JP7611556B2 - 服用性、安定性等に優れた医薬組成物 - Google Patents

Description

本発明は、有効成分として不快な味を有する薬物を含有し、服用性や崩壊性・溶出性、保存安定性に優れた医薬組成物に関する。

苦みや痺れ等の不快な味を有する薬物には、不快な味をマスキングする様々な製剤技術が知られている。
例えば、特許文献１には、苦味を有する薬理活性成分を含有する芯部に、苦味抑制層としてエチルセルロースと水溶性可塑剤とからなる水性懸濁液を噴霧コーティングしてなる細粒製剤を開示する。
また、口腔内崩壊錠やチュアブル錠においても、甘味剤による特許文献２のようなマスキング技術や、コーティング剤を利用した方法が知られている。
口腔内崩壊錠は、一般的な錠剤よりも吸湿等を原因として崩壊時間の遅延などの問題が生じやすく、不快な味などの服用性に配慮が必要な一方で、優れた崩壊性や溶出性が求められている。
特許文献３に開示する経口投与製剤においては、苦味を有する薬物であるシロドシンを、非腸溶性高分子を含有するコーティング剤で造粒又は被覆することにより苦味をマスキングしている。
しかしながら、非腸溶性高分子等の高分子は、加湿や加温により軟質化する性質を有することから製剤の崩壊性等に影響を及ぼす。
特に、ガラス転移温度の低い高分子では、崩壊時間の遅延などがより顕著となる。
そのため、マスキング技術による服用性の向上と併せて、崩壊性・溶出性と保存安定性に優れた製剤が求められている。

特開２０００－５３５６３号公報 特開２０１８－１７７７０６号公報 特許６３９２２０７号公報

本発明は、不快な味を有する薬物を含有し、服用性や崩壊性・溶出性、保存安定性に優れた医薬組成物の提供を目的とする。

本発明に係る医薬組成物は、不快な味を有する薬物と、水不溶性高分子とを含有する造粒物からなることを特徴とする。
ここで、不快な味を有する薬物とは、苦みや痺れ等の不快な味を有する薬物であり、後述するように多くの薬物が対象になる。
代表例としては、エスゾピクロン、エソメプラゾール、シロドシン、ゾニサミド、ピタバスタチン、ビルダグリプチン、ラメルテオンであり、好ましくはラメルテオンである。
水不溶性高分子とは、水に溶解しやすい、いわゆる水溶性高分子を除く趣旨であり、一般的に胃溶性高分子、腸溶性高分子、徐放性高分子等と表現されているものが含まれる。
本発明にて造粒物とは、結合剤等を用いて粉末状の原材料を、この原材料よりも粒径の大きな粒状物にしたものをいう。

本発明に係る医薬組成物は、不快な味を有する薬物と、水不溶性高分子とを含有し、タルク等の滑沢剤を含まない造粒物からなる態様が含まれる。
造粒物には特にタルクを含まない態様が望ましく、他の滑沢剤を崩壊性や溶出性、保存安定性に大きな影響を与えない範囲で含有するのは許容される。
ここで、造粒物にタルク等の滑沢剤が含まれていなければ、その後の製剤化の過程にて滑沢剤が含まれることは許容される。

本発明に係る医薬組成物は、不快な味を有する薬物と、水不溶性高分子とを含有する造粒物に、糖アルコールが噴霧された糖被覆造粒物からなる態様も含まれる。
この場合に糖アルコールとしては、Ｄ－マンニトール、マルチトール、エリスリトール、還元イソマルツロース、ラクチトール、キシリトールが例として挙げられる。
また、この場合にも造粒物にはタルク等の滑沢剤を含まないことが好ましい。
本発明は、造粒物に糖アルコールを噴霧することでその作用が生じるか、好ましくは造粒物に対して１～５０質量％の糖アルコールを噴霧したものがよい。

本発明においては、水不溶性高分子が、造粒物に対して０．５～７５質量％含有していることが好ましく、水不溶性高分子としては、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマーＲＬ及びアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液からなる群から選択される１種以上であることが好ましい。

本発明に係る医薬組成物は、造粒物に水不溶性高分子を含有させたことにより、所定の薬物が有する苦みや痺れ等の不快な味を緩和する。
さらに、この造粒物に滑沢剤が含まれないようにすることで、水不溶性高分子を含有する医薬組成物の崩壊遅延や溶出遅延等を抑制し、医薬組成物の保存安定性を改善する。
本発明に用いる造粒物は、造粒後に糖アルコールを噴霧した糖被覆造粒物にすると、さらに崩壊性、溶出性等を改善する。

本発明は、不快な味を有する薬物と、水不溶性高分子とを含有する造粒物からなる医薬組成物に関する。

本発明における不快な味とは、苦み、渋み、えぐみ、酸味、痺れ、ざらつき感等の人が不快と感じられる味のことをいう。
そのような中でも、特に苦みや痺れ等の作用を有する薬物に適用するのが好ましい。
不快な味を有する薬物の代表例としては、エスゾピクロン、エソメプラゾール、シロドシン、ゾニサミド、ピタバスタチン、ビルダグリプチン、ラメルテオンであり、好ましくはラメルテオンである。
上記以外の薬物としては、アカルボース、アシクロビル、アジスロマイシン水和物、アスコルビン酸、アスコルビン酸・パントテン酸カルシウム、アスピリン・ダイアルミネート、アズレンスルホン酸ナトリウム水和物、アズレンスルホン酸ナトリウム水和物・Ｌ－グルタミン、アセトアミノフェン、アテノロール、アトバコン、アトモキセチン塩酸塩、アトルバスタチンカルシウム水和物、アミオダロン塩酸塩、アミドトリゾ酸ナトリウムメグルミン、アミノ安息香酸エチル、アミノフィリン、アムロジピンベシル酸塩、アモキシシリン水和物、アリピプラゾール、アリメマジン酒石酸塩、アルギン酸ナトリウム、アルベンダゾール、アンチピリン、アンピシリン水和物、アンブロキソール塩酸塩、イソソルビド、イトラコナゾール、イブプロフェン、イルベサルタン、インドメタシン、エカベトナトリウム水和物、エタンブトール塩酸塩、エトスクシミド、エバスチン、エピナスチン塩酸塩、エピネフリン塩酸塩、エピリゾール、エフェドリン塩酸塩、エンテカビル水和物、オキシコドン塩酸塩水和物、オセルタミビルリン酸塩、オランザピン、オルメサルタンメドキソミル、オロパタジン塩酸塩、オンダンセトロン、カナマイシン一硫酸塩、ガランタミン臭化水素酸塩、カルシフェロール配合剤、カルテオロール塩酸塩、カルボシステイン、カンデサルタンシレキセチル、グアイフェネシン、クエチアピンフマル酸塩、クエン酸マグネシウム、クエン酸第一鉄ナトリウム、クエン酸鉄アンモニウム、グラニセトロン塩酸塩、クラブラン酸カリウム、クラリスロマイシン、グリメピリド、クレマスチンフマル酸塩、クロカプラミン塩酸塩水和物、クロルフェニラミンマレイン酸塩、ケトチフェンフマル酸塩、ケトプロフェン、コデインリン酸塩、コリスチンメタンスルホン酸ナトリウム、サルブタモール硫酸塩、サルポグレラート塩酸塩、ジクロフェナクナトリウム、シタフロキサシン水和物、ジヒドロコデインリン酸塩、ジフェンヒドラミン、ジフェンヒドラミン塩酸塩、ジフェンヒドラミンサリチル酸塩・ジプロフィリン、ジブカイン塩酸塩配合剤、シプロヘプタジン塩酸塩水和物、ジメチコン、ジメモルファンリン酸塩、シルデナフィルクエン酸塩、シロスタゾール、シンバスタチン、スクラルファート水和物、スチリペントール、スマトリプタンコハク酸塩、スルタミシリントシル酸塩水和物、スルピリン、セチリジン塩酸塩、セチルピリジニウム配合剤、セトラキサート塩酸塩、セファレキシン、セフカペンピボキシル塩酸塩水和物、セフジトレンピボキシル、セフジニル、セフテラムピボキシル、セフポドキシムプロキセチル、セレギリン塩酸塩、ゾルピデム酒石酸塩、ゾルミトリプタン、タムスロシン塩酸塩、タルチレリン水和物、チアラミド塩酸塩、チペピジンヒベンズ酸塩、テオフィリン、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤、デキストロメトルファン臭化水素酸塩、デキサメタゾン、テルミサルタン、ドカルパミン、ドキサゾシンメシル酸塩、トスフロキサシントシル酸塩水和物、ドネペジル塩酸塩、トラネキサム酸、トラマドール塩酸塩、トリアゾラム、トリアムシノロンアセトニド、トリメトキノール塩酸塩水和物、ドロキシドパ、トロキシピド、ドンペリドン、ナトリウム・カリウム・アスコルビン酸配合剤、ナトリウム・カリウム配合剤、ナフトピジル、ナプロキセン、ナリジクス酸、ニフェジピン、バラシクロビル塩酸塩、パラブチルアミノ安息香酸ジエチルアミノエチル塩酸塩、バルサルタン、バルプロ酸ナトリウム、パロキセチン塩酸塩水和物、ピオグリタゾン塩酸塩、ビカルタミド、ピコスルファートナトリウム水和物、ビタミンＡ、ヒドロキシジンパモ酸塩、ヒドロクロロチアジド、ピパンペロン塩酸塩、ビフィズス菌製剤、ピランテルパモ酸塩、ファモチジン、ファロペネムナトリウム水和物、フェキソフェナジン塩酸塩、フェナセチン、フェニルブタゾン、フェニルプロパノールアミン塩酸塩、フェノバルビタール、フッ化ナトリウム、プラノプロフェン、プラバスタチンナトリウム、プランルカスト水和物、フレカイニド酢酸塩、プレガバリン、ブロチゾラム、プロカテロール塩酸塩、プロプラノロール塩酸塩、ベポタスチンベシル酸塩、ベンザルコニウム塩化物、ベンジルペニシリンベンザチン水和物、ベンズブロマロン、ベンゼトニウム塩化物、ペンタゾシン、ペントキシベリンクエン酸塩、ボグリボース、ホスホマイシンカルシウム水和物、ボセンタン水和物、ポビドンヨード、ポラプレジンク、ポリカルボフィルカルシウム、ポリスチレンスルホン酸カルシウム、ミグリトール、ミコフェノール酸モフェチル、ミゾリビン、ミチグリニドカルシウム水和物、メキタジン、メチルエフェドリン塩酸塩、メトクロプラミド、メトロニダゾール、メフェナム酸、メベンダゾール、メマンチン塩酸塩、メロキシカム、モサプリドクエン酸塩水和物、モルヒネ硫酸塩水和物、モンテルカストナトリウム、ヨウ化カリウム、ラクトミン、ラフチジン、ラモセトロン塩酸塩、ラモトリギン、ランソプラゾール、リザトリプタン安息香酸塩、リスペリドン、リドカイン塩酸塩、リトナビル、リルマザホン塩酸塩水和物、レチノール、レチノールパルミチン酸エステル、レバミピド、レベチラセタム、レボカルニチン、レボセチリジン塩酸塩、レボフロキサシン水和物、ロキサチジン酢酸エステル塩酸塩、ロキソプロフェンナトリウム水和物、ロスバスタチンカルシウム、ロピナビル、ロピニロール塩酸塩、ロラタジン等が挙げられる。
これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。

本発明における水不溶性高分子とは、一般的に水溶性高分子といわれる以外の高分子、例えば胃溶性高分子、腸溶性高分子及び徐放性高分子のことをいう。
胃溶性高分子としては、ポリビニルアセタール・ジエチルアミノアセテート、アクリル系高分子化合物であるアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（オイドラギット（登録商標）ＥＰＯ、オイドラギット（登録商標）Ｅ１００等）が例として挙げられる。
腸溶性高分子としては、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロース等のセルロース系高分子化合物や、メタクリル酸コポリマーＬＤ、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＳ等のアクリル系高分子化合物が例として挙げられる。
徐放性高分子としては、酢酸セルロース、エチルセルロース、酢酸ビニル樹脂等や、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ（オイドラギット（登録商標）ＲＳ１００、オイドラギット（登録商標）ＲＳＰＯ、オイドラギット（登録商標）ＲＳ３０Ｄ等）、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマーＲＬ（オイドラギット（登録商標）ＲＬ、オイドラギット（登録商標）ＲＬＰＯ、オイドラギット（登録商標）ＲＬ３０Ｄ等）、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液（オイドラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄ等）等のアクリル系高分子化合物が例として挙げられる。
本発明においては、上記の水不溶性高分子をそれぞれ単独で用いてもよく、また２種以上を組み合わせて用いてもよい。
また、本発明において水不溶性高分子は、造粒物に対して０．５～７５質量％含有していることが好ましく、より好ましくは１～５０質量％であり、特に好ましくは２～２５質量％である。
本発明に用いる水不溶性高分子としては、アクリル系高分子化合物が好ましく、ガラス転移温度が７０℃以下のアクリル系高分子化合物がより好ましい。
ガラス転移温度が７０℃以下のアクリル系高分子化合物としては、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマーＲＬ及びアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液が例として挙げられる。

本発明に用いる造粒物は、通常使用される造粒法を採用することができ、湿式造粒法、乾式造粒法等が例として挙げられる。
また、造粒機としては、流動層造粒機、転動流動層造粒機、ワースター型造粒機、攪拌造粒機等の公知の造粒機を適宜選択して用いればよい。

経口投与可能な製剤形態には、錠剤（素錠、口腔内崩壊錠、チュアブル剤、発泡錠、ドロップ剤、フィルムコーティング錠、糖衣錠、カプレット剤、丸剤等を含む）、トローチ剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、ドライシロップ剤、カプセル剤（軟カプセル剤、硬カプセル剤を含む）等の固形製剤、ゼリー剤等の半固形状製剤や液剤、懸濁剤、シロップ剤等の液状製剤が挙げられ、これらの製剤形態の中でも含有成分の安定性や携帯性等の観点から、好ましくは固形状製剤が挙げられる。
本発明の医薬組成物において、造粒を経て調製される固形製剤には、錠剤、トローチ剤、顆粒剤、ドライシロップ剤、硬カプセル剤等が含まれる。
このうちの錠剤、特に嚥下能力の低い人達にも服用しやすい口腔内崩壊錠が好ましい。

本発明に用いる造粒物には滑沢剤を含まないことが好ましく、滑沢剤としては、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル、硬化油が例として挙げられ、特にタルクを含まないことが好ましい。
また、滑沢剤は造粒物に含まれていなければ、その後の製剤化の工程にて含まれてもよい。

本発明に係る医薬組成物においては、造粒物として糖アルコールが噴霧された糖被覆造粒物であってもよい。
糖アルコールとしては、Ｄ－マンニトール、マルチトール、エリスリトール、還元イソマルツロース、ラクチトール、キシリトールが例として挙げられ、口当たりなどを考慮すると、特にＤ－マンニトールが好ましい。
この場合に、造粒物に対して１～５０質量％の糖アルコールが噴霧された糖被覆造粒物からなることが好ましく、より好ましくは５～４０質量％であり、特に好ましくは１０～３０質量％である。
本発明においては、造粒物に糖アルコールを噴霧した点に特徴があるものの、その他の製剤化工程、例えば造粒物に含まれる添加物として、あるいは造粒後の製剤化過程にて糖アルコールを添加することに制限はない。

本発明に係る医薬組成物には、上記水不溶性高分子、滑沢剤、糖アルコール以外にこの分野で通常使用される添加剤、例えば、賦形剤、崩壊剤、矯味剤、着色剤などを含めることができる。
賦形剤は特に限定されないが、トウモロコシデンプン、乳糖水和物、結晶セルロース、バレイショデンプン、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、無水リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウムなどを適宜組み合わせて使用することができる。
崩壊剤は特に限定されないが、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウムなどを使用することができる。
矯味剤は特に限定されないが、スクラロース、シクロデキストリン、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酒石酸、ＤＬ－リンゴ酸、グリシン、ＤＬ－アラニンなどを使用することができる。
着色剤は特に限定されないが、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、食用タール色素、天然色素などを使用することができる。

以下、主薬、薬物として、ラメルテオンを例に本発明を具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。

ラメルテオン９６ｇ、Ｄ－マンニトール（三菱商事ライフサイエンス製）８０．０４ｇ、トウモロコシデンプン（日本食品化工製）１１６．４ｇを流動層造粒機（パウレック製：ＭＰ－０１）に投入し、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（Ｅｖｏｎｉｋ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ＆Ｃａｒｅ製）１８ｇ、黄色三二酸化鉄（癸巳化成製）０．３６ｇをエタノール３６０ｇ、精製水９０ｇに溶解・分散した液を噴霧、造粒してラメルテオンを含有する造粒物を得た。
得られた造粒物を乾燥し、２２メッシュの篩にて篩過して整粒物を得た。
得られた整粒物１２．９５ｇにＤ－マンニトール（フロイント産業製）４３．９ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業製）４．５５ｇ、結晶セルロース（旭化成製）２．９ｇ、黄色三二酸化鉄（癸巳化成製）０．０５ｇ、ステアリン酸マグネシウム（日油製）０．６５ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合し、打錠用の混合物とした。
この混合物をロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬＡ５）で打錠成形し、錠剤を得た。

ラメルテオン１０８０ｇ、Ｄ－マンニトール（三菱商事ライフサイエンス製）１７３７．４５ｇ、トウモロコシデンプン（日本食品化工製）５４０ｇを流動層造粒機（フロイント産業製：ＦＬＯ－５Ｍ）に投入し、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（Ｅｖｏｎｉｋ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ＆Ｃａｒｅ製）１３５ｇ、黄色三二酸化鉄（癸巳化成製）４．０５ｇをエタノール２７００ｇ、精製水６７５ｇに溶解・分散した液を噴霧、造粒してラメルテオンを含有する造粒物を得た。
得られた造粒物を乾燥し、２２メッシュの篩にて篩過して整粒物を得た。
得られた整粒物２８４９ｇにＤ－マンニトール（三菱商事ライフサイエンス製）５５０ｇを精製水４９５０ｇに溶解した液を噴霧、造粒して糖被覆造粒物を得た。
得られた糖被覆造粒物を乾燥し、２２メッシュの篩にて篩過して糖被覆整粒物を得た。
得られた糖被覆整粒物２９３５．５ｇにＤ－マンニトール（フロイント産業製）７３８４．３５ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業製）１２３５ｇ、結晶セルロース（旭化成製）５５１ｇ、スクラロース（三栄源エフ・エフ・アイ製）１２３．５ｇ、黄色三二酸化鉄（癸巳化成製）９．５ｇ、ステアリン酸マグネシウム（日油製）１２３．５ｇを加え、拡散式混合機（徳寿工作所製：Ｖ－６０型）にて混合し、打錠用の混合物とした。
この混合物をロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＩＲＧＯ）で打錠成形し、錠剤を得た。

参考例

ラメルテオン１０８０ｇ、Ｄ－マンニトール（三菱商事ライフサイエンス製）９６７．９５ｇ、トウモロコシデンプン（日本食品化工製）１３０９．５ｇを流動層造粒機（フロイント産業製：ＦＬＯ－５Ｍ）に投入し、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（Ｅｖｏｎｉｋ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ＆Ｃａｒｅ製）１３５ｇ、黄色三二酸化鉄（癸巳化成製）４．０５ｇをエタノール２７００ｇ、精製水６７５ｇに溶解・分散した液を噴霧、造粒してラメルテオンを含有する造粒物を得た。
得られた造粒物を乾燥し、２２メッシュの篩にて篩過して整粒物を得た。
得られた整粒物２８４９ｇにＤ－マンニトール（フロイント産業製）９０８６ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業製）１４３０ｇ、結晶セルロース（旭化成製）６３８ｇ、スクラロース（三栄源エフ・エフ・アイ製）１４３ｇ、黄色三二酸化鉄（癸巳化成製）１１ｇ、ステアリン酸マグネシウム（日油製）１４３ｇを加え、拡散式混合機（徳寿工作所製：Ｖ－６０型）にて混合し、打錠用の混合物とした。
この混合物をロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＩＲＧＯ）で打錠成形し、錠剤を得た。

比較例１

ラメルテオン２４ｇ、Ｄ－マンニトール（三菱商事ライフサイエンス製）２６９．９１ｇ、トウモロコシデンプン（日本食品化工製）２９．１ｇを流動層造粒機（パウレック製：ＭＰ－０１）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製）１２ｇ、黄色三二酸化鉄（癸巳化成製）０．３９ｇを精製水１８８ｇに溶解・分散した液を噴霧、造粒してラメルテオンを含有する造粒物を得た。
得られた造粒物を乾燥し、２２メッシュの篩にて篩過して整粒物を得た。
得られた整粒物５５．９ｇに低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業製）４．５５ｇ、結晶セルロース（旭化成製）２．９ｇ、スクラロース（三栄源エフ・エフ・アイ製）０．６５ｇ、フマル酸ステアリルナトリウム（ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ製）１ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合し、打錠用の混合物とした。
この混合物をロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬＡ５）で打錠成形し、錠剤を得た。

比較例２

ラメルテオン８８ｇ、Ｄ－マンニトール（三菱商事ライフサイエンス製）６５．１２ｇ、トウモロコシデンプン（日本食品化工製）１０６．７ｇを流動層造粒機（パウレック製：ＭＰ－０１）に投入し、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（Ｅｖｏｎｉｋ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ＆Ｃａｒｅ製）１６．５ｇ、タルク（松村産業製）８．２５ｇ、黄色三二酸化鉄（癸巳化成製）０．３３ｇをエタノール３３０ｇ、精製水８２．５ｇに溶解・分散した液を噴霧、造粒してラメルテオンを含有する造粒物を得た。
得られた造粒物を乾燥し、２２メッシュの篩にて篩過して整粒物を得た。
得られた整粒物３８．５ｇにＤ－マンニトール１３１．７（フロイント産業製）ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業製）１３．６５ｇ、結晶セルロース（旭化成製）８．７ｇ、黄色三二酸化鉄（癸巳化成製）０．１５ｇ、ステアリン酸マグネシウム（日油製）１．９５ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合し、打錠用の混合物とした。
この混合物をロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬＡ５）で打錠成形し、錠剤を得た。

上記実施例１、２及び比較例１における錠剤を比較評価した処方例を、下記の表１に示す。

［試験例１］口腔内崩壊錠の官能試験
上記実施例１、２及び比較例１で得られた口腔内崩壊錠について、官能試験は４～５名の被験者により、各錠剤１個を口に含み、苦味、痺れ、総合的な味の各要素を１～５段階で評価した。
また、その際に口腔内で錠剤が崩壊するまでに要した時間を口腔内崩壊時間として評価した。
結果を表２に示す。

表２の結果から、造粒物にアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを含有していない比較例１と比較し、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを含有する実施例１及び実施例２は原薬由来の不快な味を緩和した。
特に痺れや総合的な味に対する評価は顕著である。
また、比較例１と比較して口腔内崩壊時間が短縮され、良好な口腔内崩壊錠であることが確認された。

上記実施例１及び比較例２における錠剤を比較評価した処方例を、下記の表３に示す。

［試験例２］崩壊試験及び溶出試験（試験液：水）４０℃７５％ＲＨ、１箇月
上記実施例１及び比較例２で得られた口腔内崩壊錠について、４０℃７５％ＲＨ、開放の条件で１箇月保存し、崩壊性及び溶出性を評価した。
崩壊試験は第１７改正日本薬局方の崩壊試験法に従い、錠剤の崩壊時間を測定した。
溶出試験は第１７改正日本薬局方の溶出試験法（パドル法）に従い、試験液として水を用いて、５０ｒｐｍ、１５分時点の溶出率の測定を行った。
結果を表４に示す。

表４の結果から、造粒物に滑沢剤であるタルクを配合した比較例２では、４０℃７５％ＲＨ、開放の条件での１箇月保存によって崩壊遅延、溶出遅延が顕著であったのに対し、造粒物にタルクを配合していない実施例１では崩壊時間及び溶出率の変化がともに小さかった。
アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ等の高分子は、吸湿や加温により軟質化し易く、軟質化した高分子が粒子間の空隙を埋めて錠剤内の空隙を減少することで、錠剤が速やかに崩壊するために必要な導水性が低下すると推測される。
さらに、軟質化した高分子は付着性が高く、粒子間結合力が強まるために顆粒や錠剤の崩壊時間が遅延すると考えられる。
一般的に、タルク等の滑沢剤は付着防止を目的に使用されているため、上記の現象を抑制すると推測した。
しかしながら、造粒物にタルクを配合しないことがこの崩壊遅延・溶出遅延を抑制し、医薬組成物の保存安定性を改善する結果となった。

上記実施例２及び参考例における錠剤を比較評価した処方例を、下記の表５に示す。

［試験例３］溶出試験（試験液：水）４０℃７５％ＲＨ、１０日間
上記実施例２及び参考例で得られた口腔内崩壊錠について、４０℃７５％ＲＨ、開放の条件で１０日間保存し、溶出性を評価した。
溶出試験は第１７改正日本薬局方の溶出試験法（パドル法）に従い、試験液として水を用いて、５０ｒｐｍ、１５分時点の溶出率の測定を行った。
結果を表６に示す。

ここで、表５に示した参考例は、本発明における実施例の範囲に含まれるが、造粒物にＤ－マンニトールの水溶液を噴霧しながら追加造粒した場合と、Ｄ－マンニトール等の糖アルコールを噴霧追加造粒しなかった場合を相対比較するため、あえて実施例２と対比するために参考例として表現した。
そのような観点から表６の結果を考察すると、糖アルコールを噴霧コーティングすることでさらに溶出性が改善されているのが分かる。
Ｄ－マンニトールの追加造粒により、造粒物の表面に露出したアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを被覆することで、製剤に与える影響を緩和したと考えられる。

Claims (3)

1. 不快な味を有する薬物と、アクリル系高分子化合物とを含み、かつ、滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース及び結晶セルロースを含まない造粒物に、糖アルコールが噴霧された糖被覆造粒物からなる医薬組成物。
2. 前記アクリル系高分子化合物が、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマーＲＬ及びアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液からなる群から選択される１種以上である請求項１に記載の医薬組成物。
3. 請求項１又は２に記載の医薬組成物を含む口腔内崩壊錠。