JPH04154729A - 磁気共鳴造影剤 - Google Patents
磁気共鳴造影剤Info
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- JPH04154729A JPH04154729A JP2278661A JP27866190A JPH04154729A JP H04154729 A JPH04154729 A JP H04154729A JP 2278661 A JP2278661 A JP 2278661A JP 27866190 A JP27866190 A JP 27866190A JP H04154729 A JPH04154729 A JP H04154729A
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
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- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
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- Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
本発明は、磁気共鳴造影剤、特に核磁気共鳴（ＮＭＲ）
診断で使用されるガドリニウム（Ｇｄ）錯塩含有造影剤
に関する。
診断で使用されるガドリニウム（Ｇｄ）錯塩含有造影剤
に関する。
［従来の技術］
Ｇｄイオンは、常磁性イオンの中でも特に強力な緩和効
果を有するので、磁気共鳴造影（ＭＨＩ）のために有利
に使用され得る。しかしながら、他方、ＧｄイオンはＭ
ＨＩにおける使用に必要とされる濃度においてしばしば
毒性を発揮するため、その生体内への導入に際しては極
めて慎重な配慮を必要とする。一般的には、Ｇｄイオン
をキレート剤に配位させて用いる方法がとられており、
これまでに種々のＧｄ＃＃体が報告されているが、現在
市販されているものは、ジエチレントリアミンペンタ酢
酸のＧｄ錯体（Ｃ；ｄ−Ｄ Ｔ Ｐ Ａ）のジメグルミ
ン塩が唯一のものである（ Ｈ，Ｊ、Ｉｅｉｔｖａｎｎ
ら：Ａｍ、Ｊ、Ｒｏｅｎｔ、ｇｅｎｏｌｏｇｙ、 １４
２．６１９〜６２４頁及び６２５〜６３０頁（１９８４
年）〕。しかしながら、このＧｄ−ＤＴＰＡは、生理的
ｐＨにおける錯体安定度定数が１０１７であって（Ｃ，
Ｆ、Ｍｅａｒｅｓら： Ｃａｎ、Ｒｅｓ、（Ｓｕｐｐｌ
、）、５０、７８９８〜７９３ｓ（１９９０年）〕、生
体における許容性としては十分といえない。
果を有するので、磁気共鳴造影（ＭＨＩ）のために有利
に使用され得る。しかしながら、他方、ＧｄイオンはＭ
ＨＩにおける使用に必要とされる濃度においてしばしば
毒性を発揮するため、その生体内への導入に際しては極
めて慎重な配慮を必要とする。一般的には、Ｇｄイオン
をキレート剤に配位させて用いる方法がとられており、
これまでに種々のＧｄ＃＃体が報告されているが、現在
市販されているものは、ジエチレントリアミンペンタ酢
酸のＧｄ錯体（Ｃ；ｄ−Ｄ Ｔ Ｐ Ａ）のジメグルミ
ン塩が唯一のものである（ Ｈ，Ｊ、Ｉｅｉｔｖａｎｎ
ら：Ａｍ、Ｊ、Ｒｏｅｎｔ、ｇｅｎｏｌｏｇｙ、 １４
２．６１９〜６２４頁及び６２５〜６３０頁（１９８４
年）〕。しかしながら、このＧｄ−ＤＴＰＡは、生理的
ｐＨにおける錯体安定度定数が１０１７であって（Ｃ，
Ｆ、Ｍｅａｒｅｓら： Ｃａｎ、Ｒｅｓ、（Ｓｕｐｐｌ
、）、５０、７８９８〜７９３ｓ（１９９０年）〕、生
体における許容性としては十分といえない。
［発明が解決しようとする課題］
本発明は、生理的ｐＨにおいて、遊離のＧｄイオンの生
成を最小限に抑制することが出来る、化学的に安定なＧ
ｄ含宵錯塩を探索し、その発見を通じて生体に対し安全
性の高いＭＨＩを提供することを目的とする。
成を最小限に抑制することが出来る、化学的に安定なＧ
ｄ含宵錯塩を探索し、その発見を通じて生体に対し安全
性の高いＭＨＩを提供することを目的とする。
［課題を解決するための手段］
本発明者らは、上記の目的を達成するため種々の研究を
重ねた結果、１．４，７．１０−テトラアザシクロドデ
カン−１，４，７，１０−α、α゛、α”、α°゛°−
テトラキスメチル酢酸（ＤＯＴＭＡ）またはその塩とＧ
ｄイオンによって構成されるＧｄ−Ｄ。
重ねた結果、１．４，７．１０−テトラアザシクロドデ
カン−１，４，７，１０−α、α゛、α”、α°゛°−
テトラキスメチル酢酸（ＤＯＴＭＡ）またはその塩とＧ
ｄイオンによって構成されるＧｄ−Ｄ。
ＴＭＡまたはその塩が既知化合物、特にＧｄ−ＤＴＰＡ
またはその塩よりも高い錯体安定度定数を有する事実を
見出だした。また、Ｇｄ−ＤＯＴＭＡまたはその塩は比
較的強い造影効果を有するので、ＭＨＩとして有利に使
用され得る事実も見出だした。本発明はこれらの知見に
基づいて完成されたものであって、イン・ビトロにおい
て極めて安定であり、錯塩がらのＧｄイオンの遊離に起
因する生体内毒性の発現を極力抑制された１ｖｉＲＩ剤
である。すなわち、本発明のＧｄ−ＤＯＴＭＡ錯塩含有
ＭＲＩ剤は、診断時におけるＭＨＩ撮影の間、生体内に
おいて化学的に安定であり、生理的に許容され得る血管
的投与造影剤である。なお、以下、ｒＧｄ−ＤＯＴＭＡ
錯塩」というときは、Ｇｄとり。
またはその塩よりも高い錯体安定度定数を有する事実を
見出だした。また、Ｇｄ−ＤＯＴＭＡまたはその塩は比
較的強い造影効果を有するので、ＭＨＩとして有利に使
用され得る事実も見出だした。本発明はこれらの知見に
基づいて完成されたものであって、イン・ビトロにおい
て極めて安定であり、錯塩がらのＧｄイオンの遊離に起
因する生体内毒性の発現を極力抑制された１ｖｉＲＩ剤
である。すなわち、本発明のＧｄ−ＤＯＴＭＡ錯塩含有
ＭＲＩ剤は、診断時におけるＭＨＩ撮影の間、生体内に
おいて化学的に安定であり、生理的に許容され得る血管
的投与造影剤である。なお、以下、ｒＧｄ−ＤＯＴＭＡ
錯塩」というときは、Ｇｄとり。
ＴＭＡ自体の間の錯塩のみならず、ＧｄとＤＯＴＭＡの
塩の間の錯塩を包括するものとする。
塩の間の錯塩を包括するものとする。
［発明の詳細な
説明造影剤の必須成分であるＧｄ錯塩は、ＧｄとＤＯＴ
ＭＡまたはその塩がらなる。ＤＯＴＭＡの錯化に使用す
るＧｄは、Ｇｄ自体またはその化合物、たとえば塩化物
あるいは酸化物であってもよい。
ＭＡまたはその塩がらなる。ＤＯＴＭＡの錯化に使用す
るＧｄは、Ｇｄ自体またはその化合物、たとえば塩化物
あるいは酸化物であってもよい。
ＤＯＴＭＡは、公知の方法によって合成することができ
ＣＪ、Ｆ、ＤＥＳＩ’１ＥＵＸら： Ｉｎｏｒｇ、Ｃｈ
ｅｍ、、 ２３．４４５９〜４４６６頁（１９８４年）
〕、例えば以下の反応式に従い、１．４．７．１０−テ
トラアザシクロドデカンと２−ハロプロピオン酸を反応
させればよい：（式中、Ｘは、塩素や臭素のような）１
０ゲンを表わす。） 上記の２−ハロプロピオン酸は、光学活性または不活性
のいずれであってもよく、エステル体として使用しても
よい。ただし、エステル体を用いる場合には、さらにケ
ン化を必要とする。
ＣＪ、Ｆ、ＤＥＳＩ’１ＥＵＸら： Ｉｎｏｒｇ、Ｃｈ
ｅｍ、、 ２３．４４５９〜４４６６頁（１９８４年）
〕、例えば以下の反応式に従い、１．４．７．１０−テ
トラアザシクロドデカンと２−ハロプロピオン酸を反応
させればよい：（式中、Ｘは、塩素や臭素のような）１
０ゲンを表わす。） 上記の２−ハロプロピオン酸は、光学活性または不活性
のいずれであってもよく、エステル体として使用しても
よい。ただし、エステル体を用いる場合には、さらにケ
ン化を必要とする。
Ｇｄ錯塩の製造は、常法により、ＧｄまたはＧｄ化合物
とＤＯＴＭＡを反応させればよい。たとえば、Ｇｄ化合
物として塩化物を使用する場合、以下の反応式のとおり
に処理する： 本発明のＧｄ錯塩には、無機あるいは有機の生理学的に
危険のないカチオンをカウンターイオンとして含有する
中性の塩が包含される。Ｇｄ−ＤＯＴＭＡは、−個の遊
離酸基を含むため、カウンターイオンで中和することに
より、その溶解性向上および浸透圧低下を図ることがで
き、これにより、生体内における適用が特に有利となる
。カウンターイオンの代表例として、ナトリウム、カリ
ウム、リチウム、リジン、アルギニン、オルニチン、メ
グルミン、ジェタノールアミンなどに由来するものが挙
げられる。
とＤＯＴＭＡを反応させればよい。たとえば、Ｇｄ化合
物として塩化物を使用する場合、以下の反応式のとおり
に処理する： 本発明のＧｄ錯塩には、無機あるいは有機の生理学的に
危険のないカチオンをカウンターイオンとして含有する
中性の塩が包含される。Ｇｄ−ＤＯＴＭＡは、−個の遊
離酸基を含むため、カウンターイオンで中和することに
より、その溶解性向上および浸透圧低下を図ることがで
き、これにより、生体内における適用が特に有利となる
。カウンターイオンの代表例として、ナトリウム、カリ
ウム、リチウム、リジン、アルギニン、オルニチン、メ
グルミン、ジェタノールアミンなどに由来するものが挙
げられる。
かくして、本発明の造影剤に用いられる代表的な錯塩は
、次式によって示される： ＣＯＯＣＨ３ （式中、Ｃｉはカウンターイオンである無機または有機
のカチオンを表す。） 容易に理解されるように、本発明は、ＤＯＴＭＡの４つ
の不斉炭素の偏光性を自由に選択でき、また、それらの
Ｇｄ錯体並びに錯塩の立体構造をも含有するものである
。
、次式によって示される： ＣＯＯＣＨ３ （式中、Ｃｉはカウンターイオンである無機または有機
のカチオンを表す。） 容易に理解されるように、本発明は、ＤＯＴＭＡの４つ
の不斉炭素の偏光性を自由に選択でき、また、それらの
Ｇｄ錯体並びに錯塩の立体構造をも含有するものである
。
本発明の造影剤は、常法により、Ｇｄ錯塩と医薬上許容
される任意の添加成分とを混合し、任意の形態を取るこ
とができるが、好ましくは生理学的に許容できる水性溶
剤に溶解した溶液の形態とする。また、本発明の造影剤
を投与するには、代表的には、静脈内投与による。
される任意の添加成分とを混合し、任意の形態を取るこ
とができるが、好ましくは生理学的に許容できる水性溶
剤に溶解した溶液の形態とする。また、本発明の造影剤
を投与するには、代表的には、静脈内投与による。
前記したように、本発明の造影剤の必須成分であるＧｄ
−ＤＯＴＭＡは、生理的ｐ）（においてこれまて最も安
定なＧｄ錯体と認められてシ）にＧｄ−１゜４．７．ｔ
ｏ−テトラアザノクロトデカンーＮ、Ｎ’。
−ＤＯＴＭＡは、生理的ｐ）（においてこれまて最も安
定なＧｄ錯体と認められてシ）にＧｄ−１゜４．７．ｔ
ｏ−テトラアザノクロトデカンーＮ、Ｎ’。
Ｎ ” 、Ｎ ” ’−テトラ酢酸（Ｄ ＯＴ Ａ）〔
ｃ、Ｆ、ＭｅａｒｅｓらＣａｎ、Ｒｅｓ、（Ｓｕｐｐｌ
、）、 ５０．７８９ｓ−７９３ｓ（１９９０年）〕よ
りも、遥かに高い錯体安定度定数を有する。このことは
、イン・ビホにおける高い安定性を保証し、従ってＧｄ
の遊離に起因する生体内毒性が著しく低下することにな
る。事実、Ｇｄ−ＤＯＴＭＡ錯塩のマウス最小死亡量は
、これまで臨床的に使用されているＧｄ−Ｄ Ｔ Ｐ
Ａ錯塩のＬＤ、。値をも上回るものである。
ｃ、Ｆ、ＭｅａｒｅｓらＣａｎ、Ｒｅｓ、（Ｓｕｐｐｌ
、）、 ５０．７８９ｓ−７９３ｓ（１９９０年）〕よ
りも、遥かに高い錯体安定度定数を有する。このことは
、イン・ビホにおける高い安定性を保証し、従ってＧｄ
の遊離に起因する生体内毒性が著しく低下することにな
る。事実、Ｇｄ−ＤＯＴＭＡ錯塩のマウス最小死亡量は
、これまで臨床的に使用されているＧｄ−Ｄ Ｔ Ｐ
Ａ錯塩のＬＤ、。値をも上回るものである。
また、臨床的に汎用される磁場強度（０，５〜２Ｔ）の
ＭＨＩ装置内において、Ｇｄ−ＤＯＴＭＡ錯塩はＧｄ−
ＤＴＰＡ錯塩よりも強度な造影効果を存する。従って、
同一の造影効果を得たい場合には、Ｇｄ−ＤＯＴＭＡ錯
塩のほうがＧｄ−ＤＴＰＡ錯塩よりも低用量で済み、毒
性発現の危険性が更に低下することになる。逆に、同一
投与量であればＣｄ−ＤＯＴＭＡ錯塩の方がより多くの
情報を提供することになり、臨床的な有用性が向上する
。
ＭＨＩ装置内において、Ｇｄ−ＤＯＴＭＡ錯塩はＧｄ−
ＤＴＰＡ錯塩よりも強度な造影効果を存する。従って、
同一の造影効果を得たい場合には、Ｇｄ−ＤＯＴＭＡ錯
塩のほうがＧｄ−ＤＴＰＡ錯塩よりも低用量で済み、毒
性発現の危険性が更に低下することになる。逆に、同一
投与量であればＣｄ−ＤＯＴＭＡ錯塩の方がより多くの
情報を提供することになり、臨床的な有用性が向上する
。
事実、後記の試験例に示すように、Ｇｄ−ＤＯＴＭＡ錯
塩はＧｄ−ＤＰＴＡ錯塩よりも造影効果か優れている。
塩はＧｄ−ＤＰＴＡ錯塩よりも造影効果か優れている。
更に、”’Ｃ；ｄ−Ｄ ＯＴＭＡは速やかに尿中に排泄
されることがらＣＬＣ，Ｅｃｋｅｌｍａｎら：第８回Ｓ
ＭＲＭ抄録、８０１頁（１９８９年）〕、Ｇｄ−ＤＯＴ
ＭＡの分布パターンはＸ線診断領域で使用されている尿
路・血管造影剤と同一と考えられる。なお、上記抄録で
は、”’Ｇｄ−ＤＯＴＭＡはマウス体内分布の比較化合
物として検討したに過ぎず、ＭＲＩ剤としての用途につ
いては、開示も示唆もしていない。
されることがらＣＬＣ，Ｅｃｋｅｌｍａｎら：第８回Ｓ
ＭＲＭ抄録、８０１頁（１９８９年）〕、Ｇｄ−ＤＯＴ
ＭＡの分布パターンはＸ線診断領域で使用されている尿
路・血管造影剤と同一と考えられる。なお、上記抄録で
は、”’Ｇｄ−ＤＯＴＭＡはマウス体内分布の比較化合
物として検討したに過ぎず、ＭＲＩ剤としての用途につ
いては、開示も示唆もしていない。
本発明は、Ｇｄ−ＤＯＴＭＡが低毒性であり、かつ強い
造影効果を有する事実を見出だし、これらに基づいて、
ＭＲＩ剤としての用途を開拓したものである。
造影効果を有する事実を見出だし、これらに基づいて、
ＭＲＩ剤としての用途を開拓したものである。
［実施例コ
つぎに、参考例、実施例および試験例を挙げて本発明を
さらに詳しく説明するが、本発明の技術的範囲がこれら
に限定されるものではない。
さらに詳しく説明するが、本発明の技術的範囲がこれら
に限定されるものではない。
参考例１
ＤＯＴＭＡの製造
１．４，７．ｔｏ−テトラアザンクロドデカン・４塩酸
塩（２，６３９ｇ、８ 、２９ ｍｍｏｌ）を中和した
後、水冷下で中和した（Ｓ）−２−クロロプロピオン酸
（８，６５５ｇ、７９ 、０ ｍｍｏｌ）をゆっくり加
え、５０℃の水浴中で１８時間撹拌反応させた。次いで
、この反応液に（Ｓ）−２−クロロプロピオン酸（３，
９４６ｇ、 ３６．４ｍｍｏｌ）を加え、５０℃の水浴
中でさらに３０時間撹拌反応させた。なお反応中はｐＨ
を９〜１０に維持した。この反応液を室温まで冷却させ
た後、水酸化ナトリウム溶液を用いてｐ）（を１１とし
、析出した結晶を濾取した。
塩（２，６３９ｇ、８ 、２９ ｍｍｏｌ）を中和した
後、水冷下で中和した（Ｓ）−２−クロロプロピオン酸
（８，６５５ｇ、７９ 、０ ｍｍｏｌ）をゆっくり加
え、５０℃の水浴中で１８時間撹拌反応させた。次いで
、この反応液に（Ｓ）−２−クロロプロピオン酸（３，
９４６ｇ、 ３６．４ｍｍｏｌ）を加え、５０℃の水浴
中でさらに３０時間撹拌反応させた。なお反応中はｐＨ
を９〜１０に維持した。この反応液を室温まで冷却させ
た後、水酸化ナトリウム溶液を用いてｐ）（を１１とし
、析出した結晶を濾取した。
得られた結晶を水に溶解させた後、塩酸を用いてｐ）（
を２とし、濃縮した。この粗結晶をエタノール−水（１
：１）で再結晶し、Ｄ ＯＴ Ｍ Ａの塩酸塩を得た（
２．９．８２ｇ、収率６３％）。
を２とし、濃縮した。この粗結晶をエタノール−水（１
：１）で再結晶し、Ｄ ＯＴ Ｍ Ａの塩酸塩を得た（
２．９．８２ｇ、収率６３％）。
ＩＨ−核磁気共鳴スベクトル：（Ｄｔ○、ｐｐｍ対ＴＭ
Ｓ ）、１．３（ｄ、 １２Ｈ）、２．８（ｂｓ 、
８Ｈ）、３．１（ｂｓ 、８Ｆ＋）、３．６（ｑ。
Ｓ ）、１．３（ｄ、 １２Ｈ）、２．８（ｂｓ 、
８Ｈ）、３．１（ｂｓ 、８Ｆ＋）、３．６（ｑ。
４Ｈ）
ＦＡＢ−マススペクトル、（負イオン、ｍ／ ｚ）、４
５９Ｃ（Ｍ−Ｈ）旨 元素分析（Ｃ，。８４５ Ｎ ４０ ＋ ２ＣＩとして
）（％）ＨＮＣＩ 理論値：４．２．２ ８．０ ９．８ ６．２実測値、
４１．６ ８．９ ９．８ ７．１実施例Ｉ Ｇｄ−ＤＯＴＭＡの製造 ＤＯＴＭＡ・塩酸塩（１，６０ｇ、３ 、２ ｍｍｏｌ
）を適量の水に溶解し、塩化ガドリニウム・６水和物（
１，４３ｇ、３ 、８ ｍｍｏｌ）を加え、混和した。
５９Ｃ（Ｍ−Ｈ）旨 元素分析（Ｃ，。８４５ Ｎ ４０ ＋ ２ＣＩとして
）（％）ＨＮＣＩ 理論値：４．２．２ ８．０ ９．８ ６．２実測値、
４１．６ ８．９ ９．８ ７．１実施例Ｉ Ｇｄ−ＤＯＴＭＡの製造 ＤＯＴＭＡ・塩酸塩（１，６０ｇ、３ 、２ ｍｍｏｌ
）を適量の水に溶解し、塩化ガドリニウム・６水和物（
１，４３ｇ、３ 、８ ｍｍｏｌ）を加え、混和した。
これを８０℃の水浴中に移した後、溶液のｐＨを６とし
、３時間撹拌反応させた。反応液を室温まで冷却した後
、濃縮した。残さに適量の水を加え、析出した不溶物を
濾去した。濾液を陽イオン交換クロマトグラフィー（樹
脂：ＡＧ５０Ｗ−Ｘ４、溶離液：水）にて精製し、Ｇｄ
−ＤＯＴＭＡを得た（２゜０６ｇ、収率３０％）。
、３時間撹拌反応させた。反応液を室温まで冷却した後
、濃縮した。残さに適量の水を加え、析出した不溶物を
濾去した。濾液を陽イオン交換クロマトグラフィー（樹
脂：ＡＧ５０Ｗ−Ｘ４、溶離液：水）にて精製し、Ｇｄ
−ＤＯＴＭＡを得た（２゜０６ｇ、収率３０％）。
ＦＡＢ−マススペクトル＝（負イオン、ｍ／ｚ）、６１
４ ［（Ｍ−Ｈ）−］。
４ ［（Ｍ−Ｈ）−］。
元素分析（Ｃｔ。Ｈ，、Ｎ、Ｏ，、Ｇｄとして）（％）
ＣＨＰ； Ｇｄ 理論値、３５．０ ６．０ ８．２ ２２．９実測値、
３４．７ ６．５ ８，１ ２２．８実施例２ Ｇｄ−ＤＯＴＭＡ・ジメグルミン塩の製造実施例１のＧ
ｄ−ＤＯＴＭＡ（０，２４７ｇ１０．３５ｍｍｏｌ）を
水（０，７ｍ１）に溶解し、メグルミン（０１３７ｇ、
０．７０ｍｍｏｌ）を添加してＧｄ−ＤＯＴＭＡ・ノ
メグルミン塩の淡黄色溶液を得た（ａ度：０゜５ｍｏｌ
／Ｌ ｐＨ：約７）。
ＣＨＰ； Ｇｄ 理論値、３５．０ ６．０ ８．２ ２２．９実測値、
３４．７ ６．５ ８，１ ２２．８実施例２ Ｇｄ−ＤＯＴＭＡ・ジメグルミン塩の製造実施例１のＧ
ｄ−ＤＯＴＭＡ（０，２４７ｇ１０．３５ｍｍｏｌ）を
水（０，７ｍ１）に溶解し、メグルミン（０１３７ｇ、
０．７０ｍｍｏｌ）を添加してＧｄ−ＤＯＴＭＡ・ノ
メグルミン塩の淡黄色溶液を得た（ａ度：０゜５ｍｏｌ
／Ｌ ｐＨ：約７）。
Ｇｄ濃度（Ｉ ＣＰ発光分析Ｘ１ｍ１あたり）理論値；
３９．２５ｍｇ 実測値；３７．５０ｍｇ 試験例１ Ｇｄ−ＤＯＴＭＡの錯体安定度定数の測定ＤＯＴＭＡ−
塩酸塩（３１，：２＋ｇ、 ０．０６ｍｍｏｌ）を水（
０，５ｍ１）に溶解し、ここに１５３ＧｄＣ１，溶液（
０，２ｍｌ、２．２ＭＢｑ）および水（０，５ｍ１）に
溶解せしめた塩化ガドリニウム・６水和物（２７，３ｍ
ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を加えた。これにＩＮ水酸化
ナトリウムの適量を加えて、ｐＨを６とし、８０℃で３
時間、反応させた。反応液を陽イオン交換クロマトグラ
フィー（樹脂：ＡＧ５０Ｗ−Ｘ４、溶離液：水）にて精
製し、濃縮した。残さにエタノールを加エテ溶解シタ＆
ｌ！ａ、濃縮し、”３Ｇｄ−ＤＯＴＭＡ含有Ｇｄ−ＤＯ
ＴＭＡを得た（１３．９３ｍｇ、収率３８ｔ）。
３９．２５ｍｇ 実測値；３７．５０ｍｇ 試験例１ Ｇｄ−ＤＯＴＭＡの錯体安定度定数の測定ＤＯＴＭＡ−
塩酸塩（３１，：２＋ｇ、 ０．０６ｍｍｏｌ）を水（
０，５ｍ１）に溶解し、ここに１５３ＧｄＣ１，溶液（
０，２ｍｌ、２．２ＭＢｑ）および水（０，５ｍ１）に
溶解せしめた塩化ガドリニウム・６水和物（２７，３ｍ
ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を加えた。これにＩＮ水酸化
ナトリウムの適量を加えて、ｐＨを６とし、８０℃で３
時間、反応させた。反応液を陽イオン交換クロマトグラ
フィー（樹脂：ＡＧ５０Ｗ−Ｘ４、溶離液：水）にて精
製し、濃縮した。残さにエタノールを加エテ溶解シタ＆
ｌ！ａ、濃縮し、”３Ｇｄ−ＤＯＴＭＡ含有Ｇｄ−ＤＯ
ＴＭＡを得た（１３．９３ｍｇ、収率３８ｔ）。
得られた”３Ｇｄ−ＤＯＴＭＡ含有Ｃｄ−ＤＯＴＭＡ（
６，４３ｍｇ５０．０１ｍｍｏυにＯ，１Ｍ硝酸カリウ
ム（２，０ｆｆ１１）を加えて溶解させ、０．１Ｍ硝酸
カリウム（１，０ｍ１）に溶解せしめたＤ ＯＴ Ａ
（４，１９ｍｇ、０ 、 Ｏｌ ｍｍｏｌ）を加えた。
６，４３ｍｇ５０．０１ｍｍｏυにＯ，１Ｍ硝酸カリウ
ム（２，０ｆｆ１１）を加えて溶解させ、０．１Ｍ硝酸
カリウム（１，０ｍ１）に溶解せしめたＤ ＯＴ Ａ
（４，１９ｍｇ、０ 、 Ｏｌ ｍｍｏｌ）を加えた。
これにＩＮ水酸化ナトリウムの適量を加えて中性とし、
８０℃で９１０時間、インキュベーションした。反応液
を薄層クロマトグラフィー（薄層板ニジリカゲル６０、
展開溶媒：酢酸エチル：メタノール：アンモニア水＝２
：２：ｌ）にて、放射能濃度を指標に分析し、反応液中
のＧｄ−ＤＯＴＭＡおよびＧｄ−ＤＯＴＡの割合を測定
した。
８０℃で９１０時間、インキュベーションした。反応液
を薄層クロマトグラフィー（薄層板ニジリカゲル６０、
展開溶媒：酢酸エチル：メタノール：アンモニア水＝２
：２：ｌ）にて、放射能濃度を指標に分析し、反応液中
のＧｄ−ＤＯＴＭＡおよびＧｄ−ＤＯＴＡの割合を測定
した。
反応液中のＧｄ−ＤＯＴＭＡおよびＧｄ−ＤＯＴＡの割
合は、それぞれ、９８．８％および１．２％であった。
合は、それぞれ、９８．８％および１．２％であった。
これより算出されたＧｄ−ＤＯＴＭＡの錯体安定度定数
を第１表に示した。
を第１表に示した。
第１表
（：＊ ：Ｃ，Ｆ、Ｍｅａｒｅｓら Ｃａｎ、Ｒｅｓ、
（Ｓｕｐｐｌ、）、５０．７８９ｓ〜７９３ｓ（１９９
０年）］ 試験例２ Ｇｄ−ＤＯＴＭＡ・ジメグルミン塩の急性毒性試験 体重３０．８±１．４ｇのＩＣＲ系雌性マウス（８週齢
）を１群５匹用い、実施例２の化合物（０，５Ｍ）を静
脈内に単回投与（６ｍｍｏｌ／ ｋｇ） した。投与後
１４日間の死亡状況を観察し、ＭＬＤ（最小死亡り値を
求めた。また、同様の方法によりジエチレントリアミン
ペンタ酢酸のＧｄ錯体（Ｇｄ−ＤＴＰＡ）のジメグルミ
ン塩のＭＬＤ値も求めた。
（Ｓｕｐｐｌ、）、５０．７８９ｓ〜７９３ｓ（１９９
０年）］ 試験例２ Ｇｄ−ＤＯＴＭＡ・ジメグルミン塩の急性毒性試験 体重３０．８±１．４ｇのＩＣＲ系雌性マウス（８週齢
）を１群５匹用い、実施例２の化合物（０，５Ｍ）を静
脈内に単回投与（６ｍｍｏｌ／ ｋｇ） した。投与後
１４日間の死亡状況を観察し、ＭＬＤ（最小死亡り値を
求めた。また、同様の方法によりジエチレントリアミン
ペンタ酢酸のＧｄ錯体（Ｇｄ−ＤＴＰＡ）のジメグルミ
ン塩のＭＬＤ値も求めた。
その結果を第２表に示す。
第２表
１Ｇｄ−ＤＯＴＭ八° へグミ′：：
６以上
試験例３
Ｇｄ−ＤＯＴＭＡの緩和塵
実施例１のＧｄ−ＤＯＴＭＡを脱イオン水に溶解させた
。その錯体に露呈された水プロトンとの関係を、ＮＭＲ
，６，３５Ｔ（日本電子社製）により、３９°Ｃにおけ
る緩和時間（Ｔ、およびＴ７、ｍ５ｅｃ）として数種の
濃度のＧｄ−ＤＯＴＭＡについて測定した。結果を第３
表に示す。
。その錯体に露呈された水プロトンとの関係を、ＮＭＲ
，６，３５Ｔ（日本電子社製）により、３９°Ｃにおけ
る緩和時間（Ｔ、およびＴ７、ｍ５ｅｃ）として数種の
濃度のＧｄ−ＤＯＴＭＡについて測定した。結果を第３
表に示す。
第３表
４ 、７ ｍＭのＧｄ−ＤＯＴＭＡは、水のＴＩ値を約
５８倍短縮し、Ｔ、値を約２４倍短縮した。
５８倍短縮し、Ｔ、値を約２４倍短縮した。
第３表の数値をもとに、Ｔ１およびＴ、における緩和塵
（それぞれＲ３およびＲ７、（ｍＭ−５）−’）を算出
し、第４表に示した。
（それぞれＲ３およびＲ７、（ｍＭ−５）−’）を算出
し、第４表に示した。
第４表
Ｇｄ−ＤＯＴＭＡはイン・ビトロにおいて良好な緩和効
果を宵し、同様の手法で測定したＧｄ−ＤＴＰＡの緩和
塵（第４表中に併記）とほぼ同等で、その有効性が明ら
かとなった。
果を宵し、同様の手法で測定したＧｄ−ＤＴＰＡの緩和
塵（第４表中に併記）とほぼ同等で、その有効性が明ら
かとなった。
試験例４
ファントムによる見かけの緩和塵の測定ファントムは円
筒型のプラスチック製のボトル内にＮＭＲ管を固定し水
で満たしたものを用いた。
筒型のプラスチック製のボトル内にＮＭＲ管を固定し水
で満たしたものを用いた。
濃度０．０５．０．■、０．２．０．５．１．０．２゜
５および５ 、０ ｍＭのＧｄ−ＤＯＴＭＡ−メグルミ
ン塩水溶液をＮＭＲ管に封入し、スピンエコー法を用い
て繰り返し時間（ＴＲ）を６００、ｌ０００．１５００
．２０００．２４００ ｍ５ｅｃ、エコー時間（ＴＥ）
を３０．１００ｍ５ｅｃと変えて撮像を行い、信号強度
から見かけの緩和塵を算出した。また、同様の手法によ
りジエチレントリアミンペンタ酢酸のＧｄ錯体（Ｇｄ−
ＤＴＰＡ）のノメグルミン塩についても撮像を行った。
５および５ 、０ ｍＭのＧｄ−ＤＯＴＭＡ−メグルミ
ン塩水溶液をＮＭＲ管に封入し、スピンエコー法を用い
て繰り返し時間（ＴＲ）を６００、ｌ０００．１５００
．２０００．２４００ ｍ５ｅｃ、エコー時間（ＴＥ）
を３０．１００ｍ５ｅｃと変えて撮像を行い、信号強度
から見かけの緩和塵を算出した。また、同様の手法によ
りジエチレントリアミンペンタ酢酸のＧｄ錯体（Ｇｄ−
ＤＴＰＡ）のノメグルミン塩についても撮像を行った。
装置はＣＳＩ Ｏｍｅｇａ（ＧＥ社）で、磁場強度は
２Ｔ、またイメージングコイルとして６ｃｍ径ハードケ
ージ型コイルを使用した。撮影条件は、スピンエコー法
でスライス厚４ｍｍ、解像度２５６Ｘ１２８にて行った
。
２Ｔ、またイメージングコイルとして６ｃｍ径ハードケ
ージ型コイルを使用した。撮影条件は、スピンエコー法
でスライス厚４ｍｍ、解像度２５６Ｘ１２８にて行った
。
信号強度をもとに算出した見かけの緩和塵（それぞれＲ
ＩｏおよびＲｔ’、（ｍＭ−９）−’）を第５表に示す
。
ＩｏおよびＲｔ’、（ｍＭ−９）−’）を第５表に示す
。
Ｇｄ−ＤＯＴＭＡはスピンエコー法を用いたイメージン
グにおいて良好な緩和効果を有し、Ｇｄ−ＤＴＰＡの見
かけの緩和塵（第５表中に併記）の約１．８倍となり、
Ｇｄ−ＤＯＴＭＡ錯塩は予想に反してＣｏｄ−ＤＴＰＡ
錯塩よりも強度な造影効果を有することが見いだされた
。
グにおいて良好な緩和効果を有し、Ｇｄ−ＤＴＰＡの見
かけの緩和塵（第５表中に併記）の約１．８倍となり、
Ｇｄ−ＤＯＴＭＡ錯塩は予想に反してＣｏｄ−ＤＴＰＡ
錯塩よりも強度な造影効果を有することが見いだされた
。
第５表
試験例５
チオベンタール麻酔を施したＳＤ系系外性ラット１９７
ｇおよび２０２ｇ、１１１週齢にＧｄ−Ｄ。
ｇおよび２０２ｇ、１１１週齢にＧｄ−Ｄ。
ＴＭＡ・メグルミン塩溶液（０、５Ｍ）を尾静脈より投
与（０、１ｍｍｏｌ／ ｋｇ） した。約５分後に脱血
列せしめ、血液、心臓、腎臓、肝臓の室温における緩和
時間（Ｔ、および’］’ ｔＳｍｓｅｃ）を測定した。
与（０、１ｍｍｏｌ／ ｋｇ） した。約５分後に脱血
列せしめ、血液、心臓、腎臓、肝臓の室温における緩和
時間（Ｔ、および’］’ ｔＳｍｓｅｃ）を測定した。
装置は、ＮＭＲ，６，３５Ｔ（日本電子社製）を使用し
た。
た。
また、対照実験としてチオベンタール麻酔を施したＳＤ
系系外性ラット２００ｇ、１１１週齢についても脱血列
せしめ、同様に測定した。結果を第６表および第７表に
示す。
系系外性ラット２００ｇ、１１１週齢についても脱血列
せしめ、同様に測定した。結果を第６表および第７表に
示す。
対照ラットの血液および各臓器の緩和時間に比較して血
液において約２５倍、腎臓において約４倍の緩和効果が
みられ、本化合物が血液および各臓器の緩和時間を有効
に短縮することを見いだした。
液において約２５倍、腎臓において約４倍の緩和効果が
みられ、本化合物が血液および各臓器の緩和時間を有効
に短縮することを見いだした。
第６表
第７表
試験例６
Ｇｄ−ＤＯＴＭＡ・メグルミン塩のラット心臓チオペン
クール麻酔を施したＳＤ系系外性ラット１９８ｇ、９週
齢）をＭＨＩ装置の磁場内に、伏臥位固定した後、Ｇｄ
−ＤＯＴＭＡ・メグルミン塩溶液（０、５Ｍ）を大腿静
脈に固定したカニユーレより投与（０、２ｍｍｏｌ／
ｋｇ）Ｌ、た。約０．５分後に１ｌＴ１１のベンドパル
ビタール溶液を大腿静脈に固定したカニユーレより投与
して致死させた後、心臓を含む胸部域のＭＨＩ測定（横
断像）を行った。また対照としてＳＤ系系外性ラット１
８６ｇ、９週齢）に１ｍｌのベンドパルビタール溶液を
大腿静脈に固定したカニユーレより投与して致死させた
個体についても同様にＭＨＩ測定（横断像）を行った。
クール麻酔を施したＳＤ系系外性ラット１９８ｇ、９週
齢）をＭＨＩ装置の磁場内に、伏臥位固定した後、Ｇｄ
−ＤＯＴＭＡ・メグルミン塩溶液（０、５Ｍ）を大腿静
脈に固定したカニユーレより投与（０、２ｍｍｏｌ／
ｋｇ）Ｌ、た。約０．５分後に１ｌＴ１１のベンドパル
ビタール溶液を大腿静脈に固定したカニユーレより投与
して致死させた後、心臓を含む胸部域のＭＨＩ測定（横
断像）を行った。また対照としてＳＤ系系外性ラット１
８６ｇ、９週齢）に１ｍｌのベンドパルビタール溶液を
大腿静脈に固定したカニユーレより投与して致死させた
個体についても同様にＭＨＩ測定（横断像）を行った。
装置はＣＳ Ｉ Ｏｍｅｇａ（Ｇ Ｅ社製）で磁場強
度は２Ｔ、またイメージングコイルとして６ｃｍ径バー
ドケージ型コイルを使用した。撮影条件は、スピンエコ
ー法でスライス厚４ｍｍ、解像度２５６Ｘ２５６のＴ１
強Ｅ（ＴＲ／ＴＥ ６００／３０ｍ５ｅｃ）にて行っ
た。
度は２Ｔ、またイメージングコイルとして６ｃｍ径バー
ドケージ型コイルを使用した。撮影条件は、スピンエコ
ー法でスライス厚４ｍｍ、解像度２５６Ｘ２５６のＴ１
強Ｅ（ＴＲ／ＴＥ ６００／３０ｍ５ｅｃ）にて行っ
た。
第１図は致死せしめた正常ラットの心臓を含む胸部断層
を示す生物の形態写真である。
を示す生物の形態写真である。
第２図はＧｄ−ＤＯＴＭＡ・メグルミン塩溶液を投与し
致死せしめたラットの心臓を含む胸部断層を示す生物の
形態写真である。化合物投与により心プール、肺および
その血管系の信号強度が明らかに増強され、心筋とのコ
ントラストも明瞭となった。従って、本化合物は血管循
環系内に分配され、しかもその領域で非常に高輝度の信
号を与えることが示唆された。
致死せしめたラットの心臓を含む胸部断層を示す生物の
形態写真である。化合物投与により心プール、肺および
その血管系の信号強度が明らかに増強され、心筋とのコ
ントラストも明瞭となった。従って、本化合物は血管循
環系内に分配され、しかもその領域で非常に高輝度の信
号を与えることが示唆された。
試験例７
チオベンタール麻酔を施したＳＤ系系外性ラット１８４
ｇ、９週齢）をＭＨＩ装置の磁場内に伏臥位固定した後
、Ｇｄ−ＤＯＴＭＡ・メグルミン塩溶液（０，５Ｍ）を
大腿静脈に固定したカニユーレより投与（０，５１１Ｉ
ＩＩＩＯ１／ｋｇ）シた。投与３０分後に腎臓を含む腹
部域のＭＨＩの測定（横断像）を行った。なお対照とし
て、本化合物投与前に同一個体の同一領域の空位撮影を
行った。
ｇ、９週齢）をＭＨＩ装置の磁場内に伏臥位固定した後
、Ｇｄ−ＤＯＴＭＡ・メグルミン塩溶液（０，５Ｍ）を
大腿静脈に固定したカニユーレより投与（０，５１１Ｉ
ＩＩＩＯ１／ｋｇ）シた。投与３０分後に腎臓を含む腹
部域のＭＨＩの測定（横断像）を行った。なお対照とし
て、本化合物投与前に同一個体の同一領域の空位撮影を
行った。
装置、イメージングコイル、および撮影条件は試験例６
と同一とした。
と同一とした。
第３図は化合物投与前の腎臓を含む腹部断層を示す生物
の形態写真である。腎臓は高輝度の脂肪組織に包囲され
た低信号域として僅かに描出された。
の形態写真である。腎臓は高輝度の脂肪組織に包囲され
た低信号域として僅かに描出された。
第４図はＧｄ−ＤＯＴＭＡ・メグルミン塩溶液投与３０
分後の腎臓を含む腹部断層を示す生物の形態写真である
。本化合物は血液循環系から腎臓を経て速やかに尿中へ
排泄される。本化合物により腎臓の信号強度は増強され
、周囲の脂肪組織とほぼ同調となった。この場合、腎臓
の同一部位（左腎腎う付近）における信号強度は投与前
に比較して２倍に増加した。また、腎臓内の微細構造も
比較的良く描出された。
分後の腎臓を含む腹部断層を示す生物の形態写真である
。本化合物は血液循環系から腎臓を経て速やかに尿中へ
排泄される。本化合物により腎臓の信号強度は増強され
、周囲の脂肪組織とほぼ同調となった。この場合、腎臓
の同一部位（左腎腎う付近）における信号強度は投与前
に比較して２倍に増加した。また、腎臓内の微細構造も
比較的良く描出された。
試験例８
チオベンタール麻酔を施したＳＤ系雌性ラット（１９５
ｇ、１３通齢）をＭＨＩ装置の磁場内に伏臥位固定した
後、Ｇｄ−ＤＯＴＭＡ・メグルミン塩溶液（０，５Ｍ）
を大腿静脈に固定したカニユーレより投与（０、１ｍｍ
ｏｌ／ ｋｇ） した。投与１２５分後に膀胱を含む下
腹部域のＭＨＩ測定（横断像）を行った。なお対照とし
て、本化合物投与前に同一個体の同一領域の空位撮影を
行った。
ｇ、１３通齢）をＭＨＩ装置の磁場内に伏臥位固定した
後、Ｇｄ−ＤＯＴＭＡ・メグルミン塩溶液（０，５Ｍ）
を大腿静脈に固定したカニユーレより投与（０、１ｍｍ
ｏｌ／ ｋｇ） した。投与１２５分後に膀胱を含む下
腹部域のＭＨＩ測定（横断像）を行った。なお対照とし
て、本化合物投与前に同一個体の同一領域の空位撮影を
行った。
装置、イメージングコイル、および撮影条件は試験例６
と同一とした。
と同一とした。
第５図は化合物投与前の膀胱を含む下腹部断層を示す生
物の形態写真である。
物の形態写真である。
第６図はＧｄ−ＤＯＴＭＡ・メグルミン塩溶液投与１２
５分後の膀胱を含む下腹部断層を示す生物の形態写真で
ある。本化合物の主排泄組織である膀胱中の尿が明瞭に
造影された。
５分後の膀胱を含む下腹部断層を示す生物の形態写真で
ある。本化合物の主排泄組織である膀胱中の尿が明瞭に
造影された。
［発明の効果］
本発明のＧｄ−ＤＯＴＭＡ錯塩含有造影剤は、生理的ｐ
Ｈにおいて錯塩がらのＧｄの遊離に起因した生体内毒性
の発現が極めて低く、かつＭＲＩで使用される磁場強度
においてその造影効果が強く、本発明の有効性は明らか
である。
Ｈにおいて錯塩がらのＧｄの遊離に起因した生体内毒性
の発現が極めて低く、かつＭＲＩで使用される磁場強度
においてその造影効果が強く、本発明の有効性は明らか
である。
第１図は致死せしめた正常ラットの心臓を含む胸部断層
を示す生物の形態写真、第２図はＧｄ−ＤＯＴＭＡ・メ
グルミン塩溶液を投与して致死せしめたラットの心臓を
含む胸部断層を示す生物の形態写真、第３図は化合物投
与前のラットの腎臓を含む腹部断層を示す生物の形態写
真、第４図はＧｄ−ＤＯＴＭＡ・メグルミン塩溶液投与
３０分後のラットの腎臓を含む腹部断層を示す生物の形
態写真、第５図は化合物投与前のラットの膀胱を含む下
腹部断層を示す生物の形態写真、第６図はＧｄ−ＤＯＴ
ＭＡ・メグルミン塩溶液投与１２５分後のラットの膀胱
を含む下腹部断層を示す生物の形態写真である。 特許出願人 日本メジフィジックス株式会社代 理 人
弁理士 青白 葆ほか１名笛５図 第らθ
を示す生物の形態写真、第２図はＧｄ−ＤＯＴＭＡ・メ
グルミン塩溶液を投与して致死せしめたラットの心臓を
含む胸部断層を示す生物の形態写真、第３図は化合物投
与前のラットの腎臓を含む腹部断層を示す生物の形態写
真、第４図はＧｄ−ＤＯＴＭＡ・メグルミン塩溶液投与
３０分後のラットの腎臓を含む腹部断層を示す生物の形
態写真、第５図は化合物投与前のラットの膀胱を含む下
腹部断層を示す生物の形態写真、第６図はＧｄ−ＤＯＴ
ＭＡ・メグルミン塩溶液投与１２５分後のラットの膀胱
を含む下腹部断層を示す生物の形態写真である。 特許出願人 日本メジフィジックス株式会社代 理 人
弁理士 青白 葆ほか１名笛５図 第らθ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１
，４，７，１０−α，α’、α”、α’”−テトラキス
メチル酢酸またはその塩とガドリニウムから成る錯塩を
必須成分とする磁気共鳴造影剤。 ２、塩がナトリウム、カリウム、リチウム、リジン、ア
ルギニン、オルニチン、メグルミンまたはジエタノール
アミンとの塩である請求項１記載の造影剤。 ３、錯塩が生理学的に許容できる水性溶剤に溶解された
状態にある請求項１記載の造影剤。 ４、錯塩の濃度が１×１０＾−＾５〜１×１０モル／ｌ
である請求項１記載の造影剤。 ５、核磁気共鳴診断に使用される請求項１記載の造影剤
。
Priority Applications (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2278661A JPH04154729A (ja) | 1990-10-16 | 1990-10-16 | 磁気共鳴造影剤 |
| ES91117558T ES2085396T3 (es) | 1990-10-16 | 1991-10-15 | Agente de formacion de imagenes por resonancia magnetica. |
| DE69116637T DE69116637T2 (de) | 1990-10-16 | 1991-10-15 | Mittel zur magnetischen Resonanzabbildung |
| EP91117558A EP0481420B1 (en) | 1990-10-16 | 1991-10-15 | Magnetic resonance imaging agent |
| CA002053478A CA2053478C (en) | 1990-10-16 | 1991-10-15 | Magnetic resonance imaging agent |
| AT91117558T ATE133339T1 (de) | 1990-10-16 | 1991-10-15 | Mittel zur magnetischen resonanzabbildung |
| DK91117558.6T DK0481420T3 (da) | 1990-10-16 | 1991-10-15 | Middel til billeddannelse ved magnetisk resonans |
| AU85912/91A AU647188B2 (en) | 1990-10-16 | 1991-10-16 | Magnetic resonance imaging agent |
| KR1019910018183A KR0165682B1 (en) | 1990-10-16 | 1991-10-16 | Magnetic resonance imaging agent |
| US08/768,613 US5811077A (en) | 1990-10-16 | 1996-12-18 | Method of NMR imaging |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2278661A JPH04154729A (ja) | 1990-10-16 | 1990-10-16 | 磁気共鳴造影剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04154729A true JPH04154729A (ja) | 1992-05-27 |
Family
ID=17600396
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2278661A Pending JPH04154729A (ja) | 1990-10-16 | 1990-10-16 | 磁気共鳴造影剤 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5811077A (ja) |
| EP (1) | EP0481420B1 (ja) |
| JP (1) | JPH04154729A (ja) |
| KR (1) | KR0165682B1 (ja) |
| AT (1) | ATE133339T1 (ja) |
| AU (1) | AU647188B2 (ja) |
| CA (1) | CA2053478C (ja) |
| DE (1) | DE69116637T2 (ja) |
| DK (1) | DK0481420T3 (ja) |
| ES (1) | ES2085396T3 (ja) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2901787B2 (ja) * | 1991-07-15 | 1999-06-07 | 日本メジフィジックス株式会社 | 核磁気共鳴造影剤 |
| JP2894879B2 (ja) * | 1991-10-04 | 1999-05-24 | 日本メジフィジックス株式会社 | 診断用造影剤 |
| JPH0797340A (ja) * | 1993-06-03 | 1995-04-11 | Terumo Corp | Ｍｒｉ造影剤組成物 |
| US6693190B1 (en) | 1994-05-11 | 2004-02-17 | Bracco International B.V. | Enhanced relaxivity monomeric and multimeric compounds |
| US6333021B1 (en) * | 1994-11-22 | 2001-12-25 | Bracco Research S.A. | Microcapsules, method of making and their use |
| IT1297035B1 (it) | 1997-12-30 | 1999-08-03 | Bracco Spa | Derivati dell'acido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacetico |
| DE10135356C1 (de) * | 2001-07-20 | 2003-04-17 | Schering Ag | Makrocyclische Metallkomplexe und deren Verwendung zur Herstellung von Konjugaten mit Biomolekülen |
| DE10135355C1 (de) * | 2001-07-20 | 2003-04-17 | Schering Ag | Konjugate makrocyclischer Metallkomplexe mit Biomolekülen und deren Verwendung zur Herstellung von Mitteln für die NMR- und Radiodiagnostik sowie die Radiotherapie |
| DE10334353A1 (de) * | 2003-07-25 | 2005-02-17 | Forschungszentrum Jülich GmbH | Verfahren zur Herstellung eines Kontaktes und elektronisches Bauelement, umfassend derartige Kontakte |
| ES2253125B1 (es) * | 2004-11-08 | 2007-07-01 | Universidad Nacional De Educacion A Distancia | Acidos 1-pirazoliletil-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-4,7,10-triaceticos. aplicacion de sus complejos de gadolinio (iii) en el diagnostico clinico. |
| WO2006051142A1 (es) * | 2004-11-08 | 2006-05-18 | Universidad Nacional De Educación A Distancia (U.N.E.D.) | Ácidos 1-pirazoliletil-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-4,7,10-triacéticos. aplicación de sus complejos de gadolinio (iii) en el diagnóstico clínico |
| US9316645B2 (en) | 2011-10-07 | 2016-04-19 | Brown University | Methods, compositions and kits for imaging cells and tissues using nanoparticles and spatial frequency heterodyne imaging |
| US11370804B2 (en) | 2019-01-17 | 2022-06-28 | Guerbet | Complex of gadolinium and a chelating ligand derived from a diastereoisomerically enriched PCTA and preparation and purification process |
| US11426470B2 (en) | 2019-01-17 | 2022-08-30 | Guerbet | Complex of gadolinium and a chelating ligand derived of a diastereoisomerically enriched PCTA and synthesis method |
| FR3091873B1 (fr) | 2019-01-17 | 2020-12-25 | Guerbet Sa | Complexe de gadolinium et d’un ligand chelateur derive de pcta diastereoisomeriquement enrichi et procede de preparation et de purification |
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Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| CA1317937C (en) * | 1984-10-18 | 1993-05-18 | A. Dean Sherry | Gadolinium chelates with carboxymethyl derivatives of polyazamacrocycles as nmr contrast agents |
| US4880008A (en) * | 1985-05-08 | 1989-11-14 | The General Hospital Corporation | Vivo enhancement of NMR relaxivity |
| ATE134999T1 (de) * | 1988-05-25 | 1996-03-15 | Us Commerce | Makrocyclische chelate und verwendungsverfahren |
-
1990
- 1990-10-16 JP JP2278661A patent/JPH04154729A/ja active Pending
-
1991
- 1991-10-15 EP EP91117558A patent/EP0481420B1/en not_active Expired - Lifetime
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