JPH04210925A - 鼻腔内または吸入投与用ワクチン製剤およびその製造方法 - Google Patents
鼻腔内または吸入投与用ワクチン製剤およびその製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
［０００１１
【技術分野］本発明は鼻腔内または吸入投与用のリポソ
ーム含有ワクチン製剤およびその製造に関する。特に、
本発明は人のインフルエンザ感染を防止する上記タイプ
のワクチンに関する。しかしながら、本発明はインフル
エンザ ワクチンの適用に制限するものでない。 ［０００２］ 【背景技術】感染患者に対する予防接種は、特別の病原
体から誘導した抗原製剤の導入により感染剤（ｉｎｆｅ
ｃｔｉ。 ｕｓ ａｇｅｎｔ）に対する免疫応答を刺激することに
よって、予防接種者の感染を予防または少なくとも抑制
している。実際上、誘導免疫応答は２成分、すなわち、
体液応答（抗体−特異的抗体の生成）および細胞応答（
病原体により感染した細胞を除去できる特異的細胞障害
性Ｔリンパ球の発生）からなる。 ［０００３］多くの予防接種手順は不活化および弱毒化
全病原体を含有する製剤を投与することを含んでいる。 しかしながら、この製剤は通常、著しく免疫原性であっ
ても、望ましくない副作用を有することから、全病原体
での予防接種には無視できない欠点がある。この事は、
全感染剤の有害な副作用が実質的に乏しいよく規定され
たサブユニットまたは合成ワクチンの使用に向ける最近
の傾向を説明している。しかしながら、全病原体と比べ
て、サブユニットまたは合成ワクチンは少なくとも付加
補助剤の不存在において、しばしば極めて免疫原性でな
い。補助剤は抗原と共に投与する物質または材料であり
、抗原に対する免疫応答を刺激する。この場合、望まし
くない副作用を生じないサブユニットまたは合成抗原に
対する免疫応答を高める適当な補助剤についての必要性
がある。 ［０００４］インフルエンザ ワクチン製剤は長時間に
わたって含み、ある場合には、なお不活化または弱毒化
全ウィルスを含んでいる。この製剤は注射部位において
著しく発熱および反応する無視できない副作用を有して
いる。現今では、予防接種は、通常、サブユニット製剤
で行われている。副作用の少ないこのサブユニットワク
チンはウィルスの２種の主な表面抗原、すなわち、幾分
精製された形態の赤血球凝集素（ＨＡ）およびノイラミ
ニダーゼ（ＮＡ）を含んでいる。もっとも最近のワクチ
ン製剤においては付加補助剤を加えていない。 ［０００５］不活化または弱毒化全インフルエンザ ウ
ィルス ワクチンおよびサブユニット ワクチンは通常
、単筋肉内（ｓｉｎｇｌｅ ｉｎｔｒａｍｕｓｃｕｌａ
ｒ） （ｉ、ｍ、）注射によって投与している。いず
れかの予防接種手順により達成されたインフルエンザ感
染に対する予防は、特に年輩者において比較的に低い。 インフルエンザに対する予防接種の比較的に低い効率は
ウィルスの高い抗原変異性によるものである。しかしな
がら、この場合、予防接種によるインフルエンザ感染に
対する予防はワクチンに対する免疫応答の刺激および変
化（ｍｏｄｉｆ ｆｅａｔ ｔｏｎ）によって改善する
ことができる。 ［０００６］インフルエンザの場合、または一般に感染
を呼吸路（ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｔｒａｃｔ ）を
介して抑制する場合に、改良された予防接種効率につい
ての計画は循環における適当なＴ細胞−依存■ｇＧ応答
の発生のみならず、侵される感染ウィルスに対する防衛
の第一線として肺および鼻腔における局部免疫応答（分
泌ＩｇＡ）の発生に向ける必要がある。更に、細胞免疫
応答（細胞障害性Ｔ細胞）は、特に感染を抑制するのに
大切である。ｉ。 ■、注射（投与の経路）によるインフルエンザワクチン
の投与は呼吸径路における局所ＩｇＡ応答が得られない
ことが確められている。 ［０００７］
ーム含有ワクチン製剤およびその製造に関する。特に、
本発明は人のインフルエンザ感染を防止する上記タイプ
のワクチンに関する。しかしながら、本発明はインフル
エンザ ワクチンの適用に制限するものでない。 ［０００２］ 【背景技術】感染患者に対する予防接種は、特別の病原
体から誘導した抗原製剤の導入により感染剤（ｉｎｆｅ
ｃｔｉ。 ｕｓ ａｇｅｎｔ）に対する免疫応答を刺激することに
よって、予防接種者の感染を予防または少なくとも抑制
している。実際上、誘導免疫応答は２成分、すなわち、
体液応答（抗体−特異的抗体の生成）および細胞応答（
病原体により感染した細胞を除去できる特異的細胞障害
性Ｔリンパ球の発生）からなる。 ［０００３］多くの予防接種手順は不活化および弱毒化
全病原体を含有する製剤を投与することを含んでいる。 しかしながら、この製剤は通常、著しく免疫原性であっ
ても、望ましくない副作用を有することから、全病原体
での予防接種には無視できない欠点がある。この事は、
全感染剤の有害な副作用が実質的に乏しいよく規定され
たサブユニットまたは合成ワクチンの使用に向ける最近
の傾向を説明している。しかしながら、全病原体と比べ
て、サブユニットまたは合成ワクチンは少なくとも付加
補助剤の不存在において、しばしば極めて免疫原性でな
い。補助剤は抗原と共に投与する物質または材料であり
、抗原に対する免疫応答を刺激する。この場合、望まし
くない副作用を生じないサブユニットまたは合成抗原に
対する免疫応答を高める適当な補助剤についての必要性
がある。 ［０００４］インフルエンザ ワクチン製剤は長時間に
わたって含み、ある場合には、なお不活化または弱毒化
全ウィルスを含んでいる。この製剤は注射部位において
著しく発熱および反応する無視できない副作用を有して
いる。現今では、予防接種は、通常、サブユニット製剤
で行われている。副作用の少ないこのサブユニットワク
チンはウィルスの２種の主な表面抗原、すなわち、幾分
精製された形態の赤血球凝集素（ＨＡ）およびノイラミ
ニダーゼ（ＮＡ）を含んでいる。もっとも最近のワクチ
ン製剤においては付加補助剤を加えていない。 ［０００５］不活化または弱毒化全インフルエンザ ウ
ィルス ワクチンおよびサブユニット ワクチンは通常
、単筋肉内（ｓｉｎｇｌｅ ｉｎｔｒａｍｕｓｃｕｌａ
ｒ） （ｉ、ｍ、）注射によって投与している。いず
れかの予防接種手順により達成されたインフルエンザ感
染に対する予防は、特に年輩者において比較的に低い。 インフルエンザに対する予防接種の比較的に低い効率は
ウィルスの高い抗原変異性によるものである。しかしな
がら、この場合、予防接種によるインフルエンザ感染に
対する予防はワクチンに対する免疫応答の刺激および変
化（ｍｏｄｉｆ ｆｅａｔ ｔｏｎ）によって改善する
ことができる。 ［０００６］インフルエンザの場合、または一般に感染
を呼吸路（ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｔｒａｃｔ ）を
介して抑制する場合に、改良された予防接種効率につい
ての計画は循環における適当なＴ細胞−依存■ｇＧ応答
の発生のみならず、侵される感染ウィルスに対する防衛
の第一線として肺および鼻腔における局部免疫応答（分
泌ＩｇＡ）の発生に向ける必要がある。更に、細胞免疫
応答（細胞障害性Ｔ細胞）は、特に感染を抑制するのに
大切である。ｉ。 ■、注射（投与の経路）によるインフルエンザワクチン
の投与は呼吸径路における局所ＩｇＡ応答が得られない
ことが確められている。 ［０００７］
【発明の開示】本発明は、鼻腔内または吸入インフルエ
ンザ サブユニット ワクチン製剤におけるリポソーム
の存在が、遊離サブユニット ワクチン（ｆｒｅｅ ５
ｕｂｕｎｉｔｖａｃｃｉｎｅ）によるｉ、ｍ、免疫感作
に関して循環において■ｇＧ応答を刺激すると共に、呼
吸路において局部ＩｇＡ応答を発生することを確めた。 ［０００８］ リポソームは生体膜（ｂｉｏｌｏｇｉｃ
ａｌ ｍｅｍｂｒａｎｃｅ）についてのモデルとして、
および薬物および他の生物学的活性物質についての潜在
的キャリヤー系として広範囲にわたって研究されている
。リポソームは単一りん脂質またはステロール、例えば
コレステロールと組合わせたまたは組合わせない種々の
りん脂質の混合物から出発する種々の手段で作ることが
できる。方法学の適当な選択によって、単ラメラ、オリ
ゴラメラまたは多ラメラ小胞の比較的に均質な組成物を
作ることができ、小胞の直径はある制限内で変えること
ができる。各タイプのリポソームは１つまたは２つ以上
の同心膜により外部媒質から分離した１または２個以上
の区分を有しており、各膜は脂質二重層を含んでいる。 水溶性物質はこれらの内部区分内に封入することができ
る。 ［０００９］ リポソームの補助剤作用についての根本
原理は知られていない。しかしながら、ワクチン製剤に
おけるリポソームは抗原キャリヤーの機能に役立つこと
は広く認められている。それ故、リポソームの補助剤作
用は、体におけるリポソームの細網内皮系（ＲＥＳ）に
属する細胞、特に肝臓、肺臓、骨髄および肺におけるマ
クロファージに属する細胞への自然標的によるものと思
われる。マクロファージは抗原提示細胞（ＡＰＣ’ｓ）
として免疫応答における主要役割を演することは知られ
ている。最適な抗原提示は、このタイプの免疫応答に臨
界的に含まれているヘルパーＴ細胞が抗原との相互作用
によって、またＡＰＣ’ｓの表面において発現した抗原
によって活性化しないから、有効Ｔ細胞依存体液性免疫
応答の発生に重要である。 ［００１０１リポソームの補助剤活性はリポソームの封
入によってワクチン製剤、特にインフルエンザ ワクチ
ン製剤を改良する多くの試みを提起する。例外なく、こ
れらの製剤において、抗原はリポソームの水性内部内に
封入することによって、またはリポソームの外面に結合
することによってリポソームと物理的に結合する。例え
ば欧州特許出願第８９４０２３４４．９号（公開第０３
５６３４０号）明細書には抗原がリポソームの表面と親
和的に結合するワクチン製剤について記載されている。 これらの従来のリポソーム ワクチン製剤が、リポソー
ムの抗原−キャリヤー機能が抗原とキャリヤーとのある
種の結合を明らかに要求することから、抗原−リポソー
ム複合体の発生に基づくことは驚くべきことでない。本
発明におけるワクチン製剤は抗原とリポソームの結合を
含んでいない。これに対して、製剤はリポソームおよび
非封入（ｎｏｎ−ｅｎｃ １ｏｓｅｄ）抗原材料を含ん
でいる。かかるワクチンによって、リポソームの不存在
における抗原によるより相当に高い免疫応答が得られる
ことは、極めて驚くべきことである（例１および２）。 更に、リポソームによる免疫応答の刺激は、リポソーム
および抗原を時間間隔をおいて別々に投与する場合（例
３）に得られることは、また驚くべきことである。この
事は、この場合にリポソームの刺激効果が抗原キャリヤ
ーとしてリポソームの推定機能によらないことを暗示し
ている。リポソームおよび抗原が互いに結合することに
ついて注意を払う必要がないことは、本発明による製剤
についての大きい利点である。
ンザ サブユニット ワクチン製剤におけるリポソーム
の存在が、遊離サブユニット ワクチン（ｆｒｅｅ ５
ｕｂｕｎｉｔｖａｃｃｉｎｅ）によるｉ、ｍ、免疫感作
に関して循環において■ｇＧ応答を刺激すると共に、呼
吸路において局部ＩｇＡ応答を発生することを確めた。 ［０００８］ リポソームは生体膜（ｂｉｏｌｏｇｉｃ
ａｌ ｍｅｍｂｒａｎｃｅ）についてのモデルとして、
および薬物および他の生物学的活性物質についての潜在
的キャリヤー系として広範囲にわたって研究されている
。リポソームは単一りん脂質またはステロール、例えば
コレステロールと組合わせたまたは組合わせない種々の
りん脂質の混合物から出発する種々の手段で作ることが
できる。方法学の適当な選択によって、単ラメラ、オリ
ゴラメラまたは多ラメラ小胞の比較的に均質な組成物を
作ることができ、小胞の直径はある制限内で変えること
ができる。各タイプのリポソームは１つまたは２つ以上
の同心膜により外部媒質から分離した１または２個以上
の区分を有しており、各膜は脂質二重層を含んでいる。 水溶性物質はこれらの内部区分内に封入することができ
る。 ［０００９］ リポソームの補助剤作用についての根本
原理は知られていない。しかしながら、ワクチン製剤に
おけるリポソームは抗原キャリヤーの機能に役立つこと
は広く認められている。それ故、リポソームの補助剤作
用は、体におけるリポソームの細網内皮系（ＲＥＳ）に
属する細胞、特に肝臓、肺臓、骨髄および肺におけるマ
クロファージに属する細胞への自然標的によるものと思
われる。マクロファージは抗原提示細胞（ＡＰＣ’ｓ）
として免疫応答における主要役割を演することは知られ
ている。最適な抗原提示は、このタイプの免疫応答に臨
界的に含まれているヘルパーＴ細胞が抗原との相互作用
によって、またＡＰＣ’ｓの表面において発現した抗原
によって活性化しないから、有効Ｔ細胞依存体液性免疫
応答の発生に重要である。 ［００１０１リポソームの補助剤活性はリポソームの封
入によってワクチン製剤、特にインフルエンザ ワクチ
ン製剤を改良する多くの試みを提起する。例外なく、こ
れらの製剤において、抗原はリポソームの水性内部内に
封入することによって、またはリポソームの外面に結合
することによってリポソームと物理的に結合する。例え
ば欧州特許出願第８９４０２３４４．９号（公開第０３
５６３４０号）明細書には抗原がリポソームの表面と親
和的に結合するワクチン製剤について記載されている。 これらの従来のリポソーム ワクチン製剤が、リポソー
ムの抗原−キャリヤー機能が抗原とキャリヤーとのある
種の結合を明らかに要求することから、抗原−リポソー
ム複合体の発生に基づくことは驚くべきことでない。本
発明におけるワクチン製剤は抗原とリポソームの結合を
含んでいない。これに対して、製剤はリポソームおよび
非封入（ｎｏｎ−ｅｎｃ １ｏｓｅｄ）抗原材料を含ん
でいる。かかるワクチンによって、リポソームの不存在
における抗原によるより相当に高い免疫応答が得られる
ことは、極めて驚くべきことである（例１および２）。 更に、リポソームによる免疫応答の刺激は、リポソーム
および抗原を時間間隔をおいて別々に投与する場合（例
３）に得られることは、また驚くべきことである。この
事は、この場合にリポソームの刺激効果が抗原キャリヤ
ーとしてリポソームの推定機能によらないことを暗示し
ている。リポソームおよび抗原が互いに結合することに
ついて注意を払う必要がないことは、本発明による製剤
についての大きい利点である。
【００１１】上述する既知のリポソーム ワクチン製剤
の効率については、通常、動物、一般にマウスに筋肉内
、皮下または腹膜内投与後に試験されている。これに対
して、本発明におけるワクチン製剤は鼻腔内的にまたは
吸入的に投与し、呼吸路において有意な局部■ｇＡ応答
を誘導することができる。１例においては、リポソーム
インフルエンザ ワクチン製剤は鼻腔内的に投与され
ている（トルチリン氏ら「薬物キャリヤーとしてのリポ
ソーム（Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ ａｓ Ｄｒｕｇ Ｃａｒ
ｒｉｅｒｓ ） Ｊページ２２９〜２３０ （１９８８
） 、 Ｇ、グリコリアデマ氏（編集者） 、 Ｊｏ
ｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆ ５ｏｎｓ 、 Ｌｔｄ ）。し
かしながら、この特定製剤においては、抗原をリポソー
ムの水性区分内に封入しているのに対して、本発明によ
るワクチン製剤においては抗原およびリポソームを自由
に混合している。トルチリン氏の上記文献に記載されて
いるワクチン製剤は呼吸路におけるＩｇＡ生成について
試験されていない。 ［００１２］本発明におけるワクチンの投与の経路は、
インフルエンザのような、通常、生命の危険（ｌｉｆｅ
−ｔｈｒｅａｔｅｎｉｎｇ）に直面しない患者に対する
予防接種に特に有利である。これらの場合において、し
ばしば予防接種を便宜さの問題について考察する場合に
おいて、筋肉内注射の不便さは予防接種の効果的な実施
において極めて障害になる。 ［００１３］１例として、本発明を主としてインフルエ
ンザ ウィルス サブユニット抗原について説明する。 しかしながら、例５および例６は、本発明がインフルエ
ンザワクチン製剤に制限しないことを示している。また
、リポソームは他の抗原と、または異なる抗原の混合物
と混合することができる。 ［００１４］ リポソームの刺激効果は、リポソーム材
料対抗原材料の質量比が少なくとも５である場合に有意
であることを確め、最適比は１００〜１０００程度に高
めることができる。 ［００１５１本発明において用いるリポソームは１また
は２種以上のりん脂質、例えばホスファチジルコリン（
ＰＣ）、必要に応じてステロール、例えばコレステロー
ルから作るのが好ましい。更に、リポソームには実効負
表面荷電を与える成分を含めることが重要であることを
確めた。この目的のために適当な成分としては、例えば
ジセチルホスフェート（ＤＣＰ）、ホスファチジン酸（
ＰＡ）またはホスファチジルグリセロール（Ｐ Ｇ）を
挙げることができる。 ［００１６］本発明のワクチンにおけるリポソームは多
ラメラ タイプが好ましい。このリポソームは乾燥脂質
混合物をりん酸緩衝溶液（ＰＢＳ）のような緩衝塩溶液
に分散するこによる簡単な手段で作ることができる。必
要に応じて、生成したリポソームを、例えばポリカーボ
ネート ユニポーラ フィルター（ｕｎｉｐｏｒｅ ｆ
ｉｌｔｅｒ）を介して押出してリポソームの大きさに極
めて均質に分布することができる。 ［００１７］
の効率については、通常、動物、一般にマウスに筋肉内
、皮下または腹膜内投与後に試験されている。これに対
して、本発明におけるワクチン製剤は鼻腔内的にまたは
吸入的に投与し、呼吸路において有意な局部■ｇＡ応答
を誘導することができる。１例においては、リポソーム
インフルエンザ ワクチン製剤は鼻腔内的に投与され
ている（トルチリン氏ら「薬物キャリヤーとしてのリポ
ソーム（Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ ａｓ Ｄｒｕｇ Ｃａｒ
ｒｉｅｒｓ ） Ｊページ２２９〜２３０ （１９８８
） 、 Ｇ、グリコリアデマ氏（編集者） 、 Ｊｏ
ｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆ ５ｏｎｓ 、 Ｌｔｄ ）。し
かしながら、この特定製剤においては、抗原をリポソー
ムの水性区分内に封入しているのに対して、本発明によ
るワクチン製剤においては抗原およびリポソームを自由
に混合している。トルチリン氏の上記文献に記載されて
いるワクチン製剤は呼吸路におけるＩｇＡ生成について
試験されていない。 ［００１２］本発明におけるワクチンの投与の経路は、
インフルエンザのような、通常、生命の危険（ｌｉｆｅ
−ｔｈｒｅａｔｅｎｉｎｇ）に直面しない患者に対する
予防接種に特に有利である。これらの場合において、し
ばしば予防接種を便宜さの問題について考察する場合に
おいて、筋肉内注射の不便さは予防接種の効果的な実施
において極めて障害になる。 ［００１３］１例として、本発明を主としてインフルエ
ンザ ウィルス サブユニット抗原について説明する。 しかしながら、例５および例６は、本発明がインフルエ
ンザワクチン製剤に制限しないことを示している。また
、リポソームは他の抗原と、または異なる抗原の混合物
と混合することができる。 ［００１４］ リポソームの刺激効果は、リポソーム材
料対抗原材料の質量比が少なくとも５である場合に有意
であることを確め、最適比は１００〜１０００程度に高
めることができる。 ［００１５１本発明において用いるリポソームは１また
は２種以上のりん脂質、例えばホスファチジルコリン（
ＰＣ）、必要に応じてステロール、例えばコレステロー
ルから作るのが好ましい。更に、リポソームには実効負
表面荷電を与える成分を含めることが重要であることを
確めた。この目的のために適当な成分としては、例えば
ジセチルホスフェート（ＤＣＰ）、ホスファチジン酸（
ＰＡ）またはホスファチジルグリセロール（Ｐ Ｇ）を
挙げることができる。 ［００１６］本発明のワクチンにおけるリポソームは多
ラメラ タイプが好ましい。このリポソームは乾燥脂質
混合物をりん酸緩衝溶液（ＰＢＳ）のような緩衝塩溶液
に分散するこによる簡単な手段で作ることができる。必
要に応じて、生成したリポソームを、例えばポリカーボ
ネート ユニポーラ フィルター（ｕｎｉｐｏｒｅ ｆ
ｉｌｔｅｒ）を介して押出してリポソームの大きさに極
めて均質に分布することができる。 ［００１７］
【実施例】次に、本発明のワクチンの調製および使用を
例に基づいて説明する。 例１ ５匹のマウス（Ｂａｌｂ ／Ｃ）グループを遊離抗原（
ｆｒｅｅａｎｔｉｇｅｎ） （グループＡ）またはエ
ンプティ リポソーム（ｅｍｐｔｙ ｌｉｐｏｓｏｍｅ
ｓ ）と混合した遊離抗原（グループＢおよびＣ）で鼻
腔的に免疫にした（全量５０ｕｌを僅かなエーテル麻酔
状態で投与した）。抗原としてはインフルエンザ ウィ
ルス菌株Ｘ −９７（Ｈ３Ｎ２ タイプの組換え体イン
フルエンザ菌株）から既知の方法によって作ったインフ
ルエンザ ウィルス サブユニット ワクチンを用いた
。リポソームにはコレステロール（Ｃｈｏｌ）、卵黄ホ
スファチジルコリン（Ｐ Ｇ）および負帯電脂質を含ま
せた。この試験において、２種の異なる負帯電脂質、す
なわち、ジセチルホスフェート（ＤＣＰ）およびホスフ
ァチジルグリセロール（ＰＧ）と比べた。免疫感作の投
薬はマウス当りｌｕｇの抗原（単純放射拡散分析により
定めたサブユニット生成物の赤血球凝集素（ＨＡ）に基
づく）および１．６ｕモルのリポソームリん脂質とし、
２回の免疫感作を０日および４日目に行った。 ［００１８］グループＢおよびＣにおいて、２種の異な
る組成物のリポソームを用いた： （Ｂ）： Ｃｈｏｌ ／ＰＣ／ＤＣＰ＝５／４／１
（モル比） （Ｃ）： Ｃｈｏｌ ／ＰＣ／ＰＧ ＝５／４／１
（モル比） 血清試料は第１図に示す時間で採取し、抗原−特異的１
ｇＧの力価を既知の酵素結合抗体免疫吸着アッセ（ＥＬ
ＩＳＡ）で評価した。 ［００１９］遊離抗原による免疫感作では比較的に低い
抗原−特異的血清ＩｇＧ力価を得た（第１図）。ウィル
ス抗原をいずれかのタイプのエンプティ リポソームと
混合することによって、ＩｇＧ応答に強い刺激効果を得
た。第１図はインフルエンザサブユニット抗原（グルー
プＡ）で、およびリポソームと混合した抗原（グループ
ＢおよびＣ）でｔ、ｎ、免疫感作後のマウスにおける抗
原特異的血清ＩｇＧの力価を示している。 ［００２０１ 例２ ５匹のマウス（Ｂａｌｂ ／Ｃ）グループを例１に記載
すると同様にして鼻腔内的に免疫にした。肺洗浄液（ｌ
ｕｎｇ ｗａｓｈｉｎｇｓ ）を第１免疫感作後３３日
目に採取しく５匹のマウスからのＰＢＳにおける洗浄液
をプールし、最終容量１．０ｍｌに濃縮した）、および
ＥＬＩＳＡによって抗原−特異的ＩｇＡを評価した。 ［００２１］有意なＩｇＡ力価をいずれかの組成のエン
プティ リポソームと混合した抗体で免疫にしたマウス
から誘導した洗浄液について測定した（第２図）。極め
て低い力価を遊離抗体で免疫にしたマウスから誘導した
洗浄液において測定した。第２図はインフルエンザ サ
ブユニット抗原（グループＡ）およびリポソームと混合
した抗原（グループＢおよびＣ）でｉ、 ｎ、免疫感作
後、３３日目にマウスから得た肺洗浄液における抗原−
特異的局所ＩｇＡ力価を示している。 ［００２２］ 例３ ５匹のマウス（Ｂａｌｂ ／Ｃ）グループを、ＤＣＰ含
有リポソームを用いおよび単純（ｓｉｎｇｌｅ）免疫感
作を与えるという条件で、例１に記載するようにして鼻
腔内的に免疫にした。マウス グループを遊離抗原のみ
（グループＡ）で、またリポソームと混合した抗原（グ
ループＢ）で免疫感作するほかに、マウス グループ（
Ｃ）にはリポソームと抗原とを時間間隔を置いて別々に
与え、この場合、最初にリポソームを与え、リポソーム
の投与後２４時間して抗原を与えた。肺洗浄液における
血清■ｇＧおよびＩｇＡをそれぞれ例１および２に記載
するように３３日目（こ評価した。 ［００２３］遊離抗原のみの場合では、検出しうる血清
■ｇＧまたは局所ＩｇＡ応答が誘発しなかった（第３図
）。リポソームと混合した抗原の場合では、肺において
抗原−特異的血清ＩｇＧおよび局所ＩｇＡの高い力価を
生じた。リポソームおよび抗原を別々に投与した場合で
も、同様の結果が得られたことは有意なことである。 第３図は、インフルエンザ サブユニット抗原（グルー
プＡ）またはＣｈｏｌ ／ＰＣ／ＤＣＰ＝５／４／１
（モル比）のリポソームと混合した抗原（グループＢお
よびＣ）で、および最初にリポソームを与え、その後２
４時間して抗原を与え（グループＤ）で単純ｔ、 ｎ、
免疫感作した後、３３日目におけるマウスの抗原−特異
的血清ＩｇＧおよび肺ＩｇＡ力価を示している。 ［００２４］ 例４ １６匹のマウス（Ｂａｌｂ ／Ｃ）グループを、遊離抗
原の１回投与（グループＡ）で筋肉内的に、またリポソ
ームと混合した抗原（Ｃｈｏｌ ／ＰＣ／ＤＣＰ＝５／
４／１）の１回投与（グループＢ）または２回投与（グ
ループＣ）（０日および４日目）で鼻腔内的に免疫にし
た。対照グループ（Ｄ）には抗原を与えなかった。抗原
としては投与当り５日ｇＨＡでインフルエンザ ウィル
ス菌株Ｘ８３（菌株Ａ／Ｃｈｉｌｅ、 ＨＩ Ｎ Ｉの
ＨＡを担持する組換え体）から作ったサブユニット ワ
クチンを用いた。免疫感作後３５日目に、マウスを感染
インフルエンザＡ／クリスト（Ｃｈｒｉｓｔ）／１５７
／Ｍ３０Ｍ］ Ｅ４で鼻腔内的に攻撃した。攻撃後７
日生き残ったマウスを記録した。 ［００２５］結果を表■に示し、リポソーム鼻腔内ワク
チン製剤が筋肉内的に投与した遊離サブユニット ワク
チンと少なくとも同等の感染に対する予防効果のあるこ
とを示している。２種の製剤による単一免疫感作ではリ
ポソームｉ、ｎ、ワクチンの場合に僅かによい生存率を
示し、および０日および４日目におけるｉ、 ｎ、製剤
による二重免疫感作では１００％の生存率を与えた。 表 ■ グループ 生存率（％）Ａ
８１．３ （１３／１６）Ｂ
９３． ８ （１５／１６）Ｃ１００，Ｏ（
１６／１６） Ｄ ５０．Ｏ（８／１６）＊）＊）
生存するマウスは７日後ひどく体調が悪くなり、回収す
る見込がなかった。 ［００２６］ 例５ ５匹のマウス（Ｂａｌｂ ／Ｃ）グループをはしか抗原
で、ＤＣＰ含有リポソームだけを用いるという条件で、
例１に記載するように鼻腔内的に免疫にした。抗原とし
ては不活化はしかウィルスを含む製剤を用いた。マウス
を遊離抗原のみ（グループＡ）で、またはリポソームと
混合した抗原（グループＢ）で免疫にした。肺洗浄液中
の血清ＩｇＧおよびＩｇＡをＥＬＩＳＡで評価した。 ［００２７］遊離抗原のみの場合には有意な血清■ｇＧ
応答を生じたが、しかしながら、応答はワクチンにリポ
ソームを存在することによって実質的に増大した（第４
図）。この場合、遊離抗原のみによる免疫感作後、肺に
おける局所ＩｇＡ応答は検知できなかった。リポソーム
と混合した抗原の場合には、抗原−特異的ＩｇＡの高い
力価が生じた。第４図は、はしか抗原（グループＡ）で
、またはＣｈｏｌ ／ＰＣ／ＤＣＰ＝５／４／１ （モ
ル比）のリポソームと混合した抗原（グループＢおよび
Ｃ）で、 ｉ、ｎ、免疫感作した後のマウスの抗原−特
異的血清ＩｇＧおよび肺ＩｇＡ力価を示しており、この
場合抗原は０日または４日目に２回投与した。
例に基づいて説明する。 例１ ５匹のマウス（Ｂａｌｂ ／Ｃ）グループを遊離抗原（
ｆｒｅｅａｎｔｉｇｅｎ） （グループＡ）またはエ
ンプティ リポソーム（ｅｍｐｔｙ ｌｉｐｏｓｏｍｅ
ｓ ）と混合した遊離抗原（グループＢおよびＣ）で鼻
腔的に免疫にした（全量５０ｕｌを僅かなエーテル麻酔
状態で投与した）。抗原としてはインフルエンザ ウィ
ルス菌株Ｘ −９７（Ｈ３Ｎ２ タイプの組換え体イン
フルエンザ菌株）から既知の方法によって作ったインフ
ルエンザ ウィルス サブユニット ワクチンを用いた
。リポソームにはコレステロール（Ｃｈｏｌ）、卵黄ホ
スファチジルコリン（Ｐ Ｇ）および負帯電脂質を含ま
せた。この試験において、２種の異なる負帯電脂質、す
なわち、ジセチルホスフェート（ＤＣＰ）およびホスフ
ァチジルグリセロール（ＰＧ）と比べた。免疫感作の投
薬はマウス当りｌｕｇの抗原（単純放射拡散分析により
定めたサブユニット生成物の赤血球凝集素（ＨＡ）に基
づく）および１．６ｕモルのリポソームリん脂質とし、
２回の免疫感作を０日および４日目に行った。 ［００１８］グループＢおよびＣにおいて、２種の異な
る組成物のリポソームを用いた： （Ｂ）： Ｃｈｏｌ ／ＰＣ／ＤＣＰ＝５／４／１
（モル比） （Ｃ）： Ｃｈｏｌ ／ＰＣ／ＰＧ ＝５／４／１
（モル比） 血清試料は第１図に示す時間で採取し、抗原−特異的１
ｇＧの力価を既知の酵素結合抗体免疫吸着アッセ（ＥＬ
ＩＳＡ）で評価した。 ［００１９］遊離抗原による免疫感作では比較的に低い
抗原−特異的血清ＩｇＧ力価を得た（第１図）。ウィル
ス抗原をいずれかのタイプのエンプティ リポソームと
混合することによって、ＩｇＧ応答に強い刺激効果を得
た。第１図はインフルエンザサブユニット抗原（グルー
プＡ）で、およびリポソームと混合した抗原（グループ
ＢおよびＣ）でｔ、ｎ、免疫感作後のマウスにおける抗
原特異的血清ＩｇＧの力価を示している。 ［００２０１ 例２ ５匹のマウス（Ｂａｌｂ ／Ｃ）グループを例１に記載
すると同様にして鼻腔内的に免疫にした。肺洗浄液（ｌ
ｕｎｇ ｗａｓｈｉｎｇｓ ）を第１免疫感作後３３日
目に採取しく５匹のマウスからのＰＢＳにおける洗浄液
をプールし、最終容量１．０ｍｌに濃縮した）、および
ＥＬＩＳＡによって抗原−特異的ＩｇＡを評価した。 ［００２１］有意なＩｇＡ力価をいずれかの組成のエン
プティ リポソームと混合した抗体で免疫にしたマウス
から誘導した洗浄液について測定した（第２図）。極め
て低い力価を遊離抗体で免疫にしたマウスから誘導した
洗浄液において測定した。第２図はインフルエンザ サ
ブユニット抗原（グループＡ）およびリポソームと混合
した抗原（グループＢおよびＣ）でｉ、 ｎ、免疫感作
後、３３日目にマウスから得た肺洗浄液における抗原−
特異的局所ＩｇＡ力価を示している。 ［００２２］ 例３ ５匹のマウス（Ｂａｌｂ ／Ｃ）グループを、ＤＣＰ含
有リポソームを用いおよび単純（ｓｉｎｇｌｅ）免疫感
作を与えるという条件で、例１に記載するようにして鼻
腔内的に免疫にした。マウス グループを遊離抗原のみ
（グループＡ）で、またリポソームと混合した抗原（グ
ループＢ）で免疫感作するほかに、マウス グループ（
Ｃ）にはリポソームと抗原とを時間間隔を置いて別々に
与え、この場合、最初にリポソームを与え、リポソーム
の投与後２４時間して抗原を与えた。肺洗浄液における
血清■ｇＧおよびＩｇＡをそれぞれ例１および２に記載
するように３３日目（こ評価した。 ［００２３］遊離抗原のみの場合では、検出しうる血清
■ｇＧまたは局所ＩｇＡ応答が誘発しなかった（第３図
）。リポソームと混合した抗原の場合では、肺において
抗原−特異的血清ＩｇＧおよび局所ＩｇＡの高い力価を
生じた。リポソームおよび抗原を別々に投与した場合で
も、同様の結果が得られたことは有意なことである。 第３図は、インフルエンザ サブユニット抗原（グルー
プＡ）またはＣｈｏｌ ／ＰＣ／ＤＣＰ＝５／４／１
（モル比）のリポソームと混合した抗原（グループＢお
よびＣ）で、および最初にリポソームを与え、その後２
４時間して抗原を与え（グループＤ）で単純ｔ、 ｎ、
免疫感作した後、３３日目におけるマウスの抗原−特異
的血清ＩｇＧおよび肺ＩｇＡ力価を示している。 ［００２４］ 例４ １６匹のマウス（Ｂａｌｂ ／Ｃ）グループを、遊離抗
原の１回投与（グループＡ）で筋肉内的に、またリポソ
ームと混合した抗原（Ｃｈｏｌ ／ＰＣ／ＤＣＰ＝５／
４／１）の１回投与（グループＢ）または２回投与（グ
ループＣ）（０日および４日目）で鼻腔内的に免疫にし
た。対照グループ（Ｄ）には抗原を与えなかった。抗原
としては投与当り５日ｇＨＡでインフルエンザ ウィル
ス菌株Ｘ８３（菌株Ａ／Ｃｈｉｌｅ、 ＨＩ Ｎ Ｉの
ＨＡを担持する組換え体）から作ったサブユニット ワ
クチンを用いた。免疫感作後３５日目に、マウスを感染
インフルエンザＡ／クリスト（Ｃｈｒｉｓｔ）／１５７
／Ｍ３０Ｍ］ Ｅ４で鼻腔内的に攻撃した。攻撃後７
日生き残ったマウスを記録した。 ［００２５］結果を表■に示し、リポソーム鼻腔内ワク
チン製剤が筋肉内的に投与した遊離サブユニット ワク
チンと少なくとも同等の感染に対する予防効果のあるこ
とを示している。２種の製剤による単一免疫感作ではリ
ポソームｉ、ｎ、ワクチンの場合に僅かによい生存率を
示し、および０日および４日目におけるｉ、 ｎ、製剤
による二重免疫感作では１００％の生存率を与えた。 表 ■ グループ 生存率（％）Ａ
８１．３ （１３／１６）Ｂ
９３． ８ （１５／１６）Ｃ１００，Ｏ（
１６／１６） Ｄ ５０．Ｏ（８／１６）＊）＊）
生存するマウスは７日後ひどく体調が悪くなり、回収す
る見込がなかった。 ［００２６］ 例５ ５匹のマウス（Ｂａｌｂ ／Ｃ）グループをはしか抗原
で、ＤＣＰ含有リポソームだけを用いるという条件で、
例１に記載するように鼻腔内的に免疫にした。抗原とし
ては不活化はしかウィルスを含む製剤を用いた。マウス
を遊離抗原のみ（グループＡ）で、またはリポソームと
混合した抗原（グループＢ）で免疫にした。肺洗浄液中
の血清ＩｇＧおよびＩｇＡをＥＬＩＳＡで評価した。 ［００２７］遊離抗原のみの場合には有意な血清■ｇＧ
応答を生じたが、しかしながら、応答はワクチンにリポ
ソームを存在することによって実質的に増大した（第４
図）。この場合、遊離抗原のみによる免疫感作後、肺に
おける局所ＩｇＡ応答は検知できなかった。リポソーム
と混合した抗原の場合には、抗原−特異的ＩｇＡの高い
力価が生じた。第４図は、はしか抗原（グループＡ）で
、またはＣｈｏｌ ／ＰＣ／ＤＣＰ＝５／４／１ （モ
ル比）のリポソームと混合した抗原（グループＢおよび
Ｃ）で、 ｉ、ｎ、免疫感作した後のマウスの抗原−特
異的血清ＩｇＧおよび肺ＩｇＡ力価を示しており、この
場合抗原は０日または４日目に２回投与した。
【図１】図１は、インフルエンザ サブユニット抗原（
グループＡ）で、およびリポソームと混合した抗原（グ
ループＢおよびＣ）でｔ、 ｎ、免疫感作後のマウスに
おける抗原−特異的血清ＩｇＧ力価を示すグラフである
。
グループＡ）で、およびリポソームと混合した抗原（グ
ループＢおよびＣ）でｔ、 ｎ、免疫感作後のマウスに
おける抗原−特異的血清ＩｇＧ力価を示すグラフである
。
【図２】図２は、インフルエンザ サブユニット抗原（
グループＡ）およびリポソームと混合した抗原（グルー
プＢおよびＣ）でｉ、ｎ、免疫感作後、３３日目にマウ
スから得た肺洗浄液における抗原−特異的局所ＩｇＡ力
価を示すグラフである。
グループＡ）およびリポソームと混合した抗原（グルー
プＢおよびＣ）でｉ、ｎ、免疫感作後、３３日目にマウ
スから得た肺洗浄液における抗原−特異的局所ＩｇＡ力
価を示すグラフである。
【図３】図３は、インフルエンザ サブユニット抗原（
グループＡ）またはＣｈｏｌ ／ Ｐ Ｃ／Ｄ ＣＰ
＝ ５ ／ ４／１ （モル比）のリポソームと混合し
た抗原（グループＢおよびＣ）で、および最初にリポソ
ームを与え、その後２４時間して抗原を与え（グループ
Ｄ）で単純ｉ、 ｎ、免疫感作した後、３３日目におけ
るマウスの抗原−特異的血清ＩｇＧおよび肺ＩｇＡ力価
を示すグラフである。
グループＡ）またはＣｈｏｌ ／ Ｐ Ｃ／Ｄ ＣＰ
＝ ５ ／ ４／１ （モル比）のリポソームと混合し
た抗原（グループＢおよびＣ）で、および最初にリポソ
ームを与え、その後２４時間して抗原を与え（グループ
Ｄ）で単純ｉ、 ｎ、免疫感作した後、３３日目におけ
るマウスの抗原−特異的血清ＩｇＧおよび肺ＩｇＡ力価
を示すグラフである。
【図４】図４は、はしか抗原（グループＡ）で、または
Ｃｈｏｌ ／ＰＣ／ＤＣＰ＝５／４／１ （モル比）
のリポソームと混合した抗原（グループＢおよびＣ）で
、 ｉ、 ｎ。 免疫感作した後のマウスの抗原−特異的血清■ｇＧおよ
び肺ＩｇＡ力価を示すグラフで、抗原は０日または４日
目に２回投与した。
Ｃｈｏｌ ／ＰＣ／ＤＣＰ＝５／４／１ （モル比）
のリポソームと混合した抗原（グループＢおよびＣ）で
、 ｉ、 ｎ。 免疫感作した後のマウスの抗原−特異的血清■ｇＧおよ
び肺ＩｇＡ力価を示すグラフで、抗原は０日または４日
目に２回投与した。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
フロントページの続き
Claims (10)
- 【請求項１】 エンプティ リポソームと自由に混合す
る抗原材料を含む鼻腔内または吸入投与用ワクチン製剤
。 - 【請求項２】 抗原材料としてインフルエンザ ウィル
スの表面抗原を含む請求項１記載のワクチン製剤。 - 【請求項３】 抗原材料が異なる抗原の組換え体からな
る請求項１記載のワクチン製剤。 - 【請求項４】 リポソーム材料対抗原材料の質量比を少
なくとも５とした請求項１〜３のいずれか一つの項記載
のワクチン製剤。 - 【請求項５】 リポソームが実効負表面荷電を与える
成分を含む請求項１〜４のいずれか一つの項記載のワク
チン製剤。 - 【請求項６】 リポソームは１または２種以上のりん脂
質、必要に応じてステロールを含む請求項１〜５のいず
れか一つの項記載のワクチン製剤。 - 【請求項７】 ホスファチジルコリンをりん脂質として
用いた請求項６記載のワクチン製剤。 - 【請求項８】 コレステロールをステロールとして用い
た請求項６記載のワクチン製剤。 - 【請求項９】 ジセチルホスフェート、ホスファチジン
酸またはホスファチジルグリセロールを電荷決定成分と
して存在させた請求項５記載のワクチン製剤。 - 【請求項１０】 乾燥脂質を水性媒質に分散し、生成
するリポソーム含有混合物を抗原含有溶液と混合するこ
とを特徴とする請求項１〜９のいずれか一つの項記載の
ワクチン製剤の製造方法。
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