JPH04211019A - 創傷治癒促進のためのトロンボスポンデインの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

［０００１］

【技術分野】本発明は、創傷治癒の分野に関する。より
詳細には、創傷治癒を改善しそして創傷の治癒速度を増
大させるトロンポスポンデインおよびその誘導体の能力
に関する。 ［０００２］

【背景】ヒトおよび他の哺乳動物の創傷治癒は、しばし
ば不適当でありそして不完全である。治癒が遅れると顕
著に入院費用を増大させ、そしてしばしば、感染および
組織の壊死を制御するための広範な注意と医学的看護が
必要な慢性の痛みとして該創傷が継続する。このような
創傷が最終的に治癒したとしても、この「創傷領域」は
、しばしば、触覚的刺激に対する応答能力がなくなった
り、そしてしばしば、コラーゲンの過度の堆積で満たさ
れ、結果として永久的な傷痕を残すことになる。この創
傷治癒の改善の必要性はまた、外科的処置によって生じ
る創傷にも当てはまる。例えば、美容手術は急速に成長
している医学的特殊分野の一つであるが、このような処
置の成功は典型的な成人および老人の患者における治癒
の妥当性によって限定される。更に、髪の移植はしばし
ば、移植部分の回りへの不適当な血液の供給により失敗
する。この移植に関する増強された治癒および新血管新
生によってこの移植の達成が助長される。 ［０００３１創傷表面上の生物学的保護の早急な再形成
は、治癒の予後における決定的な要因である。自然な開
口創傷は、最初に血液および血漿滲出液によって覆われ
、これが乾燥して、該創傷を覆う初期の「かさぶた」を
形成する。このかさぶたの層は、外部要因からの短期間
の保護被覆を形成し、一方この層の下部で治癒が進行す
る。 ［０００４］広範な創傷の長期に渡る被覆に関しては、
外科医はしばしば、表面皮膚の薄い片（いわゆる「半枚
厚の（ｓｐｒｉｔ　−ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ）植皮」）を
創傷の上に移植して表面に成育できる皮膚細胞の島を形
成することから成る移植に依存している。より深い皮膚
の傷にはしばしば、より広範な皮膚移植（いわゆる「全
厚弁皮」）が必要であり、ここでは、筋肉層にまで下が
った全体の皮膚が創傷を覆うために移動する。半枚厚弁
皮は、外科的「生着」の度合が低い時妨げられる。典型
的に、この移植された皮膚の約２０％〜４０％のみがう
まくその新しい場所に再生する。全厚の弁皮が新しい場
所に再生するのは、更により困難である。外科医は通常
、血液の供給部についている弁皮の一方の端を無理やり
取り去る一方、他方の端を新しい場所に引き伸ばし、適
切な場所に縫い合わせる。この移植した弁皮の端が新し
い血液の供給を回復した後でのみ、この弁皮の他方の端
を新しい場所に移動させ、移植を完成させる。上記の処
置はしばしば、組織の広範な損失および一層の痛みを生
じさせ、そして患者を苦しめる。 ［０００５１創傷治癒は下記の４つの必須要素に分割で
きる：炎症、脈管形成、コラーゲンの堆積および上皮形
成。これらの全ては、全ての創傷の治癒において役割を
果している。 ［０００６］近年、数多くのタンパク因子が創傷治癒に
有益であることが示されるかまたは示唆されている。こ
れらの因子は、破壊された組織に置き換わる働きをする
細胞の成育および分化に対して必須である。培養細胞系
の有糸分裂の刺激に関する、種々の組織、例えば脳、血
小板、下垂体、および視床下部からの抽出物の能力を基
準にして、数多くの候補因子が同定されてきた。これら
の因子には、変化する成長因子（ＴＧＦ）、線維芽細胞
成長因子（ＦＧＦ）、血小板誘導成長因子（Ｐ　Ｄ　Ｇ
Ｆ）、インシュリン様成長因子（ＩＧＦ）、表皮の成長
因子（ＥＧＦ）および無数の他のタンパク質が含まれる
。本発明は、創傷治癒を促進する同様の方法で用いられ
てもよい代替タンパク質として、トロンボスポンディン
がここに同定されたことを示している。 ［０００７］）ロンボスポンデイン（また、トロンビン
感応タンパク質またはＴＳＰとして知られている）は、
３つの同じジスルフィド結合ポリペプチド鎖から成る高
分子量の１８０ｋＤ糖タンパク質である。ＴＳＰは、血
小板のアルファ顆粒中に保存され、そして種々の置薬お
よび上皮細胞によって分泌される（Ｍａｊａｃｋ他、Ｃ
ｅｌｌＭｅｍｂｒａｎｅ　　（１９８７）　３：５７−
７７）　。上記生理的作用薬、例えばトロンビンによっ
て血液中で活性化された時、血小板はＴＳＰを分泌する
。ＴＳＰはレクチン特性を有しており、そしてフィブリ
ン溶解の調節においてそして細胞外の基質（ＥＣＭ）の
−成分として広い作用を有している。ＴＳＰは粘着特性
を有するＥＣＭタンパク質の群の一種である。他のＥＣ
Ｍタンパク質には、ラミニン、フィブロネクチンおよび
フィブリノゲンが含まれる。ＴＳＰはフィブロネクチン
およびフィブリノゲンに結合しくＬａｈａｖ他、Ｅｕｔ
、　Ｊ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　（１９８４）　１４５：
１５１−６）そしてこれらのタンパク質は、下層に対す
る血小板の粘着および血小板の凝集に関与していること
が知られている（Ｌｅｕｎｇ、　Ｊ、　Ｃｌ１ｎ、　Ｉ
ｎｖｅｓｔ　（１９８６）　７４：１７６４−１７７２
）。 ［０００８］　Ｌａｗｌｅｒ　Ｏ，Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅ
ｍ、　（１９７８）　２５３：８６０９１６）が初めて
、排斥クロマトグラフィー（ｅｘｃｌｕｓｉｏｎ　ｃｈ
ｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）を用いた、活性化された血
小板のアルファ顆粒からのＴＳＰの精製を記述した。Ｔ
ＳＰは、続いて、ヘパリン親和（ａｆｆｉｎｉｔｙ）ク
ロマトグラフィー（Ｌａｗｌｅｒ他、Ｔｈｒｏｍｂ　Ｒ
ｅｓ　（１９８１）　２２：２６７−２６９）　、フィ
ブリノゲン親和クロマトグラフィー（Ｔｕｓｚｙｎｓ屓
他、Ｊ。 Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、　　（１９８５）　２６０：１
２２４０−５）、塩化バリウム沈澱（Ａｌｅｘａｎｄｅ
ｒ他、Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｊ、　（１９８４）　２１７
：６７−７１）およびＨＰＬＣを用いたアニオン交換ク
ロマトグラフィー（Ｃ１ｅｚａｒｄｌ　ｉｎ他、Ｊ、　
Ｃｈｒｏｍａｔｏｇ、　　（１９８４）　２９６：２４
９−５６）によって精製された。 ［０００９］　Ｌａｗｌｅｒ他、Ｊ、　Ｃｅ１ｌ　Ｂｉ
ｏｌ、　（１９８６）　１０３：１６３５−４８、Ｋｏ
ｂａｙａｓｈｉ他、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　（１９
８６）　２５：８４１８−２５、Ｄｉｘｉｔ他、Ｐｒｏ
ｃ、　Ｎｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　（１９８６）
　８３：５４４９−５３およびＨｅｎｎｅＳＳＹ他、Ｊ
、　Ｃｅ１ｌ　Ｂｉｏｌ、　（１９８９）　１０８ニア
２９−３６を含む種々のグループによって調製されたＤ
ＮＡクローンから、ＴＳＰの完全なアミノ酸配列が推論
された。 ［００１０１いくつかの実験室による研究は、成長因子
に対する細胞の応答にＴＳＰを関連させている。ＰＤＧ
Ｆのサブミトゲン的用量（ｓｕｂｍｉｔｅｇｅｎｉｃ　
　ｄｏｓｅｓ）は、急速であるが一時的な、ラットの大
動脈の平滑筋細胞によるＴＳＰの合成および分泌を増大
させる（Ｍａｊａｃｋ他、Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ
、　　（１９８５）　１０１：１０５９−７０）。ダリ
ア細胞におけるＴＳＰ合成に対するＰＤＧＦの応答性も
また公知である（Ａｓｃｈ他、Ｐｒｏｃ、　Ｎｔｌ、　
Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　（１９８６）　８３：２９０４
−８）。ＰＤＧＦに応答して、ＴＳＰのｍＲＮＡ水準が
急速に上昇する（Ｍａｊａｃｋ他、Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　
Ｃｈｅｍ、　（１９８７）　２６２　：８８２１−５）
。ＴＳＰは、平滑筋細胞中のＤＮＡ合成を増大させる表
皮の成長因子と相乗的に作用しくＭａｊａｃｋ他、Ｐｒ
ｏｃ、　Ｎｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　（１９８６
）　８３：９０５０−４）　、そしてＴＳＰに対する単
クローン抗体は、平滑筋細胞増殖を阻止する（Ｍａｊａ
ｃｋ他、Ｊ、　Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、　（１９８８）　
１０６：４１５−２２）。ＴＳＰは、上皮細胞における
局所的粘着を調節する。 ［００１１］　このＴＳＰタンパク質配列配列、Ｒｕｏ
ｓｌａｈｔｉ　（Ｕ、Ｓ、　４，５７８，０７９、Ｕ、
Ｓ、　４，６１４，５１７およびＵ、Ｓ、　４，７９２
、５２５）によって初めて示されたＸ−ＲＧＤ−Ｙ配列
が含まれる。Ｒｕｏｓｌａｈｔｉは、該ＲＧＤ配列が粘
着特性を授けると考えられると記述している。しかしな
がら、他の異なった非ＲＧＤペプチド類が、他で、該Ｒ
ＧＤ配列を有するタンパク質中で同定され、そしてそれ
らの非ＲＧＤペプチド類もまた粘着特性を与えることが
示された（Ｔａｓｈｉｒｏ他、Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈ
ｅｍ、　（１９８９）　２６４：１６１７６−８２）。 ［００１２］　Ｖａｒａｎｉ他、（Ｊ、　Ｃ１１ｎ、　
Ｉｎｖｅｓｔ、　（１９８８）　８１：１５３７−１５
４４）は、ＴＳＰがヒトの表皮のケラチノサイトの分化
に対する効果を有していることを示し、そしてＴＳＰが
創傷の修復中の再上皮形成に関与していることを示唆し
ている。 （００１３］抗体染色に関する研究で、ＴＳＰが創傷の
細胞外基質中に存在していることの可能性が示された（
Ｒａｕｇｉ他、Ｊ、　Ｉｎｖｅｓｔ、　Ｄｅｒｍａｔｏ
ｌ、　（１９８７）　３９：５５１−５５４）。しかし
ながら、創傷中に単にＴＳＰが存在していることのみで
は、創傷の治癒におけるその使用を示唆していることに
はならない。 ［００１４］創傷治癒の改善または創傷の治癒速度を増
大させるためのＴＳＰまたはその誘導体の使用は、以前
には全く示されていなかった。 ［００１５］

【発明の要約】本発明は、哺乳動物、好適にはヒトの創
傷治癒を増強しそして促進するためのトロンポスポンデ
インの使用に関する方法を提供する。他の観点において
、本発明はＴＳＰ含有組成物、例えば薬学的組成物およ
び創傷手当用品に関する。 ［００１６］

【発明の詳細な記述】上述したように、本発明は、哺乳
動物、好適にはヒトの創傷治癒を増強するかまたは促進
するためのトロンポスポンデインまたはその誘導体の使
用方法、薬学的組成物、および創傷手当用品を提供する
。 ［００１７］Ａ、定義 「トロンポスポンデイン」は、ここでは、不連続ＳＤＳ
ゲル上を移動し、１８０，０００の見掛は分子量を有す
る、同一のジスルフィド結合ポリペプチド鎖から成る３
つの鎖糖タンパク質として定義される（Ｌａｗｌｅｒ他
、Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、　　（１９８６）　１
０３：１６３５−４８）　、未変質のトロンポスポンデ
インは、平衡沈降分析によって示すと４２ｏ、ｏｏｏの
分子量を有しており、そして９．３の軸比を有する傷長
の楕円体として記述できる（Ｍａｒｇｏｓｓｉａｎ他、
Ｊ、　Ｃｅ１ｌ　Ｃｈｅｍ、　（１９８１）　２５６：
７４９５−７５００）　、　）ロンポスポンデインは、
Ｌａｗｌｅｒ他（上記）によって記載されたアミノ酸配
列によって表される。勿論、この定義は、Ｌａｗｌｅｒ
他によって示された特定の配列に限定されるものではな
く、生物学的活性が変化しない限り、偶発的または熟慮
して誘導された変化、例えばアミノ酸残基の削除、添加
、または交換を包含するタンパク質が含まれる。 ［００１８］　　ｒ誘導体」は、ここでは、生物学的活
性を維持している、トロンポスポンデイン分子の断片、
伸長物または修飾物として定義される。 ［００１９］本発明のトロンポスポンデインおよびその
誘導体は、天然源から単離されるか、組換型的に製造さ
れるか、或は固相方法によって合成的に製造され得る。 ［００２０］Ｂ、投薬および使用 精製したタンパク因子は一般に、血管新生および治癒を
刺激するため、外傷が生じた組織に局所的に施される。 適切な基質は、火傷、創傷、骨折、整形外科などの如き
外科的表皮剥脱、または他の要求される修復である。タ
ンパク因子の投与は治癒を促進させるため、感染の危険
性を減少させる。 ［００２１１ＴＳＰまたはその誘導体が新血管新生の促
進に有効な適用には、やけど、切傷、裂傷、床ずれおよ
び糖尿病患者に見られる遅い治癒の潰瘍の如き皮膚の状
態；骨折、じん帯および鍵の修復、鍵炎、および滑液包
炎の如き筋骨格の状態；そして虚血および心筋梗塞中の
組織の修復が含まれる。 ［００２２］入手可能な賦形剤および担体を用いたＴＳ
Ｐまたはその誘導体の調剤は、本分野の技術者に公知な
標準方法に従って調製される。該ＴＳＰは、ローション
、ゲル、軟膏として、或は調節された緩慢放出系の一部
として調合できる。ＴＳＰは、望まれる場合、追加的活
性材料、例えば抗生物質と一緒に調合できる。 ［００２３］　ＴＳＰが、他の成長因子類、例えば線維
芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、表皮の成長因子（ＥＧＦ）
、変化する成長因子（ＴＧＦ）、インシュリン様成長因
子（ＩＧＦ−１およびＩＧＦ−２）および／または血小
板誘導成長因子（ＰＤＧＦ）と協力して、そして更に、
相乗的に作用する可能性があると期待される。従って、
所望される組織の修復をより有効的に達成するため、本
発明の該ＴＳＰを一種以上の前記因子類との同一組成物
中または同一プロトコル中に投薬する具体例もまた、本
発明の調剤、組成物および投薬プロトコルの範囲内に含
まれるものである。 ［００２４］表面の障害に関して最も適切である局所投
与に関する標準局所調剤は、例えば０．００１〜１０％
溶液、好適には０．０１〜１％溶液を用いて使用される
。上記溶液は、影響を受けた領域に対して田こ３〜６回
適用される。軟膏または他の調剤の濃度は、勿論、創傷
のひどさに依存している。大概のプロトコルにおいて、
傷痕が生じる可能性を小さくするため、時間と共に投与
量を減少できる。例えば、最もひどい創傷、例えば３度
の火傷は、好適には、１．０％組成物を用いて処置され
るが、しかしながら、治癒が始まると、投与量は徐々に
約０．０１％もしくはそれ以下に減少することができる
。 ［００２５］骨および組織の修復に関しては、局所的投
与が好ましく、これは皮下移植または目的部の近くに直
接移植した緩慢放出調剤を用いて達成できる。外科手術
は、骨の損傷のような状態に対して要求され、従って、
移植を直接的に実行する。緩慢放出調剤は、本分野の技
術者に公知の標準方法に従って調製される。緩慢放出の
形態は、ポリマー類、例え番血ｙｄｒｏｎＴＭポリマー
（Ｌａｎｇｅｒ他、Ｎａｔｕｒｅ　（１９７６）　２６
３ニア９７−７９９）またはＥｌｖａｘ　４０ＰＴＭポ
リマー（ＤｕＰｏｎｔ）　（Ｍｕｒｒａｙ他、Ｉｎ　Ｖ
ｉｔｒｏ　（１９８３）　１９ニア４３７４７）中に調
合される。他の持続放出系がＨｓ　ｉｅｈ他（Ｊ、　Ｐ
ｈａｒｍ、　Ｓｃｉ、　（１９８３）　７２：１７−２
２）によって示唆されている。ＴＳＰ含有調剤は、同様
に、これらの系を用いて調製できる。 ［００２６］局所投与に関して、持続放出用としての調
剤中のＴＳＰの濃度は、状態のひどさおよび該ポリマー
からのＴＳＰの放出速度を含む数多くの要因に依存して
いる。一般に、該調剤は、Ｂｕｃｋｌ　ｅｙ他（Ｐｒｏ
ｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　ＵＳＡ　（
上記））が記述しているように、正常細胞濃度の約１０
０倍から成る一定した局所濃度を与えるように作られる
。初期濃度は、勿論、創傷のひどさに依存している。 ［００２７］　ＴＳＰタンパク質はまた、外科手術中に
傷つけられた組織の再形成および修復を助けるために特
に有益である。この使用に関して、手術用ステープルを
コートするために用いられるポリマー中に該ＴＳＰタン
パク質を包埋することが望ましい。従って該タンパク質
は、該ステーブルによって行われる機械的縫合を生物学
的に補助する能力を有し、そして修復した組織中の「自
然な」治癒過程を助長しそして幇助する能力を有する。 ［００２８］加うるに、脈管形成の刺激、例えばＴＳＰ
によって与えられる刺激は、組織プラスミノゲン活性化
剤（ｔＰＡ）およびインビトロでのコラゲナーゼの放出
を生じさせることは知られている（Ｇｒｏｓｓ他、Ｐｒ
ｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　（１９８
３）　８０：２６２３−２６２７）。従って、本発明の
該ＴＳＰタンパク質はまた、これらの酵素に応答する状
態の処置に有益である。緊急状態（例えば、発作または
心臓発作を伴う血餅の存在）では、この血餅を溶解させ
るため多事のｔＰＡを直接投与することが必要であるが
、塞栓症を生じる慢性的傾向を処置するためには、血液
系中に適切なレベルのｔＰＡを保持するためのＴＳＰの
全身的投与が望まれる。この適用に関しては、通常の手
段、例えば筋肉注射または静脈注射を用いた該ＴＳＰの
全身的投与が好ましい。 ［００２９］下記の省略形を本発明の記述を通して用い
た。 ［００３０１ ｃｍ　　　　　−センチメートル ＥＣＭ　　　　−細胞外の基質 ＥＧＦ　　　　−表皮の成長因子 ＦＧＦ　　　　−線維芽細胞成長因子 ｇ　　　　　−グラム Ｈ＆Ｅ　　　　−ヘマトキシリンおよびエオシンＩＧＦ
　　　　−インシュリン様成長因子μｇ　　　　−マイ
クログラム ｍＬ　　　　　−ミリリットル ＮＢＦ　　　　−中性緩衝ホルマリン ｎｇ　　　　−ナノグラム ＰＤＧＦ　　　−血小板誘導成長因子 ％　　　　　−パーセント ＴＧＦ　　　　−変化する成長因子 ＴＳＰ　　　　−トロンポスポンデイン以下の実施例は
、本発明の説明を意図したものであり、本発明の範囲を
限定するものではない。 ［００３１］

【実施例】ヒトの血小板トロンポスポンデインを、技術
的現状のインビトロ創傷治癒モデル−−ブタの全厚創傷
中で試験した。このモデルは、治癒過程の初期段階の創
傷中の上皮細胞成育の増強／促進を測定するために用い
た。 ［００３２］２匹の健康なヨークシャー・ビッグをこの
試験で用いた。このブタに市販のブタ用発育促進滋養食
の定量を与えそしてこの試験を通して任意ニ水道水を与
えた。飼育は、　「実験室動物の世話および使用の手引
」（”Ｇｕｉｄｅ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　Ｃａｒｅ　ａｎｄ
Ｕｓｅ　ｏｆ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　Ａｎｉｍａｌｓ
”）　、ＮＩＨＰｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ　Ｎｏ、　８５
−２３に従って行った。処置を開始する前比各々のブタ
の体重を測定した。体重は各々１６．５および１３．１
ｋｇであった。 ［００３３］処装時、各々のブタに塩酸ケタミンおよび
マレイン酸アセプロマシン（ａｃｅｐｒｏｍａｚｉｎｅ
　　ｍａｌｅａｔｅ）の組み合わせを筋肉注射で与えた
後、ハロタン／酸素吸入機上に置いた。手術する部分を
ポビドンヨウ素石鹸で洗浄した後、無菌の０．９％塩化
ナトリウム溶液で洗った。−股肉な麻酔下で、メスを用
いて全厚皮膚創傷を生じさせた。両側にそれぞれ約１．
５ｃｍｘ１．５ｃｍの大きさの３カ所の創傷（全部で６
カ所）を生じさせた。 創傷は、互いに約１５ｃｍ離れており、背面の中心線か
ら５〜８ｃｍ離れた所である。 ［００３４］創傷を生じさせた後直ちに、各々の創傷側
々を対照用手当用品（Ｓｏｆ−Ｋｌ　ｉｎｇＴＭ手当用
品）で覆った。この５ｏｆ−Ｋｌ　ｉｎｇＴＩＩ手当用
品で覆った創傷を次に、燐酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ）溶
液中のＴＳＰタンパク質、またはＰＢＳのみで飽和させ
るか、或はなにも施さなかった。ＴＳＰは、Ｔｕｓｚｙ
ｎｓｋｉ他（Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、　　（１９
８５）　２６０：１２２４０−５）の操作を用いて精製
し、そしてこれは銀で染色した５ＤＳ−ゲルによって判
断して電気泳動的に純粋であった。巻いた歯科用のラバ
ーダムで各々のブタの体幹を包んで蒸発を遅らせ、そし
て該手当用品を固定しそして保護した；即ち、該ラバー
ダムの上からエース包帯で該動物を包んだ。動物をケー
ジに戻しそして回復を観察した。 ［００３５］　これらのブタをそれぞれ、−殻内状態お
よび健康状態に関して毎日観察した。創傷を与えてから
、２．４．６、および８日後、各々のブタを再び一般的
麻酔状態に置いた。手当用品を取り外した後、該創傷を
検査した。創傷の壊死組織を丁寧に切除し、そして／ま
たは、必要ならば、無菌の０．９％塩化ナトリウム溶液
で洗い流した。各々の皮膚の欠損を各々の側で、そして
Ｄｒａｐｅｒカリパスを用いて対角線的に測定した。こ
の欠損の表面積を計算した。各々の創傷の回りの皮膚を
注意深くアルコールで拭いた後、同じ材料を用いて処置
しそして包み込む前に乾燥させた。鎖巻いた歯科用ラバ
ーダムおよびエース包帯を再び各々のブタに取り付けた
。番号２のブタは、９白目に直腸に致死的状態を生じ、
人道的にと殺した。番号１のブタは、１３日目止で継続
した。 ［００３６］　これらの測定および可視的観察によって
、対照区の手当用品またはＰＢＳに比べて、ある場合に
は、特に２０μｇ／ｍＬ用量の場合には、より速い速度
で治癒していることが観察された。試験過程を通して、
全ての創傷（ＴＳＰで処置したものおよび対照区）は治
癒した、従って、ＴＳＰは治癒過程に対して有害ではな
い。 ［００３７］創傷の観察および測定が完了した後（番号
２のブタに関しては９日、番号１のブタに関しては１３
日）直ちに、これらのブタは人道的にと殺した。手当用
品の種類および動物によって同定される正常な皮膚の回
りに沿って各々の創傷部分を取り出し、１０％の中性緩
衝ホルマリン（ＮＢＦ）中に入れた。固定後、これらの
部位を切り取り、そして全ての部位からの典型的な組織
を常規的に加工し、包埋し、切断しそしてヘマトキシリ
ンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）中で染色した。スライドを
用いて、公認病理学者による顕微鏡を用いた評価を行っ
た。 ［００３８］顕微鏡による評価の結果、ＴＳＰを用いた
処置は創傷治癒過程を阻害することなくそして全ての創
傷が同様の変化を生じていたことがわかった。番号２の
ブタは、本実験とは無関係な原因（直腸に関する致死的
状態）により病気となり、そして炎症に関してより明ら
かな徴候を示したが、再上皮形成の徴候は示さなかった
。健康な番号１のブタは、全ての創傷に関して種々の度
合の再上皮形成を示しており、最大の度合は２０μｇ／
ｍＬに対してであった。 フロントページの続き

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　治療学的有効量のトロンポスポンデイン
   またはトロンポスポンデイン誘導体を創傷に投薬するこ
   とから成る、創傷治癒を増強するための方法。
2. 【請求項２】　投薬に先立って上記トロンポスポンデイ
   ンまたはトロンポスポンデイン誘導体を少なくとも１種
   の薬学的に許容される担体と混合する請求項１の方法。
3. 【請求項３】　上記トロンポスポンデインまたはトロン
   ポスポンデイン誘導体を創傷に対して局所的に塗布する
   請求項１の方法。
4. 【請求項４】　上記創傷が、やけど、切傷、裂傷、床ず
   れ、遅い治癒の潰瘍、または骨折である請求項１の方法
   。
5. 【請求項５】　治療学的有効量のトロンポスポンデイン
   またはトロンポスポンデイン誘導体を創傷に投薬するこ
   とから成る、創傷組織の再上皮形成を増強するための方
   法。
6. 【請求項６】　有効量のトロンポスポンデインまたはト
   ロンポスポンデイン誘導体と少なくとも１種の薬学的に
   許容される担体との混合物から成る、哺乳動物の創傷を
   治療するために有益な薬学的組成物。
7. 【請求項７】　局所的投薬に適する請求項６の薬学的組
   成物。
8. 【請求項８】　更に、１種以上の他のタンパク因子を含
   む請求項６の薬学的組成物。
9. 【請求項９】　有効量のトロンポスポンデインまたはト
   ロンポスポンデイン誘導体と少なくとも１種の薬学的に
   許容される担体との混合物から成る、哺乳動物の創傷を
   治療するために有益な薬学的手当用品。
10. 【請求項１０】　　局所的投薬に適する請求項９の薬学
    的手当用品。
11. 【請求項１１】　　更に、１種以上の他のタンパク因子
    を含む請求項９の薬学的手当用品。