JPH04506965A

JPH04506965A - 新規ビタミンｄ類似体

Info

Publication number: JPH04506965A
Application number: JP2511187A
Authority: JP
Inventors: ビネルップ、エルンスト・トーナール; カルヴァリー、マーティン・ジョン
Priority date: 1989-07-10
Filing date: 1990-07-04
Publication date: 1992-12-03
Anticipated expiration: 2013-09-30
Also published as: CA2057048C; IE64889B1; GB8915770D0; ZA905094B; EP0482100B1; ATE112556T1; KR100195547B1; CA2057048A1; EP0482100A1; JP2807087B2; FI93724C; DE69013155D1; AU6156390A; AU630227B2; US5190935A; IE902317A1; DE69013155T2; KR920701148A; WO1991000855A1; FI93724B

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

新規ビタミンＤ類似体本発明は、抗炎症および免疫調節効果、並びに癌細胞および皮膚細胞を含む細胞の分化の誘導および望ましくない増殖の抑制において強い活性を示す未知の種類の化合物、該化合物を含有する薬剤製剤、該製剤の用量単位、並びに真性糠尿病、高血圧症、アクネ、脱毛症、皮膚の老化、免疫系の平衡失調、リューマチ様関節炎のような炎症性疾患および喘息並びに異常な細胞分化および／または細胞増殖により特徴付けられる疾患、例えば乾癖および癌を含む多くの病態の治療および予防におけるそれらの用途に関する。本発明の化合物は、新覆のビタミンＤ類似体であり、一般式Ｉ：で示される。式中（および本発明の開示の他の部分においても）、ｎは２または３であり、ｌは０または１〜４の整数であり、Ｒ１およびＲ１は（同一または異なって）水素または０１〜Ｃ８−ヒドロカルビルを表わすか、または水酸基を有する炭素（式■ 中、星印）と共に、Ｒ１およびＲｚは飽和または不飽和のＣ，−Ｃ，カルボキシル環を形成し得る。更に、Ｒ１および／またはＲ８および／または「°」で示されるｍ炭素のＩｌｇは、要すれば１個またはそれ以上の塩素もしくはフッ素原子で置換されていてよく；最後に、「°」で示される炭素の１個は、要すれば１個または２個のＣＩ−Ｃｔアルキル基で置換されていてよい。本発明において、ヒドロカルビル基なる表現は、直鎖、分枝または環状の飽和または不飽和炭化水素から水素原子Ｉ偲を除去した残基を意味する。Ｒ１およびＲ１が別個の場合の例には、（水素以外に）メチル、トリフルオロメチル、エチル、ビニル、ｎ−、イソ−およびシクロ−プロピル、並びに１−メチルビニルが包含されるが、それらに限定されるものではない。Ｒ１およびＲｆが一体である場合の例には、ジー、トリー、テトラ−およびベンターメチレンが包含される。式Ｉかられかるように１本発明の化合物は、ジアステレオマーの形態（例えば、側鎖２型詰合の旦またはム配置：Ｃ−２０上、およびＲ１およびＲ’Ｏ意義によっては星印を付した炭素原子上の１またはΣ配置）を包含する。本発明は、純粋な形態のこれらすべてのノアステレオマ−およびジアステレオマー混合物を包含する。しかし、我々の研究によると、立体異性体間には顕著な活性の差があることが示されていることに注意すべきである。更に、１個またはそれ以上の水酸基が、インビボで水酸基に再生し得る基としてマスクされている■の誘導体も、本発明の範囲に含まれる（「■の生可逆誘導体またはブロードラッグ」）。「Ｉの生可逆誘導体またはプロドラッグ」なる用語は、１個またはそれ以上の水酸基が、−０−アシルまたは一〇−グリコジルまたはリン酸エステル基（このようなマスクされた基は、インビボで加水分解可能である）に変換されている式

【で示される化合物の誘導体を包含するが、それらに限定されるものではない。本発明の開示の範囲には、星印を付した炭素原子上の水酸基が水素原子で置換されている【の他の種類のプロドラッグも含まれる。このような化合物は、インビトロでは比較的不活性であるが、慰者に投与後、酵素的ヒドロキシル化によって、式■の活性化合物に変換される。１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤバ１．２５（ＯＨ）！Ｄ３）が、インターロイキンの作用および／または生成に影響することが最近わかったが〔イムノロジー・レターズ（ｒ＋ａａ＋ｕｎｏ１．　Ｌｅｔｌ　）、上Ｌ、３６１−３６６（１９８８）］、このことは、この化合物を、免疫系の機能障害によって特徴付けられる疾患、例えば自己免疫疾患、宿主対移植片反応および移植組織拒絶、またはインターロイキン−１の異常生成によって特徴付けられる他の病態、例えばリューマチ様関節炎のような炎症性疾患および喘息の治療において使用することの可能性を示唆するものである。１．２５（ＯＨ）ｔＤｓは、細胞分化を促進し、過度の細胞増殖を阻止することができることも示され［アベ、イー（Ａｂｅ、　Ｅ、　）ら、プロシーディングズ・オス・ナショナル・アカデミ−・オス・サイエンシーズ（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　）、米国、７８，４９９０−４．９９４（１９８１月、この化合物は、異常な細胞増殖および／また（土細胞分化によって特徴付けられる疾患、例えば白血病、骨髄線維症および転置の治療に有用であり得ると提案されている。また、ｔ　、　２５　（ｏ　Ｈ）ｔＤ、またはそのブロードラッグｌα−０Ｈ− Ｄ、を、高血圧症２リント、エル（Ｌｉｎｄ、　Ｌ、　）ら、アクタ・メゾイカ・スカンジナビカ（Ａｃｔａ　Ｍｅｄ、　５ｃａｎｄ、　）、２２２．４２３− ４２７（１９８７）コおよび真性糖尿病［イノマタ、ニス（Ｉ　ｎｏｍａｔｘ。Ｓ、）ら、ボーン・ミネラル（Ｂｏｎｅ　Ｍｉｎｅｒａｌ）、上、１８７−ｔ９２（１９８６）］の治療に使用することも提案されている。遺伝性ビタミンＤ耐性と脱毛症との間の関連があるという最近の知見により、ｔ　、　２　Ｄ　（ｏ　ｈ）ｔＤｙの別の用途が提案される：　ｒ　、　２　：ａ　（ｏ　Ｈ）ｔＤｚによる処置は、毛髪の成育を促進し得る［ランセット（Ｌ　ａｎｃｅｔ）、１９８９年３月４日、４７８頁］。また、１　、２　ｓ　（ｏ　Ｈ）ｔＤｓの局所適用により、雄のシリアンハムスターの耳の皮脂腺の大きさが縮小されるという事実は、この化合物がアクネの治療に有用であり得ることを示唆するものでめる［マロイ、ブイ・エル（Ｍａｌｌｏｙ、　Ｖ、Ｌ、　）ら、ザ・トリコンティネンタル・ミーティング・フォー・インベスティゲイティブ・ダーマトロジー（ｔｈｅ　Ｔｒｉｃｏｎｔｉｎｅｎｔａｌ　Ｍｅｅｔｉｎｇｆｏｒ　Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ　Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ）、ワシントン、１９８９］。しかし、１．２５（ＯＨ）、Ｄｓのそのような指摘における治療的可能性は、このホルモンはカルシウム代謝に強力に作用することが知られていることから、極度に制限されている：高血中濃度は、急速に高カルシウム血症を起こす。すなわち、この化合物およびその有効な合成類似体は、例えば転置、白血病または免疫疾患のような、薬物を比較的高用量で連続的に投与する必要のあり得る疾患の治療において使用する薬物として充分満足できるものではない。最近、カルシウム代謝に対する作用に比較して、細胞分化誘導／細胞増殖抑制活性を優勢とするようにある程度の選択性を示す多くのビタミンＤＩ似体が文献に記載されている。すなわち、２２．２３−２型詰合、２４−水酸基を有し、２５．２６および２７位の炭素原子が一体となって３員環を構成しているビタミンＤ３１１似体Ｍ０９０３は、強力な細胞分化誘導剤および細胞増殖抑制剤であり、インビボのカルシウム代謝に対しテハ中程度の活性しか示さない［ビンデラップ、エル（Ｂｔｎｄｅｒｕｐ、　Ｌ、　）およびプラム、イー（Ｂｒａｍｍ、Ｅ、）、バイオケミカル・ファーマコロジー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｐｈａｒ＋＋＋ａｃｏｌｏｇｙ）、３７，８８９−８９５（１９８８）］。しかし、この選択性は、インビトロでは匹敵せず、インビトロの研究によると、ＭＣ９０３は、腸のビタミンＤレセプターに、１．２ｓ（ｏＨ）ｔｏｚと同様によく結合する。従って、インビボのカルシウム代謝に対するＭＣ９０３の活性が低いのは、化合物の急速な代謝によるものであり得、この化合物の全身的使用の可能性は制限されることになる。２４−ホモ−１，２５−ノヒドロキシビタミンＤ、および２６−ホモ−１，２５ −ジヒドロキンビタミンＤ２（それらの２２．２３〜ジデヒドロ類似体と共に）［オストレム、ブイ・ケイ（Ｏｓｔｒｅｍ、　Ｖ、に、）；タナ力、ワイ（Ｔａｎａｋａ、　Ｙ、　）；ブラール、ジェイ（Ｐ　ｒａｈＬ、　Ｊ　、）；デル力、エイチ・エフ（ＤｅＬｕｃａ、Ｈ，Ｆ、）：およびイケカワ、エン（Ｉ　ｋｅｋａｗａ、　Ｎ、　）：プロシーディングズ・オス・ナショナル・アカデミ−・オス・サイエンシーズ、米国、８４．２６１０−１４（１９８７）］は、ラランおよびニワトリの腸のレセプターにも、ヒト骨髄性白血病セルライン（ＨＬ−６０）のレセプターにも、１．２５（ＯＨ）　！　Ｄ　ｓと同じ結合親和性を存し、しかもインビトロでのＭＬ−６０細胞の分化の誘導においては、１　、２　ｓ　（ｏ　Ｈ）ｔＤｓの１０倍の活性を示すといわれている。インビボでは、カルシウム代謝の評価において、これらの化合物の作用はそれぞれ、ｌ　、　２５（ＯＨ）ｔＤ　３よりも「非常に弱い」および「より強い」。２６．２７−シメチルーｌα、２５−ジヒドロキシビタミンＤ、が合成されているが、その生物学的活性に関する文献の記載は矛盾している［サイ、エイチ（Ｓ　ａｉ、　Ｈ、ン；タカット、ニス（Ｔ　ａｋａｔｓｕｔｏ。Ｓ、）；ハラ、エン（Ｈａｒａ、　Ｎ、）；およびイケカワ・エヌ、ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブリティン（Ｃｈｅａｐ、　Ｐｈａｒｓ。Ｂｕｌｌ、　）、３３，８７８−８８１（１９８５）、並びにイケカワ、エヌ；エグチ、ティ（Ｅｇｕｃｈｉ、　Ｔ、）；ハラ、エヌ；タカット、ニス；ホンダ、エイ（Ｈｏｎｄａ、Ａ、　）；モリ、ワイ（Ｍａｒｔ、　Ｙ、　）：およびオトモ、ニス（ＯｔｏＬＬｌｏ、　Ｓ、　）；ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブリティン、３５，４３６２−４３６５（１９８７）］。近縁の２６．２７−ジエチル−１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３も、これらの著者によって報告されており、この場合、細胞分化の誘導においては１．２５（ＯＨ）＊Ｄ＞よりも１０倍活性であり、「ビタミンＤ活性（すなわちカルシウム代謝作用）はほとんどない」とされている。前記化合物間の構造の相違がわずかであるという事実は、インビトロでの腸のビタミンＤレセプターへの結合親和性に比較して、インビトロでの細胞分化活性がより高いことに反映されるような好ましい度合の選択性を示すビタミンＤ類似体の構造を、現在の知識では予測できないということを示唆している。更に、おそらく化合物間の薬物動態学的な差が反映していると思われるが、インビトロのレセプター結合親和性が必ずしもインビボの場合に匹敵しないという知見によっても、事態が複雑化されている。本発明の化合物は、側鎖中の共役ジエンまたはトリエンの存在によって、細胞分化／増殖に対して強力な作用を有することが報告されているいずれのビタミンＤ類似体とも、構造的に異なっている。飽和した側鎖または孤立した２重縮合（２２，２３−ジデヒドロ誘導体）を有する対応する化合物は、国際特許出願番号ＰＣＴ／ＤＫ８９１０００７９号、国際出願日１９８９年４月７日、および（−組の例については）オストレムらの前記文献に開示されているが、それらのいずれの開示も、共役ポリエン系を側鎖に組み合わせる方法は提案していない。我々の合成の研究により、そのようなポリエン系を得る一般的な経路が明らかになり、驚くべきことに、この種の官能基は有利な生物学的意義を有することがわかった。すなわち、式■の化合物は、すべて、または２２．２３−２型詰合以外のすべてが飽和されている対応する化合物と比較した場合に、一つまたはそれ以上の下記利点を示すことが観察される：（ａ）細胞分化／増殖に対する作用がより強いこと；（ｂ）カルシウム代謝に対する作用よりも、細胞分化／増殖に対する強力な作用を優勢にする選択性がより高いこと。（ｃ）インターロイキンの生成および活性に対する作用がより強いこと。（ｄ）カルシウム代謝に対する作用よりも、インターロイキンの生成および活性に対する作用を優勢にする選択性がより高いこと。ポリエン部分の存在によりもたらされる化合物Ｔの更なる利点は、側鎖の立体配座の自由変かより制限されていることにょる：本発明の化合物■は、側鎖が飽和または部分的に飽和した対応する類似体よりも容易に結晶として得られる。従って、本発明の化合物は、ヒトおよび動物の、１）異常細胞増殖および／または細胞分化によって特徴付けられる疾病、例えば装置を含むある種の皮膚病およびある種の癌、２）免疫系の平衡失調により特徴付けられる疾病、例えば自己免疫疾を（真性糖尿病を含む）、宿主対移植片反応および移植組織拒絶の局所的および全身的な治療および予防のいずれに対しても特に適し；更に、炎症性疾患、例えばリューマチ様関節炎および喘息の治療にも特に適当である。本発明の化合物によって治療し得る他の病聾は、アクネ、脱毛症、皮膚の老化（先考化を含む）および高血圧である。本発明の化合物は、他の薬剤と組み合わせて使用し得る。移植片拒絶および移植片対宿主反応の防止においては、本発明化合物による処置を、例えばシクロスポリン（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ）処置と組み合わせることが有利であり得る。化合物Ｉは、ビタミンＤ誘導アルデヒド±ユ［エム・ジエイ・カルヴアリー（Ｍ、Ｊ　、Ｃａ１ｖｅｒｌｅｙ）、テトラヘドロン（Ｔ　ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）　４３．４６０９（１９８７）］から、または旦（±１の三重項増感光異性化により得られる）から、場合によっては化合物主またはｌ（図式１）を経由して製造し得る。図式２〜４は、Ｉｌｑ紀主要中間体を、ｎ１組Ｒ１およびＲ′が種々の意義を有する化合物Ｉに変換する反応を説明する。タイプ２および３の例示の主要中間体を第１表？こ挙げる。図式において、次の略号を用いる：図式の注釈において、適当な水性処理工程が意図される。Ｃ−２０における絶対配置は、孟または一二一であり得る。「側鎖フラグメント」なる表現の説明は後述する。図式Ｉ１ｊ−１に：ｈフシ−ントラセン（微量のＥ　ｔ　ｓ　Ｎを含有するトルエンまたはＣＨｔ　Ｃら）。１−２：Ｐｈ３ΦＰ　６’ＣＨ（ＣＨ＝ＣＨ）ｘ−ｘ−ＣＯｓＭｅ（溶媒、例えばトルエンまたはＣＨＣＱｓ中で加熱）。２−３：　（ｉ）　Ｌ−ＢｕｔＡ１２Ｈ（ＴＨＦ）；　（ｉｉ）ピリジニウムジクロメートＣＣＨ，Ｃム）。３（ｘ＝１）−２（Ｘ＝３）：　Ｐｂｓ’Ｐ−ｅＣＨ−（ＣＨ＝ＣＨ）−ＣＯｔＭｅ（溶媒、例えばＣＨＣｌ２ａ中で加熱）。（ｉｉ）フラッシュクロマトグラフィー中、加水分解ａ、　Ｒ’ＭｇＢ　ｒ（Ｒ’Ｍｇ　＋　）またはＲ’Ｌｉ（ＴＨＦ）；ｂ、側鎖フラグメントＡの金属化誘導体またはイリド（Ａ’Ｘ無水溶媒または相間移動条件）：ｃ、ＮａＢＨａ−ＣｅＣ１２ｓ（ＴＨＦ−ＭｅＯＨ）。Ｒｖ図式３の注釈ａ、（ｉ）側鎖フラグメントＢの金属化誘導体（Ｂ’ＸＴＨＦ）；　（ｉｉ）中間体アルコキシド（Ｙ＝Ｍ）または単離したＹ＝Ｈ化合物の任意の誘導体形成：ｂｌ例えばＮａ　ＨＨによる還元的脱離［Ｙ＝Ｈ，ＭｅＣ（０）−１ｐｈＣ（０）またはＭｅＳ　（０＊）−の場合〕Ｒ’＝Ｈまたはアルコール保護基ａ　アントラセン−ｈν（微量のＥｔ３Ｎを含有するトルエンまたはＣＨｔＣｆｆｚ）：ｂ、　（ｉ）　ｎ−Ｂｕ、Ｎ”Ｆ　−（Ｔ　ＨＦ　）またはＨＦ（ＭｅＣＮ　ＨｔＯ）；（ｉｉ）ＯＲ３−ＯＨの脱保護のために必要な反応（手順）。前記合成のいくつかにおける重要な工程は、（タイプＡまたはＢの）側鎖フラグメントを処理して有機金属試薬またはイリドに適宜変換することによって得る（タイプＡ°またはＢｏの）中間体との反応である。このような種類の反応はすべて、合成有機化学における炭素−炭素結合形成の分野でよく知られている。通例、側鎖フラグメントは、構造：Ｚ−Ｃ（０）−Ｒ’　（タイプＡ）Ｚ　（”ＣＨｔ）ｍ−Ｃ（Ｒ’ＸＲ”）−ＯＲ’　（タイプＢ）を育し、式中の意義は下記の通りである（以下の標準的な略号は、本発明の開示を通して使用する：　Ｅｔ＝エチル；　Ｈｅｐ＝ヘプチル；Ｍｅ瑠メチル；Ｐｈ＝７ｚ−ル：Ｐｒｗプａビル：　ＴＨＰ＝テトラヒドロ−４Ｈ−ビラン−２−イル；　ＴＨＰ＝テトラヒドロフラン：Ｔｓ　ｐ−トルエンスルホニル：　ＤＭＦ−Ｎ、Ｎ−ジメチルポルムアミ　ド）：タイプＡｆ７）場合、Ｚ　＝　Ｐ　ｈ　ｓ　Ｐ　＝　−ＣＨａ−またはＺ＝Ｑ！Ｐ（０）−ＣＨ，−であり、ここでＱ＝メトキシ、エトキシまたはフェニルであり、対応するＡｏは、Ｚ＝Ｐｈ３Ｐ”−ＣＨ−一またはＱ、Ｐ（０）−ＣＨＭ　（Ｍ−金属、例えばＬｉ）を存する。タイプＢの場合、Ｚ＝ＰｈＳ（Ｏｔ）ＣＨｔ−であり、対応するＢｏはＺ＝ＰｈＳ（Ｏｒ）−ＣＨＭ−を有し、ここでＭ＝金金属例えばＬｉである。Ｒ３は任意に水素またはアルコール保護基、例えばトリ（低級アルキル）シリルまたはＴＨＰである。ＢにおいてＲ″＝Ｈである場合、誘導されるＢｏにおいてＲ’＝Ｍ（Ｍ＝金金属例えばＸＭｇまたはＬｉである）である。タイプＡ％Ａ°またはＢのフラグメントは既知の化合物であるか、または例えば国際特許出願番号ＰＣＴ／ＤＫ８９１０００７９、国際出願臼１９８９年４月７日、および英国特許出願第８９１４９６３．７号、出願臼１９８９年６月２９日に記載のように容易に入手することができる。いくつかの例を第２表および第３表に挙げる。これらの側鎖フラグメントのいくつかを、図式に示す中間体を経て、適当な化合物Ｉに変換する（製造例および実施例参照）。中間体を第４表に挙げ、例示化合物Ｉを第５表に挙げる。特定の化合物夏は、特別な反応によっても得られる。例えば、化合物１１２（第５表）は、ＭＣ９０３を無水トリフルオロ酢酸で処理することによって異性化し、次いでケン化することによって得られる。 ☆左から右へ読むこと。 ◆製造側参照第３表：側鎖フラグメント例（タイプＢ）［Ｐｈ５（Ｏｘ）ＣＨｔ−（”ＣＨｔ）ａｔ−Ｃ（Ｒつ（Ｒ”）ＯＲ’］◆　製造側参照！　ｒ（”ｃＨｔ）」の他の意義が別に特定されていなければ不置換ＣＩ（わ楽４表（ｍき）：；　注釈は第３表参照彎　左から右へ読むことＮＢ　２つの化合物番号に同じ記載がなされている場合には（例えば１０２ｊおよび１０３ｊ）、化合物は、星印の炭素原子における配置によってのみ区別される。それらの配置は、製造例および実施例において「異性体Ａ」および「異性体Ｂ」と称される２群の化合物をもたらす。第５表：例示化合物！注釈は第４表参照同様の反応を用いて、他の側鎖フラグメントを対応する化合物Ｉに変換することができる。化合物■または■においてＲ１−Ｒ１である場合には、異性体を分離することができ、星印の炭素原子における配置を、この段階において標準的な反応を適用することにより転化または平衡化することができる。（星印の炭素原子上の）側鎖ヒドロキシルを欠く化合物Ｉのプロドラッグの合成は、Ｚ　（”　ＣＨ＊）ｍ−ＣＨ（Ｒつ（Ｒつの構造を有する適当な側鎖フラグメントを用いて、図式３の経路に従って行い得る。本発明の化合物は、前記のようなヒトおよび動物の疾病の治療に有用な薬剤組成物中で使用することか意図されている。式■の化合物（以下、活性成分と称する）の治療効果に必要な量は、その化合物、処置する病態、投与方法および処置するホ乳動物のいずれによっても当然変化する。本発明の化合物は、非経口、関節内、経腸または局所の経路によって投与することができる。本発明の化合物は、経腸投与された場合によく吸収され、これは全身的疾病の治療に好ましい投与形部である。好ましくは、活性成分含量は、局所用製剤では０．１〜１００μｇ／ｇであり、経口および非経口用製剤では０．０５〜１００μｇ／ｇである。「用量単位」とは、単位量、すなわち、活性物質そのもの、また（よ固体もしくは液体の薬剤希釈剤もしくは担体とのその混合物力Ａら成る物理的および化学的に安定な単位用量として患者に投与し得る単一用量を意味する。従って、動物およびヒトの医療に使用する本発明の製剤は、活性成分と共に薬学的に許容し得る担体を含有し、要すれば他の治療成分ら含有する。担体は、製剤中の他の成分と適合し、被投与体１こ有害でないという意味において「許容し得る」ものでなくて（よならなし）。製剤には、例えば、経口、経腸、非経口（経皮、皮下、筋肉内および静脈内を含む）、関節内および局所投与に適当な形態の製ｉｔ力く含まれる。製剤は、用量単位形態で提供されることｈ（好ましく、薬学分野でよく知られているいずれの方法で調製してもよい。いずれの方法も、活性成分を１種またはそれ以上の補助成分である担体と組み合わせる工程を含んで成る。通例、製剤は、活性成分を液体担体もしくは微粉固体担体またはその両方と均一かつ密に混合し、次いで要すれば、生成物を所望の列形に造形することによって調製される。経口投与に適当な本発明の製剤は、それぞれ所定量の活性成分を含有するカプセル剤、サシェ剤、錠剤もしくはロゼンジのような個々の単位の形！ｒ！！、二散剤もしくは顆粒剤の形態：水性液体もしくは非水性液体中の溶液剤もしくは懸濁剤の形！！！ｌ二または水中油型乳剤らしくは油中水型乳剤の形態として存在し得る。錠剤は、活性成分を、要すれば１種またはそれ以上の補助成分と共に圧縮または成形することによって製造し得る。圧縮錠剤は、適当な機械中で、粉末または顆粒のような流動形態の活性成分を、要すれば結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合して圧縮することによって製造し得る。成形錠剤は、適当な機械中で、粉末活性成分および適当な担体の混合物を不活性液体希釈剤で湿潤させて成形することによって製造し得る。経腸投与用製剤は、活性成分および担体（例えばカカオ脂）を組み合わせた全列の形態、または浣腸の形態であってよい。非経口投与に適当な製剤は、好ましくは活性成分の滅菌油性または水性製剤（好ましくは、被投与体の血液と等張である）から成る。関節内投与に適当な製剤は、微結晶の形態であり得る活性成分の滅菌水性製剤の形態、例えば水性微結晶懸濁液であってよい。活性成分を関節内および眼のいずれに投与するのにも、リポソーム製剤または生分解性ポリマー系を使用してもよい。局所投与に適当な製剤は、液体もしくは半液体製剤、例えばり二メント剤、ローシロン剤、アプリガンド剤、水中油型もしくは油中水型乳剤、例えばクリーム、軟膏剤または泥膏剤二または溶液剤らしくは懸濁剤、例えばドロップ剤：または噴霧剤を含む。喘息の治療には、スプレー缶、ネブライザーまたはアトマイザ−から分配される粉末、セルフ−プロベリングまたは噴霧剤の吸入を使用し得る。分配時の製剤の粒子サイズは、１０〜１００μであることが好ましい。このような製剤は、粉末吸入装置から肺に投与する細かく粉砕した粉末、またはセルフ−プロベリング・パウダー−ディスペンシング剤の形態であることが最も好ましい。セルフ−プロベリング溶液および噴霧製剤の場合は、所望の噴霧性を有する（すなわち、所望の粒子サイズの噴霧を行ない得る）バルブを選択するか、または活性成分の粒子径を調節して懸濁粉末として組み合わせることによって効果を達成することができる。これらのセルフ−プロペリング剤は、パウダー− ディスペンシング剤または活性成分を溶液または懸濁液の飛沫として分配する製剤であってよい。セルフ−プロベリング・パウダー−ディスペンシング剤は、好ましくは、固体活性成分の分散粒子、および大気圧における沸点が１８℃未満の液体プロペラントを含んで成る。液体プロペラントは、医薬投与に適することが知られているいずれのプロペラントであってもよく、１種またはそれ以上の０１−　Ｃ＊−アルキル炭化水素もしくはハロゲン化Ｃ１−Ｃ＊−アルキル炭化水素またはその混合物、特に好ましくは塩素化およびフッ素化Ｃｔ　−ＣＩ−アルキル炭化水素を含んで成っていてよい。通例、プロペラントは製剤の４５〜９９゜９ｗ／ｗ％を占め、活性成分は製剤の１　ｐｐ＠ないしＯ，１ｗ／ｗ％を占める。前記成分に加えて、本発明の製剤は、１種またはそれ以上の追加の成分、例えば賦形剤、緩衝剤、香料、結合剤、界面活性剤、増粘剤、滑沢剤、メチルヒドロキシベンゾエートのような保存剤（抗酸化剤を含む）、乳化剤などを含有し得る。本発明の組成物は、通例前記病態の処置に適用される他の治療活性化合物を更に含有し得る。本発明は更に、前記病態の１種に罹患している患者を治療する方法にも関し、該方法は、治療を要する患者に、式■の化合物の［１またはそれ以上の有効量を、単独で、または前記病態の治療において通例適用される他の治療活性化合物の１種またはそれ以上と組み合わせて投与することから成る。本発明の化合物および／または他の治療活性化合物による治療は、同時に、または間隔をおいて行い得る。全身的疾患の治療において、式Ｉの化合物を１日当たり０．０１〜１００μｇ１好ましくは０．０２５〜５０μｇの用量で投与する。皮膚病の局所治療においては、式Ｉの化合物を０．１〜１００μｇ／ｇ１好ましくは０，５〜１０μｓ／ｇ含有する軟膏、クリームまたはローションを投与するａ経口組成物は、式Ｉの化合物を用量単位当たり０．０１〜Ｉ　ＯＯｕｇ、好ましくは０．０２５〜５０μｇ含有する錠剤、カプセル剤またはドロップとして調製することが好ましい。本発明を以下の製造例および実施例によってさらに説明するが、本発明はそれらに制限されるものではない：製造例および実施例中に記載の化合物は、図式および／または表において対応する式の番号または文字によりで特定する。紫外スペクトル（λ）は、９６％エタノール中の溶液に対して測定した。核磁気共鳴スペクトルでは、化学シフト値（δ）は、内部テトラメチルシラン（δ＝０）またはクロロホルム（δ＝７．２５）に対して、ジュウテリオクロロホルム溶液についてｐｐ＋＋＋で示す。範囲を示していない場合には（ｓ＝−重積、ｂ＝ニブロード、およその中心点で示され（二重積（ｄ）、三重ｑＬ（ｔ）、四重積（ｑ））、または示されていない（ｍ）多重積の値を記載する。結合定数（Ｊ）は、ヘルツで示し、しばしば最ら近い単位に近似する。エーテルはジエチルエーテルであり、ナトリウムで乾燥した。ＴＨＦは、ナトリウム−ベンゾフェノンで乾燥した。石油エーテルは、ペンタンフラクシジンをさす。塩水は、飽和塩化ナトリウム溶液である。有機溶液は、硫酸マグネシウムで乾燥し、回転蒸発器により、水流減圧下ｊこａ１ｍシた。艮壷鯉１　化合物＋ａｋ２０℃の水浴に浸漬したパイレックス（Ｐｙｒｅχ）フラスコ内の、璽素雰囲気中で撹拌したトルエン（１５ｍｌ）中のアントラセン（０，１０ｇ）、トリエタノールアミン＜２０ｍｇ）および化合物１　ａｊ（０、２０ｇ）Ｏ混合物に、高圧水銀ランプ［タイプ：ハナウ（Ｈａｎａｕ）Ｔ　Ｑ　７１８　Ｚ２コの光を３０分間照射した。反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮して残渣を得た。これをクロマトグラフィ（３０ｇシリカゲル、溶出剤として、石油エーテル中の５％エーテルを使用）により精製してｌａｋを得た；δ（３００ＭＨｚ）０．０５（１２Ｈ，ｂｓ）、０．５６（３Ｈ。Ｓ）、０．８６（１８Ｈ，ｓ）、１．１２（３Ｈ，ｄ、Ｊ７）、１．１５−２．０５（１３Ｈ，＠）、２．２０（ｌ　Ｈ，ｄｄ）、２．３５（ＬＨ，ｍ）、２．４３（ＩＨ，ｍ）、２．８１　（Ｉ　Ｈ，ｂｄ）、４．１８（Ｉ　Ｈ，ｍ）、４．３６（ＩＨ，ｍ）、４．８４（ＩＨ，ａ＋）、５．１６（１’Ｈ，ｍ）、６．０１　（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ　１１）、６゜２１　（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ　１１）および９゜５７　（ｌ　Ｈ，ｄ、±３）。製造例２：　化合物２　ａｊ（ｘ＝＝１　）トルエン（４０ａ＋１）中の１ａｊ（３，９ｇ）およびメトキシカルボニルメチレン−トリフェニルホスホラン（４、６ｇ）の撹拌した溶液を、３時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフィ（２００ｇシリカゲル；溶出剤は石油エーテル中の５％エーテル）により精製し１次いでエーテルメタノールから再結晶して２　ａｊ（ｘ＝　１　）を針状物として得た、ｍ、ｐ、１２９−１３０℃、（５（３００ＭＨ２）０．０５（１２Ｈ，ｂｓ）、０．５６（３Ｈ，ｓ）、０．８６（９Ｈ，ｓ）、０．８９（９Ｈ，ｓ）、１．０９（３Ｈ，ｄ、Ｊ６．６）、１、、ｌ−２，１（１３Ｈ，＋ｎ）、２．２８（２Ｈ，ｍ）、２　、５４　（１，Ｈ，ｄｄ）、２．８７（ｉ　Ｈ，ｄｄ）、３．７１（１３Ｈ，ｓ）、４．２１　（Ｉ　Ｈ，ｍ）、４４５２（ＩＨ，ｍ）、４．９４（Ｉ　Ｈ，ｂｓ）、４．９８（ｌＨ，ｂｓ）、５．７５（ＩＨ。ｄ、ＪＩ５．５）、５．８１（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ　１１゜５）、６．４３（ｌ　Ｈ，ｄ、丈１１．５）、６．８４（Ｉ）ｉ、ｄｄ、Ｊ　１５．５お、及び９．Ｏ）。製造例３．　化合物２　ａｋ（にｌ）出発物質としてＩａｊの代わりにＩａｋを使用し、製造例２の手順を用いて化合物を製造した。このクロマトグラフィによる精製後、生成物：よ結晶として得られなかったが、δ（３００ＭＨｚ）は構造に−Ｎ、雰囲気中−７０℃の乾燥ＴＨＦ（２５＠り中の２または３（５ミリモル）の撹拌した溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（ヘキサン中の１〜丁溶液、化合物２には１５ｎ＋ｌ；化合物３には８　ｍｌ）を滴下した。３０分間撹拌後、メタノール（３ａｊ）を滴下し、反応混合物を室温に昇温させた。ＥｔＯＡｃおよび水を加え、更に３０分間撹拌後、有機相を分離し、塩水で洗い、乾燥し、濃縮して■を得、これを要すればクロマトグラフィおよび／または再結晶により精製した。製造例４　１（Ｓ）、３（Ｒ）−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２０（Ｒ）−（３°−ヒドロキシプロパー１’（Ｅ）−エニル）−９゜１０−セコプレグナ−５（Ｅ）、７（Ｅ）、１０（１９）−トリエン出発物質を化合物２　ａｊ（ｘ＝　１　）とし、手順ｌを用いて化合物を製造した。粗生成物の純度は、製造例５の出発物質としての使用に充分であった。エーテル−ＭｅＯＨからの再結晶により、分析用試料を得た；ｆｆｉ、ｐ、１１８−１２０℃；δ（３００ＭＨｚ）０．０５（１２Ｈ，ｂｓ）、０．５５（３Ｈ，ｓ）、０．８６（９Ｈ，ｓ）、０．８９（９Ｈ，ｓ）、１．０４（３Ｈ，ｄ、Ｊ６）、１．１Ｏ−２，２０（１５Ｈ，ｍ）、２．２９（ＩＨ，ｄ）、２．５４（Ｉ　Ｈ，ｄｄ）、２．８７（ＩＨ，ｍ）、４．０６（２Ｈ，ｍ）、４．２１　（Ｉ　Ｈ，ｍ）、４．５２（ｔＨ，ｍ）、４．９３（Ｌ　Ｈ，ｂｓ）、４．９８（ＩＨ，′ｏｓ）、５．５６（２Ｈ，ｍ）、５．８２（ｌ　Ｈ，ｄ、Ｊ　Ｉ　Ｉ　、５）、６．４４（１Ｈ，ｄ、Ｊ　ｌ　１．５）。ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の製造例４の化合物（０，５３ｇ）の撹拌した溶液に、ピリジニウムジクロメート（０，５ｇ）を室温で加えた。３時間撹拌後、混合物をエーテルで希釈し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、クロマトグラフィ（シリカゲル、溶出剤はヘキサン：エーテル４：１）により精製して３　ａｊ（ｘ＝　１　）を得、メタノールで処理して結晶化した。ｍ、　ｐ、Ｉ　Ｏ１−１０３℃：　δ（３００ＭＨｚ）０．０６（１，２Ｈ，ｍ）、０．５９（３Ｈ，ｓ）、０．８６（９Ｈ，ｓ）、０．８９（９Ｈ。Ｓ）、１．１５（３Ｈ，ｄｊ　６．６）、１．２０−２．１０（１３Ｈ，ｍ）、２゜３０（ＩＨ，ｂｄ）、２．４２（ＬＨ，ｍ）、２．５５（Ｉ　Ｈ，ｄｄ）、２．８９（ＩＨ，ｍ）、４．２１（ＩＨ，ｍ）、４．５３（ＩＨ，ｍ）、４．９４（目（、ｍ）、４９８（ｌＨ，ｍ）、５．８２（ＩＨ，ｄ、Ｊ　ｌ　１．４）、６．０６（ｌＨ，ｄｄ、Ｊ１５．６および７．８）、６．４４（Ｉ　Ｈ，ｄ、止１１．４）、６．７１（ＩＨ。ｄｄ、Ｊ１５．６および８．８）、９．４８（ＩＨ，ｄ、止７．８）。製造例６　化合物２　ａｊ（ｘ＝　２　）ｌａｊ（４，５６ｇ）、３−（メトキシカルボニル）−２−プロペニル−１−イデンートリフェニルホスホラン（３，０３ｇ）およびアルコール不含有クロロホルム（１２ｍｌ）の混合物を、Ｎ、雰囲気中で撹拌しながら６２℃に加熱した。この間、一部のクロロホルムを減圧下に蒸発させた。混合物を一晩６２℃に保ち、冷却し、エーテルおよび水に分配した。有機相を乾燥し、減圧下に蒸発させた。得られた油状物をクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出剤はヘキサン−エーテル９７：３）により精製して油状物を得、これをエーテル／メタノールから結晶化した。ｍ、ｐ、＋　９９−１０１’ ｃ：　λｍａｘ＝　２６８　ｎｍ（ε＝５２３７２）：　δ（３００ＭＨｚ）０．０５（＋　２Ｈ４）、０．５６（３Ｈ。Ｓ）、０．８５（９Ｈ，ｓ）、０．８９（９Ｈ，ｓ）、１．０７（３Ｈ，ｄ、Ｊ　６．６９）、１．ｆ　７−２．１０（１３Ｈ，ａ）、２．２５（２Ｈ，ｍ）、２．５５（ＩＨ，ｄｄ）、２．８７（Ｉ　Ｈ，ｍ）、３．７３（３Ｈ，ｓ）、４．２１（ｌＨ，ｍ）、４．５２（ＩＨ，ｍ）、４．９４（ＩＨ，ｓ）、４．９８（ＩＨ，ｍ）、５．７８（ＬＨ，ｄ、Ｊ　Ｉ　５．３）、５．８１（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ　ｌ　１．４）、６．０５（２Ｈ１ａｔ）、６．４．４（ｌ　Ｈ，ｄ、Ｊ　１．１．４）、７．２４　（ｌ　Ｈ，ｄｄ）。蜆造例７・　化合物２ａｊ（ｘ＝　３　）異性体ＡおよびＢ３　ａｊ（ｘ＝　Ｉ　）（１ｇ）、３−（メトキンカルボニル）−２−プロペニル−１−イデンートリフェニルホスホラン（１，２６ｇ）およびアルコール不含有クロロホルム（３ｍｌ）の混合物を、撹拌しながら６２℃に加熱した。この間、一部のクロロホルムを減圧下に蒸発させた。６２℃で２時間後、混合物を冷却し、エーテルおよび水に分配した。有機相を乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィ（シリカゲル、溶出剤はヘキサン−エーテル９：１）により精製した。最初に溶出した標記化合物は、異性体Ｂであった；δ（３００ＭＨｚ）０．０６（１２Ｈ，ｎ＋）、０．５８（３Ｈ，ｓ）、０．８６（９Ｈ，ｓ）、０，８９（９Ｈ，Ｓ）、１．０８（３Ｈ，ｄ、、Ｊ６，６）、１．１７−２．３５（ｊ　５Ｈ，Ｌｌｌ）、２．５８（ＩＨ，ｄｄ）、２．８８（ｌ　Ｈ，ｍ）、３．７５（３Ｈ，ｓ）、４．２１（ＩＨ，ｍ）、４．５３（ＩＨｌｌ）、４．９４　（１，Ｈ，ｍ）、４．９８（ＩＨ，ｍ）、５．８２（３Ｈ，ｍ）、５゜９８（ｔＨ，ｔ、上目、２）、６．２６（Ｉ　Ｈ，ｔ、Ｊ　１１．２）、６．４５（ＩＨ，ｄ、Ｊ　Ｉ　１．３）、６．５７（＋、　Ｈ，ｄｄ）、７．７５（ＩＨ，ｎ）。２番目に溶出した標記化合物は、異性体Ａであった；δ（３００ＭＨｚ）０．０５（１２Ｈ，ｍ）、０．５６（３Ｈ，ｓ）、０．８６（９Ｈ，ｓ）、０．８９（９Ｈ，ｓ）、１，０７（３）（、ｄ、Ｊ　６．６）、１．１．５−２．３５（１５Ｈ，＋ｎ）、２．５５（Ｉ　Ｈ，ｄｄ）、２．８７（ＬＨ，ｍ）、３．７３（３Ｈ，ｓ）、４．２１　（ｌ　Ｈ，ｍ）、４．５２（ＩＨ，ｍ）、４．９３（１，Ｈｌｍ）、４．９８（ＩＨ，ｍ）、５．８１（３Ｈ，ｎ＋）、６．０７（ＬＨ，ｄｄ）、６．２０（Ｉ　Ｈ，ｄｄ）、６．４８（２Ｈ，＋１１）、７．２９（ＩＨ，ｄｄ）。手順２　化合物３と側鎖フラグメントＡ’（Ｚ＝ＰｂａＰ＋　ＣＨつとの反応によるゴの製造（図式２）３およびモル過剰の八°のトルエン（１１ｇ当たり５−ｆｏｍｌ）中の撹拌した混合物を、３の相応の、または完全な交換が達成されるまで（４〜１６時間）、Ｎ、雰囲気中で加熱還流した。冷却後、混合物を濾過し、濾液を濃縮し、クロマトグラフィ（第２表の例に対しては、ヘキサンまたは石油エーテル中の５〜２０％エーテル）により精製して■を得た。製造例８：　化合物１０１ｊ手順２の方法を用いて、３ａｊ（ｘ＝ｌＸ０．６ｇ）およびシクロプロビルカルボニルメチレントリフェニルホスホラン（５ａＸｏ　、　８６　ｇ）およびトルエン（４ｍｌ）の混合物を、１１０℃で４時間撹拌した。室温に冷却し、濾過した後、濾液を減圧下に濃縮し、クロマトグラフィ（シリカゲル、溶出剤はヘキサン−エーテル８５　：５）により精製して、１０１ｊを油状物として得、メタノールから結晶化した。ｆｆ１．ｐ、　：１０６−１０８℃：λ＠ａｘ２７９．２１ｎｍ（ε＝５０２２０）；　δ（３００ＭＨｚ）０．０５（１２Ｈ，ｍ）、０．５６（３Ｈ，ｓ）、０．８６（９Ｈ，ｓ）、０．８９（９Ｈ，ｓ）、０．８０ −０．９５（２Ｈ，ａｍ）、１．００−１．１５（２Ｈ，ｍ）、１．０８（３Ｈ，ｄ、Ｊ６．５）、１．１７−２．３５（１６Ｈ，ｍ）、２．５５（＋、　Ｈｌｄｄ）、２．８８（ＩＨ，ｍ）、４．２１　（ｌ　Ｈ，１１１）、４．５３（＋テトラヒドロフラン（８ｍｌ）とエタノール中の０　、４　Ｍ　ＣｅＣ＋３・７ＨｙＯ（Ｉ　ｌ　５ｍ１）との中のｎＩ（２，５ｇ）の撹拌した水冷溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０，２９ｇ）を加えた。メタノール（６ｍｌ）を１０分間にわたって加え、更に２０分間撹拌後、混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機相を水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフィにより精製して化合物■を得た。製造例９：　化合物１０２ｊおよび１０３ｊ手順３の方法を用いて（出発物質は１０１ｊ）、２種の異性体をクロマトグラフィ（溶出剤はトルエン中の３％アセトン）により単離した。最初に溶出した異性体は１０２ｊであった：δ（３００ＭＨ２）０゜０５（１２Ｈ，ａｉ）、０．２０−０．４０（２Ｈ，１１１）、０．５６（３Ｈ，ｓ）、０．４５−０．６０（２Ｈ，ｍ）、０．８６（９Ｈ，ｓ）、０．８９（９Ｈ，ｓ）、１、．０５（３Ｈ，ｄ、Ｊ　６．６）、０．７０−２．３５（１７Ｈ，ｍ）、２．５６（ＩＨ，ｄｄ）、２．８７（ｌＨ，＋ａ）、３．４８（Ｉ　Ｈ，ｔ）、４．２１（ＩＨ，ｍ）、４．５３（ｔＨ，ｍ）、４．９３（ＩＨ，ｍ）、４．９８（ＬＨ，ｍ）、５．５６（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　１５および８．６）、５．６５（ｌ　Ｈ，ｄｄ、Ｊ　ｌ　５および６．６）、５．８　＋、（ＩＨｌｄ、Ｊ　Ｉ　１．４）、５．９７（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、Ｊ　１５および１０゜Ｉ　１４）。２番目に溶出した異性体は１０３ｊであった：δ（３００ＭＨｚ）０．０５（１２Ｈ，ｍ）、０．２０−０．４０（２Ｈ，ｍ）、０．５６（３Ｈ，ｓ）、０．４４−０．６５（２Ｈ，ｍ）、０．８６（９Ｈ，ｓ）、０．８９（９Ｈ，ｓ）、１．０５（３Ｈ，ｄ、Ｊ　６．６）、０．７０−２．３５（１７Ｈ，ｍ）、２５６（ＩＨ，ｄｄ）、２．８７　（’Ｉ　Ｈ，ｍ）、３．４９（Ｉ　Ｈ，ｔ）、４．２１（ＩＨ，口）、４．５３（ＩＨ，ｍ）、４．９４（：ＩＨ，ｍ）、４．９８（＋、Ｈ，ｍ）、５．５７（ＩＨ，ｄｄｊ　１５および８．６）、５．６６（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、Ｊ　ｌ　５および６．４）、５．８１（ＩＨ，ｄ、Ｊ　１１．４）、５．９７（ｌ　Ｈ，ｄｄ、Ｊ　１５およびｌ０１４）、６．１．９（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　１５および１０．４）、６．４ｓｃｌＨ，ｄ、Ｊ乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中の化合物２または３（０，ｔ６ｇ）の撹拌した溶液に、アルキル−リチウム（エーテル中、化合物２には３モル当ＩＩ。化合物３には１．５モル当量）を−４５℃で滴下した。−４５℃て更に５０分後、混合物をエーテルおよび水に分配した。有機相を塩水で洗い、乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィ（シリカゲル）により精製して■を得た。製造例ＩＯ化合物１０４ｊアルキル−リチウムをメチル−リチウム（１，，５Ｍ）とし、出発物質を２　ａｊ（ｘ＝　’ｌ　）として、手＠４を用いて化合物を製造した。（溶出剤：ヘキサン−エーテル：８５：１５）。１０４ｊδ（３００ＭＨｚ）０．０６（１，２Ｈ，ｍ）、０．５６（３Ｈ，ｓ）、０．８７（９Ｈ，ｓ）、０．９０（９Ｈ，Ｓ）、１．０５（３Ｈ，ｄ、Ｊ　６．６）、１．３３（６Ｈ，ｓ）、１．１５−２．３５（１６Ｈ，ｍ）、２．５６（ＩＨ，ｄｄ）、２．８７（ＩＨ，ｉ）、４゜２１　（Ｉ　Ｈ，ｍ）、４．５３（ＩＨ，耐、４．９４（ＩＨ，Ｉ＋＋）、４．９８（Ｉ　Ｈ。ｌ）、５゜５６（ＩＨ，ｄｄ、丈１５および８．６）、５．７０（Ｉ　Ｈ，ｄＪ　１５３）、５．８１（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ　１１．４）、５．９５（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、止１５おアルキル−リチウムをエチル−リチウム（１，５Ｍ）とし、出発物質を２　ａｊ（ｘ＝　２　）として、手順４を用いて化合物を鯛遺した。（溶出剤：ヘキサン−エーテル；８５：１５）。化合物をＭｅＯＨから結晶化した：　ａ、　ｐ、　：　８４−８５℃、λ＠ａｘ２３２ｎｍ（ａ　＝３７３５０）および２６９．５ｎｍ（ε＝２６９００）；　ｆ０５ｊδ（３００ＭＨｚ）０．０６　（１２Ｈ，＠）、０．５６（３Ｈ，８）、０．８６（９Ｈ，ｓ）、０．８９（９Ｈ，ｓ）、０．８６（６Ｈ，ｔ）、１．０５（３Ｈ，ｄ、Ｊ６．６）、１．２０ −２゜２０（１９Ｈ，ｍ）、２．３０（Ｉ　Ｈ，ｂｄ）、２．５６（Ｌ　Ｈ，ｄｄ）、２．８７（ＩＨ，ｍ）、４．２１　（Ｉ　Ｈ，ｍ）、４．５３　（Ｉ　Ｈ，ｍ）、４．９４（ＩＨ，ｍ）、４゜アルキル−リチウムをメチル−リチウム（１，５Ｍ）とし、出発物質を２　ａｊ（ｘ＝　３　）異性体Ａとして、手順４を用いて化合物を製造した。（溶出剤：ヘキサン−エーテル；８５：１５）。１０６ｊ　δ（３００ＭＨｚ）は構造に一致。窒素雰囲気中−２５℃で撹拌した乾燥ＴＨＦ（８ａ＋１）中の側鎖フラグメントＢの溶液に、リチウムジイソプロピルアミドの溶液（ＴＨＥ−ヘキサン３：１中０．４Ｍ）をシリンジから滴下した（１０分間）。次いで、得られた黄色の溶液を一４０℃に冷却し、乾燥ＴＨＦ（８ｍｌ）中のアルデヒド（３に２ミリモル）の溶液を滴下した（５分間）。３０分間撹拌後、塩化ベンゾイル（０，６＋ｌｌ）を滴下し、更に３０分間、混合物を０℃に昇温させた。反応混合物をエーテル（１０ｍｌ）および水（ｌ　ａｉｌ）で処理し、酢酸エチル（１００ｍｌ）および水（５０ｍｌ）に分配した。有機相を塩水で洗い、乾燥し、減圧下に濃縮して、化合物ＩＶ（Ｙ＝ＰｈＣ（０））を含有する粗油状物をジアステレオマーの混合物として得た。これを酢酸エチル（５ｍｌ）に溶解し、メタノール（５０ｍｌ、懸濁したリン酸水素二ナトリウムで飽和し、それを含有する）で希釈した。この水冷した混合物にナトリウムアマルガム（約５％Ｎａ、１５ｇ）を加え、反応混合物を窒素雰囲気中５°Ｃで１５時間撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチル（２００ｍ１）および水（２００Ｉｌｌｌ）に分配しく水銀からデカントする）、有機相を塩水で洗い、乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフィにより精製して■を得た。製造例】３　化合物１０７コ側鎖フラグメントＢを化合物１１（０，５５ｇ）とし、リチウムジイソプロピルアミド溶液１２ｍ１を使用し、手順５〔出発物質はアルデヒド３　ａｊ（ｘ＝　Ｉ　）ｉを用いて化合物を製造した。中間体■において、Ｒ’＝ＯＨである。クロマトグラフィは、シリカゲル１５０ｇ上で、石油エーテル中の１０％酢酸エチルを溶出剤として用いて行なった。土、、ＬＺｉ：　δ０．０５（６Ｈ，ｂｓ）、０．５６（３Ｈ，ｓ）、０．８６（９Ｈ。Ｓ）、０．８９（９Ｈ，ｓ）、１．０４（３Ｈ，ｄ、Ｊ　６）、１．１−２．７０（３１Ｈ，１１１）、２．８６（ｌ　Ｈ，ｂｄ）、４．２１（ｌＨ，ｂｓ）、４．５２（ＩＨ，ｎ）、４、．９４（Ｉ　Ｈ，ｂｓ）、４．９８（ｌ　Ｈ，ｂｓ）、５．４５−５．６５（２Ｈ，ｍ）、５．８２（ｌＨ，ｄ、Ｊ　１１）、５．９−６．２０（２Ｈ，ｍ）、６．４４（ＩＨ。２０℃の水浴に浸漬したパイレックスフラスコ内の、窒素雰囲気中で撹拌したジクロロメタン（１５ｍｌ）中のアントラセン（０，１０ｇ）、トリエチルアミン（２０ｍｇ）および化合物■またはＶ（Ｒ＝ｊＸ０．２０ｇ）の混合物に、高圧水銀ランプ（タイブ：ハナウＴＱ７１８Ｚ２）の光を３０分間照射した。反応混合物を濾過し、減圧下にａ縮して残渣を得た。これをクロマトグラフィ（３０ｇシリカゲル）により精製して、■またはＶ（Ｆｔ＝ｋ）を得た。製造例１４　化合物１０２に化合物１０２ｊを出発物質■とし、手順６を用いて化合物を製造した。（溶出剤：トルエン−アセトン、９７：３）Ｉ　Ｏ２に；　δ（３００ＭＨｚ）０．０５（１２Ｈ，ｓ）、０．１８−０．４０（２Ｈ，ｍ）、０．５４（３Ｈ，ｓ）、０．．４５−０．６５（２Ｈ，ｍ）、ｏ、８７（１８Ｈ，ｓ）、■、０４（３Ｈ，ｄ、Ｊ７）、０．８０−２．３５（１６Ｈ，ｍ）、２．４４（Ｉ　Ｈ，ｄｄ）、２．８０（Ｉ　Ｈ，ｂｄ）、２．５８（ＩＨ，ｍ）、２．８１（ＩＨ，■）、３．４９（ＩＨ，ｔ）、４．１．８（ＩＨ，ｍ）、４．３６（Ｉ　Ｈｌｍ）、４．８５（ｌ　Ｈ，ｄ。Ｊ２）、５．１７（ＩＨ，ｍ）、５．６１（２Ｈ，ｍ）、５．９７（２Ｈ，ｍ）、６゜１．８（２Ｈ，ｍ）。製造例１５　化合物１０３に化合物１０３ｊを出発物質■とし、手順６を用いて化合物を製造した。（溶出剤：　トルエン−アゼトン、９７：３）　１０３に；　δ（３００ＭＨｚ）０．０５（１２Ｈ，ｓ）、０．１８−０．４０（２Ｈ，＋ａ）、０．５４（３Ｈ，ｓ）、０．４５−０．６５（２Ｈ，ｍ）、０．８７（１８Ｈ，ｓ）、１゜０４　（３Ｈ，ｄ、±７）、０．８０−２．３５（１６Ｈ，ｉ）、２．４４（ＩＨ。ｄｄ）、２．８０（ＩＨ，ｂｄ）、２．８１（ＩＨ劃）、３．４８（ＩＨ，ｔ）、４゜１６　（Ｉ　Ｈ，ｍ）、４．３６（ＩＨ，Ｑｌ）、４．８５（ｌ　Ｈ，ｏ）、５．１７（ＩＨ。ｌｌ）、５．６１（２Ｈ，１ｍ）、５．９７（２Ｈ，ｌ１１）、６．１８（２Ｈ，ｎ＋）。製造例１６　化合物１０４に化合物１０４ｊを出発物質■とし、手順６を用いて化合物を製造した。（溶出剤９石油エーテル中の２５％エーテル）　１０４に、δ（３００ＭＨｚ）０．０５（１２Ｈ，ｂｓ）、０．５４（３Ｈ９ｓ）、０．８８（１８よび７）、２．４３（Ｉ　Ｈ，ｄｄ）、２．８１　（ｌ　Ｈ，＠）、４．１８（ＬＨ，ｍ）、４．３６　（Ｉ　Ｈ，ｍ）、４　、８６　（Ｉ　Ｈ，ｂｄ）、５　、１７　（Ｉ　Ｈ，ｄｄ）、５．５５化合物１０５コを出発物質■とし、手順６を用いて化合物を製造した６（溶出剤：石油エーテル中の２５％エーテル）　１０５に；　δ（３００ＭＨｚ）０．０５（１２Ｈ，ｍ）、０．５４（３Ｈ，ｓ）、０．８５（６Ｈ，ｔ）、０．８７（１８Ｈ，ｓ）、１．０４（３Ｈ，ｄ）、１．１５−２．１５（１９Ｈ，ｍ）、２．２０（ＬＨ，ｄｄ）、２．４３（Ｉ　Ｈ，ｄｄ）、２．８２（ｌＨ。ｂｄ）、４．１８（ＩＨ，ｍ）、４．３６（ＬＨ，ｍ）、４．８５（ＩＨ，＋ａ）、５゜１６（ｔＨ，ｍ）、５．５１（ｌＨ，ｄｊ　ｌ　５．３）、５．５３（ＬＨ，ｄｄ、ｌ１５．０および８．７）、５．９６（ｌ　Ｈ，ｄｄ、Ｊ　ｌ　５．０および１３．０）、６．００（ＩＨ，ｄ）、６．１４（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、Ｊ　１５．３および１０．３）、６゜２２（ＩＨ，ｄ）。製造例１８　化合物２　ｂｊ（ｘ＝　２　）製造例６の方法を用い、ｌａｊの代わりに１ｂｊ（英国特許出願第８９１４９６３．７号参照）を出発物質とすることによつて、化合物２ｂｊを油状物として得、エーテル／メタノールから結晶化した。ｍ。ｐ、：１０８−１１０℃：λｍａｘ＝２６８ｎｍ（ｇ＝５０８８７）：　δ（３００ＭＨｚ）０．０５（１２Ｈ，ｂｓ）、０．４８（３Ｈ，ｓ）、０．８６（９Ｈ。Ｓ）、０．８８（９）（、Ｓ）、０．９７（３Ｈ，ｄ）、１．０５−２．０５（１３Ｈ，ｎ＋）、２．２０（Ｉ　Ｈ，、ｍ）、２．３０（ＩＨ，ｂｄ）、２．５３（Ｉ　Ｈ，ｄｄ）、２．８４（１，Ｈ，ｂｄ）、３．７２（３Ｈ，ｓ）、４．２１（ＩＨ，ｌ１１）、４．５１（ＩＨ，ｍ）、４．９２（Ｉ　Ｈ，ｂｓ）、４．９７（ｌＨ，ｂｓ）、５．７７（ＩＨ，ｄｄ）、５．７９（ＩＨ，ｄ）、５．９５−６．１５（２Ｈ，ｍ）、６．４３（ｌＨ，ｄ）、７．２５　ｔＨ，ｄｄ）。製造例１９　化合物１１３３アルキル−リチウムをメチル−リチウムとし、出発物質を２ｂｊ（ｘ＝２）として、手順４を用いて化合物を製造した。１１３ｊをＭｅＯＨから結晶化した：λ ａ＋ａｘ＝２３２ｎｍ（ｇ＝３５２２８）および２６９ｎｍ（ε＝２５４１６）；　δ（３００ＭＨｚ）０．０５（１２Ｈ，ｍ）、０゜４９　（３Ｈ，Ｓ）、０．８５　（９Ｈ，ｓ）、０．８９（９Ｈ，ｓ）、０．９４（３Ｈ。ｄ、、Ｊ６．６）、１．３４　（６Ｈ，ｓ＋）、１．００−２．１５（１５Ｈ，ａ＋）、２゜３０　（Ｉ　Ｈ，ｂｄ）、２．５５（Ｉ　Ｈ，ｄｄ）、２．８５（Ｉ　Ｈ，ｂｄ）、４．２１（ＩＨ，ｍ）、４．５２　（Ｌ　Ｈ，＋ｎ）、４．９３（ＩＨ，ｍ）、４．９８（ＬＨ，ｍ）、５゜５５（ｌＨ，ｄｄ）、５．６８（ＩＨ，ｄ）、５．８１（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ　１１．４）、５．９１（ＬＨ，ｄｄ）、６　、１５　（Ｌ　Ｈ，ｄｄ）、６．４５（ｌＨ，ｄ、Ｊ　１１゜４）。製造例２０　化合物１１３に化合物１１３ｊを出発物質■とし、手順６を用いて化合物を製造した。（溶出剤：ヘキサン−エーテル８０：２０）　ｌ１３に：　δ（３００ＭＨｚ）０．０５（１２Ｈ，ｍ）、０．４８　（３Ｈ，ｓ）、０．８５（９Ｈ。Ｓ）、１．００−２．１５（１５Ｈ，ｍ）、２　、２０　（Ｉ　Ｈ，ｄｄ）、２．４３（ＩＨ，ｄｄ）、２．８０（ｌＨ，ｂｄ）、４．１８（ＩＨ，ａ＋）、４．３５　（Ｉ　Ｈ，ｍ）、Ｈｌｄ）、　５．９１（Ｉ　Ｈ，ｄｄ）、５．９９（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ　１１．３）。６．１５（ＩＨ，ｄｄ）、６．２２（ＩＨ，ｄ、Ｊ　１１．３）。艮皇匹左上　止金１ユ」」ユ製造ｆｌＪ１９に記載の手順に従い、メチル−リチウムの代わりにエチル−リチウムを用いることによって化合物を製造した。（溶出剤：へキサ：／−エーテル８０：２０）　１１４ｊ：　δ（３００ＭＨｚ）　０　、０５（１２Ｈ，ｍ）、０．５０　（３Ｈ，ｓ）、０．８５（６Ｈ，ｔ）、０．８５（９Ｈ。Ｓ）、０．８９（９Ｈ，ｓ）、０．９４（３Ｈ，ｄ、Ｊ　６．６）、１．０５− ２．１５（＋９８．ｌ１１）、２．３０（ＩＨ，ｂｄ）、２．５５（ＩＨ，ｄｄ）、２．８５（ＩＨ，ｂｄ）、４．２．１　（Ｉ　Ｈ，ａ＋）、４．５２（ＩＨ，＋１１）、４．９３（ＩＨ，ｎ＋）、４．９７（ＩＨ，ｍ）、５．５０（Ｉ　Ｈ，ｄ）、５．５３（Ｉ　Ｈ，ｄｄ）、５．８０（１製造例２２　化合物１１４に化合物１１４ｊを出発物質■とし、手Ｈ６を用いて化合物を製造した。（溶出剤：ヘキサン−エーテル９０：１　ｏ）　１１４に：　δ（３００ＭＨｚ）０．０５（１２Ｈ，ｌ１１）、０．４８　（３Ｈ，ｓ）、０．８６（６Ｈ，ｔ）、０．８７（９Ｈ，ｓ）、０．８８（９Ｈ，ｓ）、０．９４（３Ｈ，ｄ、Ｊ　６．６）、１．００−２．１５（１９Ｈ，ｍ）、２．２０（Ｉ　Ｈ，ｄｄ）、２．４３（ＩＨ。ｄｄ）、２．７９（Ｉ　Ｈ，ｂｄ）、４．１８（ＩＨ，瓜）、４．３６（Ｉ　Ｈ劃）、４゜８５（ｌＨ，ｍ）、５．１７（ＩＨ，ｌ１１）、５．５０（ＩＨ，ｄ）、５．５３（ＩＨ。ｄｄ）、５．９３（ＬＨ，ｄｄ）、６．００（ＬＨ，ｄ）、６．１４（ｌ　Ｈ，ｄｄ）、６゜２２（ｌ）ｆ、ｄ）。製造例２３　化合物１１７ｊ化合物２　ｂｊ（ｘ＝　２　）を出発物質とし、手順ｌを用いて化合物を製造した。（溶出剤、ヘキサン−エーテル７０：３０）　＋　＋７ｊ：　δ（３ＱＯＭＨｚ）０．０５（１２Ｈ，ｍ）、０．４９（３Ｈ，ｓ）、０．８５（９Ｈ，ｓ）、０　、８９　（９Ｈ，ｓ）、０．９４（３Ｈ，ｄ、Ｊ　６．６）、１．０５− ２゜１７（＋５Ｈ，ｍ）、２．３０（ｌＨ，ｂｄ）、２．５５（ＩＨ，ｄｄ）、２．８４（ＩＨ，ｂｄ）、４．１６（２）（、ｍ）、４．．２１（ＩＨ，ｍ）、４．５２（ｌ　Ｈ，ｍ）、４．９３（ＩＨ，ｔＲ）、４．９７（ＩＨ，ｍ）、５．５１１１（ＩＨ，ｄｄ）、５．７１（ＩＨ，ｍ）、５．８１（ＩＨ，ｄｌ　ｌ　１．４）、５．９６（１）（、ｄｄ）、６．２０（ＩＨ，ｄｄ）、６．４４（ｌＨ，ｄ、Ｊ　Ｉ　１．４）。製造例２４　化合物１１７に化合物１！７ｊを出発物質■とし、手順６を用いて化合物を製造した。（溶出剤：ヘキサン−エーテル７０：３０）　１１７に；　δ（３００ＭＨｚ）０．０５（１２Ｈ，ａ＋）、０．４８　（３Ｈ，ｓ）、０．８６（９８，ｓ）、０．８７（９Ｈ，ｓ）、（１，９３（３Ｈ，ｄ）、１．０２−２．１５（１５Ｈ，ｍ）、２．２　ｔ　（Ｉ　Ｈ，ｄｄ）、２．４３（ＩＩ（、ｄｄ）、２．８０（ｌ　Ｈ，ｂｄ）、４．１６（２Ｈ，ｂｄ）、４．１９（Ｉ　Ｈ，ｍ）、４．３６（１１（、ｍ）、４．８５（Ｉ　Ｈ。ｍ）、５．１７（Ｉ　Ｈ，ｍ）、５　、５７　（ｌ　Ｈ，ｄｄ）、５．７０（ＩＨ，ｍ）、５゜９５　（Ｉ　Ｈ，ｄｄ）、６．００（ｌＨ，ｄ）、６．２０（２Ｈ，ｍ）。製造例２５　囮童勺」」」」アルキル−リチウムをｎ−プロピル−リチウムとし、出発物質を２　ａｊ（ｘ＝　２　）として、手順４を用いて化合物を製造しｒ二。１１９ｊ。 δ（３００ＭＨｚ）０．０５（１２Ｈ，ｍ）、０．５５（３Ｈ，ｓ）、０．８６（９Ｈ，ａ）、０．８９（９Ｈ９ｓ）、０．８９（６Ｈ，ｔ）、１．０５（３Ｈ，ｄ、Ｊ　６゜６）、１．１５−２．２０（２３Ｈ，電）、２．３０（ＩＨ，ｂｄ）、２．５５（ＩＨ，ｄｄ）、２．８７（Ｌ　Ｈ，ｂｄ）、４．２１．　（Ｌ　Ｈ，ｍ）、４．５２（ＩＩ−ｆ、ｍ）、４．９３（ＩＨ，ｍ）、４．９８（ＩＨ，ｍ）、５．５０（Ｉ　Ｈ，ｄｄ）、５．５４（ＩＨ，ｄ）、５．８１　（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ　１１．４）、５．９５（Ｉ　Ｈ，ｄｄ）、６．１３（ＩＨ，ｄｄ）、６．４ｓｃｔＨ，ｄ、Ｊｉ　１．４）。０例２６　化合物１１９に化合物１１９ｊを出発物質■とし、手順６を用いて化合物を製造した。（溶出剤：ヘキサン−エーテル８５：１５）　」１旦玉；δ（３００Ｍ、Ｈｚ）０．０５（１２Ｈ，ｎ＋）、０．５４（３Ｈ，ｓ）、０．８６（ｔ　８Ｈ。Ｓ）、０．８９（６Ｈ，ｔ）、ｘ、ｏ　４（ａＨ，ｄ、、ｒ　６．６）、１．１５−２．１５（２３Ｈ，ｍ）、２．２０（ＩＨ，ｄｄ）、２．４３（Ｉ　Ｈ，ｄｄ）、２．８１（ＩＨ，ｂｄ）、４．１８（Ｉ　Ｈ，ｍ）、４．３５　（ｌ　Ｈ，ｎ＋）、４．．８５（ＩＨ，屓）、５．１６（ＩＨ，ｍ）、５．５２（ＩＨ，ｄｄ）、５　、５３　（ｌ　Ｈ，ｄｄ）、５４９４（ｌＨ，ｃｌｄ）、６．００（ｌＨ，ｄ）、６．１２（ＩＨ，ｄｄ）、６．２２（Ｉ　Ｈ。製造例２７　化合物１２１に化合物２　ａｊ（ｘ＝　２　）を出発物質とし、手順１を用いて化合物１２Ｉｊを製造した。粗１２１ｊは、手順６の出発物質として使用するのに充分な純度を宵しており、手順６によって化合物１２１ｋに変換した。（溶出剤：ヘキサン− エーテル７０　：３　ｏ）。１２１に；δ（３００ＭＨｚ）０．０５（１２Ｈ，ｍ）、０．５４（３Ｈ，ｓ）、０．８６（１８Ｈ。Ｓ）、１．０４（３Ｈ，ｄ、Ｊ６．６）、１．１２−２．３０（１６８，ｍ）、２゜４４　ｃｔ　Ｈ，ｄｄ）、２．８２ｃｌ　Ｈ，ｂｄ）、４．１５（２Ｈ，ｍ）、４．１７（ＩＨ，ａＩ）、４．３６（ＩＨ，＋ｎ）、４．８５（Ｌ　Ｈ，ｍ）、５．１６（ＬＨ，ｌ１１）、５゜５７（ＩＨ，ｄｄ）、５．７０（ＩＨ，ｍ）、５．９７（ＩＨ，ｄｄ）、６．００（ＩＨ，ｄ）、６．１８（Ｉ　Ｈ，ｄｄ）、６．２２（ｌＨ，ｄ）。製造例２８　化合物２　ａｋ（ｘ＝　１　）製造例２の方法を用い、ｌａｊの代わりにｌａｋを出発物質とすることによって、化合物２　ａｋ（ｘ＝　１　）を油状物として得た。δ（３００ＭＨｚ）０．０５（１２Ｈ，ｂｓ）、０．５５（３Ｈ，ｓ）、０．８７（１８Ｈ，ｓ）、１．０８（３Ｈ，ｄ）、　１．１５−２．１０（１２Ｈ，ｍ）、２．１０−２．３５（３Ｈ，ｍ）、２．４４（Ｉ　Ｈ，ｄｄ）、２．８２（Ｉ　Ｈ，ｂｄ）、３．７０（３Ｈ。Ｓ）、４．１８（ＬＨ，ｍ）、４．３６（ＩＨ，ｍ）、４．８３（ＩＨ，ｂｄ）、５゜１６（ＩＨ，ｂｄ）、５．７４（ＩＨ，ｄ）、６．００（ＩＨ，ｄ）、６．２２（ＩＨ，ｄ）、６　、８７　（Ｌ　Ｈ，ｄｄ）。製造例２９　化合物１２３に化合物２　ａｋ（ｘ＝　Ｉ　）を出発物質とし、手順ｌを用いて化合物を製造した。（溶出剤：ヘキサン−エーテル７，３）。１２３に、δ（３００ＭＨｚ）０．０５（Ｌ　２Ｈ，ｍ）、０．５４（３Ｈ，ｓ）、０．８７（１８Ｈ。Ｓ）、１．０３（３Ｈ，ｄｊ　６．６）、１．１２−２．３０（１６Ｈ，ｌ１１）、２゜４４　（ｌ　Ｈ，ｄｄ）、２．８２（Ｉ　Ｈ，ｂｄ）、４．０６（２Ｈ，ｍ）、４．１８（ＩＨ，ｍ）、４．３６　（Ｌ　Ｈ，＋ｏ）、４．８５（ＩＨ，ｍ）、５．１７（ＬＨ，ｍ）、５゜５４、（２Ｈ，＋ｎ）、６．００（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ　１１．２）、６．２２（Ｌ　Ｈ，ｄ、Ｊ　１製造例５の方法を用いて（出発物質は化合物１２３ｋ）、化合物３ａｋ（ｘ＝　１　）を製造し、クロマトグラフィ（溶出剤：ヘキサン−エーテル４：１）により精製した。δ（３００ＭＨｚ）０．０５（１２Ｈ，ａＩ）、０゜５７　（３Ｈ，ｓ）、０．８６（１８Ｈ，ｓ）、１．１４（３Ｈ，ｄ、Ｊ６．６）、■。１０−１．９０（１２Ｈ，ａＩ）、１．９８（Ｉ　Ｈ，ｂｄ）、２．２１（ｌＨ，ｄｄ）、２．４３（２Ｈ，ｍ）、２．８３（＋、　Ｈ，ｂｄ）、４．１８（ｌ　Ｈ，＋ｎ）、４．３６（ＩＨ，ｍ）、４．８５（ＩＨ，ｍ）、５．１７（ＩＨ，ｍ）、６．０４（２Ｈ，ｍ）、６゜製造例６の方法を用い、Ｉａｊの代わりに３　ａｋ（ｘ＝　１　）を出発物質とすることによって化合物を製造した。反応混合物は、６２℃に２時間保っただけであつｆ二。化合物２　ａｋ（ｘ＝　３　）を、クロマトグラフィによって単離した。（溶出剤、ヘキサン−エーテル４．１）。δ（３００ＭＨｚ）０．０５（１２Ｈ０ｍ）、０．５５（３Ｈ，ｓ）、０．８７（１８Ｈ３Ｓ）、１．０６（３Ｈ，ｄ、Ｊ　６．６）、１．１５−２．３０（１５８，ｌ１１）、２４３（ｌ　Ｈ，ｃｌｄ）、２．８２（ｌ　Ｈ，ｂｄ）、３．７３（３Ｈ，ｓ）、４．１８（１Ｈ，ｍ）、４．３５（ＩＨ，ｍ）、４．８４（ＩＨ，ｍ）、５．１６（ＩＨ，ｆｆ１）、５゜７９（ＩＨ，ｄｄ）、５．８２（ｌ　Ｈ，ｄ）、５．９５−６．２５（４Ｈ，ｍ）、６゜５０　（Ｉ　Ｈ、ｄｄ、）、７．２９（Ｉ　Ｈ，ｄｄ）。製造例３２　化合物１２４に手順４に従い、メチル−リチウムおよび２　ａｋ（ｘ＝　３　）を出発物質として用いることにより化合物を製造した。（溶出剤・ヘキサン−エーテル４１）。 δ（３００ＭＨｚ）０．０５（１２Ｈ，ｍ）、０．５４（３Ｈ，ｓ）、０．８６（１８Ｈ，ｓ）、１．０４（３Ｈ，ｄ、Ｊ　６，６）、１．３３（６Ｈ、ｓ）、１．１５−２．３０（１６Ｈ，＋ｎ）、２．４４（ｌ　Ｈ，ｄｄ）、２．８２（ＩＨ，ｂｄ）、４．１８（ＩＨ，ｍ）、４．３６　（Ｉ　Ｈ，ｍ）、４．８５（ｌＨ，ｍ）、５．１６（ＩＨ，ｍ）、５．５６（ｌＨ，ｄｄ）、５．７８（ＩＨ，ｄ）、５９２−６．３０　（６Ｈｌｍ）。製造例３３　化合物１２６に手順４に従い、エチル−リチウムおよび２　ａｋ（ｘ＝　３　）を出発物質として用いることにより化合物を製造した。（溶出剤　ヘキサン−エーテル４：ｌ）。δ（３００ＭＨｚ）０．０５（１２Ｈ，ｍ）、０．５４（３Ｈ，ｓ）、０．８４（６Ｈ，ｔ）、Ｑ、８７（１８Ｈ，ｓ）、１．０４（３Ｈ，ｄ、Ｊ６．５）、１．００−２．３０（２０Ｈ，ｍ）、２．４４（ＩＨ，ｄｄ）、２，８１（ＩＨ，ｂｄ）、４．１８（ＩＨ，ｍ）、４．３６（ＩＨ，ａｉ）、４．８５（Ｉ　Ｈ。耐、５．１７（ＩＨ，＠）、５．５６（Ｉ　Ｈ，ｄｄ）、５．５９（Ｉ　Ｈ，ｄ）、６゜００（２Ｈ，ｍ）、６．１６（４Ｈ劃）。製造例３４　化合物１２８に化合物２　ａｋ（ｘ＝　３　）を出発物質とし、手順Ｉを用いて化合物を製造した。δ（３００ＭＨｚ）０．０５（１，２Ｈ，ａｉ）、０．５４（３Ｈ，ｓ）、０．８７（１８Ｈ，ｓ）、１０４（３Ｈ，ｄ、Ｊ　６．６）、１．１２−２．２５（１６Ｈ，＋ａ）、２．４３（Ｉ　Ｈ，ｄｄ）、２．８２（ｌ　Ｈ，ｂｄ）、４．１８（３Ｈ。ｍ）、４．３６（ＩＨ，ｍ）、４．８５（ＩＨ，ａｉ）、５．１６（ＩＨ，＋ｎ）、５４５９　（＋、　Ｈ、ｄｄ）、５．７９（ＩＨ，ｍ）、５．９０−６．３０（６Ｈ，ｍ）。製造例３５　化合物１０７に化合物１０７ｊを出発物質■とし、手順６を用いて化合物を製造した。δ（３００ＭＨｚ）０．０５（１２Ｈ，ｍ）、０．５４（３Ｈ，ｓ）、０゜８７　（１８Ｈ，ｓ）、１．０４（３Ｈ，ｄ）、１．１５−２．１５（２２Ｈ，ｍ）、２．２ｘ（２ｏ、ｄ）、２．４０（Ｉ　Ｈ，勇）、２．８２（ＩＨ，ｂｄ）、４．１８（ＩＨ，ｍ）、４．３６（Ｉ　Ｈ，ｍ）、４．８５（Ｉ　Ｈ，ａｉ）、５．＋７（ＩＨ，ｍ）、５゜５１　（Ｉ　Ｈ，ｄｄ）、５．６０（ＬＨ，ａｉ）、６．００（３Ｈ，ａｉ）、６．２４（ＩＴＨＦ（１０ｍｌ）中の化合物■またはＶ（０，２ｇ）およびテトラ−１−ブチルアンモニウムフロリド３水和物（０，４ｇ）の溶液を、窒素雰囲気中６０℃に５０分間加熱した。冷却後、反応溶液を酢酸エチル（４０ｍｌ）および２％炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍｌ）に分配し、存機相を水および塩水で洗い、乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィ（３０ｇンリカゲル、溶出剤は酢酸エチル）により精製してＩを得た。手順７を用いて実施例１〜４および６〜１４の化合物を製造した。各出発物質■または■は、実施例中に示す。実施例１　２０（Ｒ）−（５’−シクロプロピル−５゛−ヒドロキシ−ベンター１°（Ｅ）、３°（Ｅ）−ジエン−１゛−イル）−１（Ｓ）、　３　（Ｒ）−ジヒドロキシ−９，１０−セコプレグナ−５（Ｚ）、　７　（Ｅ）、　１０　（１９）−トリエン（異性体Ａ）（化合物１０８）出発物質１０２に、δ（３００ＭＨｚ）０．２０−０．４０Ｃ２Ｈ，ｒａ）、０．５３（３Ｈ，ｓ）、０．４６− ０．６５（２Ｈ，ｍ）、１．０５（３ｉ（、ｄ、Ｊ６．６）、０．９０−２．２０（１８Ｈ，ｍ）、２．３１　（Ｉ　Ｈ，ｄｄ）、２．６０（ＩＨ，ｍ）、２．８３（ＩＨ，ｍ）、３．４９（Ｉ　Ｈ，ｔ）、４．２３（Ｉ　Ｈ。＋１）、４．４３（ＩＨ，Ｉ！＋）、５．００（ＩＨ，ｉ）、５．３３（ＩＨ，ｍ）、５５７（ｌＨ，ｄｄｊ　１５および８，７）、５．６６（Ｌ　Ｈ，ｄｄ、Ｊ　ｌ　５および６５）、５．９７（Ｉ　Ｈ，ｄｄｊ　Ｉ　５およびＩ　Ｏ，３）、６．０＋、（ｌＨ，ｄ。 −ベンター１’（Ｅ）、３°（Ｅ）−ツエン−１′−イル）−１（Ｓ　）、　３　（Ｒ）−ノヒドロキシー９．１０−セコプレグナ−５（Ｚ）、７（Ｅ）、１０（１９）−トリエン（異性体Ｂ）（化合物１０９）出発物質１０３に、δ（３００ＭＨｚ）０．２２−０．４０（２Ｈ，ｍ）、０．５６（３Ｈ，ｓ）、０．４６ −０．６５（２Ｈ，ｍ）、１．．０５（３Ｈ，ｄ、Ｊ６．６）、０．９０−２．２０（１８Ｈ，ｍ）、２．３１（ＩＨ，ｄｄ）、２．６０（ＩＨ，＋ｌ＋）、２．８４（ＩＨ，ｍ）、３．５０（ＩＨ，ｔ）、４．２３（ＬＨ。０１）、４．４３　（Ｌ　Ｈ，ｍ）、５．００（ＩＨ，ｍ）、５．３３（ＩＨ，ｍ）、５．５１（ＩＨ，ｄ、Ｊ　ｌ　１．３）６．１９（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　ｌ　５．１および１０．３）、ドロキン−５°−メチル−へキサ−１“（Ｅ）、３′ （Ｅ）−ジエン−１゜−イル）−９，１０−セコプレグナ−５（Ｚ）、７（Ｅ） −１０（１９）−トリエン（化合物１１０）出発物質：ＩＯ２）、、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して針状物を得た、ｍ、ｐ、１５６−１５７℃、λｍａｘ２３　Ｉｎｌ１１（ε＝４２５３０）および２６４ｎｍ（ε＝＋８０４０）；　δ（３００ＭＨｚ）０　、５６　（３Ｈ，ｓ）、１．０５（３Ｈ，ｄ、去６．６）、１．３４　（６Ｈ，ｓ）、１．１５−２゜２０（１７Ｈ，ｍ）、２．３１　（Ｉ　Ｈ，ｄｄ）、２．６０（ｌ　Ｈ，ｄｄ）、２．８４（ＩＨ，ｍ）、４．２３　（ｌ　Ｈ，＋ｎ）、４．４３（ＩＨ，ｍ）、５．００（ＩＨ，ｍ）、５゜３３（ＬＨ，ｍ）、５．５６（ＩＨ，ｄｄ）、５．７１　（＋、　Ｈ，ｄｄ、Ｊ　ｔ　５．４）、５．９６（２Ｈ，ｍ）、６．１６（Ｉ　Ｈ，ｄｄ）、６．３８（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ　ｌ　ｌ　、２）。実施例４　１．（Ｓ）、３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（５’−エチル −５゛−ヒドロキシ−へブタ−１’（Ｅ）、３’（Ｅ）−ジエン−１゜−イル） −９，１０−セコプレグナ−５（Ｚ）、７（Ｅ）−１０（１９）−トリエン（化合物１．１１）出発物質：１０５ｋ。ギ酸メチル−ヘキサンから結晶化して針状物を得た、ｍ、り、１２３−１２５℃：λｌ１ｌｌＩＸ２３２ｎｍ（ε＝４３７４５）および２６４ｎｍ（ｇ＝＋８０６０）；　δ（３００ＭＨｚ）０．５５（３Ｈ、ｓ）、ｏ、５ｓ（ｓＨ，ｔ）、ｔ、ｏ４（３Ｈ，ｄ、Ｊ　６．６）、１．１２−２゜２０（２１Ｈ，ｍ）、２．３０（Ｉ　Ｈ，ｄｄ）、２．５８（Ｉ　Ｈ，ｄｄ）、２．８２（ＩＨ，ｄｄ）、４．．２１　（＋、　Ｈ，ｍ）、４．４１　（ｌ　Ｈ，ｍ）、４．９９（ＩＨ，ｍ）、５．３１　（Ｉ　Ｈ，ｍ）、５．５３（２Ｈ，ｍ）、５．９５（ｔＨ，ｄｄＪ　１５および１０．３）、６．００（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ　１１．３）、６．１４（ｌ　Ｈ，ｄｄ、Ｊ　１アルコール不含有クロロホルム（２０＋ｌＩりおよび無水トリフルオロ酢酸（９ｍｌ）の混合物中のＭＣ９０３［エム・ジエイ・カルヴアリー、テトラヘドロン４３．４６０９（１９８７）ｉ（７）溶液を、室温１：５０分間保った。次いで、反応混合物を、メタノール（１５０ｍｌ）中の水酸化カリウム（１９，８ｇ）の撹拌した水冷溶液にゆっくりと加えた。１０分間撹拌し、減圧下に濃縮した後、残渣を塩化メチレンおよび水に分配した。有機相を乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィ（シリカゲル、溶出剤はへキサン−酢酸エチル１；３）により精製して標記化合物を得、酢酸エチルから結晶化した、ｍ、　ｐ、　：　１３２−３５℃、λｍａｘ＝　２３２ｎｍ（ε＝４０９８０）および２６４　ｎｍ（ε＝１７４９４）、δ（３００ＭＨｚ）０　、５６　（３Ｈ，ｓ）、１．０４（３Ｈ，ｄ、去６゜６）、１．１５−２．２５（１７Ｈ，曽）、２．３２（３Ｈ劃）、２．６０（ＩＨ，ｄｄ）、２゜８２（ＩＨ，ｄｄ）、３．６６（２Ｈ，ｍ）、４．２２（ＩＨ，ｍ）、４．４３（ＩＨ，ｍ）、４．９９（ＩＨ，ｓ）、５．３２　（Ｌ　Ｈ，ｓ）、５．５０（２Ｈ，ｍ）、６．００（３Ｈ，ｍ）、６．３７（Ｌ　Ｈ，ｄ、正１．１．２）。実施例６　１（Ｓ）、３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（６’−ヒドロキシ−６°−メチル−へブタ−１°（Ｅ）、３°（Ｅ）−ジエン−１゛一イル）− ９，１０−セコプレグナ−５（Ｚ）、７（Ｅ）−１０（１９）−トリエン（化合物１３３）出発物質：１０７に；ギ酸メチル−ヘキサンから結晶化、ｍ、　ｐ。１４７−１４８℃、λｍａｘ　２３３　ｎｍ（ε＝４３３２２）および２６４ｎｍ（ε＝Ｉ　７９１６）：　δ（３００ＭＨｚ）０　、５６　（３Ｈ，ｓ）、１．０５（３Ｈ，ｄ）、１．２２（６Ｈ，ｓ）、１．２０−２．２０（１７Ｈ，ｍ）、２．２３（２Ｈ，ｄ）、２．３１　（Ｉ　Ｈ，ｄｄ）、２．６０（Ｉ　Ｈ，ｄｄ）、２．８３（ＩＨ，ｂｄ）、４、．２３（ＬＩ−（、ｍ）、４．４３（ＬＨ，ｍ）、５．００（１，Ｈ，ｍ）、５．３２（ＩＨ，ｍ）、５．５０（Ｉ　Ｈ，ｄｄ＞、５．６０（ＩＨ，ｍ）、６．０１（３Ｈ，ｍ）、６．３８（ｌＨ，ｄ）。実施例７　１（Ｓ）、３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（７’−ヒドロキシ−へブタ−１“（Ｅ）、３’（Ｅ）、５’（Ｅ）−）ジエンーｌ゛−イル）− ９，１０−セコプレグナ−５（Ｚ）、７（Ｅ）−１０（１９）−トリエン（化合物１２９）出発物質：１２８に；　δ（３００ＭＨｚ）０．５９（３Ｈ，ｓ）、１．０６（３Ｈ，ｄ、Ｊ　６．６）、１．８９（２Ｈ，ｔ）、１．１５−２．２１（１５Ｈ。ｍ）、２　、２５　（Ｉ　Ｆ（、ｄｅｌ）、２．５２（Ｉ　Ｈ，ｄｄ）、２．８７（ｌ　Ｈ，ｂｄ）、４゜０９　（２Ｈ，ｂｄ）、４．　、　ｌ　２　（Ｉ　Ｈ，ｍ）、４．３５（ＬＨ，ｍ）、４．８９（ＩＨ，ｍ）、５．２８（ＩＨ，ｍ）、５．５６（Ｉ　Ｈ，ｄｄ）、５．７５（ＩＨＪ）、５．９５−６．３６（６Ｈ，ａ＋）。実施例８　１（Ｓ）、３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｓ）−（５’−ヒドロキシ−５゛−メチル−ヘキサ−１’（Ｅ）、３’（Ｅ）−ジエン−１′−イル）− ９，１０−セコプレグナ−５（Ｚ）、７（Ｅ）、ｌ　Ｏ（１９）−トリエン（化合物１１５）出発物質：］１３に、化合物を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化した、ｍ、ｐ、９８−１０２℃；λｍａｘ２３２ｎａ＋（ε＝３８２３８）およヒ２６５ｎｍ（ ε＝　１７４１８）；　δ（３００ＭＨ２）０．５０（３Ｈ，１１）、０．９４（３Ｈ，ｄ、Ｊ６．６）、１．３５　（６Ｈ，ｓ）、１．０５−２．１５（１７Ｈ，＋ｓ）、２．３１　（Ｉ　Ｈ，ｄｄ）、２．５７（Ｉ　Ｈ，ｂｄ）、２．８２（ＩＨ。ｂｄ）、４．２２（ＬＨ，ｍ）、４．４３　（Ｌ　Ｈ，ｍ）、５．００（ＩＨ，０１）、５゜３３　（夏　Ｈｌ−）、５．５６（ＩＨ，ｄｄ）、５．６　９（Ｉ　Ｈ，ｄ）、５．９　２（ＩＨ，ｄｄ）、６．０１　（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ　ｌ　１．３）、６　、１６　（Ｉ　Ｈ，ｄｄ）、６．３７チルー５″−ヒドロキシ−へブタ−１’（Ｅ）、３’（Ｅ）−ジエン−１゜−イル）−９，１０−セコプレグナ−５（Ｚ）、７（Ｅ）、］、Ｏ（１９）−トリエン（化合物１１６）出発物質：１１４に；　λｍａｘ２３３および２６４ｎｍ；　δ（３００ＭＨｚ）０．５１　（３Ｈ，ｓ）、０．８７（６Ｈ，ｔ）、０．９５（３Ｈ，ｄ、Ｊ　６゜７）、１．０２−２．１５（２１Ｈ，＋ｏ）、２．３１　（Ｉ　Ｈ，ｄｄ）、２．６０（ＩＨ，ｂｄ）、２．８１　（ｌ　Ｈ，ｂｄ）、４．２３（ＩＨ，ｍ）、４．４３（ｌＨ，ｍ）、５．００（Ｉ　Ｈ，ｍ）、５．３３（ＩＨ，＠）、５．５１（ＩＨ，ｄ）、５．５３（ＩＨ，ｄｄ）、５．９５（ＩＨ，ｄｄ）、６．０１（Ｉ　Ｈ，ｄ）、６　、１６　（Ｉ　Ｈ，ｄｄ）、出発物質：　１１７に；　δ（３００ＭＨｚ）０．５０（３Ｈ，ｓ）、０．９４（３Ｈ，ｄ、Ｊ　６．６）、１．０２−２．２０（１７Ｈ，ｍ）、２．３１（１）（。ｄｄ）、２．５９（ｌ　Ｈ，ｄｄ）、２．８　Ｉ　（Ｉ　Ｈ，ｂｄ）、４　、　ｌ　７　（２Ｈ，ｂｄ）、４．２３（ＩＨ，ａ＋）、４．４２（ＩＨ，ｍ）、５．００（ＩＨ，ｍ）、５．３３（ＬＨ，ｍ）、５．５８（ＩＨ，ｄｄ）、５．７２（ＩＨ，ｍ）、５．９６（ＩＨ，ｄｄ）、ヒドロキシ−５°−ｎ−プロピル− オクタ−１１Ｅ）、３°（Ｅ）−ジエン−１゛−イル）−９，１０−セコプレグナ−５（Ｚ）、７（Ｅ）、１０（１９）−トリエン（化合物＋２０）出発物質：１１９に、δ（３００ＭＨｚ）０．５５（３Ｈ，ｓ）、０．８９（６Ｈ，ｔ）、１．０４（３Ｈ，ｄ、Ｊ　６．６）、ｉ、１５−２．１８（２５Ｈ。 Φ）、２．３０（ｉ　Ｈ，ｄｄ）、２．５９（ＩＨ，ｄｄ）、２．８２（Ｉ　Ｈ，ｂｄ）、４゜２１　（Ｉ　Ｈ，ｍ）、４．４１　（Ｉ　Ｈ，ｍ）、４．９８（ＩＨ，ｍ）、５．３１（ＩＨ。慢）、５．５２（Ｉ　Ｈ，ｄｄ）、５．５４（ＩＨ，ｄ）、５．９３（ＩＨ，ｄｄ）、６゜００　（Ｉ　Ｈ，ｄ）、６　、１２　（Ｉ　Ｈ，ｄｄ）、６．３６（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ　Ｉ　１．２）。実施例１２　１（Ｓ）、３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（５°−ヒドロキシ−ベンター１’（Ｅ）、３’（Ｅ）−ジエン−ビーイル−９゜ＩＯ−セコプレグナー５　（Ｚ）、　７　（Ｅ）、１０（１９）−）−ジエン（化合物１２２）出発物質二　１２１に、ギ酸メチルからの結晶；ｍ、　ｐ、：　１５４−１５５ ℃；　λｍａｘ２３１ｎｍ（ε＝４１２２８）および２６４ｎｍ（ε＝−１７８７６）；　δ（３００ＭＨｚ）０．５８（３Ｈ，ｓ）、１．０５（３Ｈ，ｄ、Ｊ６゜６）、１．１５−１．８０（１２Ｈ，ｍ）、１．８９（２Ｈ，Ｄ、２．０１（２Ｈ，ｍ）、２．１４（ＩＨ，ｍ）、２．２６（ｌ　Ｈ，ｄｄ）、２．５２（Ｉ　Ｈ，ｄｄ）、２．８７（＋、　Ｈ，ｂｄ）、４．０６（２Ｈ，＋ｎ）、４．１２（ＩＨ，ｍ）、４．３５（ＩＨ，ｔ）、４．８９（ｆＨ，ｍ）、５．２８　（Ｉ　Ｈ，ｉ）、５．５３　（Ｉ　Ｈ，ｄｄ）、５．６７（ＩＨ，ｄ）、５．９８（ｌ　Ｈ，ｄｄ）、６．０８（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ　１１．２）、６．１６（ｌＨ，ｄｄ）、６．３２（ＩＨ，ｄＪ　１１．２）。実施例１．３　１（Ｓ）、３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（７°−ヒドロキシ−７°−メチル−オクタ−１’（Ｅ）、３′（Ｅ）、５’（Ｅ）−［−ジエンーＩ°−イル）−９，１０−セコプレグナ−５（Ｚ）、　７　（Ｅ）、　１０（１９）−１リエン（化合物Ｉ２５）出発物質：１２４に、化合物１２５をギ酸メチルから結晶化しｒこ：λｍａｘ２５９ｎ＋ｎ（ａ＝５３６９２）、２６８ｎ＋ｎ（ε＝６７１０３）、および２７９ｒ＋＋ｎ（ｇ＝５３２５６）；δ（３００ＭＨｚ）０．５６（３Ｈ，ｓ）、１．０５（３Ｈ，ｄｊ　６．６）、１．３４（６Ｈ，ｓ）、１．１５−２．２０（１７８，ｍ）、２．３１（Ｉ　Ｈ，ｄｄ）、２．６０（ｌ　Ｈ，ｂｄ）、２．８３（ｉＨ。ｂｄ）、４．２２（ＩＨ，ｍ）、４．４２（ＩＨ，ｍ）、４．９９（Ｉ　Ｈ，ｍ）、５３２（ＩＨ，ｍ）、５．５７（ＩＨ，ｄｄ）、５．７９（ｌＨ，ｄ）、５．９０−６゜３０Ｃ５Ｈ，ｍ＞、６．３８（ｌＨ，ｄ、Ｊ　１１．２）。実施例１４　上Ｃジ、３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（７°−ヒドロキシ−７°〜エチル−ノナ−１’（Ｅ）、３’（Ｅ）−５’（Ｅ）−トリエン−１゛−イル）〜９．１０−セコプレグナー５　（Ｚ）、　７　（Ｅ）、　１０（１９）−）ジエン（化合物１２７）出発物質：ｌ２Ｇｋ、ギ酸メチル−ヘキサンからの結晶；　ｍ、　ｐ、　：１．１５−１１８℃。λｍａｘ２６０　ｎｍ（ε＝５１１１０４０）、２７０ｎｍ（ａ＝７２１．１１．）、および２８ｆｎｍ（ｇ＝５６７１４）：δ（３００ＭＨｚ）０．５６（３Ｈ，ｓ）、０．８５（６Ｈ，ｔ）、１．０５（３Ｈ，ｄ、Ｊ　６　。６）、１．１５−２．２０（２ＬＨ，ａ＋）、２．３１　（Ｉ　Ｈ，ｄｄ）、２．６０（ＩＨ，ｄｄ）、２．８３（ＩＨ，ｂｄ）、４．２２（ＬＨ，ａ＋）、４．４２（ｌ　Ｈ，ｍ）、５．００（ｌＨ，ｍ）、５．３２（ＩＨ，ａ＋）、５．５９（Ｉ　Ｈ，ｄｄ）、５．６１（ＬＨ，ｄ）、６．００（２Ｈ，ｍ）、６．１０−６．３０（３Ｈ，ｌ１１）、６．３７（１シーベンター１“（Ｅ）、３’（Ｅ）−ジエン−１°−イル）−１（Ｓ）、３（Ｒ）−ジヒドロキシ−９，１０− セコプレグナ−５（Ｚ）、　７　（Ｅ）、　１０（＋９）−トリエン（化合物１３夏および１３２）製造例８．９、Ｊ４．１５並びに実施例１および２に記載の手順を用い、製造例８の３　ａｊ（ｘ＝　１　）の代わりに３　ｂ（ｘ＝　Ｉ　Ｘ英国特許出願第８９１４９６３．７号に記載）を使用することによって、標記の２種の異性体化合物を製造した。実施例１６　１　（Ｓ）、３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｓ）−（６’−ヒドロキシ−ヘキサ−１’（Ｅ）、３’（Ｅ）−ジエン−１゛−イル）−９１０−セ：）プＬ”＋−５（Ｚ）、７（Ｅ）、１０（１９）−トＩＪエン（化合物１３０）２０（Ｓ）−（３’−シクロプロピル−３゛−ヒドロキシプロパーｌ。（Ｅ）−工＝ル）−１（Ｓ）、３（Ｒ）−ジヒドロキｉ／−９，１Ｏ−（ｒコブレグｆ−５（Ｚ）、７（Ｅ）、１０（１９）−トＵｙ−ンーＮ性体ＡもＬ＜！を異性休日またはそれらの混合物−（英国特許出願第８９１４９６３゜７号に記載）をＭＣ９０３の代わりに出発物質として用い、実施例５に記載の手順に従って化合物を製造した。 δ（３００ＭＨｚ）０．５０（３Ｈ，ｓ）、０．９３（３Ｈ，ｄ）、１．０５− ２．１０（１７Ｈ，ｍ）、２．３０（１，Ｈ劃）、２．３４（２Ｈ，Ｑ）、２．５８（ＩＨ，ｄｄ）、２　、８１　（Ｌ　Ｈ，ｂｄ）、３．６７（２Ｈ，ｔ）、４．２２（Ｉ　Ｈ。ｍ）、４．４２（Ｉ　Ｈｌｍ）、４．９９（Ｉ　Ｈ，ｂｓ）、５．３２（Ｌ　Ｈ，ｂｓ）、５４５−５．６０（２Ｈ，ｍ）、５．８５−６．１．５（３Ｈ，ｍ）、６．３７（１ヒドロキシ−６′−メチル−ヘプタ−ＩＩＥ）、３’（Ｅ）−ジエン−Ｉｏ−イル）−９，ＩＱ−セコプレグナ−５（Ｚ）、７（Ｅ）、１０（１９）−トリエン（化合物１３４）製造例１３および３５並びに手順７に記載の手順を用い、製造例１３の３　ａｊＣｘ＝　１　）の代わりに３　ｂｊ（ｘ＝　Ｉ　Ｘ英国特許出願第８９１４９６３．７号に記載）を使用することによって化合物を製造した。エチル−６゛−ヒドロキシ−オクタ−１’　（Ｅ）、　３　’　（Ｅ）−ツエン −１゛−イル）−９，１０−セコプレグナ−５（Ｚ）、７（Ｅ）、Ｉ　Ｏ（１，９）−トリエン（化合物ｌ３５）実施例１７に記載の手順を用い、製造例１３の化合物１１の代わりに化合物１２を使用して化合物を製造した。製造例１３および３５並びに手順７に記載の手順を用い、製造例１３の化合物１１の代わりに化合物１２を使用して化合物を製造した：δ（３００ＭＨｚ）０．５６（３Ｈ，ｓ）、０．８８（６Ｈ，ｔ）、１．０４（３Ｈ，ｄ）、１．４８　（４Ｈ，ｑ）、１．１５−２．１７（１７Ｈ，耐、２．２０（２Ｈ，ｄ）、２．３２　（Ｉ　Ｈ，ｄｄ）、２．６０（Ｉ　Ｈ，ｄｄ）、２．８３（ｌＨ。ｄｄ）、４．２３（ｌＨ，ｍ）、４．４３（ＩＨ，ｍ）、５．００（ｌＨ，ｌ）、５゜３２（ＩＨ，ｎ＋）、５．５２（２Ｈ，ｍ）、６．００（３Ｈ，＋ｏ）、６．３８（Ｉ　Ｈ。ｄ）、。実施例２０　１（Ｓ）、３（Ｒ）−１１１ニトロキシ−２０−（５°、６゛−ジメチル−６−ヒドロキシ−へブタ−１°（Ｅ）、３°（Ｅ）−ジエン−１°−イル）−９，ｔｏ−セコプレグナ−５（Ｚ）、７（Ｅ）、１０（１９）−トリエン（化合物１３７−１４０）手順５．６および７の方法を用い、適当な出発物質３　ａｊ（ｘ＝　１　）または３　ｂｊ（ｘ＝　１　）およびＩ７または１８を使用して、標記化合物である４種のジアステレオマーを個別に製造する。実施例２１　化合物１１１を含有する皮膚用クリームアーモンド油１ｇ中に、０　、１　ｍｇの１１１を溶解した。この溶液に、鉱油４０ｇおよび自己乳化性蜜蝋２０ｇを加えた。混合物を加熱して液化した。熱水４０ｍ１を加えた後、混合物をよく混合した。得られたクリームは、クリームｔｇ当たり１１１を約１μｇ含有する。実施例２２　化合物１１．１を含有するカプセル１１、１をピーナツ油に懸濁させて、Ｉｌｌの最終濃度５μｓ／ａ＋１油とした。ゼラチン１０重量部、グリセリン５重量部、ソルビン酸カリウム０．０８重量部および蒸留水１４重量部を加熱しながら混合し、軟ゼラチンカプセルを形成した。次いでこれに、各カブセルカ匂１１を０．５μｇ含有するように、ｔｘｔの油懸濁液を１００μｍずつ充填した。国際調査報告身内１・ＴＩＩａｌｌ＠Ｍｌ＾篩１、ｃｌ＋１１１ＮａＰＣＴ／ＤＫ９０１００１．６Ｂ国際調査報告ＰＣＴｌｏＫ　９０１００１６８

Claims

【特許請求の範囲】

１．式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ〔式中、ｎは２または３であり、ｍは０または１〜４の整数であり；Ｒ１およびＲ２は（同一または異なって）水素またはＣ１−Ｃ６−ヒドロカルビル（ヒドロカルビルは、直鎖、分枝または環状の飽和または不飽和炭化水素から水素原子１個を除去した残基を示す）を表わすか、または水酸基を有する炭素（式Ｉ中星印）と共にＲ１およびＲ２は飽和または不飽和のＣ３−Ｃ８カルボキシル環を形成し得；更にＲ１および／またはＲ２および／または「・」で示されるｍ炭素の１個は、要すれば１個もしくはそれ以上の塩素もしくはフッ素原子で置換されていてよく；最後に、「・」で示される炭素の１個は、要すれば１個または２個のＣ１−Ｃ２アルキル基で置換されていてよい。］で示される化合物；並びに１個またはそれ以上の水酸基が−Ｏ−アシルまたは−Ｏ−グリコシルまたはリン酸エステル基に変換されており、そのようなマスクされた基はインビボで加水分解可能である式Ｉの化合物の誘導体；およびその他のプロドラッグ。
２．純粋な形態の請求項１記載の化合物のジアステレオマー；または請求項１記載の化合物のジアステレオマーの混合物。
３．１（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０−（５′−ヒドロキシ−５′−メチル−ヘキサ−１′（Ｅ），３′（Ｅ）−ジエン−１′−イル）−９，１０−セコプレグナ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン；１（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０−（５′−エチル−５′−ヒドロキシ−ヘブタ−１′（Ｅ），３′（Ｅ）−ジエン−１′−イル）−９，１０−セコブレグナ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン；１（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０−（６′−ヒドロキシ−ヘキサ−１′（Ｅ），３′（Ｅ）−ジェン−１′−イル）−９，１０−セコブレグナ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン；１（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０−（５′−シクロプロピル−５′− ヒドロキシ−ベンタ−１′（Ｅ），３′（Ｅ）−ジエン−１′−イル）−９，１０−セコプレグナ−５（Ｚ），７（Ｅ）．１０（１９）−トリエン（５′（Ｒ）および５′（Ｓ）異性体）；１（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０−（６′ −ヒドロキシ−６′−メチル−ベプタ−１′（Ｅ），３′（Ｅ）−ジエン−１′ −イル）−９，１０−セコプレグナ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン；の２０（Ｒ）および２０（Ｓ）異性体から成る群から選択する請求項１記載の化合物。
４．請求項１の式Ｉの化合物またはその類似体の製法であって、ａ）１（Ｓ），３（Ｒ）−ビス−（ｔ−ブチルジメシルシリルオキシ）−２０−ホルミル−９，１０−セコプレグナ−５（Ｅ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエンもしくは１（Ｓ），３（Ｒ）−ビス−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２０−（２′ −ホルミル−１′（Ｅ）−エテン−１′−イル）−９，１０−セコプレグナ−５（Ｅ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエンまたはそれらの対応する５（Ｚ）異性体の２０（Ｒ）または２０（Ｓ）異性体に、化合物Ｉ中のＣ−２０に結合した側鎖を形成し、これは、（ｉ）ヴイッテイッヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）型試薬（例えばＰｈ３Ｐ＋−ＣＨ−−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＣＨ３）と反応させ、次いで得られるエステルと有機金属試薬（例えばＲ２Ｌｉ）または還元剤（例えばｉ−Ｂｕ２ＡｌＨ）とを反応させることによるか、または（ｉｉ）ヴイッテイッヒ型試薬（例えばＰｈ３Ｐ＋−ＣＨ−−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２）と反応させ、次いで得られるケトンと還元剤（例えばＮａＢＨ４）とを反応させることによるか、または（ｉｉｉ）スルホンＰｈＳ（Ｏ２）ＣＨ２−（■ＣＨ２）ｍ−Ｃ（ＯＨ）Ｒ１Ｒ２を塩基（例えば２当量のリチウムジイソプロピルアミド）で処理することによって誘導したカルボアニオンと反応させ、次いで、生成物β−ヒドロキシスルホンを還元的脱離（例えばナトリウムアマルガムによる）（要すればβ−水酸基を例えば塩化ベンゾイルおよび塩基で変化させた後）することによって行ない、並びにｂ）前記工程（ａ）によって得た化合物を、要すれば（ｉ）ジアステレオマーから分離し（例えばクロマトグラフィーによる）、（ｉｉ）三重項増感光異性化に付して５Ｚ異性体とし、および（ｉｉｉ）例えばテトラブチルアンモニウムフロリドにより脱シリル化する（これらの任意の工程の順序は変化し得る）ことによる製法。
５．１（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０−（３′−シクロプロピル−３′ −ヒドロキシプロパ−１′（Ｅ）−エン−１′−イル）−９，１０−セコプレグナ−５（Ｚ），７（Ｅ）−１０（１９）−トリエンの２０（Ｒ）および２０（Ｓ）異性体を、カルボン酸無水物（例えば無水トリフルオロ酢酸）で処理し、生成物を塩基性加水分解（例えばアルコール性アルカリ水酸化物による）に付すことによる、１（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０−（６′−ヒドロキシ−ヘキサ−１′（Ｅ），３′（Ｅ）−ジエン−１′−イル）−９，１０−セコブレグナ −５，７（Ｅ）−１０（１９）−トリエンの２０（Ｒ）および２０（Ｓ）異性体の製法。
６．請求項１の化合物の１種またはそれ以上の有効量を、薬学的に許容し得る無毒性担体および／または助剤と共に含有する薬剤組成物。
７．式Ｉの化合物を０．１〜１００μｇ／ｇ含有する局所用の請求項６記載の薬剤組成物。
８．用量単位の形態である請求項６記載の薬剤組成物。
９．式Ｉの化合物を０．０１〜１００μｇ含有する経口および非経口投与用の請求項８記載の用量単位。
１０．自己免疫疾患（真性糖尿病を含む）、高血圧症、アクネ、脱毛症、皮膚の老化（光老化を含む）、リューマチ様関節炎めような炎症性疾患および喘息並びに異常な細胞分化および／または細胞増殖および／または免疫系の平衡失調により特徴付けられる疾患を治療および予防する方法。
１１．癌を治療または予防するための請求項１０記載の方法。
１２．乾癬を治療または予防するための請求項１０記載の方法。
１３．皮膚の老化を治療または予防するための請求項１０記載の方法。