JPH04503515A - １，４―ジヒドロピリジン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 １４−ジヒドロピリジン 本発明は、特定の４−ヘテロアリール−１，４−ジヒドロピリジン類に関する。

さらに詳細には、本発明は、ヒトおよび動物におけるアレルギー、分泌過多およ び炎症状態の治療において臨床的有用性を有する血小板活性因子（ＰＡＦ）の有 効で選択的な拮抗物質である、一定の３−アルコキシカルボニル−４−へテロア リール−２−（４−ヘテロアリール）フェニル−６−メチル−１，４−ジヒドロ ピリジン−５−カルボキサミド誘導体に関する。

血小板活性因子（ＰＡＦ　：　１−０−アルキル−２−アセチル−５ｎ−グリセ リル−３−ホスホリルコリン）は、その構造が１９７９年にはじめて明らかにさ れたエーテルリン脂質である。このものは、多くの前炎症性細胞、血小板および 腎臓によって産生され、ここから放出され、そしてこれらと相互作用する。有効 な血小板凝集作用に加えて、ＰＡＦは、直接またはトロンボキサンＡ、またはロ イコトリエン類のような他の強力な媒介物質の放出によってひき出される広範囲 にわたる生物学的活性を示す、試験管内では、ＰＡＦは、好中球の運動および凝 集およびそれからの組織損傷酵素および酸素ラジカルの放出を刺激する。これら の活性は、それが炎症およびアレルギー反応に重大な役割を演じることと一致し て生体内でのＰＡＦの作用に寄与する。すなわち、皮肉ＰＡＦはアレルゲンの暴 露後のアレルギー性皮膚反応と比較できる関連する痛み、炎症細胞の蓄積および 増大した血管透過性をともなう炎症反応を誘発することが示された。同様に、ぜ ん息においてアレルゲンにより誘発される急性気管支収縮と慢性炎症反応の両方 が、ＰＡＦの気管内投与によって模擬されることができる。従ってＰＡＦの作用 に拮抗し、そしてその結果ＰＡＦによる媒介物質の放出を妨げもする薬剤はぜん 息、関節炎、鼻炎、気管支炎およびじんま疹のような種々のアレルギー、炎症お よび分泌過多状態の治療において臨床的有用性を有するであろう。

上述のことに加えて、ＰＡＦは多くの他の医学的状態に関係しているとして結び つけられてきた。すなわち、全身性の低血圧症、肺高血圧症および増大した肺血 管透過性によって特徴づけられる循環性シぢツクにおいて、諸症状は、ＰＡＦの 注入によって模擬されることができる。このことは、循環するＰＡＦ水準が内毒 素の注入によって増大させられることを示す証拠と組み合わせられて、ＰＡＦが 一定の形のノヨンクにおける主媒介物であることを示す。ＰＡＦを用量２〇−２ ００ｐｍｏｌｋｇ−’髄ｉｎ−’でラットに静脈内注入すると、その結果前の粘 膜に広い出血性びらんの形成がおこり、このため、ＰＡＦはこれまで開示された 、その内因性放出が一定の形の胃潰瘍の基礎となるかまたはこれに寄与するであ ろう最も有力な胃潰瘍発生因子である。乾宿は皮膚の病変によって特徴づけられ る炎症性で、しかも増殖性の病気である。ＰＡＦは、前炎症性であって、転層患 者の病変した鱗屑から単離され、ＰＡＦが乾盲の病気において役割を果たすこと を示している。

また、次第に増加する証拠は、心臓血管病におけるＰＡＦに対する強力な病態生 理学的な役割を支持する。すなわち、アンギーナ患者における最近の研究は、Ｐ ＡＦが心房整調（ｐａｃｉｎｇ）中に放出されることを示す。豚にＰＡＦを冠状 動脈内注入すると、冠状動脈流に長時間にわたる減少が誘発され、モルモットの 心臓においては、それによって局部的迂回および虚血が誘発される。ＰＡＦは外 因性に投与されたときも内因的に放出されたときもともに、腸間膜動、Ｗｆ棲本 において血栓の形成を開始することが示された。さらに最近では、ＰＡＦは発作 の動物モデルにおいて誘発される脳虚血に役割を果たすことが示された。

従って、本発明の化合物は、ＰＡＦの作用に拮抗する能力のため、上記の状態の 治療に有用である。

我々の同時係属中の公表された特許出［ＥＰ−Ａ−２５８０３３およびＥＰ−Ａ −２６６９８９には、ＰＡＦ拮抗剤として４−アリール−５−カルバモイル−１ ，４−ジヒドロピリジン類が開示されている。

こうして、本発明は、式： の化合物およびその薬学的に受容できる塩を提供する。

式中、Ｒはチェニル基、ベンゾチェニル基、フリル基、ベンゾフラニル基、ピリ ジニル基、キノリニル基またはイソキノリニル基であり、これらの基は、場合に より、各々別個にニトロ基、ハロゲン、Ｃ，−Ｃ，アルキル基、Ｃ，−Ｃ，アル コキシ基、アリール（Ｃ，−Ｃ，）アルコキシ基、フルオロ（Ｃ，−Ｃ，）アル コキシ基、Ｃ，−Ｃ，アルキルチオ基、ｃｌ　Ｃ４アルカン−スルホニル基、ヒ ドロキシ基、トリフルオロメチル基およびシアノ基から選択される３個までの置 換基によって置換されていてもよく：Ｒ’およびＲ２は、それぞれ別個にＨｌま たはＣＩ　Ｃ＆アルキル基であるか；またはＲ’およびＲｆは、それらが結合し ている窒素原子と一緒になって、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニ ル基、ピペラジニル基、Ｎ’　−（ｃｌ−０４アルキル）ピペラジニル基または Ｎ’　−（Ｃ，−Ｃ，アルカノイル）−ピペラジニル基を形成するか；またはＲ １がＨまたはＣ，−Ｃ，アルキル基であって、Ｒ１がシアノ基、Ｃ，−Ｃ，シク ロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基または各々別個にＣ，−Ｃ，シク ロアルキル基、Ｃ，−Ｃ，アルコキシカルボニル基、アリール基およびヘテロア リール基から選択される２個までの置換基によって置換されていてもよいＣ，− Ｃ，アルキル基であり；Ｒ１は、Ｃ，−Ｃ，アルキル基またはアリール（Ｃ，− Ｃ，）アルキル基であり；そして、Ｒ′は、（ａ）イミダゾリル基、トリアゾリ ル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、オキサ シリル基またはチアゾリル基（これらの基は、場合により、ベンゾ−、ピリド− 、ピリダジノ−、ピリミド−またはピラジノ−縮合していてもよい）または（ｂ ）オキサゾロ−またはチアゾロ−縮合したイミダゾリル基であって、且つＲ４は 、場合により各々別個にＣ，−Ｃ，アルキル基、Ｃ，−Ｃ，−アルコキシ基、ト リフルオロメチル基、シアノ基およびハロゲンから選択される３個までの置換基 によって置換されていてもよい。

Ｒ，Ｒ”およびＲ３の定義で使用した“アリール基”は、場合により各々別個に ハロゲン、トリフルオロメチル基、Ｃ，−Ｃ，アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ， −Ｃ，アルコキシ基、フルオロ（ＣＩ　Ｃ４）アルコキシ基、（Ｃ，−Ｃ。

アルコキシ）カルボニル５．ｃ、−ｃ、−アルカンスルホニル基、スルファモイ ル基およびシアノ基から選択される３個までの置換基により置換されてよいフェ ニル基である。

ＲＸの定義で使用した“ヘテロアリール基”は、各々がＮ、ＯおよびＳから選択 されるヘテロ原子３個までを含存し、場合によりベンゾ−縮合していてもよい５ −または６−員芳香族へテロ環基であり、且つ上記の“ヘテロアリール”基は、 場合により各々別個にＣ，−Ｃ，アルキル基、Ｃ＋　Ｃａアルコキシ基およびハ ロゲンから選択される３個までの置換基によって置換されていてもよい。

適当な“ヘテロアリールｎ基の例としては、ピリジニル基、チアゾリル基、チア ジアゾリル基、オキサシリル基、オキサジアゾリル基、イソキサゾリル基および イミダゾリル基があり、これらのいずれも、場合によりベンゾ−縮合していても よく、且つ上記“ヘテロアリール”基は、場合により各々別個にＣ＋　Ｃａアル キル基、Ｃ＋−Ｃ４アルコキン基およびハロゲ〉′から選択される３個までの置 換基によって置換されていてもよい。

こうして、′ヘテロアリール”基としてのＲ１の特定の例には、ピリジン−２− イル基、４−および６−メチルビリジン−２−イル基、チアゾール−２−イル基 、４−および５−メチルチアゾール−２−イル基、５−メチル−１，３，４−チ アゾール−２−イル基、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル 基、５−メチルイソキサゾール−３−イル基、ベンゾチアゾール−２−イル基、 ５−エトキシヘンジチアゾール−２−イル基および１−メチルイミダゾール−２ −イル基がある。

“ハロゲン”は、フッ素、塩素、臭素または沃素である。

３個以上の炭素原子を含有するアルキル基、アルカンスルホニル基およびアルコ キシ基、並びにＣ４アルカノイル基は直鎖または分枝鎖であることができる。

式（１）の化合物の薬学的に受容できる酸付加塩類は、無毒の酸付加塩を形成す る酸との塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩または重硫酸塩、リン酸塩、 一または二水素リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、乳 酸塩、マレイン酸塩、こはく酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼン− スルホン酸塩およびＰ−）ルエンスルホン酸塩である。

好ましくは、Ｒはベンゾ（ｂｌチェンー３−イル基、ピリジン−２−イル基、ピ リジン−３−イル基および２−クロロピリジン−３−イル基である。

好ましくは、Ｒ’はＨであって、ＲｔはＨ，Ｃ，−Ｃ，アルキル基、ピリジニル 基、チアゾリル基または１−（フェニル）エチル基である。

最も好ましくは、Ｒ’　はＨであって、Ｒｔはピリジン−２−イル基である。

好ましくは、Ｒ３はメチル基、エチル基または２個までのハロゲン置換基によっ て環−置換されたベンジル基である。

最も好ましくは、Ｒ３はエチル基である。

好ましくは、Ｒ４は２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−１−イル基、 イミダゾール−１−イル基、ベンズイミダゾール−１−イル基、２−メチルベン ズイミダゾール−１−イル基、３，５−ジメチル−１，２，４−トリアゾール− ４−イル基、２−トリフルオロメチル−イミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−１− イル基、２−ｎ−ブチルイミダゾ（４，５−ｃ）−ピリジン−１−イル基、２− メチルイミダゾ［４，ｓ−ｂ：＋ピリジンー３−イル基、２−メチルイミダゾ１ ２−ａ〕ピリジン−３−イル基、２−エチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン− １−イル基、７−メドキシー２−メチルイミダゾ（４，５−ｄ）ピリミジン−３ −イル基、２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−３−イル基、２．４゜ ６−ドリメチルイミダゾＣ４，５−ｃ）ピリジン−１−イル基、２，４−ジメチ ルイミダゾール−１−イル基、２−メチルイミダゾール−１−イル基、２，４゜ ５−トリメチルイミダゾール−１−イル基、２，４−ジメチルオキサゾール−５ −イル基、２−メチルイミダゾ（４，５−ｂ）ピリジン−１−イル基、４−メチ ルイミダゾール−１−イル基、２−メチルピリジン−３−イル基、２．６−シメ チルビリジンー３−イル基、３，５−ジメチル−１，２，４−）リアゾール−１ −イル基、４−メチルオキサゾール−５−イル基、２．４−ジメチルチアゾール −５−イル基、６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ）チアゾール−５−イル基、 または４−メチルチアゾール−５−イル基である。

より好ましくは、Ｒ４は２−メチルイミダゾ（４，５−Ｃ）ピリジン−１−イル 基または２．４．６−）リメチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−１−イル基 である。

最も好ましくは、Ｒ４は、２−メチルイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−１−イ ル基である。

好ましい個々の化合物は、４−（ベンゾ（ｂ）チェノ−３−イル）−１，４−ジ ヒドロ−３−エトキシカルボニル−６−メチル−２−（４−（２−メチルイミダ ゾ［４，５−ｃ）−ピリジン−１−イル）フェニル）−５−（Ｎ−（ピリジン− ２−イル）カルボモイルツーピリジンである。

式（１）の化合物は、少なくとも１個の不斉中心を含存し、このため１対以上の エナンチオマーとして存在すると考えられ、このような個々のエナンチオマーま たは個りのエナンチオマ一対は、物理的方法、例えば鋭化合物または適当なその 塩または１ｍ体の分別結晶またはクロマトグラフィーによって分離することがで きるであろう０本発明には、分離されているといないとにかかわらず、式（Ｔ） の化合物のすべてのエナンチオマーが包含される。

式（１）の本発明の化合物は、下記の反応工程によって示されるノ１ンチ（Ｈａ ｎ−ｔｚｓｃｈ）合成に従って製造することができる；−化合物（１） （式中、Ｒ，Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”およびＲ４は、式（１）について定義した通りで ある）。

典型的な手順では、ケトエステル（ＩＶ）およびアルデヒド（Ｉ［［）を、好ま しくは窒素雰囲気下で、適当な有機溶媒、例えばエタノールのようなＣ，−Ｃ， −アルカノール中で、約１５分間−緒に加熱して還流させ、次に３−アミノクロ トンアミド（ＩＩ）を加える。別法として、３−アミノクロトンアミド（■）、 ケトエステル（ＩＶ）およびアルデヒド（ＩＩＩ）を、溶媒中で一緒に加熱する ことができる。

場合により、少量の酢酸のような低級アルカン酸を加えてこの溶液を中和する。

こうして得られる溶液を、次に反応が事実上完了するまで、典型的には２４時間 以内、５０°ないし１３０”Ｃ１好ましくは還流温度に加熱することができる０ 次に式（１）の生成物を通常の方法により、例えば分配、再結晶により、または クロマトグラフィーにより、単離し、精製することができる。

別法として、上記の手順の変法で、ケトエステル（ＩＶ）およびアルデヒド（Ｉ ［ｌ）を、典型的にはやや過剰のケトエステルをアルデヒドとともに、場合によ り触媒としてピペリジンを含有する適当な有機溶媒、例えばイソプロピルアルコ ール室温でかくはんすることによって、最初に反応させて、式（■）：（式中、 Ｒ，　Ｒ”およびＲ４は、式（Ｉ）について定義した通りである．）の中間体化 合物を得る。

所望ならば、中間体化合物（Ｖ）を、例えばこの反応混合物を蒸発させて油を生 成させ、この油を水で研和し、そして得られる固体生成物を濾過および再結晶に よって精製することにより分離することができる．次に、式（Ｖ）の化合物を３ −アミノクロトンアミド（旧と反応させるが、この反応は典型的にはこれらの化 合物を適当な有機溶媒、例えばＣ，　−Ｃ．アルカノール中で、好ましく番よ窒 素雰囲気下でで５０°ないし１３０°Ｃ５好ましくは還流温度にて一緒に加熱す ることによって行ない、式（１）の化合物を生成させる．このものもまた通常方 法によって単離し、精製することができる。

ケトエステル（ＩＶ）は、公知化合物であるか、または以下の方法によって製造 することができる： （ｉ）ケトエステル（ＴＶ）は、次の反応順序：（式中、Ｒ３およびＲ４は、式 （１）について定義した通りである）によって具体的に示されるように、ニス・ エム・ハニック（Ｓ、　Ｍ、　Ｈａｎｎｉｃｋ）、ワイ・キシ（Ｙ、　Ｋ１５ｈ ｉ）、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、４８．　３８３３　（１９８３）に従う文献の 方法の変法に基づくブレイズ（Ｂｌａｉｓｅ）反応によって製造することができ る。

典型的な手順では、ベンゾニトリル誘導体（Ｖｌ）を、窒素雰囲気下で、テトラ ヒドロフランのような適当な乾燥有機溶媒中の亜鉛末および数滴の適当なブロモ 酢酸エステルの懸濁液に添加する。この混合物を加熱して還流させて反応を開始 させた後、ブロモ酢酸エステルのアリコートをさらに加える０反応が完了して冷 却した後、炭酸カリウム水溶液を添加する。濾過した後、濾液を希塩酸または２ ０％のトリフルオロ酢酸水溶液、ならびにジクロロメタンのような適当な溶媒で 処理する０次にこの反応混合物を中和し、ケトエステル（ＩＶ）を常法によって 単離し、精製する。

ベンゾニトリル誘導体（Ｖｌ）は、公知化合物であるかまたは文献の先例に従っ て常法によって製造することができる。

（ｉｌ）一定のケトエステル（ＴＶ）を製造する別法を、下記の反応式によって 説Ｃ式中、“Ｈａｌ”は、ハロゲン、好ましくはフッ素または臭素であるが、但 し、Ｒ’−Ｈ中の水素原子は、Ｒ４中の環窒素原子に結合している）。

場合により、銅／臭化第一銅触媒を、この順序の第一段階で加えることができる が、これは通常、”Ｎａビがフッ素である場合には不要である。

典型的な手段では、乾燥したＮ−メチルピロリジノンのような適当な溶媒中の式 Ｒ’−Ｈの化合物、ｐ−ブロモアセトフェノン、銅粉（ｃｏｐｐｅｒ　ｂｒｏｎ ｚｅ）、臭化第一銅および無水炭酸カリウムの混合物を、乾燥窒素の雰囲気下で 約１５０°Ｃに加熱する。得られる中間体ケトン（■）を、常法によって単離し 、精製した後、窒素雰囲気下でテトラヒドロフランのような適当な乾燥溶媒中の 水素化ナトリウムの懸濁液に添加する。適当な炭酸ジアルキルを加え、得られる 混合物を、適当な時間、２０°Ｃないし還流温度でかくはんする。別法として、 炭酸シアキルそれ自体を溶媒として使用することもできる。得られるケトエステ ル（ＴＶ）を、常法で単離し、精製する。

式帽）のアルデヒドおよび３−アミノクロトンアミド誘導体（ＩＩ）は、公知化 合物であるか、または文献の先例に従って、常法により製造することができる。

上記の反応はすべて、通常行なわれているものであり、それらの達成のための適 当な試薬および反応条件、および所望の生成物を単離するための方法は、文献の 先例に従い、以下の実施例および製造例を参照することによって、当技術分野に 習熟した人々には十分に知られるであろう。

薬学的に受容できる塩類は、等モル量の遊離塩基および所望の酸を含有する溶液 を混合することによって容易に製造される。この塩は一般に、溶液から沈殿し、 濾過によって集められるか、または溶媒の蒸発によって回収される。

式（１）の化合物の作用は、それらが試験管内でＰＡＦの血小板凝集作用を阻害 する能力によって示される。試験は以下のようにして行なわれる：血液試料を、 兎またはヒトから、０．１容のエチレンジアミン−四酢酸二ナトリウム緩衝剤中 にとり、これらの試料を、１５分間遠心分離して血小板に冨む血漿を得る。この 血漿をさらに遠心分離して血小板ペレットを得て、これを緩衝液（４ｍＭ　ＫＨ ｚＰＯａ＋　６ｍＭ　ＮａＪＰＯｎ＋　１００ｍＭ　ＮａＣｌ＋　０．１χグル コースおよび０．１χウシ血清アルブミン、ｐＨ７，２５）で洗浄し、最後に、 濃度２Ｘ１０”血小板／ｄとなるように緩衝液中に再懸濁させる。試料（０，５ ｍ）を賦形剤単独とともに、または試験中の特定の化合物を含有する賦形剤とと もに、かくはんしながら、ペイトン（Ｐａｔｏｎ）血小板凝集社中で２分間３７ °Ｃに予備保温する。ＰＡＦを、試験化合物の不在で最大の凝集反応を与えるの に十分な濃度（１０４ないし１０１モル）で添加し、この溶液の光の透過率の増 加を追うことによって血小板凝集を測定する。ある濃度範囲の試験化合物の存在 でこの実験をくり返し、反応をその最大値の５０％まで減少させるのに必要な化 合物の濃度をＴＣｓ。値として記録する。

式（１）の化合物の活性は、また、それらがマウスをＰＡＦの注射の致死効果か ら保護する能力によって、生体内でも証明される。０６９％−／Ｖ基塩化ナトリ ウム中ＰＡＦ（５０尾／ｋｇ）およびＤＬ−プロプラノロール（５ｇ／ｋｇ）の 混合物を、尾の静脈を通してマウスに注射する（０．２ｄ）、試験中の化合物を 、ＰＡＦ／プロプラノロール注射の直前に尾の静脈内に注射するか、または２時 間前に胃管栄養法によって経口的に投与する０本化合物を、５匹づつのマウス群 においていくつかの用量で試験し、死亡率を５０％まで低下させる用量を、ＰＤ 、、値として記録する。

本化合物は、麻酔をかけたモルモットにおいてＰＡＦに誘発される気管支収縮を 減少させる能力についても試験する。この試験では、気道抵抗および動的肺コン プライアンスを、気流および経胸膜圧の記録および一回呼吸量の計算から計算す る。ＰＡＦ　（１００■／ｋｇ）により誘発される気管支収縮を測定する。初回 分のＰＡＦ投与の１時間後に、試験中の化合物を投与し、そしてＰＡＦ攻撃をく り返す０本化合物がＰＡＦの気管支収縮薬効果を低下させる能力を比率として記 録する。

治療用途のためには、式（１）の化合物は、一般に、意図された投与経路および 標準的な製剤法に関して選択される製剤用キャリヤーと混合して投与されるであ ろう０例えば、これらはでん粉または乳糖のような賦形剤を含有する錠剤の形で 、あるいは単独または賦形剤と混合したカプセル剤または小卵状態で、あるいは 矯味矯臭剤または着色剤を含有するエリキシル剤または懸濁剤の形で、経口的に 投与することができる。これらは非経口的に、例えば静脈内、筋肉内または皮下 に注射することもできる。非経口的投与用には、これらを無菌水溶液の形で使用 するのが最も良く、この無菌水溶液は他の物質、例えば溶液を血液と等張にする のに十分な塩またはグルコースを含有していてもよい。

アレルギー性気管支状態および関節炎の治療または予防の目的でヒトに投与する ためには、本化合物の経口投与量は、一般に平均的な成人患者（７０ｋｇ）に対 し１日に２−１０００■の範囲内であろう、すなわち、典型的な成人患者用には 、個々の錠剤またはカプセル剤は適当な薬学的に受容できる賦形剤またはキャリ ヤー中に１ないし５００■の活性化合物を含有する。静脈内投与のための用量は 、典型的には必要に応じて１回の投与あたり１ないし１０■の範囲内であろう、 アレルギー性および気管支の過反応性状態の治療のためには、噴霧器またはエー ロゾルによる吸入が好ましい投薬経路であろう。この経路による用量水準は、必 要に応じて１回の投与あたり０．１ないし５０■の範囲内であろう。実際には医 師が個々の患者にとって最適であると思われる具体的用量を決定するであろうし 、その量はその特定の患者の年令、体重および反応によって変わるであろう。

上記の用量は、平均的な場合の一例であるが、もちろん、これより高いかまたは 低い用量範囲が有益である個々の例もあり、このような場合も本発明の範囲内で ある。

従って、別の観点においては、本発明は式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受 容できる塩、ならびに薬学的に受容できる希釈剤またはキャリヤーより成る薬剤 組成物を提供する。

本発明はまた、薬剤として使用するための式（１）の化合物、またはその薬学的 に受容できる塩または組成物をも包含する。

本発明はさらに、アレルギー、分泌過多および炎症状態の治療用の薬剤の製造の ための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容できる塩または組成物の作用 法を提供する。

本発明はさらにまた、動物またはヒトに治療上有効な量の式（１）の化合物また はその薬学的に受容できる塩または組成物を投与することより成る、アレルギー 、分泌過多および炎症状態を治療または予防するための、動物（ヒトを含む）を 治療する方法をも提供する。

本発明の化合物の製法を、下記の実施例によってさらに具体的に説明する：−災 一施二例−ニー ４−　ベンゾ　ｂ　チェシー３−イル　−１４−ジヒドロ−３−エトキシカルボ ニル−６−メチル−２−４−２−メチルイミ　ゾ　４５−Ｃビ１ジン−−イル　 エニル　−Ｕ−ビ冨ジンー２−イル　カルバモイル　ピュ乏Ｚ 無水エタノール中の、４’−（２−メチルイミダゾＣ４，５−ｃ）ピリジン−１ −イル）ベンゾイル酢酸エチル（製造例１参照’Ｉ　（６４６■、２ミリモル） 、３−アミノ−Ｎ−（ピリジン−２〜イル）クロトンアミド（３５３ｇ、２ミリ モル）およびベンゾ［ｂ）−チオフェン−３−カルボキシアルデヒド（３２４■ 。

２ミリモル）の混合物を、６時間、窒素雰囲気下で加熱して還流させた。この溶 液を放冷し、減圧下で溶媒を除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー （７％ジエチルアミン／酢酸エチルまで変化させる酢酸エチルの勾配溶出）によ って精製し、生成物を含有する分画を合わせて濃縮した。得られた固体生成物を エーテル／酢酸エチルで研和した後、濾過して、標題化合物を無色の固体として 得た（２５０屹、２０％）、融点２３０−２３８”Ｃ。

公捉Ｚ二 実測値：　Ｃ，６Ｂ、１４；　Ｈ，４，７９；　Ｎ、１３．１７゜Ｃ□ＨｓｏＮ ｈＯｓＳ、　ｌ／２ＨｚＯとしての計算値：　Ｃ，６７，９６；　Ｈ，４，８７ ，Ｎ、１３．２１；−実施例り笠於旦土− 適当なヘテロ芳香族アルデヒド、３−アミノクロトンアミドおよびケトエステル 誘導体を使用し、実施例１について記述したものと同様の条件を用いて、一般式 ： の、下記の一覧表に示す実施例の化合物を製造した。

以下の製造例は、先の実施例で使用したケトエステルの製法を示しているニー製 −遺一±−よ− ４′−２−メチルイミ　ゾ　４５−Ｃビニジン−１−イル　ベンゾイル（ａ）　 −Ｎ−４−シアノフェニル　アミノ　−３−ニトロピリジンＪ、Ｃ，Ｓ、Ｐｅｒ ｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ、　Ｉ＋　１９７９．　１３５の方法に従って、ｐ−シアノ アニリン（６，８９４ｇ、　５８．４ミリモル）を、エタノール（２００ｄ）中 の４−クロロ−３−二トロピリジン（９，２６ｇ、　５８．４ミリモル）の溶液 に加え、混合物を室温で１８時間かくはんした。こうして得られる黄色懸濁液を 、水冷希アンモニア５００ａｌ中に注ぎ、濾過した。固体を沸とうエタノール１ ５０ｄで処理し、水中で冷却し、濾過して、標題化合物を、鮮黄色粉末として得 た（１２．１５ｇ）　、融点２１０−２１１℃。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＴｓ　）：δ＝７．１５（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、　７ ．４５（２Ｂ、　ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）。

７．７９（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、８．４３（１８，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、９． ３６（１８，ｓ）、９．８０（１Ｂ、ｂｒ、ｓ）ｐｐｍ。

（ｂ）３−アミノ−４−Ｎ−４−シアノフェニル　アミノ　ピリジンＰｈａｒｍ 、　Ｈｅ１ｖ、　Ａｃｔａ、ｉｉ、１８８　（１９７５）の方法の改良法に従っ て、二塩化スズ（１二水和物（５６，４ｇ、２５０ミリモル）を２Ｎ塩酸水溶液 （３５ｄ）、水（１５０ｍ）およびエタノール（７５ｄ）中の４−　［Ｎ−（４ −シアノフェニル）アミノ］−３−ニトロピリジン（（ａ）参照）　（１２，０ ｇ、５０ミリモル）の懸濁液に加え、得られた混合物を、窒素下で１０分間加熱 して還流させた。この混合物を水中で冷却し、水冷２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液 （４００ｄ）中に注ぎ、濾過した。クリーム色の固体を、２Ｎ水酸化ナトリウム 水溶液および水で洗浄した後、真空デシケータ−中で乾燥させて、標題化合物を 得た（９．３１　ｇ　）。このものは、光および空気に暴露すると、徐々に赤色 がかった褐色に変化する。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２　）’δ＝３．５２（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）、　６．０４（ ＩＬ　ｂｒ　ｓ）、　７．０３（２）１゜ｄ、　Ｊ−９Ｈｚ）、　７．５９（２ Ｈ，ｄ、　Ｊ−９Ｈｚ）、　８．０７（ＩＨ，−）、　８．２０（Ｉｔ（、ｓ） ｐ、ｐ、＃（ｃ）　１−４−シアノフェニル　−２−メチルイミ　ゾ　４５−ｃ 　ピッジン３−アミノ−４−ＣＮ−（４−シアノフェニル）アミノコピリジン（ （ｂ）参照）（９，３１ｇ、　４４．３ミリモル）、オルト酢酸トリエチル（４ ０ｍ）および無水酢酸（３０ｄ）の混合物を、窒素下で２時間加熱して還流させ 、冷却した後、減圧下で濃縮した。褐色の残留物を１Ｍ塩酸に熔解させ、酢酸エ チル（２００ｍ）で洗浄した。水性層を、飽和アンモニア水を用いて塩基性にし 、ジクロロメタン（３Ｘ２０（ｌｄ）で抽出した０合わせた抽出物を水で洗浄し 、乾燥させ（ＭｇＳＯ，）、濃縮して、標題化合物（６，５ｇ）を褐色固体とし て得た。

ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，）：δ＝２．６１（３Ｂ、　ｓ）＋　７．１３（ＩＨ， ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、　７．５８（２Ｌｄ、Ｊ＝９！ｌｚ）、７．９８（２Ｈ， ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、８．４５（１８，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、９．１１（ＬＨ，Ｓ） ＋＋−１）、１１゜亜鉛末（８９４ｄ、　１３．７ミリモル）を、窒素下で乾燥 ＴＨＦ　（３１ｄ）中に懸濁させ、室温で１０分間、音波処理した。ブロモ−酢 酸エチル（２滴）を加え、混合物を５分間加熱して還流させた。乾燥ＴＨＦ　（ ６ｄ）中の１−（４−シアノフェニル）−２−メチルイミダゾ−（４，５−Ｃ） ピリジン（６４０■、　２．７４ミリモル）の溶液を加え、混合物を５分間還流 させた。乾燥ＴＨＦ　Ｃ２ｄ）中のブロモ酢酸エチル（１，８２２ｇ、　２０． ９４ミリモル）の溶液を、還流温度で１時間かけて、滴加し、さらに１０分後に 混合物を室温まで放冷した。５０％の炭酸カリウム水、　溶液（１ｄ）を加え、 混合物を室温で４５分間かくはんした後、セルロースを基剤とした濾過助剤であ る“アルボセル（Ａｒｂｏｃｅｌ）”　（商標）を通して濾過し、ＴＨＦで洗浄 した。濾液を減圧下で濃縮して黄色のゴムを得た。この物質を、２０％のトリフ ルオロ酢酸水溶液（１０ｍ）およびジクロロメタン（５０ｄ）の混合物で処理し て、室温で１５分間かくはんした。混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添 加によって中和した後、ジクロロメタン（２Ｘ３０ｄ）で抽出した。

合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯａ）、減圧下で′ａ縮し、粗生成物をシリ カゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１０％から２０％まで変化させるメ タノール／酢酸エチルで溶出する）によって精製して、適当な分画を合わせて蒸 発させて、標題化合物（４８０ｗｇ、５４％）を黄色ガム状物として得た。この 物質を再びクロマトグラフ（７：１酢酸エチル／メタノールで溶出する）にかけ 、適当な分画を合わせて蒸発させると、白色固体、融点１１１−１１２℃（酢酸 エチル）が得’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，）：δ＝１．３２（３８，ｔ、　Ｊ＝６Ｈ ｚ）、　２；６Ｈ３１（、ｓ）、　４．０９（２Ｈ。

ｓ）、　４．２８（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝６Ｈｚ＞、　７．１６（ＩＬ　ｄ、　Ｊ＝ ６）１ｚ）、　７．５５（２Ｌ　ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、　８D２３（２Ｂ。

ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、８．４６（１Ｂ、ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、９．０９（ＬＨ，ｓ” ）ｐ−ｐ、ｍ−補正書の翻訳文掲出書 （特許法第１８４条の８） 平成　３年　９月ｌデ日

Claims (25)

【特許請求の範囲】
1. １．式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、Ｒはチエニル基、ベンゾチエ ニル基、フリル基、ベンゾフラニル基、ピリジニル基、キノリニル基またはイン キノリニル基であり、これらの基は、場合により、各々別個にニトロ基、ハロゲ ン、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、アリール（Ｃ１−Ｃ４） アルコキシ基、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ 基、Ｃ１−Ｃ４アルカン−スルホニル基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基 およびシアノ基から選択される３個までの置換基によって置換されていてもよく ：Ｒ１およびＲ２は、各々別個にＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基であるか、また はＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジ ニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、Ｎ′−（Ｃ１−Ｃ ４アルキル）ピペラジニル基またはＮ′−（Ｃ２−Ｃ４アルカノイル）−ピペラ ジニル基を形成するか；またはＲ１がＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル基であって、 Ｒ２がシアノ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基 または各々別個にＣ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニ ル基、アリール基およびヘテロアリール基から選択される２個までの置換基によ って置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６ア ルキル基またはアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基であり；そして、Ｒ４は、（ ａ）イミダゾリル基、トリアゾリル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミ ジニル基、ピラジニル基、オキサゾリル基またはチアゾリル基（これらの基は、 場合により、ベンゾー、ピリドー、ピリダジノー、ピリミド−またはピラジノ− 縮合していてもよい）であるか、または（ｂ）オキサゾローまたはチアゾロ−縮 合したイミダゾリル基であって、且つＲ４は、場合により各々別個にＣ１−Ｃ４ アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、トリフルオロメチル基、シアノ基および ハロゲンから選択される３個までの置換基によって置換されていてもよい； ここで、上記のＲ，Ｒ２およびＲ３の定義に使用したアリール基は、場合により 各々別個にハロゲン、トリフルオロメチル基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、ヒドロキ シ基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、（Ｃ１ −Ｃ４アルコキシ）カルボニル基、Ｃ１−Ｃ４アルカンスルホニル基、スルファ モイル基およびシアノ基から選択される３個までの置換基によって置換されてい てもよいフェニル基であり、そして上記のＲ２の定義で使用したヘテロアリール 基は、各々Ｎ，ＯおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を含有し、しか も場合によりベンゾ−縮合していてもよい５−または６−員芳香族ヘテロ環基で あり、このヘテロアリール基は、場合により、各々別個にＣ１−Ｃ４アルキル基 、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基およびハロゲンから選択される３個までの置換基によ って置換されていてもよい〕 の化合物またはその薬学的に受容できる塩。
2. ２．Ｒがベンゾ〔ｂ〕チエン−３−イル基、ピリジン−２−イル基、ピリジン− ３−イル基および２−クロロピリジン−３−イル基である、請求の範囲第１項に 記載の式（Ｉ）の化合物。
3. ３．Ｒ１がＨであって、Ｒ２がＨ，Ｃ１−Ｃ４アルキル基、ピリジニル基、チア ゾリル基または１−（フェニル）エチル基である、請求の範囲第１または２項に 記載の式（Ｉ）の化合物。
4. ４．Ｒ１がＨであって、Ｒ２はピリジン−２−イル基である、請求の範囲第３項 に記載の式（Ｉ）の化合物。
5. ５．Ｒ３がメチル基、エチル基または２個までのハロゲン置換基によって環置換 されていてもよいベンジル基である、前記請求の範囲のいずれか１項に記載の式 （Ｉ）の化合物。
6. ６．Ｒ３がエチル基である、請求の範囲第５項に記載の式（Ｉ）の化合物。
7. ７．Ｒ４が、２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル基または２ ，４，６−トリメチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル基である、前 記請求の範囲のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
8. ８．Ｒ４が２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル基である、請 求の範囲第７項に記載の式（Ｉ）の化合物。
9. ９．４−（ベンゾ〔ｂ〕チエン−３−イル）−１，４−ジヒドロ−３−エトキシ カルボニル−６−メチル−２−〔４−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリ ジン−１−イル）フェニル〕−５−〔Ｎ−（ピリジン−２−イル）カルバモイル 〕ピリジン、またはその薬学的に受容できる塩。
10. １０．前記の請求の範囲のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその 薬学的に受容できる塩、ならびに薬学的に受容できる希釈剤またはキャリヤーよ り成る薬剤組成物。
11. １１．薬剤として使用するための、各々請求の範囲第１ないし９項および第１０ 項のいずれかに記載の、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容できる塩ま たは組成物。
12. １２．アレルギー、分泌過多および炎症状態の治療用の薬剤の製造のための、各 々請求の範囲第１ないし９項および第１０項のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合 物、またはその薬学的に受容できる塩または組成物の用途。
13. １３．動物に、治療上有効な量の、各々請求の範囲第１ないし９項および第１０ 項のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容できる塩 または組成物を投与することより成る、アレルギー、分泌過多および炎症状態を 治癒または予防するための動物（ヒトを含む）の治療方法。
14. １４．式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）の化合物を、 （ａ）式： ＲＣＨＯ（ＩＩＩ）および▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）の化合物 ；または （ｂ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）〔ここで、上記の式（ＩＩ），（ＩＩ Ｉ），（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物中のＲ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は、 この請求の範囲で後に式（Ｉ）の化合物について定義する通りである。〕 の化合物のどちらかと反応させ、場合により上記工程（ａ）または（ｂ）に続い て、式（Ｉ）の化合物を薬学的に受容できる塩に変換することより成る、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、Ｒはチエニル基、ベンゾチエ ニル基、フリル基、ベンゾフラニル基、ピリジニル基、キノリニル基またはイン キノリニル基であり、これらの基は、場合により、各々別個にニトロ基、ハロゲ ン、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、アリール（Ｃ１−Ｃ４） アルコキシ基、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ 基、Ｃ１−Ｃ４アルカンスルホニル基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基お よびシアノ基から選択される３個までの置換基によって置換されていてもよく： Ｒ１およびＲ２は、それぞれ別個にＨ、またはＣ１−Ｃ４アルキル基であるか； またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロ リジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、Ｎ′−（Ｃ１ −Ｃ４アルキル）ピペラジニル基またはＮ′−（Ｃ２−Ｃ４アルカノイル）−ピ ペラジニル基を形放するか；またはＲ１がＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル基であっ て、Ｒ２がシアノ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリー ル基または各々別個にＣ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカル ボニル基、アリール基およびヘテロアリール基から選択される２個までの置換基 によって置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ ４アルキル基またはアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基であり；そして、Ｒ４は 、（ａ）イミダゾリル基、トリアゾリル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピ リミジニル基、ピラジニル基、オキサゾリル基またはチアゾリル基（これらの基 は、場合により、ベンゾー、ピリドー、ピリダジノー、ピリミド−またはピラジ ノ−縮合していてもよい）であるか、または（ｂ）オキサゾローまたはチアゾロ −縮合したイミダゾリル基であって、且つＲ４は、場合により各々別個にＣ１− Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、トリフルオロメチル基、シアノ基お よびハロゲンから選択される３個までの置換基によって置換されていてもよい； ここで、上記のＲ，Ｒ２およびＲ３の定義に使用したアリール基は、場合により 各々別個にハロゲン、トリフルオロメチル基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、ヒドロキ シ基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、（Ｃ１ −Ｃ４アルコキシ）カルボニル基、Ｃ１−Ｃ４アルカンスルホニル基、スルファ モイル基およびシアノ基から選択される３個までの置換基によって置換されてい てもよいフェニル基であり、上記のＲ２の定義で使用したヘテロアリール基は、 各々Ｎ，ＯおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を含有し、しかも場合 によりベンゾ縮合していてもよい５−または６−員芳香族複素環基であり、この ヘテロアリール基は、場合により各々別個にＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ アルコキシ基およびハロゲンから選択される３個までの置換基によって置換され ていてもよい〕 の化合物またはその藥学的に受容できる塩の製造方法。
15. １５．反応のための溶媒としてＣ１−Ｃ４アルカノールを使用して実施する、請 求の範囲第１４項に記載の方法。
16. １６．使用するＣ１−Ｃ４アルカノールがエタノールである、請求の範囲第１５ 項に記載の方法。
17. １７．５０℃から還流温度までで実施する、請求の範囲第１５または１６項に記 載の方法。
18. １８．Ｒがベンゾ〔ｂ〕チエン−３−イル基、ピリジン−２−イル基、ピリジン −３−イル基および２−クロロピリジン−３−イル基である、請求の範囲第１４ ないし１７項のいずれか１項に記載の方法。
19. １９．Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨ，Ｃ１−Ｃ４アルキル基，ピリジニル基，チア ゾリル基または１−（フェニル）エチル基である、請求の範囲第１４ないし１８ 項のいずれか１項に記載の方法。
20. ２０．Ｒ１がＨであり、Ｒ２がピリジン−２−イル基である、請求の範囲第１９ 項に記載の方法。
21. ２１．Ｒ３がメチル基、エチル基または、２個までのハロゲン置換基によって環 置換されたベンジル基である、請求の範囲第１４ないし２０項のいずれか１項に 記載の方法。
22. ２２．Ｒ３がエチル基である、請求の範囲第２１項に記載の方法。
23. ２３．Ｒ４が２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル基または２ ，４，６−トリメチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル基である、請 求の範囲第１４ないし２２項のいずれか１項に記載の方法。
24. ２４．Ｒ４が２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−１−イル基である、 請求の範囲第２３項に記載の方法。
25. ２５．４−（ベンゾ〔ｂ〕チエン−３−イル）−１，４−ジヒドロ−３−エトキ シカルボニル−６−メチル−２−〔４−（２−メチルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピ リジン−１−イル）フェニル〕−５−〔Ｎ−（ピリジン−２−イル）カルバモイ ル〕ピリジン、またはその薬学的に受容できる塩を製造するために使用する、請 求の範囲第１４ないし１７項のいずれか１項に記載の方法。