JPH05139946A

JPH05139946A - メラニン抑制剤

Info

Publication number: JPH05139946A
Application number: JP30342991A
Authority: JP
Inventors: Takashi Kitayama; 隆北山; Masatomo Ando; 正知安藤; Yoshinori Nishizawa; 義則西澤; Genji Imokawa; 玄爾芋川; Hiroko Jokura; 博子城倉; Takeshi Kobayashi; 剛小林
Original assignee: Kao Corp
Current assignee: Kao Corp
Priority date: 1991-11-19
Filing date: 1991-11-19
Publication date: 1993-06-08

Abstract

(57)【要約】（修正有）【構成】下記一般式（１）（式中、Ｒ^１〜Ｒ^１０はそれぞれ水素原子、水酸基又は
低級アルコキシ基を示し、Ｒ^１１は水素原子、水酸基又
はシアノ基を示す）で表わされるベンジルフェニルケト
ン誘導体を有効成分とするメラニン抑制剤。【効果】メラニン合成に関与する酵素活性を強く抑制
し、優れたメラニン沈着改善効果を有する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、メラニン抑制剤に関
し、更に詳しくは、ベンジルフェニルケトン誘導体を有
効成分とするメラニン抑制剤に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】しみ、
そばかす及び日焼け後の肌への色素沈着は、加齢に伴い
発生、増加、或いは消失しにくくなり、中高年齢層にと
って悩みとなっている。これらの色素沈着症の発症機構
はいまだ明確にはされていないが、太陽光線、特に紫外
線やメラノサイト刺激ホルモンなどの作用により、表皮
メラノサイトでのメラニン合成機能が亢進したためと考
えられる。

【０００３】また、表皮角化細胞（ケラチノサイト）の
加齢に伴う角化遅延も、表皮内のメラニン顆粒密度の増
加、すなわち、臨床的に色素沈着が増加する症状を発現
させるものと考えられる。これらの色素沈着部は局部的
に存在し、周囲の正常皮膚色と明らかな差異を生ぜしめ
ることもある。

【０００４】このような後天的色素（すなわちメラニ
ン）沈着部を正常皮膚色にまで回復可能な薬剤の開発が
強く望まれており、これまでに多くの薬剤が商品化され
てきている。

【０００５】例えば、近年、優れた還元能を有するビタ
ミンＣ（Ｌ−アスコルビン酸）誘導体を配合した化粧料
も用いられてきた。しかしながら、これも安定性に難が
あるとともに、外用では効果がほとんど認められない。
一方、欧米において、ハイドロキノンがしみの治療や黒
人皮膚を白くする等の薬剤として用いられているが、こ
れらも物質自体の安全性（刺激性、アレルギー性）に問
題があり、また、白斑を生じさせるケースもあるなどの
点から、薬剤として配合することには問題がある。その
他にも種々のメラニン抑制剤、例えば、イソフラボン誘
導体（特開昭５８−２２５００４号公報）や、桂皮酸誘
導体としてのｐ−ヒドロキシ桂皮酸（特開昭５９−１９
６８１３号公報）、ｐ−ヒドロキシ桂皮酸アミド誘導体
（特開昭６２−５６４５９号公報）等が知られている。

【０００６】しかしながら、実質的な色素沈着改善効果
ならびに化粧品基剤への配合性が優れた物質はいまだ知
られていないのが現状である。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる実
情に鑑み、メラニン生成機構の研究を通して、色素沈着
を減少又は消失させる物質を得るべく鋭意検討した結
果、特定のベンジルフェニルケトン誘導体がメラニン生
成抑制作用を有することを見出し、本発明を完成するに
至った。

【０００８】すなわち、本発明は、下記一般式（１）

【０００９】

【化２】

【００１０】（式中、Ｒ¹〜Ｒ¹⁰はそれぞれ水素原子、
水酸基又は低級アルコキシ基を示し、Ｒ¹¹は水素原子、
水酸基又はシアノ基を示す）で表わされるベンジルフェ
ニルケトン誘導体を有効成分とするメラニン抑制剤を提
供するものである。

【００１１】上記一般式（１）中、低級アルコキシ基と
しては、炭素数１〜５のアルコキシ基、例えばメトキシ
基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ
基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基等が挙げられ
る。

【００１２】本発明に使用されるベンジルフェニルケト
ン誘導体（１）は、上記置換基Ｒ¹〜Ｒ¹¹のうち少なく
とも１個が水酸基であるものが好ましい。特に、Ｒ¹〜
Ｒ¹¹のうち３個が水酸基で、かつＲ⁵〜Ｒ¹⁰のうち少な
くとも１個が水酸基であるものが好ましい。

【００１３】例えば、３，４−ジヒドロキシフェニル
ｐ−ヒドロキシベンジルケトン、２，４−ジヒドロキシ
フェニルｍ−ヒドロキシベンジルケトン、２，４−
ジヒドロキシフェニルｐ−メトキシベンジルケト
ン、２，４，６−トリヒドロキシフェニルｐ−ヒドロ
キシベンジルケトン、２，３，４−トリヒドロキシフ
ェニルｐ−ヒドロキシベンジルケトン、２，４，６
−トリヒドロキシフェニル−ｐ−ヒドロキシ−ｍ−メト
キシベンジルケトン、２，４，６−トリヒドロキシフェ
ニル２，４−ジヒドロキシベンジルケトン、２，
４，６−トリヒドロキシフェニル２，４−ジメトキシ
ベンジルケトン、２−ヒドロキシ−４−メトキシフェ
ニルｐ−ヒドロキシベンジルケトン、４−ヒドロキ
シフェニルｐ−ヒドロキシベンジルケトン、フェニル
ｐ−ヒドロキシベンジルケトン、フェニル α−シア
ノ−ｐ−ヒドロキシベンジルケトン、フェニルベン
ジルケトン、４，４′−ジヒドロキシベンゾインなど
が挙げられる。特に好適な化合物としては、２，４−ジ
ヒドロキシフェニルｐ−ヒドロキシベンジルケトンが
挙げられる。

【００１４】本発明に使用されるベンジルフェニルケト
ン誘導体（１）は文献記載の方法に従って、又はそれに
準じて合成することができる。例えば、カテコールとｐ
−ヒドロキシフェニル酢酸をポリリン酸の存在下で縮合
させる方法（Ａｇｒｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，３２
巻，７６９〜７７２頁（１９６８年））、又は、フロロ
グルシンとｐ−ヒドロキシフェニルアセトニトリルを塩
化水素ガス存在下で縮合させる方法（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈ
ｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，２０巻，１０２〜１
０３頁（１９８１年））等によって容易に得ることがで
きる。なお、本発明に使用されるベンジルフェニルケト
ン誘導体のいくつかは、拒否反応抑制薬や免疫促進抗炎
症試薬として知られている。

【００１５】本発明メラニン抑制剤は、これらベンジル
フェニルケトン誘導体（１）を、単独又は二種以上組み
合わせて用いることができ、メラニン抑制剤全量中に好
ましくは０．０１〜５０重量％、特に好ましくは０．１
〜２０重量％配合することにより製造される。

【００１６】本発明メラニン抑制剤に添加しうる任意成
分としては、化粧料や皮膚外用剤に通常配合して使用さ
れている成分、例えば油状物質、保湿剤、増粘剤、防腐
剤、乳化剤、薬効成分、香料、乳化安定剤等を使用する
ことができる。また、種々の有効成分として、アラント
イン、ビタミンＥ誘導体、グリチルリチン、アスコルビ
ン酸誘導体、コージ酸、アルブチン、パントテン酸誘導
体、プラセンタエキス、抗炎症剤、ヨクイニン、各種植
物抽出物などを添加することにより、メラニン抑制効果
の向上をはかることができる。更に、種々の紫外線吸収
物質を添加することにより、日焼けの予防と治療効果を
兼ね備えたメラニン抑制剤とすることができる。

【００１７】本発明メラニン抑制剤は、それぞれ常法に
より種々の形態に調製することができるが、一般にはロ
ーション状、乳液状、クリーム状、軟膏状、スティック
状、有機溶媒による溶液状、パック状、ゲル状とするの
が好ましい。

【００１８】このようにして得られる本発明のメラニン
抑制剤は、皮膚のしみ、そばかす、日焼け後の色素沈着
部などの患部に局所的に適用される。また、一般に、そ
の用量は、クリーム状、軟膏状製剤の場合、皮膚面１cm
²当たり１〜２０mg、液状製剤の場合、同じく１〜１０
mgとするのが好ましい。

【００１９】

【発明の効果】本発明のメラニン抑制剤は、メラニン合
成に必要な酵素であるチロシナーゼの活性を強く抑制
し、また人工的に形成した色素斑中のメラニン生成をも
抑制する。しかも副作用をほとんど示すことなく、優れ
たメラニン沈着改善効果をもたらすものである。

【００２０】

【実施例】以下に本発明を実施例により具体的に説明す
るが、本発明はこれらに限定されるものではない。

【００２１】実施例１２，４−ジヒドロキシフェニル
ｐ−ヒドロキシベンジルケトン（ａ）の合成：３０
０ml四口フラスコ中に、８５％リン酸９０．０ｇ（７．
８×１０^-1mol ）に五酸化二リン６０．０ｇ（４．２×
１０^-1mol ）を加え、激しく攪拌した。五酸化二リンが
溶解した後、９０℃にてレゾルシン６．０ｇ（５４．０
mmol）とｐ−ヒドロキシフェニル酢酸７．３ｇ（４８．
０mmol）を同時に加え、同じ温度で２時間攪拌した。反
応混合物を３０００mlの氷水に注ぎ一晩攪拌した後に酢
酸エチルで抽出し、水洗浄及び飽和食塩水洗浄を行い、
溶媒を留去した。得られた粗生成物７．７ｇ（６７．０
％）を酢酸エチルに溶解し、ヘキサン：酢酸エチル
（１：１）を用いてカラムクロマトグラフィー（Ｗａｋ
ｏｇｅｌＣ−２００，和光純薬（株）製，６０．０
ｇ）により精製した。得られた黄色結晶３．２２ｇ（収
率２８．０％）を酢酸エチル、ヘキサンにより再結晶
し、化合物（ａ）２．０ｇ（無色結晶，収率１７．４
％）を得た。

【００２２】化合物（ａ）について、メラニン抑制効果
を下記方法により判定した。抑制効果は＋＋であった。マウス背部皮膚毛包器官培養系のチロシナーゼ活性評
価：メラニン合成を盛んに行っている生後８〜１１日の
Ｃ５７ＢＬ系マウスの背部毛包を３〜４日間培養した。
培養液に評価サンプルを最終濃度５mMになるように添加
し、メラニン合成を担う酵素・チロシナーゼ活性を³Ｈ
−チロシンからの遊離トリチウム量により測定し、コン
トロールと比較し下記判定基準により評価した。判定基準：抑制効果なし（コントロールと同等）：００〜５％：± ５〜３５％：＋３５％以上：＋＋

【００２３】実施例２４−ヒドロキシフェニルｐ−
ヒドロキシベンジルケトン（ｂ）の合成：３００ml四
口フラスコ中に、８５％リン酸６０．０ｇ（５．２×１
０^-1mol ）に五酸化二リン６０．０ｇ（４．２×１０^-1
mol ）を加え、激しく攪拌した。五酸化二リンが溶解し
た後、９０℃にてレゾルシン４．７ｇ（４２．７mmol）
とｐ−ヒドロキシフェニル酢酸７．６ｇ（５０．０mmo
l）を同時に加え、同じ温度で２時間攪拌した。反応混
合物を２００mlの氷水に注ぎ一晩攪拌した後に、酢酸エ
チルで抽出し、水洗浄、飽和重曹水洗浄及び飽和食塩水
洗浄を行い、溶媒を留去した。得られた粗生成物を酢酸
エチルに溶解し、ヘキサン：酢酸エチル（１０：３）を
用いてカラムクロマトグラフィー（ＷａｋｏｇｅｌＣ
−２００，２０．０ｇ）により精製して、化合物（ｂ）
１．５ｇ（無色結晶，収率１３．２％）を得た。

【００２４】化合物（ｂ）について、実施例１と同様に
してメラニン抑制効果を評価したところ、結果は＋＋で
あった。

【００２５】実施例３２，４−ジヒドロキシフェニル
ｍ−ヒドロキシベンジルケトン（ｃ）の合成：１０
０ml四口フラスコ中に、８５％リン酸１８．０ｇ（１５
６．１mmol）に五酸化二リン１２．０ｇ（８４．５mmo
l）を加え、激しく攪拌した。五酸化二リンが溶解した
後、９０℃にてレゾルシン１．１ｇ（１０．０mmol）と
ｍ−ヒドロキシフェニル酢酸１．０ｇ（６．６mmol）を
同時に加え、同じ温度で３時間攪拌した。反応混合物を
２００mlの氷水に注ぎ一晩攪拌した後に炭酸ナトリウム
で中和した。それから酢酸エチルで抽出し、水洗浄及び
飽和食塩水洗浄を行い、溶媒を留去した。得られた粗生
成物を酢酸エチルに溶解し、ヘキサン：酢酸エチル
（３：１）を用いてカラムクロマトグラフィー（Ｗａｋ
ｏｇｅｌＣ−２００，２０．０ｇ）により精製し、化
合物（ｃ）１７０mg（黄色結晶，収率１０．５％）を得
た。

【００２６】化合物（ｃ）について、実施例１と同様に
メラニン抑制効果を評価したところ、結果は＋＋であっ
た。

【００２７】実施例４３，４−ジヒドロキシフェニル
ｐ−ヒドロキシベンジルケトン（ｄ）の合成：３０
０ml四口フラスコ中に、８５％リン酸６０．０ｇ（５．
２×１０^-1mol ）に五酸化二リン６０．０ｇ（４．２×
１０^-1mol ）を加え、激しく攪拌した。五酸化二リンが
溶解した後、９０℃にてカテコール５．５ｇ（５０．０
mmol）とｐ−ヒドロキシフェニル酢酸７．６ｇ（５０．
０mmol）を同時に加え、同じ温度で３時間攪拌した。反
応混合物を２００mlの氷水に注ぎ一晩攪拌した後に酢酸
エチルで抽出し、水洗浄及び飽和食塩水洗浄を行い、溶
媒を留去した。得られた粗生成物を酢酸エチルに溶解
し、ヘキサン：酢酸エチル（１０：３）を用いてカラム
クロマトグラフィー（ＷａｋｏｇｅｌＣ−２００，２
０．０ｇ）により精製して、化合物（ｄ）６００mg（無
色結晶，収率４．９％）を得た。

【００２８】化合物（ｄ）について、実施例１と同様に
メラニン抑制効果を評価したところ、結果は＋＋であっ
た。

【００２９】実施例５２−ヒドロキシ−４−メトキシ
フェニルｐ−ヒドロキシベンジルケトン（ｅ）の合
成：３００ml四口フラスコ中に、８５％リン酸２２５．
０ｇ（１．９５mol ）に五酸化二リン１７２．０ｇ
（１．１mol ）を加え、激しく攪拌した。五酸化二リン
が溶解した後、９０℃にてｍ−メトキシフェノール１
５．０ｇ（０．１２mol ）とｐ−ヒドロキシフェニル酢
酸１６．５ｇ（０．１１mol ）を同時に加え、同じ温度
で１５分間攪拌した。反応混合物を１０００mlの氷水に
注ぎ一晩攪拌した後に濾過して得られた粗生成物を酢酸
エチルに溶解し、ヘキサン：酢酸エチル（１：１）を用
いてカラムクロマトグラフィー（ＷａｋｏｇｅｌＣ−
２００，６０．０ｇ）により精製し、化合物（ｅ）１
０．４ｇ（無色結晶，収率３６．６％）を得た。更に酢
酸エチル、ヘキサンで再結晶し、６．１ｇの目的物を得
た。

【００３０】実施例６２，４，６−トリヒドロキシフ
ェニルｐ−ヒドロキシベンジルケトン（ｆ）の合
成：３００ml四口フラスコ中に、フロログルシン４．７
ｇ（３８．０mmol）、ｐ−ヒドロキシベンジルシアニド
５．０ｇ（３８．０mmol）に乾燥エーテル７５mlを加
え、０℃で攪拌した。塩化水素ガスを６時間、同じ温度
に保ったまま通し、その後、室温で２４時間放置した。
懸濁した反応溶液を１５０mlの水に注ぎ、２時間還流を
行った。冷却して生じた沈澱物を濾過し、メタノールで
再結晶を行い、化合物（ｆ）４．８ｇ（無色結晶，収率
４８．６％）を得た。

【００３１】化合物（ｆ）について、実施例１と同様に
メラニン抑制効果を評価したところ、結果は＋＋であっ
た。

【００３２】実施例７２，３，４−トリヒドロキシフ
ェニルｐ−ヒドロキシベンジルケトン（ｇ）の合
成：３００ml四口フラスコ中に、ピロガロール０．９５
ｇ（７．５mmol）、ｐ−ヒドロキシベンジルシアニド
１．０ｇ（７．５mmol）に乾燥エーテル５０mlを加え、
０℃で攪拌した。塩化水素ガスを６時間、同じ温度に保
ったまま通し、その後、室温で２４時間放置した。懸濁
した反応溶液を２０mlの水に注ぎ、２時間還流を行っ
た。冷却して生じた沈澱物を濾過し、メタノールで２度
再結晶を行い、化合物（ｇ）１４０mg（無色結晶，収率
７．２％）を得た。

【００３３】化合物（ｇ）について、実施例１と同様に
メラニン抑制効果を判定したところ、結果は＋＋であっ
た。

【００３４】実施例８２，４，５−トリヒドロキシフ
ェニルｐ−ヒドロキシベンジルケトン（ｈ）の合
成：３００ml四口フラスコ中に、１，３，４−トリヒド
ロキシベンゼン１．９０ｇ（１５．０mmol）、ｐ−ヒド
ロキシベンジルシアニド２．０ｇ（１５．０mmol）に乾
燥エーテル５０mlを加え、０℃で攪拌した。塩化水素ガ
スを６時間、同じ温度に保ったまま通し、その後、室温
で２４時間放置した。青みがかった黒色の沈澱を濾過
し、水で再結晶を行い、化合物（ｈ）５００mg（黒色結
晶，収率１２．８％）を得た。

【００３５】実施例９ｐ−ヒドロキシベンジルフェ
ニルケトン（ｉ）の合成：（１）１ｌ四口フラスコ中に、炭酸カリウム４１．５ｇ
（０．３０mol ）、ｐ−ヒドロキシアセトニトリル２
０．０ｇ（０．１５mol ）、及びアセトン３００mlを加
え、室温で攪拌した。アセトン３０ml中のベンジルブロ
ミド３１．１ｇ（０．２３mol ）を１５分間で滴下し、
５０℃で４時間攪拌した。過剰の炭酸カリウムを濾過し
て除去し、溶媒留去した後に結晶化して、ｐ−ベンジル
オキシフェニルアセトニトリル２９．４ｇ（黄土色結
晶，収率８７．８％）を得た。

【００３６】（２）２００ml四口フラスコ中に、水素化
ナトリウム０．３５ｇ（１４．５mmol）に、乾燥ＴＨＦ
２０mlを加え、ＴＨＦ５mlに溶解したｐ−ベンジルオキ
シフェニルアセトニトリル２．０ｇ（８．６mmol）を室
温で加えた。その後、還流したところでＴＨＦ５mlに溶
解した安息香酸エチル１．４２ｇ（９．５mmol）を滴下
し、更に１時間還流した。反応終了後、水１００mlを加
え、濃縮した後に酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗
浄、更に硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得た
残渣４．０ｇを酢酸エチルに溶解し、ヘキサン：酢酸エ
チル（４：１）を用いてカラムクロマトグラフィー（Ｗ
ａｋｏｇｅｌＣ−２００，６０．０ｇ）により精製
し、フェニル α−シアノ−ｐ−ヒドロキシベンジルオ
キシベンジルケトン１．１８ｇ（無色結晶，収率４０．
７％）を得た。

【００３７】次に１００mlフラスコ中に、濃硫酸１５m
l、更に−１０℃でフェニル α−シアノ−ｐ−ヒドロ
キシベンジルオキシベンジルケトン０．７ｇ（２．１
mmol）を加え、温度を上げて溶解した。再び０℃に下げ
た後、水５０mlをすばやく加え、２時間還流した。反応
終了後、溶液を酢酸エチルで抽出し、飽和重曹水、飽和
食塩水で洗浄、更に硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留
去して得た残渣を酢酸エチルに溶解し、ヘキサン：酢酸
エチル（２：１）を用いてカラムクロマトグラフィー
（ＷａｋｏｇｅｌＣ−２００，６０．０ｇ）により精
製し、化合物（ｉ）８０mg（黄色結晶，収率１８．１
％）を得た。

【００３８】実施例１０フェニル α−シアノ−ｐ−
ヒドロキシベンジルケトン（ｊ）の合成：１００ml三
口フラスコ中に、窒素雰囲気下、５％Pd／Ｃ２００mg、
及びフェニル α−シアノ−ｐ−ヒドロキシベンジルオ
キシベンジルケトン２００mgを加え、更にエタノール
１５mlを加えた。室温で攪拌しながら水素ガスを４８時
間通した。反応後、セライトを用いて濾過し、エタノー
ルで洗浄後、溶媒留去した。残渣を酢酸エチルに溶解
し、ヘキサン：酢酸エチル（２：１）を用いてカラムク
ロマトグラフィー（ＷａｋｏｇｅｌＣ−２００，６
０．０ｇ）により精製して、化合物（ｊ）９６mg（無色
結晶，収率７１．６％）を得た。

【００３９】実施例１１２，４，６−トリヒドロキシ
フェニル２，４−ジメトキシベンジルケトン（ｋ）
の合成：２，４−ジメトキシフェニルアセトニトリル
〔Ｊ．ＩｎｄｉａｎＣｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１３巻，２
３６頁（１９３６年）〕２．７２ｇ（１５．３５mmo
l）、フロログルシノール２水和物２．７３ｇ（１６．
８４mmol）及び無水塩化亜鉛（II）１．２１ｇ（８．９
mmol）をエーテル４０mlに溶解し、塩酸を５０分間吹き
込み続けた後１８時間攪拌した。氷浴下に水４０mlを加
えた後析出した橙色固体をエタノールより繰り返し再結
晶し、化合物（ｋ）２．８４ｇ（淡黄色結晶，収率６
０．８％）を得た。

【００４０】実施例１２２，４，６−トリヒドロキシ
フェニル２，４−ジヒドロキシベンジルケトン
（ｌ）の合成：２，４，６−トリヒドロキシフェニル
２，４−ジメトキシベンジルケトン０．４３ｇ（１．
４３mmol）を塩化メチレン４０mlに溶解し、氷浴下に
１．０Ｍ三臭化ホウ素塩化メチレン溶液を滴下した。そ
の後に分液操作を行い水層を分離し、その水層に１Ｎ水
酸化ナトリウムを加え、中和後、２０℃にて減圧濃縮し
た。得られた残渣をエタノールで洗い、塩を濾別除去
し、エタノール洗液を濃縮した。その洗液残渣を分取薄
層クロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ５７１７，Ｍｅｒ
ｃｋ社製，２枚ヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝１
０：１０：１二重展開）及びゲル濾過カラム（ＬＨ−２
０，ファルマシア社製，ＭｅＯＨ）にて順次分離し、化
合物（ｌ）０．１３ｇ（淡黄色結晶，収率３３．５％）
を得た。

【００４１】化合物（ｌ）について、実施例１と同様に
メラニン抑制効果を判定したところ、結果は＋＋であっ
た。

【００４２】実施例１３４，４′−ジヒドロキシベン
ゾイン（ｍ）の合成：シアン化カリウム１．４５ｇ（２
２．３mmol）を蒸留水１５mlに溶解し、ｐ−アニスアル
デヒド１５．０１ｇ（１１０．２mmol）／エタノール３
０mlを滴下した後、２７時間加熱還流させた。反応系に
水３０mlを加えた後、エーテルで抽出を行い、得られた
エーテル層を亡硝で乾燥後、減圧濃縮した。得られた残
渣をフラッシュカラム（シリカゲル４５０ｇ，ヘキサン
／酢酸エチル＝２０：１〜７：１）にて分離し、ｐ−ア
ニスアルデヒド５．９１ｇ（３９．４mmol）を回収する
とともに黄色固体５．５８ｇを得た。この黄色固体をエ
タノールから再結晶し、４，４′−ジメトキシベンゾイ
ン５．０５ｇ（淡黄色結晶，収率３３．６％）を得た。

【００４３】次に、４，４′−ジメトキシベンゾイン
１．３０ｇ（４．７７mmol）を塩化メチレン２０mlに溶
解し、氷浴下１．０Ｍ三臭化ホウ素塩化メチレン溶液１
９．０１ml（１９．０１mmol）を滴下した後、氷浴下５
時間攪拌した。氷浴下、反応系に水５０mlを滴下した後
に分液操作を行い、塩化メチレン層と水層とを分離し、
更に水層をエーテルにて抽出した。有機層を合わせ亡硝
で乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラ
ム（シリカゲル１５０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝４：
１〜３：２）及び、分取薄層クロマトグラフィー（Ｍｅ
ｒｃｋ５７１７，２枚ヘキサン：酢酸エチル：メタノ
ール＝１０：１０：１二重展開）を順次行い、化合物
（ｍ）０．１３ｇ（淡黄色結晶，収率１１．３％）を得
た。

【００４４】実施例１４２，４，６−トリヒドロキシ
フェニル−ｐ−ヒドロキシ−ｍ−メトキシベンジルケト
ン（ｎ）の合成：４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニ
ルアセトニトリル２．５１ｇ（１５．３５mmol）、フロ
ログルシノール２水和物２．７３ｇ（１６．８４mmol）
及び無水塩化亜鉛（II）１．２１ｇ（８．９mmol）をエ
ーテル４０mlに溶解し、塩酸を５０分間吹き込み続けた
後１８時間攪拌した。氷浴下に水４０mlを加えた後析出
した橙色固体をエタノールより繰り返し再結晶し、化合
物（ｎ）２．７２ｇ（淡黄色結晶，収率６０．８％）を
得た。

【００４５】化合物（ｎ）について、実施例１と同様に
メラニン抑制効果を評価したところ、結果は＋＋であっ
た。

【００４６】実施例１５後天的なメラニン色素斑形成能を有する褐色モルモット
を実験動物として用い、色素沈着形成後、色素沈着に対
する褪色改善効果を調べた。

【００４７】試験方法：褐色モルモット（皮膚色が黄色
人種のものと類似し、人間と同様紫外線の照射後約４日
で色素斑が生じ始め、約８日後に最も黒化するモルモッ
ト）を用い、各モルモットの背部毛をバリカンにて刈毛
し、更に電気カミソリにて剃毛した。このモルモットに
８−メトキシソラレン（ＰＵＶＡ）を腹腔内投与後、Ｕ
ＶＡ（ＢＬＢランプ，３．１mW／cm²）を５分間照射し
た。照射１５日後より、生じたＰＵＶＡ色素斑部位に評
価サンプル化合物（ａ）の５％溶液（エタノール８０
％，水２０％）を１日２回計２４日間連続塗布した。皮
膚色の黒化度は以下に示す判定基準にて肉眼判定し、評
価点を平均しその効果を測定した。結果を表１に示す。

【００４８】判定基準： − ：０：色素沈着を認めない。 ± ：１：境界不明瞭なわずかな色素沈着を認める。＋：２：境界明瞭な中程度の色素沈着を認める。＋＋：３：境界明瞭な強度の色素沈着を認める。

【００４９】

【表１】

【００５０】実施例１６化粧水型メラニン抑制剤の調製：下記組成のメラニン抑
制剤を調製した。（組成）（重量％）化合物（ａ）５グリセリン４ポリオキシエチレン（３０E.O.）硬化ヒマシ油１．５エタノール１０ピロリドンカルボン酸ナトリウム２香料微量精製水バランス１００

【００５１】実施例１７オイルエッセンス型メラニン抑制剤の調製：下記組成の
メラニン抑制剤を調製した。（組成）（重量％）化合物（ｃ）５ミンク油５５小麦胚芽油４０１００

【００５２】実施例１８パウダーエッセンス型メラニン抑制剤の調製：下記組成
のメラニン抑制剤を調製した。（組成）（重量％）化合物（ｂ）５マンニトール９５１００

【００５３】実施例１９Ｗ／Ｏ型モイスチュアクリーム型メラニン抑制剤の調
製：下記組成のメラニン抑制剤を調製した。（組成）（重量％）化合物（ａ）５ワセリン４コレステロール０．６セタノール０．５ソルビタンセスキオレート２液状ラノリン４イソプロピルパルミテート８スクワラン１０固形パラフィン４ブチルパラベン０．１メチルパラベン０．１グリセリン３香料０．２精製水バランス１００

【００５４】実施例２０Ｏ／Ｗ型モイスチュアクリーム型メラニン抑制剤の調
製：下記組成のメラニン抑制剤を調製した。（組成）（重量％）化合物（ｇ）５ステアリン酸２セタノール４ワセリン５スクワラン８硬化パーム油４ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート１．４親油型モノステアリン酸グリセリン２．４ブチルパラベン０．１メチルパラベン０．１グリセリン３ジプロピレングリコール３水酸化カリウム０．２香料０．２精製水バランス１００

【００５５】実施例２１乳液型メラニン抑制剤の調製：下記組成のメラニン抑制
剤を調製した。（組成）（重量％）化合物（ａ）５ステアリン酸１セタノール２ワセリン２．５スクワラン４硬化パーム油２ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート１．４親油型モノステアリン酸グリセリン１．２ブチルパラベン０．１メチルパラベン０．１グリセリン３ジプロピレングリコール３水酸化カリウム０．２カルボキシビニルポリマー０．２香料０．２精製水バランス１００

【００５６】実施例２２パック型（ペースト状ピールオフタイプ）メラニン抑制
剤の調製：下記組成のメラニン抑制剤を調製した。（組成）（重量％）化合物（ｄ）１０ポリビニルアルコール１２カルボキシメチルセルロースナトリウム３ジプロピレングリコール２グリセリン２エタノール５オリーブ油３ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（３０E.O.）０．５酸化チタン８カオリン６香料０．１メチルパラベン０．１精製水バランス１００

【００５７】実施例２３軟膏型メラニン抑制剤の調製：下記組成のメラニン抑制
剤を調製した。（組成）（重量％）２，４，６−トリヒドロキシフェニル−ｐ− ヒドロキシ−ｍ−メトキシベンジルケトン１０白色ワセリン９０１００

【００５８】実施例２４溶剤型メラニン抑制剤の調製：下記組成のメラニン抑制
剤を調製した。（組成）（重量％）化合物（ｆ）１０エタノール９０１００

【００５９】実施例１６〜２４で得られた本発明のメラ
ニン抑制剤は、いずれも使用感が良好でしかも副作用の
ほとんど認められないものであった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者芋川玄爾栃木県宇都宮市氷室町1022−89 (72)発明者城倉博子栃木県宇都宮市山本町561の10 (72)発明者小林剛栃木県芳賀郡市貝町市塙4594 花王城見寮Ｅ−101

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（１）【化１】（式中、Ｒ¹〜Ｒ¹⁰はそれぞれ水素原子、水酸基又は低
級アルコキシ基を示し、Ｒ¹¹は水素原子、水酸基又はシ
アノ基を示す）で表わされるベンジルフェニルケトン誘
導体を有効成分とするメラニン抑制剤。