JPH05506670A - ウイルス性疾患を治療するための薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ウィルス性疾患を治療するための薬剤 本発明は、請求項！に総括して記載された特徴を育した、ウィルス性疾邑を治療 するための薬剤に関するものである。

ウィルス性疾患、特にウィルスによる皮膚疾患、例えば単純庖疹、口唇庖疹、陰 部庖疹、肛門庖疹、妊娠ヘルペス、顔面庖疹、熱病庖疹、月経庖疹又は帯状庖疹 を治療するには、疾患に冒された皮膚の部分に、軟膏状又はクリーム状のものを 塗布するのが一般的である。そして、例えば、前述の疾患の治療においてしばし ば使用されるクリームには、一般的な添加物、例えばプロピレングリコール、ポ ロキサマー（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）やセチルステアリルアルコール等と共に、活 性成分として５０ｍｇのアシクロビル（Ａｃｉｃｌｏ■【）が含まれている。

しかしながら、これまでに知られているクリームや軟膏は、定期的に、しかも短 い間隔で、例えば２〜４時間ごとに塗布しなければならないという欠点を存する 。なぜならば、そうしないと、治療又は軽減が保証されないからである。しかし 、このような治療では、必ずしも患者によって真面目に実施されるとは限られな いので、好ましい結果が起こらないことがしばしばある。更に、これまでに知ら れている薬剤を用いた治療は、数日間、例えば５日間〜最長で１０日に制限さ本 発明の目的は、長期間にわたって、安全に、しかも副作用がなく投与することが できる、前述のタイプの薬剤を利用し易（することである。

本発明では、このような目的は、請求項１に記載される特徴を有した薬剤によっ て達成される。

そして、本発明では、多重膜リポソーム系（ｍｕｌｔｉｌａｍａＬｌａｒｅｎ　 Ｌｉｐｏｓｏｍｅｒ＋ｓｙｓｔａｍ）の中に封じ込められた、少なくとも１種の ウィルス撲滅活性成分（■ｒｕｃｉｄｅｒＷｉｒｋｓｔｏｆｆ　）を有した、ウ ィルス性疾患を局所的に治療するための薬剤、特に皮膚のウィルス性疾患を局所 的に治療するための薬剤が提案されている。

この際、本願では、リポソームなる語は、球（小胞、Ｋｕｇｅｌｎ、　Ｖｅｓｉ ｋｅｌ）を意味し、この小胞は、脂質二重膜（Ｌｉｐｉｄｄｏｐｐｅｌｍｅｍｂ ｒａｎｅｎ）によって境界が設けられているもので、その中には、少なくとも１ 種のウィルス撲滅活性成分か溶解されたり、分散されたり、あるいは乳化されて いる、水性の相が含まれている。

本発明の薬剤は、これまでに知られている軟膏状、又はクリーム状製品が有する 多くの利点を示す。まず最初に、公知の薬剤とは対照的に、本発明の薬剤は、あ る期間、例えば−日の内に、それほど頻繁に、疾患部分に塗布する必要がないこ とが明らかとなった。これは、本発明の薬剤が蓄積効果（Ｄｅｐｏｔｗｉｒｋｕ ｎｇ）を育するためで、活性成分はリポソーム中に封じ込められてから、ゆっく りと、一様に、このリポソームから放出される。更に、本発明の治療剤は、リポ ソームが皮膚の中、特に角質層の中に貯蔵されるので、良好な生物有効性（Ｂｉ ｏｖｅｒｆｉｉｇｂａｒｋｅｉｔ）を有し、その結果、角質層の障壁を打ち破る 必要がなくなる。又、これによって、再度、真皮における深い位置の皮膚層に達 するようになり、その結果、これらの深い位置の皮膚層に存在するウィルスが殺 される。更に、本発明の薬剤は、既に述べたように、少な（とも１種の活性成分 がリポソーム中に封じ込められているので、高い貯蔵安定性を有し、それゆえ、 外的な影響、例えば酸化に対して最適に保護されている。

本発明の薬剤の特に好ましい実施態様では、ウィルス撲滅活性剤として、ロスマ リン酸（Ｒｏｓｍａｒｉｎｓｊｉｕｒｅ）　ｓその誘導体及び／又は塩が挙げら れる。この場合において、ロスマリン酸は、化学的には、Ｒ（＋）−α−［［３ −（３，４−ジヒドロキシフェニル）１−才キソー２−プロペニル１オキシｌ− ３，４−ジヒドロキシベンセンプロピオン酸として示され、以下の構造式によっ て表される。

プロピル、ブチルエステルであり、このエステル化物には、Ｃｏｏ）（基と、芳 香族性の水酸基の両方が含まれても良い。尚、塩の場合には、アルカリ金属やア ルカリ土類塩類か特に好ましい。

本発明の薬剤における、ウィルス撲滅活性成分又は、ウィルス撲滅活性成分の混 合物の濃度は、使用されるウィルス撲滅化合物の種類、治療される体の部位、疾 ！、の程度に応じて調整される。一般には、本発明の薬剤におけるウィルス撲滅 活性成分の経度は、この活性成分が封じ込められるリポソーム系の質量に対して ０．０ＯＬ重量％〜５重量％のｆｆｉ囲である。経度の病気や、粘膜への紛布を 行う場合には、活性成分の濃度がｏ、ｏｏｉ重量％〜０．１重量％であるような 、本発明の薬剤の投与形想が使用される。重度の病気や、特にウィルスの感染が 粘膜にまで及んれぞれの場合における前述の濃度範囲は、活性成分又は活性成分 の混合物を封じ込めるリポソーム系の質量に対するものである。

皮膚、特に角質層における薬剤の沈着を改良するために、本発明の薬剤の場合に は、このようなりボノーム系は、リポソームが１１００ｎ〜５００ｎｍの平均直 径を有するものを選ぶことが好ましい。この際、平均リポソーム直径が約１５０ １ｍ〜約３００１ｍであるリポソーム系が、特に好ましいことがわかった。

しかも、負の表面電荷を示す、このようなリポソーム系は、特に速く、しかも良 く皮膚に浸透し、そのために、高い有効性をもつので優れていることが確かめら れた。

本発明の薬剤における、活性成分又は活性成分の混合物を封し込めるリポソーム 系に関しては、一般には、平均直径及び表面電荷についての前述の条件を満たし 、しかも多重膜小胞を形成する、適したりボノーム系がいずれも使用できるとい って良い。しかしながら、本発明の薬剤は、リポソームがゲル状の分散液の形態 で存在し、この分散液が、活性成分又は活性成分の混合物の他に、水及び／又は アルコールと共に８〜２２重量％の大豆燐脂質を含むようにして使用することが 好ましい。

活性成分又は活性成分混合物の、良好な蓄積効果、及び特に良好な生物有効性で 表される特に高い効能は、本発明の薬剤の実施態様によって示され、この実施態 様においては、大豆燐脂質が、高濃度のホスファチジルコリン（ｐｈｏｓｐｈａ ｔｉｄｙｌｃｈｏｌｌｎｅ）、特に６０重量％〜９８重量％のホスファチジルコ リンと、２〜４０重量％の他の燐脂質、例えば特にホスファチジルエタノールア ミン、ホスファチジン酸及び／又はホスファチジルイノシトールを含む。

本発明の薬剤においては、特に単純庖疹に対する効能をより高める改良がなされ 、この薬剤では、特殊な大豆燐脂質からなるリポソーム系が使用され、この特殊 な大豆燐脂質は、７６±３重量％のホスファチジルコリンと、０〜６重量％のり ゾホスファチジルコリンを含む。その上、この大豆燐脂質には、前述の他の燐脂 質、特に約５重量％のホスファチジルエタノールアミン、約８重量％のホスファ チジン酸及び／又は微量のホスファチジルイノシトールが含まれても良い。特に 、このようなリポソーム系は、ロスマリン酸、ロスマリン酸の誘導体及び／又は ロスマリン酸の塩に基づ（、活性成分の封じ込めに非常に適しており、しかもこ のように充填されたリポソームの皮膚への浸透後、適当に長（なった時間の経過 後に一様に、これらの化合物を放出するのに非常に適している。その結果、本発 明の薬剤の、このような実施態様のものは、優れた蓄積効果を有し、それゆえ、 優れた長期間の効果を有する。

９３±３重量％のホスファチジルコリンと、０〜６重量％のリゾホスファチノル コリンを含んだ、高純度の大豆燐脂質によって特徴付けられる、本発明の薬剤の 実施態様のものは、好ましくない副作用を完全に回避するだけでなく、無害な副 作用、例えば、特に敏感な患者において皮膚が赤くなるのが生しるのを完全に回 避するのにも特に適しており、しかも前述の利点を更に改良するのに適している ことがわかった。これらの大豆燐脂質は、前述の他の燐脂質を含まないか、ある いは微量だけ含み、これらの検出限界は約０５重量％である。

本発明の薬剤が、長期間貯蔵性を有し、特に良好なりボノーム安定性を育するも のとするためには、本発明の薬剤は、リポソーム系及び活性成分の他に、約１２ 重量％〜約２０重量％のアルコール、好ましく約１６を量％のアルコール、特に エタノール及び／又は２−プロパツールと、約８０重量％〜約５８重１％の水を 含む。この場合には、数年以上もの優れた貯蔵性を示す他に、このような薬剤は 、顕著な効能を育しながら、皮膚のや１１激を生しさせることなく、局所的に塗 布することができることも確かめられた。

又、本発明は、リポソーム系として前述のタイプの大豆燐脂質を含む、前述の薬 剤を製造するための方法に関するものでもある。

本発明では、このような薬剤は、燐脂質混合物をアルコール、好ましくはエタノ ール及び／又は２−プロパツールに溶解させ、その後、充分な水を添加してゲル を製造し、このゲルを、少なくとも１種の活性成分と、例えば攪拌しなから混合 することによって製造される。

！、いかけなく、前述の方法によって、前述の添加された活性成分を封し込める リポソームか生成され、この際、これらのりボノームか、１５０ｎｍ〜約３００ ｎｍ、好ましくは約２３０ｎｍの、限定された一定の粒子径を示すことが確認さ れた。更に、水の添加及び／又は水を用いた希釈の結果として、多（の二重層（ Ｂｉｌａｙｒｅｎ）を有したフリーなリポソームが、薬剤中に形成されることも 確認された。更に、本発明の方法においては、活性成分や活性成分混合物を封し 込めるリポソームを製造するために、例えば、温度を上昇させたり、超音波を与 えたり、過度に攪拌する等の、付加的なエネルギーのかかる処置を実施する必要 かない。この場合、上述の成分を一緒にして、一般的な構造の実験用攪拌機で２ 〜８分間、攪拌するだけで充分である。更に、本発明の薬剤は、１００病原／ｇ 以下という極端に低い微生物学的計算値を有し、このために、ＵＳＰ　２］基準 及びＤＡ８　９基準を満たすことも確認できた。

本発明の方法の別の実施態様では、燐脂質混合物を、必要とされる量のアルコー ルの一部だけに溶解させ、アルコールの残りの部分を、ゲルと活性成分とを混合 する間、及び／又は攪拌後に添加して、その後、薬剤として好ましい粘度になる ように調整するために、必要量の水を添加する。二の際、燐脂質混合物を、まず 、１０重量％〜３０重量％の必要量のアルコールに溶解させ、その後、残りのア ルコール、即ち７０重量％〜９０重量％を、ゲルと活性成分とを攪拌する間、及 び／又は攪拌後に添加するのが、特に適していることがわかった。

本発明の薬剤の、好ましい発展形態が、後の請求項に述べられている。

以下、２つの実施例によって、本発明の薬剤を更に説明する。

実施例１ ホスファチジルコリン（３−３Ｎ−ＰＣ）が８２．．５±３．５重量％で、ホス ファチノルエタノールアミンが１０重量％以下で、リゾホスファチジルコリンか ０〜６重量％で、その他の脂質か１０重量％以下であって、過酸化数か５以下で 、しかも微生物学的計算値か１■病原／ｇ以下である、燐脂質混合物２０ｇを、 ３．６ｇのエタノールに溶解させた。その後、純水４７ｇを、この溶液に加え、 溶液を、高速て回転する実験用攪拌機を用いて３分間、均質化した。これによっ て、透明ｔ；ケルが得られた。このゲルを、１２．４ｇのエタノール、及び１． 　ＯＩ　ｇのロスマリン酸と攪拌した（高速で回転する実験用攪拌機で２分間） 。それから、薬剤か１００ｇになるまで純水を添加し、その後、高速で回転する 実験用攪拌機を用いて２分間、最終的な撹拌を行った。

このようにして得られた薬剤を、薬剤１と表示した。

更に、平行して、薬剤２を製造したが、この際には、同様の出発物質を、薬剤１ の場合と同し量で使用した。しかしながら、この場合では、最後の水が添加され るまでは、１．Ｏｌｇのロスマリン酸は添加せず、ロスマリン酸とリポソーム系 を、一般的な乳鉢内で手（こより混合した。

又、平行して薬剤３も製造したが、この薬剤３には、薬剤３からロスマリン酸が 除かれている以外は、薬剤ｌと同様の成分が含まれている。

前述の薬剤１〜３を、全員が単純庖疹にかかっている、ランダムに選び出した書 １者３０人からなるグループに試験した。この場合では、薬剤１〜３を、皮膚の 疾患部分に局所的に塗布し、１２時間間隔で１日に２回、簡単に塗り付けた。

治療を開始した後、３日間で、薬剤１及び２を用いて治療したう１者においては 、疾き、かかｔＪり改良された。薬剤１及び２を塗布して６日後では、治療を行 った患者の６０％が、もはや単純庖疹の症状を示さなかった。邑者の残り４０％ は、更に４日間の治療後では、もはや単純庖疹の症状を示さなかった。

薬剤３を用いて治療を行った患者全員は、１０日間の治療を行った後でも、単純 庖疹が変化しないことが示された。

実施例２ ９５重量％のホスファチジルコリン、 ３重量％のりゾホスファチジルコリン、及び２ｆＥ量％の、この他のはっきりし ない燐脂質からなる燐脂質混合物（大豆燐脂質）２０ｇを、３．６ｇのエタノー ルに溶解させた。その後、純水４７ｇを、この溶液に加え、溶液を、高速で回転 する実験用攪拌機を用いて３分間、均質化した。これによって、透明なゲルが得 られた。このゲルを、１２．４ｇのエタノール、及び１．ｏｌｇのロスマリン酸 と攪拌した（高速で回転する実験用攪拌機で２分間）。それから、薬剤か１００ ｇになるまで純水を添加し、その後、高速で回転する実験用攪拌機を用いて２分 間、最終的な攪拌を行った。

このようにして得られた薬剤を、薬剤４と表示した。

又、薬剤５も平行して製造し、この際には、同様の出発物質を、薬剤４の場合と 同じ量で使用した。しかしながら、この場合では、最後の水が添加されるまでは 、１．０１ｇのロスマリン酸は添加せず、ロスマリン酸とリポソーム系を、一般 的な乳鉢内で手により混合した。

更に、平行して薬剤６も製造したが、この薬剤６には、薬剤６からロスマリン酸 か除かれている以外は、薬剤４と同様の成分か含まれている。

前述の薬剤４〜６を、全員が単純庖疹にかかり、全員が他の薬剤を塗布した後に も皮膚の刺激を訴えている、特別に選ばれた患者３０人からなるグループに試験 した。この場合では、薬剤４〜６を、皮膚の疾患部分、及びこれに隣接する億康 な皮膚の部分に局所的に塗布し、１２時間間隔で１日に２回、簡単に塗り付けた 。

単純庖疹の治療の点では、これらの結果は、基本的には、実施例１において得ら れた結果と同様のものであり、この場合には、治療期間全体か、約１〜２日間短 縮される傾向があるという印象が得られた。しかしなから、患者か一人も皮膚の 刺激に苦しまなかったことは注目に値することであった。

もちろん、この治療実験では、薬剤６を用いて治療を行った患者全員が、１４日 間の治療を行った後でも、単純庖疹が変化しないことも確認された。

要約書 ウィルス性疾邑、特に皮膚のウィルス性疾患を治療するｔこめの薬剤力・開示さ れている。この薬剤は、多重膜リボノーム系の中（こ封じ込められｔこ、少なく とも１種のウィルス撲滅活性成分を特徴とする。

国際調査報告 ＋ｍｍ−１Ａｅａ＆ｍ−ｍ、ＰＣＴ　／　Ｄ　Ｅ　９２　／　ＯＯＯ７６

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. １．少なくとも１種のウイルス撲滅活性成分を含み、上記活性成分が、多重膜リ ボソーム系の中に封じ込められていることを特徴とする、ウイルス性疾患、特に 皮膚のウイルス性疾患を治療するための薬剤。
2. ２．上記薬剤が、ウイルス撲滅活性成分として、ロスマリン酸、ロスマリン酸誘 導体及び／又はロスマリン酸の塩を含むことを特徴とする請求項１記載の薬剤。
3. ３．上記薬剤が、上記リボソーム系の質量に対して０．００１重量％〜５重量％ の濃度のウイルス撲滅活性成分を含むことを特徴とする、請求項１又は２記載の 薬剤。
4. ４．上記薬剤が、１００ｎｍ〜５００ｎｍの平均直径を有するリボソームを含ん だリボソーム系を含むことを特徴とする、上述の請求項いずれか１項記載の薬剤 。
5. ５．上記リボソーム系のリボソームが、約１５０ｎｍ〜３００ｎｍの平均直径を 有することを特徴とする請求項４記載の薬剤。
6. ６．上記薬剤が、負の表面電荷を有するリボソーム系を含むことを特徴とする、 上述の請求項いずれか１項記載の薬剤。
7. ７．上記リボソーム系が、ゲル状のリボソーム分散液であり、少なくとも１種の 活性成分の他に、８〜２２重量％の大豆燐脂質、及び、水及び／又はアルコール を含むことを特徴とする、上述の請求項いずれか１項記載の薬剤。
8. ８．上記大豆燐脂質が、 ６０〜９８種量％のホスファチジルコリン、及び２〜４０重量％の他の燐脂質 を含むことを特徴とする請求項７記載の薬剤。
9. ９．上記大豆燐脂質が、 ７６±３重量％のホスファチジルコリン、及びＯ〜６重量％のりゾホスファチジ ルコリンを含むことを特徴とする請求項７又は８記載の薬剤。
10. １０．上記大豆燐脂質が、 ９３±３重量％のホスファチジルコリン、及び０〜６１量％のリゾホスファチジ ルコリンを含むことを特徴とする請求項８又は９記載の薬剤。
11. １１．上記リボソーム系が、上記燐脂質の他に、１２重量％〜２０重量％のアル コール、特にエタノール及び／又は２−プロパノールと、８０重量％〜５８重量 ％の水を含むことを特徴とする、請求項５〜１０いずれか１項記載の薬剤。
12. １２．上記大豆燐脂質をアルコール、好ましくはエタノール又は２−プロパノー ルに溶解させ、その後、充分な水を添加してゲルを製造し、このゲルを、少なく とも１種の活性成分と混合することを特徴とする、請求項７〜１１いずれか１項 記載の薬剤の製造方法。
13. １３．上記大豆燐脂質を、アルコールの量の一部にのみ溶解させ、上記ゲルと上 記活性成分とを混合する間、及び／又は混合後に、残りのアルコールと水を添加 することを特徴とする請求項１２記載の方法。
14. １４．上記アルコール量の最初の一部が１０〜３０重量％で、上記アルコール量 の残りの部分が７０〜９０重量％であることを特徴とする請求項１３記載の方法 。