JPH0597853A - Ｄｃ−８９誘導体の臭化水素酸塩 - Google Patents
Ｄｃ−８９誘導体の臭化水素酸塩Info
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- JPH0597853A JPH0597853A JP3259188A JP25918891A JPH0597853A JP H0597853 A JPH0597853 A JP H0597853A JP 3259188 A JP3259188 A JP 3259188A JP 25918891 A JP25918891 A JP 25918891A JP H0597853 A JPH0597853 A JP H0597853A
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- Japan
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- compound
- hydrobromic acid
- derivative
- acid salt
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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- General Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 強い抗腫瘍活性を有し、かつ製剤化における
安定性に優れた化合物を提供する。 【構成】 式（Ｉ）
安定性に優れた化合物を提供する。 【構成】 式（Ｉ）
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はＤＣ−８９誘導体の臭素
酸塩に関する。本化合物は、優れた抗腫瘍活性を示し、
抗腫瘍剤として有用である。
酸塩に関する。本化合物は、優れた抗腫瘍活性を示し、
抗腫瘍剤として有用である。
【０００２】
【従来の技術】式（ＩＩ）
【０００３】
【化２】
【０００４】で表わされる抗腫瘍活性を有するＤＣ−８
９誘導体〔以下、化合物（ＩＩ）と称する〕が知られて
いるが、化合物（ＩＩ）の具体的塩としては塩酸塩〔以
下、化合物（ＩＩＩ）と称する〕が開示されているのみ
である（特開平３−１２８３７９号公報）。
９誘導体〔以下、化合物（ＩＩ）と称する〕が知られて
いるが、化合物（ＩＩ）の具体的塩としては塩酸塩〔以
下、化合物（ＩＩＩ）と称する〕が開示されているのみ
である（特開平３−１２８３７９号公報）。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】化合物（ＩＩＩ）は注
射剤として有用であるが、注射用凍結乾燥製剤を調整す
るための溶液中での安定性に問題がある。製剤化におけ
る安定性に優れた化合物は常に求められている。
射剤として有用であるが、注射用凍結乾燥製剤を調整す
るための溶液中での安定性に問題がある。製剤化におけ
る安定性に優れた化合物は常に求められている。
【０００６】
【課題を解決するための手段】化合物（ＩＩＩ）に比べ
て安定性に優れた化合物を得るために種々の無機酸、有
機酸などを用いて化合物（ＩＩ）の塩を合成し、安定性
を検討した。その結果、安定性に優れた臭化水素酸塩を
見いだし、本発明を完成した。即ち、本発明は式（Ｉ）
て安定性に優れた化合物を得るために種々の無機酸、有
機酸などを用いて化合物（ＩＩ）の塩を合成し、安定性
を検討した。その結果、安定性に優れた臭化水素酸塩を
見いだし、本発明を完成した。即ち、本発明は式（Ｉ）
【０００７】
【化３】
【０００８】で表わされる化合物〔以下、化合物（Ｉ）
と称する〕に関する。化合物（Ｉ）の製造法について以
下に説明する。化合物（Ｉ）は、化合物（ＩＩ）を不活
性溶媒中、48%臭化水素酸と反応させることにより得る
ことができる。不活性溶媒としてはメタノール、エタノ
ール、イソプロパノール、アセトン、塩化メチレン、ク
ロロホルム、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、トルエ
ンなどが、単独あるいは混合して用いられる。
と称する〕に関する。化合物（Ｉ）の製造法について以
下に説明する。化合物（Ｉ）は、化合物（ＩＩ）を不活
性溶媒中、48%臭化水素酸と反応させることにより得る
ことができる。不活性溶媒としてはメタノール、エタノ
ール、イソプロパノール、アセトン、塩化メチレン、ク
ロロホルム、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、トルエ
ンなどが、単独あるいは混合して用いられる。
【０００９】臭化水素酸は化合物（ＩＩ）に対して１〜
３当量用いられる。反応は通常−３０℃〜５０℃で行わ
れ、30分〜10時間で終了する。反応終了後、生成する沈
澱を濾取、乾燥することにより目的化合物を単離精製す
ることができる。次に化合物（Ｉ）の薬理活性を実験例
１で説明する。 実験例１ 化合物（Ｉ）の薬理活性は、ＨｅＬａＳ3 細胞を用いる
生育阻害試験およびサルコーマ180 腫瘍に対する治療効
果により求めた。
３当量用いられる。反応は通常−３０℃〜５０℃で行わ
れ、30分〜10時間で終了する。反応終了後、生成する沈
澱を濾取、乾燥することにより目的化合物を単離精製す
ることができる。次に化合物（Ｉ）の薬理活性を実験例
１で説明する。 実験例１ 化合物（Ｉ）の薬理活性は、ＨｅＬａＳ3 細胞を用いる
生育阻害試験およびサルコーマ180 腫瘍に対する治療効
果により求めた。
【００１０】ＨｅＬａＳ3 細胞生育阻害試験：96穴マイ
クロタイタープレートの各ウェルに10% 牛胎児血清およ
び2mM グルタミンを含むMEM 培地で3X104 個／mlに調整
したHeLaS3細胞を0.1ml ずつ分注した。炭酸ガスインキ
ュベーター内で一晩、37℃で培養後、培地により適宜希
釈した試験化合物を0.05mlずつ各ウェルに加えた。
クロタイタープレートの各ウェルに10% 牛胎児血清およ
び2mM グルタミンを含むMEM 培地で3X104 個／mlに調整
したHeLaS3細胞を0.1ml ずつ分注した。炭酸ガスインキ
ュベーター内で一晩、37℃で培養後、培地により適宜希
釈した試験化合物を0.05mlずつ各ウェルに加えた。
【００１１】炭酸ガスインキュベーター内で細胞を72時
間培養後、培養上清を除去し、リン酸緩衝液生理食塩水
(PBS) で一回洗浄後、0.02% ニュートラルレッドを含む
培地を0.1ml ずつ各ウェルに加え、37℃、１時間炭酸ガ
スインキュベーター内で培養し、細胞を染色した。培養
上清を除去後、生理食塩水で一回洗浄し、0.001 規定塩
酸/30%エタノールで色素を抽出した。マイクロプレート
リーダーにより抽出液の550nm の吸収を測定した。無処
理細胞と既知濃度の薬剤で処理した細胞の吸収を比較す
ることにより、細胞の増殖を50% 阻害する薬物濃度を算
出し、それをＩＣ50とした。
間培養後、培養上清を除去し、リン酸緩衝液生理食塩水
(PBS) で一回洗浄後、0.02% ニュートラルレッドを含む
培地を0.1ml ずつ各ウェルに加え、37℃、１時間炭酸ガ
スインキュベーター内で培養し、細胞を染色した。培養
上清を除去後、生理食塩水で一回洗浄し、0.001 規定塩
酸/30%エタノールで色素を抽出した。マイクロプレート
リーダーにより抽出液の550nm の吸収を測定した。無処
理細胞と既知濃度の薬剤で処理した細胞の吸収を比較す
ることにより、細胞の増殖を50% 阻害する薬物濃度を算
出し、それをＩＣ50とした。
【００１２】サルコーマ180 腫瘍に対する治療効果：体
重18-20gのddY 雄マウス１群５匹にサルコーマ180 腫瘍
5x105 個を腋窩部皮下に移植した。移植後１日目に第１
表に示す濃度の薬剤を含む生理食塩水0.2mlを静脈内に
投与した。移植７日後のＴ／Ｃ〔Ｔ：試験例の平均腫瘍
体積(mm3) 、Ｃ：対照（生理食塩水0.2ml を静脈内に投
与したもの）の平均腫瘍体積(mm3)〕を測定した。
重18-20gのddY 雄マウス１群５匹にサルコーマ180 腫瘍
5x105 個を腋窩部皮下に移植した。移植後１日目に第１
表に示す濃度の薬剤を含む生理食塩水0.2mlを静脈内に
投与した。移植７日後のＴ／Ｃ〔Ｔ：試験例の平均腫瘍
体積(mm3) 、Ｃ：対照（生理食塩水0.2ml を静脈内に投
与したもの）の平均腫瘍体積(mm3)〕を測定した。
【００１３】その結果を第１表に示す。
【００１４】
【表１】
【００１５】化合物（Ｉ）は化合物（ＩＩＩ）と同様に
優れた活性を示した。次に化合物（Ｉ）の凍結乾燥製剤
調整工程での安定性を実験例２で説明する。 実験例２ 蒸留水1ml 中にラクトース50mgおよびクエン酸0.5mg を
溶解した。この溶液に化合物（Ｉ）または化合物（ＩＩ
Ｉ）を1mg/mlとなるように溶解した。ガラスバイアル中
に本試験液を入れ、25℃恒温槽に保存した。経時的に高
速液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いて化合物の残存
率を定量分析した。
優れた活性を示した。次に化合物（Ｉ）の凍結乾燥製剤
調整工程での安定性を実験例２で説明する。 実験例２ 蒸留水1ml 中にラクトース50mgおよびクエン酸0.5mg を
溶解した。この溶液に化合物（Ｉ）または化合物（ＩＩ
Ｉ）を1mg/mlとなるように溶解した。ガラスバイアル中
に本試験液を入れ、25℃恒温槽に保存した。経時的に高
速液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いて化合物の残存
率を定量分析した。
【００１６】その結果を第２表に示す。
【００１７】
【表２】
【００１８】以上の様に化合物（Ｉ）は溶液中での安定
性が向上し、製剤化においてより優れた性質を持つもの
である。化合物（Ｉ）は、単独で、または少なくとも１
種の製剤上許容される補助剤と共に抗腫瘍組成物として
用いることができる。例えば、化合物（Ｉ）を、クエン
酸、グルコース、ラクトース、マンニトールなどの水溶
液に溶解して注射剤として適当な医薬組成物とする。ま
たは化合物（Ｉ）を常法に従って凍結乾燥し、これに臭
化ナトリウムなどを加えることによって粉末注射剤を作
成する。本医薬組成物は必要に応じ、製剤分野で周知の
添加剤、例えば製剤上許容される塩などを含有すること
ができる。本組成物の投与量は患者の年齢、症状などに
よって異なるがヒトを含む哺乳動物に対し化合物（Ｉ）
として0.01〜5mg /kg/日である。投与は例えば１日１回
（単回投与または連日投与）または間欠的に１週間に１
〜３回、２〜３週間に１回静脈注射により投与する。ま
た、同様の投与量、投与方法で動脈内投与、腹腔内投
与、胸腔内投与などもできる。
性が向上し、製剤化においてより優れた性質を持つもの
である。化合物（Ｉ）は、単独で、または少なくとも１
種の製剤上許容される補助剤と共に抗腫瘍組成物として
用いることができる。例えば、化合物（Ｉ）を、クエン
酸、グルコース、ラクトース、マンニトールなどの水溶
液に溶解して注射剤として適当な医薬組成物とする。ま
たは化合物（Ｉ）を常法に従って凍結乾燥し、これに臭
化ナトリウムなどを加えることによって粉末注射剤を作
成する。本医薬組成物は必要に応じ、製剤分野で周知の
添加剤、例えば製剤上許容される塩などを含有すること
ができる。本組成物の投与量は患者の年齢、症状などに
よって異なるがヒトを含む哺乳動物に対し化合物（Ｉ）
として0.01〜5mg /kg/日である。投与は例えば１日１回
（単回投与または連日投与）または間欠的に１週間に１
〜３回、２〜３週間に１回静脈注射により投与する。ま
た、同様の投与量、投与方法で動脈内投与、腹腔内投
与、胸腔内投与などもできる。
【００１９】本抗腫瘍組成物はヒトを含む哺乳動物の白
血病、胃癌、大腸癌、肺癌、乳癌、子宮癌などに効果が
期待される。以下に本発明の実施例を示す。以下の実施
例で示される理化学的性質は次の機器類によって測定し
た。 NMR ブルーカー AM-400 (400MHz) IR 日本分光 IR-810
血病、胃癌、大腸癌、肺癌、乳癌、子宮癌などに効果が
期待される。以下に本発明の実施例を示す。以下の実施
例で示される理化学的性質は次の機器類によって測定し
た。 NMR ブルーカー AM-400 (400MHz) IR 日本分光 IR-810
【００２０】
実施例１ 化合物（Ｉ）の合成 化合物（ＩＩ）（特開平３−１２８３７９号公報）の
６．６９ｇ（９．５７ｍｍｏｌ）をアセトン６０ｍｌに
溶解し、メタノール２７０ｍｌ，４８％臭化水素酸１．
７ｍｌを加え室温にて１時間、さらに０℃にて４時間攪
拌した。この反応液を減圧下濾過し、乾燥することによ
り、化合物（Ｉ）を６．４２ｇ（収率：８６％）得た。
６．６９ｇ（９．５７ｍｍｏｌ）をアセトン６０ｍｌに
溶解し、メタノール２７０ｍｌ，４８％臭化水素酸１．
７ｍｌを加え室温にて１時間、さらに０℃にて４時間攪
拌した。この反応液を減圧下濾過し、乾燥することによ
り、化合物（Ｉ）を６．４２ｇ（収率：８６％）得た。
【００２１】化合物（Ｉ）の理化学的性質は以下の通り
である。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm);11.97(1H,s), 11.30(1
H,d,J=1.9Hz), 9.81(1H,br), 7.94(1H,s), 7.00(1H,d,J
=2.1Hz), 6.97(1H,s), 4.65(1H,dd,J=10.5,8.5Hz), 4.4
7(3H,m), 4.20(1H,br), 3.94(3H,s), 3.85(3H,s), 3.82
(3H,s), 3.80(3H,s), 3.53(3H,br), 3.41(1H,dd,J=9.0,
9.0Hz), 3.26(4H,br), 2.89(3H,br s),2.69(3H,s). IR(KBr)υ(cm-1);1717,1692,1608,1525,1490,1409,131
0,1218,1167,1108. 元素分析（C32H36BrN5O8・HBr・H2O) 理論値 (％):C 47.92 H 5.06 N 8.73. 実測値 (％):C 47.92 H 5.10 N 8.49.
である。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm);11.97(1H,s), 11.30(1
H,d,J=1.9Hz), 9.81(1H,br), 7.94(1H,s), 7.00(1H,d,J
=2.1Hz), 6.97(1H,s), 4.65(1H,dd,J=10.5,8.5Hz), 4.4
7(3H,m), 4.20(1H,br), 3.94(3H,s), 3.85(3H,s), 3.82
(3H,s), 3.80(3H,s), 3.53(3H,br), 3.41(1H,dd,J=9.0,
9.0Hz), 3.26(4H,br), 2.89(3H,br s),2.69(3H,s). IR(KBr)υ(cm-1);1717,1692,1608,1525,1490,1409,131
0,1218,1167,1108. 元素分析（C32H36BrN5O8・HBr・H2O) 理論値 (％):C 47.92 H 5.06 N 8.73. 実測値 (％):C 47.92 H 5.10 N 8.49.
【００２２】
【発明の効果】本発明によれば、化合物（Ｉ）は強い抗
腫瘍活性を有し、かつ製剤化における安定性に優れ、抗
腫瘍剤として有用である。
腫瘍活性を有し、かつ製剤化における安定性に優れ、抗
腫瘍剤として有用である。
【手続補正書】
【提出日】平成３年１０月２５日
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００１
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はＤＣ−８９誘導体の臭化
水素酸塩に関する。本化合物は、優れた抗腫瘍活性を示
し、抗腫瘍剤として有用である。
水素酸塩に関する。本化合物は、優れた抗腫瘍活性を示
し、抗腫瘍剤として有用である。
Claims (1)
- 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 で表わされる化合物。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3259188A JPH0597853A (ja) | 1991-10-07 | 1991-10-07 | Ｄｃ−８９誘導体の臭化水素酸塩 |
| EP92116898A EP0537575A1 (en) | 1991-10-07 | 1992-10-02 | Hydrobromide of DC-89 derivative having antitumor activity |
| CA002079733A CA2079733A1 (en) | 1991-10-07 | 1992-10-02 | Hydrobromide of dc-89 derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3259188A JPH0597853A (ja) | 1991-10-07 | 1991-10-07 | Ｄｃ−８９誘導体の臭化水素酸塩 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0597853A true JPH0597853A (ja) | 1993-04-20 |
Family
ID=17330598
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3259188A Pending JPH0597853A (ja) | 1991-10-07 | 1991-10-07 | Ｄｃ−８９誘導体の臭化水素酸塩 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0537575A1 (ja) |
| JP (1) | JPH0597853A (ja) |
| CA (1) | CA2079733A1 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996010405A1 (en) * | 1994-09-30 | 1996-04-11 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Antitumor agent |
| WO1998032757A1 (fr) * | 1997-01-24 | 1998-07-30 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de pyrrolindole et substances intermediaires pour les produire |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT705833E (pt) * | 1994-04-22 | 2004-11-30 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Derivado de dc-89 |
| MXPA03011094A (es) | 2001-05-31 | 2004-12-06 | Medarex Inc | Citotoxinas, profarmacos, ligadores, y estabilizadores utiles para ello. |
| US20050239864A1 (en) * | 2004-04-23 | 2005-10-27 | Yuqiang Wang | Novel tumor-selective chemotherapeutic agents |
| RU2402548C2 (ru) | 2004-05-19 | 2010-10-27 | Медарекс, Инк. | Химические линкеры и их конъюгаты |
| NZ550934A (en) | 2004-05-19 | 2010-05-28 | Medarex Inc | Chemical linkers and conjugates thereof |
| EP1940470B1 (en) | 2005-09-26 | 2013-04-17 | Medarex, Inc. | Antibody-drug conjugates and their use |
| PL1940789T3 (pl) | 2005-10-26 | 2012-04-30 | Squibb & Sons Llc | Metody i związki do otrzymywania analogów cc-1065 |
| CA2627190A1 (en) | 2005-11-10 | 2007-05-24 | Medarex, Inc. | Duocarmycin derivatives as novel cytotoxic compounds and conjugates |
| CA2671457C (en) | 2006-12-01 | 2017-09-26 | Medarex, Inc. | Human antibodies that bind cd22 and uses thereof |
| CL2007003622A1 (es) | 2006-12-13 | 2009-08-07 | Medarex Inc | Anticuerpo monoclonal humano anti-cd19; composicion que lo comprende; y metodo de inhibicion del crecimiento de celulas tumorales. |
| CA2672468A1 (en) | 2006-12-14 | 2008-06-19 | Medarex, Inc. | Human antibodies that bind cd70 and uses thereof |
| US8865875B2 (en) | 2007-08-22 | 2014-10-21 | Medarex, L.L.C. | Site-specific attachment of drugs or other agents to engineered antibodies with C-terminal extensions |
| PT2195017E (pt) | 2007-10-01 | 2014-12-31 | Bristol Myers Squibb Co | Anticorpos humanos que se ligam à mesotelina e utilizações dos mesmos |
| US20120231004A1 (en) | 2009-10-13 | 2012-09-13 | Oxford Biotherapeutic Ltd. | Antibodies |
| PL2726508T3 (pl) | 2011-06-28 | 2017-12-29 | Oxford Biotherapeutics Ltd | Przeciwciała przeciwko cyklazie ADP-rybozylowej 2 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2510335B2 (ja) * | 1989-07-03 | 1996-06-26 | 協和醗酵工業株式会社 | Ｄｃ―８８ａ誘導体 |
| DE69121334T2 (de) * | 1990-07-26 | 1997-03-20 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | DC-89-Derivate als Antitumor-Wirkstoffe |
-
1991
- 1991-10-07 JP JP3259188A patent/JPH0597853A/ja active Pending
-
1992
- 1992-10-02 EP EP92116898A patent/EP0537575A1/en not_active Withdrawn
- 1992-10-02 CA CA002079733A patent/CA2079733A1/en not_active Abandoned
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996010405A1 (en) * | 1994-09-30 | 1996-04-11 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Antitumor agent |
| WO1998032757A1 (fr) * | 1997-01-24 | 1998-07-30 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de pyrrolindole et substances intermediaires pour les produire |
| US6080859A (en) * | 1997-01-24 | 2000-06-27 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrroloindole derivatives and intermediates in producing the same |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2079733A1 (en) | 1993-04-08 |
| EP0537575A1 (en) | 1993-04-21 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 19991207 |