JPH06157355A

JPH06157355A - Ｍｒｉ用粒状製剤

Info

Publication number: JPH06157355A
Application number: JP4303500A
Authority: JP
Inventors: Hiroaki Nakagami; 博秋中上; Manabu Matsumura; 松村学
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1992-11-13
Filing date: 1992-11-13
Publication date: 1994-06-03
Also published as: SG46534A1; US5676927A; AU5433894A; AU676515B2; EP0669135A4; EP0669135A1; CA2149343A1; WO1994011033A1

Abstract

(57)【要約】【目的】ＭＲＩ診断のための経口投与用強磁性粒子を
用時懸濁型の粒状製剤とすることにより、水に容易に懸
濁して投与形態である粘性の均一な分散液を提供するこ
とである。【構成】増粘剤を結合剤及び必要に応じて賦形剤、崩
壊剤等とともに流動層造粒法を用いて粒状とする。強磁
性粒子は増粘剤又は結合剤の水溶液に懸濁し、上記添加
剤を予め造粒して得られる核粒子に噴霧コ−テイングす
るか、造粒時に添加する。【効果】強磁性粒子の粒状製剤は懸濁時、ゲル化によ
る凝集を生ぜず、攪拌するだけで瞬時に均一で粘性のあ
る懸濁液となるため、調製方法が簡便である。また、固
形製剤であることから、水分散液に比べ強磁性粒子の安
定性に優れ、微生物、カビによる腐敗の心配がなく、輸
送、保管のスペ−スの面でも有利である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はＭＲＩ（Magnetic Reson
ance Imaging, 核磁気共鳴造影) に用いる造影剤に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】ＭＲＩは、１９７０年の初頭に医学分野
への応用が試みられて以来、１９８０年代に入り臨床応
用が急速に発展し、現在では、Ｘ線、コンピュ−タ−断
層撮影（Ｘ線ＣＴ）、超音波診断と並ぶ非侵襲的撮像法
として重要視されている。ＭＲＩは、生体組織中のプロ
トンの核磁気共鳴信号を画像化したもので、撮像法の自
由度、分解能が高いことから当初は造影剤は不要とされ
ていた。しかし、臨床経験を重ねるにつれてＭＲＩの問
題点や限界が明らかになり、正常組織と病変部のコント
ラストを明瞭にする為に各種のＭＲＩ用造影剤が開発さ
れている。

【０００３】ＭＲＩ用造影剤には、主にプロトン縦緩和
時間を短縮して信号強度を強める陽性造影剤とプロトン
の横緩和時間を短縮して信号強度を弱める陰性造影剤が
ある。常磁性金属イオンは、前者に属し、それらの例と
しては、ガドリニウムのキレ−ト化合物である（マグネ
ビスト等）を挙げることができる。一方、強磁性粒子は
後者に属する。ＭＲＩ診断のために磁性粒子を経口又は
注腸で投与すると、消化管を暗画像とすることにより消
化管のぜん動運動や消化管内のガス等による人為的なも
の（ア−ティファクト）を少なくすることができ、消化
管と目的臓器とのコントラストを増強することで腹部臓
器の画像診断能を向上させることができる（特開昭６１
−５０１６３３）。また、強磁性粒子の製剤は、経口或
は注腸投与するために、増粘剤又は界面活性剤を含有す
る水溶液に強磁性粒子を懸濁させた分散液が開示されて
いる（特開昭６１−５０１６３３）。

【０００４】しかし、分散液は、水又は水溶液で希釈さ
れているため、真菌・細菌等の微生物などにより変敗し
やすくなり保存剤の添加が必要となる。保存剤は真菌・
細菌等の微生物の発育を阻止するためにはある一定濃度
以上になるよう添加する必要があるが、本造影剤では服
用量が６００から１０００ｍｌと比較的多量であること
から保存剤としての合計摂取量は1 日許容摂取量を越え
る可能性があるという問題点を有する。

【０００５】また、分散液中では強磁性粒子の大部分は
固体状態で液中に懸濁されており、その一部が溶解して
いるが、一般に固体状態の方が溶液状態よりも安定であ
るため、分散液中の強磁性粒子は固体状態のそれに比較
して安定性は不利になると考えられる。また、分散液
は、製剤の保管、輸送のために大きな容積が必要になる
という欠点を有する。従って、分散液の状態で運搬、保
管するよりも、臨床使用時に分散液に調製できる粒状製
剤は、この点においては望ましい。

【０００６】かかる欠点を補うべく最近開示された増粘
剤等を含む粒状製剤（ＥＰ０４０９３５１Ａ１）は、
水又は水性溶液中に分散させても、服用できる水性製剤
を調製するには、１５秒から６０分、好ましくは、２分
から１０分間を必要とし、瞬時に調製できるものではな
い。従って、開示された該粒状製剤は、用時調製という
点では満足しうる粒状製剤ではない。すなわち、水また
は水溶液に分散させてから投与するまで１５秒から６０
分、好ましくは２分から１０分かかり、使用性の面で不
便である。また、この粒状製剤には増粘剤が含まれてい
ることから、攪拌が不十分だと粒状製剤は沈降し、容器
の底でゲル化して凝集を起こし再分散が困難な状態に陥
る。従って、水または水溶液に分散させるには少なくと
も１５秒以上攪拌する必要があり、これも使用性の面で
不便である。さらに、このような水和が遅い粒状製剤
は、水または水溶液に分散すると、膨潤したゲル状の粒
子が分散した状態となるため、服用しずらいという欠点
も有する。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】固形製剤による造影剤
であって、用時懸濁して用いる均一で粘性のある分散液
を瞬時に調製し得るような粒状製剤を提供することであ
る。

【０００８】

【課題を解決するための手段】そこで、本発明者等は、
上記の問題点を解決すべく鋭意検討した結果、強磁性粒
子に増粘剤を添加し、流動層造粒法または流動層造粒法
と噴霧コ−テイング法との組み合わせにより、嵩高い粒
状製剤を造ることができた。このようにして製造した嵩
高い粒状製剤は、増粘剤を含むにも拘らず、服用直前
に、水又は水性溶液と簡単に混合することにより、粒子
が凝集することなく、かつ、粘性のある均一な分散液を
瞬時に調製することができる。

【０００９】本発明に係る粒状製剤について説明する。
本発明に係る粒状製剤は強磁性粒子及び増粘剤を含む嵩
高い粒状製剤である。また、該粒状製剤は水又は水性溶
液と混合すると瞬時に分散し、粘性のある均一な水性懸
濁液に調製し得る粒状製剤である。本発明に係る粒状製
剤は、水溶性の増粘剤又は水に膨潤性であるような増粘
剤を用いた粒状製剤である。また、本発明に係る粒状製
剤は、生体内で分解しにくく、かつ、生理的に許容しう
る増粘剤を用いた製剤である。本発明に係る粒状製剤
は、見掛け密度が、０．４ｇ／ｍｌ以下の製剤である。

【００１０】本発明に係る粒状製剤は、流動層造粒法又
は流動層造粒法と噴霧コ−テイング法との組み合わせに
より製造された製剤である。本発明にかかる粒状製剤
は、強磁性粒子がフェロ磁性、フェリ磁性又は超常磁性
を示す製剤である。本発明に係る粒状製剤は、強磁性粒
子が非磁性ポリマ−中に被覆され又は埋め込まれ又は付
着され又は保持された強磁性体及び該非強磁性ポリマ−
からなる粒状製剤である。本発明に係る粒状製剤は、そ
の構成成分である強磁性体が、マグネタイト（Fe
₃O₄）、ガンマフェリックオキサイド（γ−Fe₂O₃)、
コバルトフェライト、ニッケルフェライト又はマンガン
フェライトの各粒子から選ばれた一つ又はそれらの混合
物である粒状製剤である。

【００１１】更に、本発明に係る粒状製剤は、強磁性体
がマグネタイト（Fe₃ O₄）、ガンマフェリックオキサ
イド（γ−Fe₂O₃）、コバルトフェライト、ニッケル
フェライト又はマンガンフェライトの各粒子のいずれか
一つを或はそれらの混合物をラッテクス等の非強磁性粒
子表面に保持させた粒状製剤である。

【００１２】また、本発明にかかる製剤は、強磁性体が
非強磁性体中に埋め込まれ又は被覆され又は付着され又
は保持されたものからなる強磁性粒子が、増粘剤等と混
合され、流動層造粒法による造粒工程を経て或は流動造
粒法と噴霧コ−ティング法との組み合わせによる造粒工
程を経て製造された嵩高い粒状製剤である。

【００１３】先ず、本発明で用いる強磁性体及び強磁性
粒子について説明する。本発明で用いる強磁性体とは、
マグネタイト（Fe₃O₄ ）、ガンマフェリックオキサイ
ド（γ−Fe₂O₃）、コバルトフェライト、ニッケルフ
ェライト及びマンガンフェライトの中からから選ばれた
一つ又はそれらの混合物をいう。強磁性粒子とは、該強
磁性体の各粒子をラッテックス等の非強磁性ポリマ−
（非強磁性体）の表面に保持させたものをいう。

【００１４】強磁性粒子の大きさは、平均粒子径として
５０μｍ以下であり、好ましくは０．１から２０μｍで
ある。本発明の粒状製剤で用いる強磁性粒子の含有量は
薬効の発現から適宜選択され、通常製剤全量に対し約１
から１０％の範囲である。本発明で用いる上記の非強磁
性体、すなわち、非強磁性ポリマ−とは、セルロ−ス及
びその誘導体又はラッテクス等をいい、その例として
は、スチレン−ジビニルベンゼン共重合体等を挙げるこ
とができる（特開昭６１−５０１６３３）。本発明に係
る粒状製剤は、増粘剤を含むことを特徴とするが、増粘
剤の他にも結合剤、崩壊剤、界面活性剤、賦形剤及びそ
の他の添加剤を含むことができる。

【００１５】本発明に係る粒状製剤を製するときに用い
る増粘剤は、水溶性であるか又は水に膨潤性であること
が必要である。また、該増粘剤は、生体内で分解しにく
く、かつ、生体内に投与したときに、生理的に許容し得
るものでなければならない。

【００１６】該増粘剤を使用することにより、強磁性粒
子によって消化管の内壁が被覆され、消化管が暗画像と
なり目的臓器とのコントラストを増強することができ
る。増粘剤の例としては、セルロース誘導体、ケイ酸ア
ルミニウム・マグネシウム（ヴィーガム）、キサンタン
ガム等を挙げることができる。増粘剤として有用である
セルロ−ス誘導体としては、メチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース・カ
ルボキシメチルセルロースナトリウム等をあげることが
できる。また、これら上記のものの組み合わせにおいて
も使用可能である。

【００１７】本発明の増粘剤の使用量は通常製剤全量に
対し３から９０％の範囲である。更に、本発明の粒状製
剤は、増粘剤の他に崩壊剤、結合剤、賦形剤等を含む場
合がある。造粒のために用いられる結合剤としては、上
記に挙げた増粘剤以外に、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニル
ピロリドン及びポリビニルアルコール等が挙げられ、そ
の使用量は通常製剤全体量に対し１０％以下である。

【００１８】界面活性剤を添加することにより、懸濁性
が改善されて均一な分散液が得られる。分散を容易にす
るための界面活性剤としては、通常用いられているポリ
ソルベート８０、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロ
ピレン共重合体等（特開昭６１−５０１６３３）を本発
明においても使用することができる。本発明の粒状製剤
には、必要に応じてトウモロコシデンプン、部分アルフ
ァー化デンプン、乳糖、マンニトール等の賦形剤を添加
してもよく、また、トウモロコシデンプン、カルメロー
スカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース
及びクロスカルメロースナトリウム等の崩壊剤を添加す
ることができる。賦形剤の使用量は特に限定されず、１
から９５％の範囲で使用可能であり、崩壊剤のそれは通
常全量に対して２０％以下、好ましくは、２から１０％
である。

【００１９】その他の添加剤としては、抗酸化剤、甘味
料、香料及び着色料等を挙げることができる。抗酸化剤
としては、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、
チオ硫酸水素ナトリウム、アスコルビン酸、チオグリセ
ロ−ル、トコフェロ−ル、ジブチルヒドロキシトルエン
及びブチルヒドロキシアニソ−ル等を使用することがで
きる。更に、本粒状製剤に適当な甘味剤、香料、着色剤
などを含有させ得るのは勿論である。

【００２０】強磁性粒子を経口投与後、体内で均一に分
布させるためには、増粘剤の添加が必要となるが、強磁
性粒子と増粘剤の混合末を水または水性溶液に、単に、
懸濁したのでは、水に投入後直ちにゲル化による粒子の
強固な凝集が起こり、簡単に撹拌した程度では均一な分
散液が得られないという問題が生じる。このため増粘剤
等の成分と共に造粒して水に分散しやすい粒状製剤を製
造し、貯蔵、運送、保管しておき、ＭＲＩ診断の際の服
用直前に、水又は水性溶液に該粒状製剤を懸濁させ、分
散剤の状態で服用することが望ましい。このように、予
め粒状製剤を製造しておくことにより、この問題点をあ
る程度解決しようとする試みは、強磁性粒子の粒状製剤
として既に公開されている（ＥＰ出願０４０９３５１
Ａ１）。しかしながら、そこに開示されている粒状製剤
は、該粒状製剤を服用しうる水性懸濁剤に調製するに
は、１５秒から６０分間、好ましくは、２分から１０分
というかなりの時間を要するため、用時調製の面から見
ると、十分に満足できるものではない。

【００２１】本発明に係る粒状製剤は、通常の細粒剤あ
るいは顆粒剤の製造法である湿式造粒法のうち、好まし
くは流動層造粒法を用いることによって製造することが
できる。また、瞬時に分散液を調製できるような粒状製
剤は、流動層造粒法と噴霧コ−テイングを組み合わせる
ことによっても製造することができる。

【００２２】即ち、強磁性粒子を造粒時に添加してもよ
いが、好ましくは増粘剤または結合剤の水溶液に分散さ
せ、予め強磁性粒子以外の添加剤を流動層造粒法により
得た核粒子に噴霧コ−テイングしてもよい。

【００２３】ここで、造粒とは、粉体や塊状ときには溶
液となっている原料を用いて、粒状に製する操作をいう
ものとする。また、医薬品の造粒法には、装置の機構、
原料粉体の造粒機構から分類すると、大別して、乾式造
粒法と湿式造粒法に分類され、乾式造粒法には圧縮造粒
法及び溶融造粒法が知られている。

【００２４】湿式造粒法には、円筒造粒機、マルメライ
ザ−及びペレッタ−などを使用する押出造粒法及びスピ
−ドミルなどを使用する湿潤混和物を破砕する破砕造粒
法、ミニマイザ−、パワ−ニ−ダ−及びスピ−ドミルな
どを使用した破砕造粒法、転動作用による転動造粒法並
びに噴霧乾燥などの方法による流動層造粒法の４種類が
広く用いられている（日本薬局方Ａ−７３〜７４）。一
般的に湿式造粒法の内、押出造粒法、破砕造粒法及び転
動造粒法は造粒工程において比較的強いせん断または圧
密化の応力が加わるため、見掛け密度が大きい造粒物が
得られるが、流動層造粒法は造粒工程でのこれらの応力
がかからないことから、見掛け密度の小さい造粒物が得
られるのが特徴である。本発明に係る流動層造粒法によ
り得られた粒状製剤は見掛け密度が小さく、水または水
溶液に投入すると沈降せず、５秒程度の攪拌を加えるだ
けで凝集を生じることなく容易にかつすみやかに分散
し、簡単に粘性のある均一な懸濁液を生成する。粒子設
計の観点からみれば、見掛け密度の小さい粒状製剤は大
きいものに比べて空隙が多いために水または水溶液の粒
状製剤内への侵入が容易である。従って、増粘剤の水和
または溶解も速く粘度の上昇速度が速いので本粒状製剤
は沈降することなく５秒程度の攪拌ですみやかに分散す
る。また、見掛け密度の小さい本発明の粒状製剤は、空
隙が多いことから分散時にゲル化しても凝集が生じにく
いという特徴がある。

【００２５】上記の流動層造粒法とは、粉体を流動状態
に保ちこれに結合剤を含んだ溶液を噴霧して凝集造粒さ
せる手法による造粒法をいい、具体的には、浮遊状態に
ある粉体層内に、装置に取りつけてあるノズルから結合
剤を噴霧することにより粒子どうしの凝集を生じせしめ
均一な粒子に成長させることにより造粒する。

【００２６】一方、転動造粒法などの造粒物の見掛け密
度が大きくなる造粒法により得られた粒状製剤は、水ま
たは水溶液に投入すると沈降し、凝集することなく分散
させるためには少なくとも３０秒以上、好ましくは１分
以上の攪拌が必要であり、本発明に係る粒状製剤のよう
に５秒程度の攪拌で懸濁液が得られるものではない。す
なわち、見掛け密度の大きな粒状製剤は小さいものに比
べて空隙が少ないことから水または水溶液の粒状製剤内
への侵入が遅く、これに伴い増粘剤の水和または溶解も
遅くなり粘度の上昇速度も遅延する。従って、攪拌が不
十分だと粒状製剤は沈降し、容器の底でゲル化し、再分
散が困難な凝集を生じる。上記の転動造粒法とは、粉体
を湿潤させ、必要ならば結合液を添加し、振動または回
転運動を加えて、球状の粒子に凝集させる方法をいう。
本発明に係る粒状製剤において、懸濁時凝集しないため
には、粒状製剤の粒子径は通常１５０から１４００μｍ
の範囲であること、好ましくは１５０μｍ以下の割合が
２０％以下であることが望ましい。見掛け密度は、０．
４ｇ／ｍｌ以下であり、完全に水和した状態の懸濁した
水性溶液の粘度は通常５０から２０００ｃｐである。

【００２７】以下に、本発明を、実施例、対照例、及
び、試験例により更に具体的に説明するが、本発明はこ
れら各例によって限定されるものではない。

【００２８】

【実施例】増粘剤、結合剤、賦形剤及び崩壊剤を種々取
り替え、下記に示す９種類の処方例を製造し、それらの
組成を表１に示した。

【００２９】対照例１ポリビニルピロリドン( 以下ＰＶＰと称す) １５ｇを予
め水に溶かした後、強磁性粒子３．０ｇを懸濁させ、水
を加えて全量１００ｍｌとし強磁性粒子含有ＰＶＰ結合
液とした。キサンタンガム４８．０ｇ、乳糖８４ｇ、ト
ウモロコシデンプン１５０ｇを転動撹拌造粒機に入れ、
強磁性粒子含有ＰＶＰ結合液を添加し、造粒した。造粒
品は１２号の篩を用いて整粒し、篩上は粉砕して再度１
２号の篩で整粒し、篩下と混合した。更に、４２号の篩
で整粒し、４２号の篩下を取り除き、該粒状製剤を得
た。

【００３０】対照例２ヒドロキシプロピルメチルセルロース( 以下ＨＰＭＣと
称す) ２．５ｇを予め水に溶かし、水を加えて全量８３
ｍｌとしＨＰＭＣ結合液とした。カルボキシメチルセル
ロースナトリウム( 以下ＣＭＣ−Ｎａと称す) ３７．５
ｇ、ヴィーガム３７．５ｇ、乳糖１００ｇ、トウモロコ
シデンプン６５ｇを転動撹拌造粒機に入れ、ＨＰＭＣ結
合液を添加し、造粒した。造粒品は１２号の篩を用いて
整粒し、篩上は粉砕して再度１２号の篩で整粒し、篩下
と混合した。更に、４２号の篩で整粒し、４２号の篩下
を除き、素顆粒を得た。ＨＰＭＣ１．２ｇを予め水に溶
かしたものに強磁性粒子２．４ｇを懸濁させ、全量５０
ｍｌとし強磁性粒子コーティング液とした。素顆粒１１
６．４ｇを流動層造粒機に入れ、強磁性粒子コーティン
グ液を噴霧し、その後１２号の篩を用いて整粒し、１２
号の篩上を除き強磁性粒子粒状製剤を得た。

【００３１】対照例３ＨＰＭＣ２．５ｇを予め水に溶かし水を加えて全量８３
ｍｌとしＨＰＭＣ結合液とした。メチルセルロース( 以
下ＭＣと称す) ７５ｇ、乳糖１００ｇ、トウモロコシデ
ンプン６８．８ｇを転動撹拌造粒機に入れ、ＨＰＭＣ結
合液を添加し、造粒した。造粒品は３０号の篩を用いて
整粒し、篩上は粉砕して再度３０号の篩で整粒し、篩下
と混合した。さらに１００号の篩で整粒し、１００号の
篩下を除き素顆粒を得た。ＨＰＭＣ０．６ｇを予め水に
溶かしたものに強磁性粒子１．２ｇを懸濁させ、全量２
５ｍｌとし強磁性粒子コーティング液とした。素顆粒１
１８．２ｇを流動層造粒機に入れ、強磁性粒子コーティ
ング液を噴霧し、その後２０号の篩を用いて整粒し、２
０号の篩上を除き強磁性粒子の粒状製剤を得た。

【００３２】実施例１ＨＰＭＣ１２．０ｇを予め水に溶かし、水を加えて全量
２００ｍｌとしＨＰＭＣ結合液とした。ＣＭＣ−Ｎａを
４０．０ｇ、乳糖１２６ｇ、低置換度ヒドロキシプロピ
ルセルロース１６．０ｇを流動層造粒機に入れ、ＨＰ
ＭＣ結合液を噴霧し、造粒した。造粒品は１２号の篩を
用いて整粒し、篩上は乳鉢にて粉砕して再度１２号の篩
で整粒した後、篩下と混合し、素顆粒を得た。ＨＰＭＣ
１．２ｇを予め水に溶かしたものに強磁性粒子２．
４ｇを懸濁させ、全量５０ｍｌとし強磁性粒子コーテ
ィング液とした。素顆粒１１６．４ｇを流動層造粒機
に入れ、強磁性粒子コーティング液を噴霧し、その後１
２号の篩を用いて整粒し、１２号の篩上を除き強磁性粒
子の粒状製剤を得た。

【００３３】実施例２ヒドロキシプロピルセルロース( 以下ＨＰＣと称す)
９．０ｇを予め水に溶かし、強磁性粒子３．０ｇを懸濁
させ水を加えて全量３００ｍｌとし強磁性粒子含有ＨＰ
Ｃ結合液とした。キサンタガム３０．０ｇ、結晶セルロ
ース・カルボキシメチルセルロースナトリウム( 以下ア
ビセルＲＣ- ５９１と称す) ９０ｇ、乳糖１８ｇを流動
層造粒機に入れ強磁性粒子含有ＨＰＣ結合液を噴霧し造
粒した。造粒品は１２号の篩を用いて整粒し、篩上は乳
鉢にて粉砕して再度１２号の篩で整粒し、篩下と混合し
強磁性粒子粒状製剤を得た。

【００３４】実施例３ＨＰＣ１０．０ｇを予め水に溶かし、水を加えて全量２
００ｍｌとしＨＰＣ結合液とした。ＭＣ８０．０ｇ、ア
ビセルＲＣ- ５９１を８０．０ｇ、トウモロコシデンプ
ン１８．０ｇを流動層造粒機に入れ、ＨＰＣ結合液を噴
霧し、造粒した。造粒品は１２号の篩を用いて整粒し、
篩上は乳鉢にて粉砕して再度１２号の篩で整粒した後、
篩下と混合し、素顆粒を得た。ＨＰＣ２．０ｇを予め
水に溶かしたものに強磁性粒子４．０ｇを懸濁させ、
全量８０ｍｌとし強磁性粒子コーティング液とした。
素顆粒９４．０ｇを流動層造粒機に入れ、強磁性粒子
コーティング液を噴霧し、その後１２号の篩を用いて整
粒し、１２号の篩上を除き強磁性粒子粒状製剤を得た。

【００３５】対照例４強磁性粒子１．０ｇ、ＣＭＣ−Ｎａ１０．０ｇ、乳
糖２０．０ｇ、トウモロコシデンプン１７．０ｇ、
ＨＰＭＣ２．０ｇを乳鉢で均一に混合した。

【００３６】対照例５ＨＰＭＣ３．０ｇを予め水に溶かし水を加えて全量
１００ｍｌとし、ＨＰＭＣ結合液とした。乳糖１８９
ｇ、トウモロコシデンプン１０８．０ｇを転動撹拌造
粒機に入れ、ＨＰＭＣ結合液を添加し、造粒した。造粒
品は１２号の篩を用いて整粒し、篩上は粉砕して再度12
号の篩で整粒した後、篩下と混合した。さらに４２号の
篩で整粒し、４２号の篩下を除き素顆粒を得た。ＨＰＭ
Ｃ１．２ｇを予め水に溶かしたものに強磁性粒子
２．４ｇを懸濁させ、全量５０ｍｌとし強磁性粒子
コーティング液とした。素顆粒１１６．４ｇを流動層
造粒機に入れ、強磁性粒子コーティング液を噴霧し、そ
の後１２号の篩を用いて整粒し、１２号の篩上を除き強
磁性粒子粒状製剤を得た。

【００３７】対照例６ＨＰＭＣ６．０ｇを予め水に溶かし、強磁性粒子
３．０ｇを懸濁させ水を加えて全量２００ｍｌとし強
磁性粒子含有ＨＰＭＣ結合液とした。乳糖９０．０ｇ、
トウモロコシデンプン５１．０ｇを流動層造粒機に入
れ強磁性粒子含有ＨＰＭＣ結合液を噴霧し造粒した。造
粒品は１２号の篩を用いて整粒し、篩上は乳鉢にて粉砕
して再度１２号の篩で整粒し、篩下と混合し強磁性粒子
粒状製剤を得た。

【００３８】

【表１】

【００３９】試験例１（粒度分布測定）実施例１から３及び対照例１から６で製造した粒状製剤
又は乳鉢混合物をそれぞれ２０ｇとり、１２メッシュ及
び１００メッシュ篩で５分間、篩振とう器（ロ−タップ
振とう機）（商標）を用いて分級し、分級したものの重
量比から粒度分布を求めた。粒状に製した実施例１から
３及び対照例１から３及び５及び６の粒度は、１５０か
ら１４００μm の割合がいずれも９０％以上であった
（表２）。一方、強磁性粒子及び添加剤を乳鉢混合した
ものの対照例４の粒度は１５０μm以下の割合が９９％
以上であった。

【００４０】

【表２】

【００４１】試験例２（見掛け密度測定）実施例１から３及び対照例１、２、３、５及び６で製し
た粒状製剤及び対照例４の乳鉢混合物１５ｇを取り、１
００ｍｌのメスシリンダ−に入れ、タッピングマシンに
装着した。２００回タッピングを行った後、試料の表面
を軽くスパ−テルでならして平らにし、容積を読み取
り、次式に従って、見掛け密度を求めた。見掛け密度＝（試料の量(15g) ／見掛けの容積(ml)）流動層造粒法より製した実施例１から３及び対照例６の
粒状製剤の見掛け密度はいずれも０．４ｇ／ｍｌ以下で
あったが、転動造粒法により製した対照例１、２、３及
び対照例５の粒状製剤の見掛け密度はいずれも０．５ｇ
／ｍｌ以上であった。また、粒状に製していない対照例
４の乳鉢混合品の見掛け密度は０．７７ｇ／ｍｌであっ
た。

【００４２】試験例３（粘度測定）強磁性粒子１００ｍｇに相当する量をとり、水２００ｍ
ｌに分散した後、１晩放置し均一に懸濁した投与液につ
きＢ型粘度計で１８から２２℃、６０ｒｐｍの条件下で
粘度を測定した。実施例１から３及び対照例１から４で
は、スピンドルＮｏ．３を用い、対照例５及び６ではス
ピンドルＮｏ．１を用いた。増粘剤を含み造粒された実
施例１から３及び対照例１から３は、２００から２００
０ｃｐ（センチポアズ）を示したが、増粘剤を含むが粒
状に製していない対照例４でも、同様の値であった（表
３）。増粘剤を含まない対照例５及び６では、５ｃｐ以
下であった。

【００４３】

【表３】

【００４４】試験例４（投与液調製時の粒子の凝集）強磁性粒子１００ｍｇに相当する量をとり、水２００ｍ
ｌに投入し、直ちに薬さじで1 分間撹拌し粒子の凝集の
有無を肉眼で観察した。増粘剤を含みかつ粒状に製した
実施例１から３及び対照例１から３では、投与液調製時
の凝集が認められなかった（表４）。一方、増粘剤を含
むが粒状に製していない対照例４では、粒子の凝集が認
められた。また、増粘剤を含まない粒状に製した対照
例５及び６では、粒子の凝集は認められなった。

【００４５】

【表４】

【００４６】試験例５（粒子の沈降が認められなくな
る状態の投与懸濁液の調製に要する攪拌時間）強磁性粒子１００ｍｇに相当する量をとり、水２００ｍ
ｌに投入し、直ちに薬さじで５秒間撹拌して分散し、粒
子の沈降について１分間観察した。粒子の沈降が認めら
れる場合は、新たに、強磁性粒子１００ｍｇに相当する
量を水２００ｍｌに投入し、粒子沈降が認められなくな
るまで攪拌時間を延ばして、同様に観察しつつ、粒子の
沈降が認められなくなる撹拌時間を、仮に［Ａ時間」と
し、投与液調製に必要な時間とした。増粘剤を含みかつ
粒状に製した実施例１から３及び対照例１から３の中で
は、転動造粒法により得られた対照例１から３における
「Ａ時間」は、７０から９０秒であるが、流動層造粒法
により得られた実施例１から３における「Ａ時間」は、
５秒間と短かった（表５）。一方、増粘剤を含むが粒状
に製していない対照例４では投与液調製時に粒子の凝集
が発生し測定が不可能であった。

【００４７】

【表５】

【００４８】試験例６（懸濁時間）強磁性粒子２０ｍｇに相当する量をとり、水４０ｍｌに
分散させ、振とう器で振とうした。粒子が均一に懸濁し
て肉眼で観察されなくなった時間を懸濁時間とした。増
粘剤を含みかつ流動層造粒法により粒状に製した実施例
１から３は、転動造粒法により得られた対照例１から３
に比べて（振とう器で振とうすることによる）均一な懸
濁液になるまでの時間が短かった（表５）。

【００４９】試験例７（懸濁安定性）強磁性粒子１００ｍｇに相当する量をとり、水２００ｍ
ｌに分散し、１晩放置し均一に懸濁した投与液を薬さじ
で撹拌した後、静置し３０分後及び２４時間後の懸濁状
態を肉眼で観察した。増粘剤を含む実施例１から３及
び対照例１から４は、いずれも良好な懸濁安定性を示し
たが、増粘剤を含まない対照例５及び６はいずれも３０
分で、分離が認められた（表６）。

【００５０】

【表６】

【００５１】

【発明の効果】本発明より得られた強磁性粒子粒状製剤
は、見掛け密度が０．４ｇ／ｍｌ以下という嵩高い粒状
製剤である。本発明に係る粒状製剤を水又は水性溶液に
攪拌・懸濁させるのみで、粒子沈降が起こらないような
安定で、粘性があり均一な分散液を調製することができ
る。また、本発明にかかる粒状製剤は、調製する際に、
凝集することのない製剤である。また、本発明にかかる
粒状製剤は、ヒトが服用するに適した分散懸濁液であっ
て、瞬時に調製できることが特徴である。

【００５２】本粒状製剤は固形剤であることから、水分
散液に比べ微生物、カビによる変敗の心配がなく、また
輸送性にすぐれ、保管スペースも削減できるという使用
上の利点を有している。従って、本発明の粒状製剤は、
ＭＲＩ用の用時懸濁型の経口または注腸用陰性造影剤と
して優れたものであることが判った。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】強磁性粒子及び増粘剤を含む嵩高い粒状
製剤。
【請求項２】水又は水性溶液と混合すると瞬時に分散
し、粘性のある均一な水性懸濁液に調製し得る請求項１
の粒状製剤。
【請求項３】増粘剤が水溶性又は水に膨潤性である請
求項１又は請求項２記載の粒状製剤。
【請求項４】増粘剤が、生体内で分解しにくく、か
つ、生理的に許容し得る請求項１から３記載の粒状製
剤。
【請求項５】粒状製剤の嵩高さが、見掛け密度として
０．４ｇ／ｍｌ以下である請求項１から４記載の粒状製
剤。
【請求項６】流動層造粒法により、又は流動層造粒法
と噴霧コ−テイング法との組み合わせにより製造するこ
とを特徴とする請求項１から５記載の粒状製剤。
【請求項７】強磁性粒子が、フェロ磁性、フェリ磁性
又は超常磁性を示す請求項１から６記載の粒状製剤。
【請求項８】強磁性粒子が、非強磁性ポリマ−中に被
覆された又は埋め込まれた又は保持された強磁性体及び
該非強磁性ポリマ−からなる請求項１から７記載の粒状
製剤。
【請求項９】強磁性体が、マグネタイト(Fe₃ O₄) 、
ガンマフェリックオキサイド (γ−Fe₂ O₃)、コバルト
フェライト、ニッケルフェライト、マンガンフェライト
の各粒子又はそれらの混合物から選ばれた請求項１から
８記載の粒状製剤。