JPH06206872A

JPH06206872A - 縮合型ピラゾール化合物

Info

Publication number: JPH06206872A
Application number: JP25077993A
Authority: JP
Inventors: Takanori Oe; 孝範大江; Haruhito Kobayashi; 治仁小林; Ryuhei Ikezawa; 竜平池沢; Masao Kudome; 正生久留
Original assignee: Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd
Current assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date: 1992-10-06
Filing date: 1993-10-06
Publication date: 1994-07-26

Abstract

(57)【要約】【構成】３−〔４−（３−ジメチルアミノプロピル）
フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−
１−酢酸などの化合物を包含する一般式（Ｉ）【化１】により表される新規な縮合型ピラゾール化合物またはそ
の製薬上許容し得る塩。【効果】本発明の新規な縮合型ピラゾール化合物また
はその製薬上許容し得る塩は白血球貪食能亢進作用、マ
クロファージ貪食能亢進作用、白血球数回復作用、感染
抵抗賦活作用、抗腫瘍作用、免疫能改善作用、血小板数
回復作用、赤血球数回復作用を有し、自己免疫疾患、
癌、造血障害、造血不全およびその他各種貧血などの予
防または治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は医薬として有用な縮合型
ピラゾール化合物に関する。

【０００２】

【従来の技術・発明が解決しようとする課題】近年、化
学療法剤の顕著な発達により、感染症の治療には目ざま
しいものがある。しかし、その一方で従来の化学療法剤
の効果が現れにくい日和見感染症や、ガン患者に放射線
治療や薬物療法が施された場合、血液障害などの副作用
が出現し、医療分野では問題になっている。

【０００３】最近では、ヒト顆粒球コロニー刺激因子な
どの白血球減少症治療剤が市販され、白血球数を正常レ
ベルまでに回復させることが可能になってきている。し
かし、出血等の原因である血小板の減少を回復させる有
効な薬剤はまだ市販されておらず、もっぱら血小板の成
分輸血を行っているのが現状である。

【０００４】血小板輸血は、新鮮血小板の供給量に限度
があり、また、安全性の面においても血液中に種々のウ
イルスが混入し、新たな感染にさらされる危険性があ
る。今後、血小板を回復させる薬剤の開発が望まれてい
るが、未だ成功には至っていない。

【０００５】本発明は、白血球数回復作用、血小板数回
復作用、赤血球数回復作用を有する新規な縮合型ピラゾ
ール化合物を提供することを目的とする。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決すべく鋭意研究を行った結果、新規な縮合型ピラ
ゾール化合物が骨髄幹細胞数の減少を早期にしかも強力
に回復させ、その結果、白血球数のみならず血小板数や
赤血球数をも回復させることを見出し、本発明を完成す
るに至った。

【０００７】すなわち、本発明は一般式

【０００８】

【化７】

【０００９】（式中、環Ａはベンゼンまたはピリジンで
あり、Ｒ¹，Ｒ²は同一または異なって水素、ハロゲ
ン、アルキルまたはアルコキシを示し、Ｙは水素、アル
キル、アルコキシアルキル、フェニル、置換フェニル、
アラルキル、置換アラルキル、式

【００１０】

【化８】

【００１１】式 −Ａ²−Ｂ²

【００１２】（式中、Ｚは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−また
は−ＮＲ³−（ここで、Ｒ³は水素またはアルキルを示
す。）を示す。）を示し、Ａ¹，Ａ²は同一または異な
って単結合またはアルキレンを示し、Ｂ¹，Ｂ²は同一
または異なって、式 −ＣＯＯＲ⁴ （ここでＲ⁴は水素、アルキル、式 −Ａ³−Ａ⁴−ＮＲ⁵Ｒ⁶ （式中、Ａ³はアルキレンを示し、Ａ⁴は単結合、−Ｃ
Ｏ−または−ＣＨ（ＯＨ）−を示し、Ｒ⁵，Ｒ⁶は同一
または異なって水素、アルキル、アルケニル、シクロア
ルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキ
ルまたは１〜３個のハロゲン、水酸基、カルボキシ、ア
ルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、−Ｏ−
Ｒ⁷（ここで、Ｒ⁷は１〜３個のハロゲン、水酸基によ
って置換されていてもよいアルキルまたはアリールを示
す。）、−ＣＯＮＲ⁸Ｒ⁹（ここで、Ｒ⁸，Ｒ⁹は同一
または異なって水素またはアルキルを示す。）、−ＮＲ
¹⁰Ｒ ¹¹（ここで、Ｒ¹⁰，Ｒ¹¹は同一または異なって水
素、アルキルまたはＲ¹⁰，Ｒ¹¹が隣接する窒素原子とと
もに複素環を形成する基を示す。）または−ＯＣＯＲ¹²
（ここで、Ｒ¹²は１〜３個のハロゲンまたは水酸基によ
り置換されていてもよいアルキル、アリールまたはアラ
ルキルを示す。）によって置換されているアルキル、ア
ルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、
アリール、アラルキルを示すか、Ｒ⁵，Ｒ⁶は隣接する
窒素原子とともに複素環を形成する基を示す。）により
表される基、式

【００１３】

【化９】

【００１４】（式中、Ａ⁵は単結合またはアルキレンを
示し、Ｒ¹³，Ｒ¹⁴は同一または異なって水素、ハロゲ
ン、水酸基、ニトロ、アミノ、アルキル、アルコキシ、
シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルを示す
か、またはＲ¹³，Ｒ¹⁴がベンゼン環とともに縮合環を形
成する基を示す。）、式 −Ａ⁶−ＯＣＯ−Ａ⁷−Ｒ¹⁵ （式中、Ａ⁶はアルキレンを示し、Ａ⁷は単結合、−Ｏ
−を示し、Ｒ¹⁵は１〜３個のハロゲンまたは水酸基によ
り置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、シ
クロアルキルアルキル、アリール、アラルキルを示
す。）により表される基、式

【００１５】

【化１０】

【００１６】（式中、Ａ⁸は単結合またはアルキレンを
示し、Ｒ¹⁶，Ｒ¹⁷は同一または異なって水素、ハロゲ
ン、水酸基、ニトロ、アミノ、アルキル、アルコキシ、
シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルを示
す。）により表される基、式

【００１７】

【化１１】

【００１８】（式中、Ａ⁹は単結合またはアルキレンを
示し、Ｒ¹⁸は水素または１〜３個のハロゲンまたは水酸
基により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキ
ル、シクロアルキルアルキル、アリールもしくはアラル
キルを示す。）により表される基、または式 −Ａ¹⁰−Ｏ−Ｒ¹⁹ （式中、Ａ¹⁰はアルキレンを示し、Ｒ¹⁹は水素または１
〜３個のハロゲンまたは水酸基により置換されていても
よいアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ
ル、アリールもしくはアラルキルを示す。）により表さ
れる基を示す。）、アシル、水酸基、アシルオキシ、式

【００１９】

【化１２】

【００２０】または式 −ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²¹

【００２１】（式中、Ｒ²⁰，Ｒ²¹は同一または異なって
水素、アルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、アシル
オキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノ
アルキル、ジアルキルアミノアルキルまたはＲ²⁰，Ｒ²¹
が隣接する窒素原子とともに複素環を形成する基を示
し、ｎは０または１を示す。）を示し、Ｌ¹，Ｌ²は同
一または異なって水素、ハロゲン、アルキルまたはアル
コキシを示す。）により表される縮合型ピラゾール化合
物またはその製薬上許容し得る塩に関する。

【００２２】本明細書において、ハロゲンとはフッ素、
塩素、臭素、ヨウ素を示し、アルキルとは炭素数１〜８
個の直鎖または分枝鎖状のアルキルであって、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、第３級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシ
ル、ヘプチル、オクチルなどがあげられる。

【００２３】アルコキシとは炭素数１〜８個の直鎖また
は分枝鎖状のアルコキシであって、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブト
キシ、第３級ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチル
オキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオ
キシなどがあげられる。アルキレンとは炭素数１〜８個
の直鎖または分枝鎖状のアルキレンであって、メチレ
ン、エチレン、１，１−ジメチルエチレン、トリメチレ
ン、プロピレン、２−メチルトリメチレン、２−エチル
トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキ
サメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレンなどがあ
げられる。

【００２４】シクロアルキルとは炭素数３〜７個のシク
ロアルキルであって、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど
があげられる。アルケニルとは炭素数２〜８個の直鎖ま
たは分枝鎖状のアルケニルであって、ビニル、アリル、
プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、ペンテニル、
ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニルなどがあげられ
る。アリールとはフェニル、ナフチルなどがあげられ
る。

【００２５】アラルキルとは炭素数１〜４個の直鎖また
は分枝鎖状のアルキル（メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチルなど）にアリール（前
記と同義）が置換したものであって、ベンジル、１−フ
ェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロ
ピル、４−フェニルブチル、ナフチルメチル、２−ナフ
チルエチル、３−ナフチルプロピル、４−ナフチルブチ
ルなどがあげられる。置換アラルキル、置換フェニルに
おける芳香環上の置換基としては１〜３個のハロゲン、
炭素数１〜８個の直鎖または分枝鎖状のアルキル（前記
と同義）、炭素数１〜８個の直鎖または分枝鎖状のアル
コキシ（前記と同義）などがあげられる。

【００２６】シクロアルキルアルキルとは炭素数１〜４
個の直鎖または分枝鎖状のアルキル（前記と同義）に炭
素数３〜７個のシクロアルキル（前記と同義）が置換し
たものであって、シクロプロピルメチル、シクロブチル
メチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチ
ル、シクロヘプチルメチル、シクロプロピルエチル、シ
クロブチルエチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキ
シルエチル、シクロヘプチルエチル、シクロプロピルプ
ロピル、シクロブチルプロピル、シクロペンチルプロピ
ル、シクロヘキシルプロピル、シクロヘプチルプロピ
ル、シクロプロピルブチル、シクロブチルブチル、シク
ロペンチルブチル、シクロヘキシルブチル、シクロヘプ
チルブチルなどがあげられる。

【００２７】アルコキシカルボニルとはそのアルコキシ
部が炭素数１〜４個のアルコキシ（メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブト
キシ、第３級ブトキシなど）を有するものであって、メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカ
ルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトシキカルボ
ニル、イソブトキシカルボニル、第３級ブトキシカルボ
ニルなどを示す。アラルコキシカルボニルとは、そのア
ラルコキシ部が炭素数１〜４個のアルコキシにアリール
（前記と同義）が置換したものであって、ベンジルオキ
シカルボニル、２−フェニルエトキシカルボニル、３−
フェニルプロポキシカルボニル、４−フェニルブトキシ
カルボニル、ナフチルメトキシカルボニル、２−ナフチ
ルエトキシカルボニル、３−ナフチルプロポキシカルボ
ニル、４−ナフチルブトキシカルボニル、さらにこれら
の芳香環上にハロゲン、低級アルキル、低級アルコキ
シ、水酸基、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ア
ミノおよびアラルキルから選ばれる置換基を少なくとも
１個有しているアラルコキシカルボニルを示す。

【００２８】アシルおよびアシルオキシにおけるアシル
とはホルミル、低級アルカノイルまたはアロイルなどを
意味し、低級アルカノイルとは炭素数２〜５個のアルカ
ノイルであって、フェニルによって置換されていてもよ
く、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、ピ
バロイル、フェニルアセチル、フェニルプロピオニル、
フェニルブチリル、さらにこれらの芳香環上にハロゲ
ン、低級アルキル、低級アルコキシ、水酸基、トリフル
オロメチル、シアノ、ニトロ、アミノおよびアラルキル
から選ばれる置換基を少なくとも１個有しているフェニ
ル置換アルカノイルなどを、アロイルとはベンゾイル、
ナフトイル、さらにこれらの芳香環上にハロゲン、低級
アルキル、低級アルコキシ、水酸基、トリフルオロメチ
ル、シアノ、ニトロ、アミノおよびアラルキルから選ば
れる置換基を少なくとも１個有しているアロイルなどを
示す。

【００２９】アシルオキシアルキルとはアルカノイルオ
キシアルキルあるいはアロイルオキシアルキルなどを意
味し、アルカノイルオキシアルキルのアルカノイル部は
炭素数１〜５個のアルカノイルで、アルキル部は炭素数
１〜４個のアルキルであって、１−ホルミルオキシプロ
ピル、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、
１−または２−アセトキシエチル、１−または２−プロ
ピオニルオキシエチル、１−または３−アセトキシプロ
ピル、１−または３−プロピオニルオキシプロピルなど
を示し、アロイルオキシアルキルのアルキル部は炭素数
１〜４個のアルキルであって、ベンゾイルオキシメチ
ル、ベンゾイルオキシエチル、ベンゾイルオキシプロピ
ル、ベンゾイルオキシブチルなどを示す。

【００３０】ヒドロキシアルキルとは炭素数１〜４個の
直鎖または分枝鎖状のヒドロキシ化されたアルキルであ
って、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−
ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒ
ドロキシ−１−メチルエチル、２−ヒドロキシ−１−メ
チルエチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロ
キシプロピルなどがあげられる。

【００３１】アルコキシアルキルとは炭素数１〜４個の
直鎖または分枝鎖状のアルキルに炭素数１〜４個の直鎖
または分枝鎖状のアルコキシが置換したものであって、
メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、
イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、イソブトキシ
メチル、第３級ブトキシメチル、２−メトキシエチル、
２−エトキシエチル、３−メトキシプロピル、３−エト
キシプロピル、４−メトキシブチル、４−エトキシブチ
ルなどがあげられる。

【００３２】アミノアルキルとは炭素数１〜４個の直鎖
または分枝鎖状のアルキルにアミノが置換したものであ
って、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプ
ロピル、４−アミノブチルなどを示す。モノアルキルア
ミノアルキルとは、各アルキル部が炭素数１〜４個の直
鎖または分枝鎖状のアルキルを有するものであって、メ
チルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、３−メチ
ルアミノプロピル、４−メチルアミノブチル、エチルア
ミノメチル、プロピルアミノメチル、イソプロピルアミ
ノメチル、ブチルアミノメチルなどを示す。

【００３３】ジアルキルアミノアルキルとは各アルキル
部が炭素数１〜４個の直鎖または分枝鎖状のアルキルを
有するものであって、ジメチルアミノメチル、２−ジメ
チルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、４−
ジメチルアミノブチル、ジエチルアミノメチル、ジプロ
ピルアミノメチル、ジイソプロピルアミノメチル、ジブ
チルアミノメチル、２−ジエチルアミノエチル、３−ジ
エチルアミノプロピル、４−ジブチルアミノプロピルな
どを示す。

【００３４】Ｒ⁵とＲ⁶、Ｒ¹⁰とＲ¹¹およびＲ²⁰とＲ²¹
が隣接する窒素原子とともに複素環を形成する基とは、
複素原子として、さらにアルキルもしくはヒドロキシア
ルキルで置換されていてもよい窒素、酸素または硫黄を
少なくとも１個有していてもよい５〜７員環であって、
１−ピロリジニル、ピペリジノ、１−ピペラジニル、４
−メチル−１−ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホ
リノ、４−エチル−１−ピペラジニル、４−（２−ヒド
ロキシエチル）−１−ピペラジニル、１−ホモピペラジ
ニル、４−メチル−１−ホモピペラジニル、２−オキソ
−１−ピロリジニルなどがあげられる。

【００３５】Ｒ¹³とＲ¹⁴がベンゼン環とともに縮合環を
形成する基とは、ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−１，
３，５−トリエン、インダン、１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン、６，７，８，９−テトラヒドロ−５
Ｈ−ベンゾシクロヘプテンなどがあげられる。

【００３６】本発明の化合物が塩を形成し得る場合に
は、これらの塩も本発明に包含される。一般式（Ｉ）の
化合物の製薬上許容し得る塩とは塩酸塩、硫酸塩、臭化
水素酸塩、リン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マ
レイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、リン
ゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トル
エンスルホン酸塩などの酸付加塩、ナトリウム塩、カリ
ウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩な
どの金属塩、アンモニウム塩、トリエチルアミン塩など
のアミン塩（第４級アンモニウム塩も含む）、アルギニ
ン塩、リジン塩、オルニチン塩などのアミノ酸との塩な
どがあげられる。また、水和物（１水和物、１／４水和
物、１／２水和物、３／２水和物など）やその他の溶媒
和物も本発明に包含される。

【００３７】本発明の一般式（Ｉ）の化合物およびその
製薬上許容し得る塩には光学活性体が存在するものも含
まれるが、本発明はこれら個々の異性体およびこれらの
混合物のいずれをも包含するものである。また、幾何異
性体が存在する場合には、そのシス体、トランス体、さ
らにそれらの混合物をも包含する。

【００３８】本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、たとえ
ば以下の方法により製造できる。（１）一般式

【００３９】

【化１３】

【００４０】（式中、Ｘ¹はフッ素、塩素、臭素などの
ハロゲンを示し、他の記号は前記と同義である。）によ
り表される化合物と式Ｈ₂ＮＮＨ−Ｙ (III) （式中、Ｙは前記と同義である。）による化合物とを縮
合させ、一般式

【００４１】

【化１４】

【００４２】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物が得られ、さらにこの化合物を閉環
させることにより製造することができる。

【００４３】脱水縮合の反応条件は、化合物(II)、化合
物(III) 中の置換基の種類により適宜選択れるが、好ま
しくはベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン、ジオ
キサン、ジエチレングリコールジメチルエーテルなどの
反応に不活性な溶媒中、必要に応じてモレキュラーシー
ブ、塩化カルシウムなどの脱水剤を用いて、５０〜２５
０℃の温度にて行われる。閉環反応は好ましくはベンゼ
ン、トルエン、キシレン、ピリジン、プロパノール、ブ
タノール、ペンタノールなどの反応に不活性な溶媒中、
必要に応じて炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸
ナトリウム、トリエチルアミン、２−アミノピリジンな
どの脱酸剤を用い、５０〜２５０℃の温度にて行われ
る。

【００４４】また、上記記載の製造方法において、化合
物(II)と化合物(III) をベンゼン、トルエン、キシレ
ン、ピリジン、ジオキサン、ジエチレングリコールジメ
チルエーテルなどの適当な溶媒中で、必要に応じて適当
な脱水剤や脱酸剤を用いて１００〜２５０℃の温度で反
応させることにより、直接目的化合物（Ｉ）を得ること
もできる。

【００４５】（２）本発明の一般式（Ｉ）において、Ｙ
が水素以外の基を有する化合物は、Ｙが水素の化合物と
式Ｘ²Ｙ¹ (V) （式中、Ｙ¹は水素を除くＹを示し、Ｘ²は塩素、臭素
などのハロゲンまたはメタンスルホニルオキシ、ｐ−ト
ルエンスルホニルオキシなどの適切な脱離基を表す。）
により表される化合物とを反応させることにより製造で
きる。

【００４６】反応条件は、原料化合物中の置換基の種類
により適宜選択されるが、好ましくはベンゼン、トルエ
ン、キシレン、ジメチルホルムアミド、ピリジン、クロ
ロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、メタノー
ル、エタノールなどの反応に不活性な溶媒中、水素化ナ
トリウム、ナトリウムアルコキシドなどの塩基存在下、
または水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、トリエチルアミンなどの脱酸剤を
用い、０〜２５０℃の温度にて行われる。

【００４７】（３）一般式（Ｉ）において、Ｂ₁が式−
ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²¹（式中、各記号は前記と同義である。）
により表される基を有する化合物は、一般式

【００４８】

【化１５】

【００４９】（式中、Ｘ³は水酸基またはハロゲンなど
の適切な脱離基を示し、他の記号は前記と同義であ
る。）により表される化合物と式ＨＮＲ²⁰Ｒ²¹ (VII) （式中、各記号は前記と同義である。）により表される
化合物を反応させることにより製造できる。

【００５０】反応条件は、原料化合物中の置換基の種類
により適宜選択されるが、好ましくはトルエン、ジメチ
ルホルムアミド、クロロホルム、ジクロロメタン、ピリ
ジンなどの反応に不活性な溶媒中、必要に応じて、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、トリ
エチルアミンなどの脱酸剤またはジシクロヘキシルカル
ボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボジイミダゾールなどの縮
合剤、あるいはクロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソプロ
ピルなどの混合酸無水物を形成する試薬などを用いて−
２０〜２００℃の温度にて行われる。

【００５１】（４）一般式（Ｉ）において、Ｂ₁が式−
ＮＲ²⁰Ｒ²¹（式中、各記号は前記と同義である。）を有
する化合物は、一般式

【００５２】

【化１６】

【００５３】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物と式ＨＮＲ²⁰Ｒ²¹ (VII) （式中、各記号は前記と同義である。）により表される
化合物を反応させることにより製造できる。

【００５４】反応条件は原料化合物中の置換基の種類に
より適宜選択されるが、好ましくはベンゼン、トルエ
ン、キシレン、ジメチルホルムアミド、ピリジン、クロ
ロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、メタノー
ル、エタノールなどの反応に不活性な溶媒中、必要に応
じて、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、トリエチルアミンなどの脱酸剤を
用い、０〜２５０℃の温度にて行われる。

【００５５】（５）一般式（Ｉ）において、Ｙが−Ａ²
−Ｂ²を示し、ここでＢ²が−ＣＯＯＲ^4a（式中、Ｒ^4a
は水素を除くＲ⁴を示す。）を有する化合物は一般式

【００５６】

【化１７】

【００５７】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表されるカルボン酸またはその反応性誘導体と式

【００５８】Ｑ−Ａ³−Ａ⁴−ＮＲ⁵Ｒ⁶ (X)

【００５９】

【化１８】

【００６０】Ｑ−Ａ⁶−Ｏ−ＣＯ−Ａ⁷−Ｒ¹⁵ (XII)

【００６１】

【化１９】

【００６２】

【化２０】

【００６３】Ｑ−Ａ¹⁰−Ｏ−Ｒ¹⁹ (XV)

【００６４】（式中、Ｑはハロゲン（塩素、ヨウ素、臭
素など）、水酸基、メタンスルホニルオキシ、トルエン
スルホニルオキシなどの適切な脱離基を示し、他の記号
は前記と同義である。）により表される化合物を反応さ
せることにより製造される。Ｒ⁴がアルキルの化合物
は、化合物（IX）とアルキルハライドを反応させること
により得られる。

【００６５】(i) 一般式(IX)の遊離のカルボン酸化合物
またはその金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩など）と
式(X) 〜(XV)のＱがハロゲン、メタンスルホニルオキ
シ、トルエンスルホニルオキシなどの脱離基を示す化合
物とを反応させる場合の反応条件は、用いる原料化合物
中の置換基の種類により適宜選択されるが、好ましくは
ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミ
ド、ピリジン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロ
ロエタンなどの反応に不活性な溶媒中、必要に応じて、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシ
クロ〔５．４．０〕ウンデス−７−エンなどの脱酸剤を
用い、０〜２５０℃の温度にて行われる。

【００６６】(ii)一般式(IX)のカルボン酸が酸ハライド
（酸クロリド、酸ブロミドなど）、対象型酸無水物また
は混合酸無水物（アルキル炭酸混合酸無水物、アルキル
リン酸混合酸無水物、アルキル亜リン酸混合酸無水物、
硫酸混合酸無水物など）である反応性誘導体と式(X) お
よび(XII) のＱが水酸基を示す化合物とを反応させる場
合、酸ハライドを用いる場合には、必要に応じて水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、トリエチルアミンなどの脱酸剤を用いて行わ
れ、反応に混合酸無水物を用いる場合には、トリエチル
アミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの第
３級塩基の存在下に行われる。

【００６７】反応条件は、用いる原料化合物中の置換基
の種類により適宜選択されるが、好ましくはベンゼン、
トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、ピリジ
ン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンな
どの反応に不活性な溶媒中、−２０〜１００℃にて行わ
れる。

【００６８】本発明の一般式（Ｉ）で示されるＮ−オキ
サイド化合物は、相当するアミノ化合物を過酸化水素、
過ギ酸、過酢酸、トリフルオロ過酢酸、メタクロロ過安
息香酸、過安息香酸、モノ過フタル酸等の過酸化物と反
応させることにより得られる。反応はクロロホルム、ジ
クロロメタン、エーテル、ベンゼン、アセトン、ジオキ
サン、アセトニトリル等の反応に不活性な溶媒中、０〜
１００℃の温度で行う。

【００６９】本発明の一般式（Ｉ）の化合物およびその
製薬上許容し得る塩には光学活性体が存在するが、本発
明はこれら個々の異性体およびこれらの混合物のいずれ
をも包含するものである。光学活性体はラセミ体あるい
はジアステレオ異性体を分別再結晶、種々のクロマトグ
ラフィーなどの公知の手段により分割するか、または光
学活性な原料化合物を用いることによって得られる。

【００７０】また、幾何異性体が存在する場合には、こ
れも分別再結晶、種々のクロマトグラフィーなどの常法
によりその（Ｅ）体、（Ｚ）体に分離することができ、
幾何異性体もそれ自体公知の方法に準じて製造すること
ができる。

【００７１】

【作用および発明の効果】本発明の化合物は、免疫機能
不全による疾患動物などを用いた各種薬理実験におい
て、すぐれた白血球貪食能亢進作用、マクロファージ貪
食能亢進作用、白血球数回復作用、感染抵抗賦活作用、
抗腫瘍作用、免疫能改善作用などを有することが明らか
にされた。したがって、本発明化合物は制癌剤などによ
る化学療法に伴う白血球減少症、手術後などの生体防御
能低下による感染症、アレルギー性疾患、エリテマトー
デス、慢性関節リウマチなどの自己免疫疾患、癌などの
予防または治療に用いることができる。

【００７２】また、本発明の化合物は血小板数を回復さ
せる作用があり、したがって、本発明の医薬は骨髄移植
または抗癌剤や放射線照射による血小板数の減少を回復
促進させる薬剤として有用である。また、特発性血小板
減少性紫斑病、骨髄異形成症候群や先天性・特発性好中
球減少症などの造血障害または造血不全を予防または治
療するために使用される。

【００７３】さらに、本発明の化合物は赤血球数を回復
させる作用があり、したがって、本発明の医薬は骨髄移
植または抗癌剤や放射線照射による赤血球数の減少を回
復促進させる薬剤として有用である。また、再生不良性
貧血、先天性貧血、腎性貧血、骨髄性貧血などの治療に
用いられる。

【００７４】次に、本発明の化合物の薬理作用は、以下
の実験方法により明らかにされる。実験例１白血球貪食能亢進作用ストッセル(Stossel) らの方法〔ジャーナル・オブ・ク
リニカル・インベスティゲーション（Journal of the C
linical Investigation ）第５１巻、６１５頁、１９７
２年〕に準じて行った。

【００７５】ＩＣＲマウス（体重３０〜３５ｇ）にグリ
コーゲンを腹腔内投与し、２時間後に腹水白血球を採取
し、５×１０⁶個／ｍｌの白血球懸濁液を調製し、この
懸濁液２００ｍｌに本発明化合物を加え、さらに１００
μｌのマウス血清および１００μｌのイースト死菌（１
×１０⁸個／ｍｌ）を加え、３７℃で２０分間インキュ
ベーションする。次いで、反応液中の約２００個の白血
球を顕微鏡（倍率×４００）下で観察し、１個以上のイ
ースト死菌を貪食した白血球数を計数する。対照の白血
球の貪食率に対し、試験化合物０．１μＭ添加時の相対
的割合を百分率で算出する。

【００７６】実験例２白血球数回復作用ＩＣＲマウス（体重２０〜２５ｇ）に２００ｍｇ／ｋｇ
のシクロホスファミドを腹腔内投与し、投与翌日に本発
明化合物０．３ｍｇ／ｋｇを経口投与または試験化合物
０．１ｍｇ／ｋｇを静脈内投与する。シクロホスファミ
ド投与後、４日目にＩＣＲマウスの血液を採取し、白血
球数をコールター・カウンターにより測定する。シクロ
ホスファミド投与マウスの末梢白血球数に対する相対的
割合を百分率で算出する。

【００７７】実験例３抗腫瘍実験雄性ＣＤＦ₁マウス（８週齢）に１０⁶個のＩＭＣ癌細
胞（微生物化学研究所由来）を腹腔内移植し、移植翌日
より本発明化合物を１日１回、５日間連日腹腔内投与す
る。１群３または６匹のマウスの生死を観察し、ＭＳＴ
(Mean SurvivalTime) から、Ｔ／Ｃ（％）＝（処置群の
ＭＳＴ／対照群のＭＳＴ）×１００を求める。

【００７８】実験例４骨髄移植マウスでの血小板数の
回復促進作用６〜８週齢のＩＣＲマウスに８．０Ｇｙの放射線を全身
照射し、その後１０⁷個の同系マウス骨髄細胞を移植す
る。本発明化合物を骨髄移植の翌日から９日間連続静脈
内投与する。骨髄移植後１１日目に、マウス腹大道脈か
らヘパリン加血液を採血し、血小板数を自動血球計数装
置で測定する。実験は１群５匹で行う。

【００７９】実験例５抗癌剤投与ラットでの血小板数
減少の回復促進作用６週齢のＳＤラットに塩酸ニムスチン３０ｍｇ／ｋｇを
静脈内投与し、翌日に１５ｍｇ／ｋｇを静脈内投与す
る。本発明化合物を塩酸ニムスチン初回投与後、８、
９、１０、１４日の４日間静脈内投与する。投与後一定
日目に、ラット尾部からヘパリン加血液を採血し、血小
板数を自動血球計数装置で測定する。実験は１群４〜６
匹で行う。

【００８０】実験例６Ｘ線照射マウスでの赤血球数の
回復促進作用（予防効果）４〜５週齢のＢＡＬＢ／ｃマウスに４．０Ｇｙの放射線
を全身照射する。本発明化合物をＸ線照射３日前から前
日までの３日間連続静脈内投与する。Ｘ線照射後１９お
よび２２日目に、マウス眼窩静脈叢から採血し、赤血球
数を自動血球計数装置で測定する。実験は１群８匹で行
い、結果は平均値±標準偏差で示す。

【００８１】実験例７Ｘ線照射マウスでの赤血球数の
回復促進作用（治療効果）４〜５週齢のＢＡＬＢ／ｃマウスに４．０Ｇｙの放射線
を全身照射する。本発明化合物をＸ線照射後翌日から９
日目までの９日間連続静脈内投与する。Ｘ線照射後１４
日目に、マウス眼窩静脈叢から採血し、赤血球数を自動
血球計数装置で測定する。実験は１群６匹で行い、結果
は平均値±標準偏差で示す。

【００８２】実験例８骨髄移植マウスでの赤血球数の
回復促進作用６〜８週齢のＩＣＲマウスに８．０Ｇｙの放射線を全身
照射し、その後１０⁷個の同系マウス骨髄細胞を移植す
る。本発明化合物を骨髄移植の翌日から９日間連続静脈
内投与する。骨髄移植後１１日目に、マウス腹大道脈か
らヘパリン加血液を採血し、赤血球数を自動血球計数装
置で測定する。実験は１群５匹で行う。

【００８３】一般式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許
容される塩を医薬として用いる場合、それ自身または薬
理学上許容される適宜の担体、賦形剤、希釈剤などと混
合し、錠剤、カプセル剤、散剤、注射剤などの形態で経
口的または非経口的に投与することができる。投与量は
対象疾患、症状、年齢または投与方法などによって変動
し得るが、通常、成人１日当たり、経口投与の場合、１
０〜５００ｍｇ程度、非経口投与たとえば静脈内投与の
場合、０．１〜１００ｍｇ程度であり、これを１回また
は数回に分けて投与することができる。

【００８４】

【実施例】以下、参考例および実施例により本発明を具
体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるもので
はない。参考例１ジクロロエタン１８０ｍｌに２−クロロニコチノイルク
ロリド３２ｇとＯ−アセチル−３−フェニルプロパノー
ル２８．５ｇを加え、氷冷下攪拌しながら塩化アルミニ
ウム４４ｇを加える。２時間還流後、氷水中に反応液を
注ぎジクロロエタン層を水洗し、無水硫酸マグネシウム
にて乾燥後、溶媒を留去すると、３−〔４−（３−アセ
トキシプロピル）ベンゾイル〕−２−クロロピリジンの
粗製体が得られる。さらに、メタノール３５０ｍｌにこ
の粗製体４８ｇを加え、氷冷下、水酸化ナトリウム１４
ｇを加え１時間攪拌する。溶媒を留去し残渣に水を加
え、トルエンで抽出する。水洗し、無水硫酸マグネシウ
ムにて乾燥後、溶媒を留去すると、２−クロロ−３−
〔４−（３−ヒドロキシプロピル）ベンゾイル〕ピリジ
ンの粗製体が得られる。

【００８５】参考例２ジクロロメタン４０ｍｌに２−クロロ−３−〔４−（３
−ヒドロキシプロピル）ベンゾイル〕ピリジンの粗製体
１４．５ｇを加え、−５℃にてｐ−トルエンスルホニル
クロリド１５ｇを加え攪拌する。同温度にて、ピリジン
８．４ｍｌを滴下し、３時間攪拌する。反応液を水洗
し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去し、
得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
て精製すると、２−クロロ−３−〔４−（３−ヒドロキ
シプロピル）ベンゾイル〕ピリジントシレートが得られ
る。

【００８６】¹H-NMR 60MHz(CDCl₃):2.00(m,2H), 2.43
(s,2H), 2.73(t,2H), 4.00(t,2H), 7.00-7.76(10H), 8.
45(m,1H)。

【００８７】参考例３ジメチルホルムアミド１００ｍｌに２−クロロ−３−
〔４−（３−ヒドロキシプロピル）ベンゾイル〕ピリジ
ントシレート１０ｇ、ジメチルアミン水溶液２．５ｍ
ｌ、炭酸カリウム９．６ｇを加え、室温にて一晩攪拌す
る。溶媒を留去し残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出す
る。５％塩酸水溶液で抽出し炭酸水素ナトリウムでアル
カリ性にしてクロロホルムで抽出する。水洗し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去すると２−クロロ
−３−〔４−（３−ジメチルアミノプロピル）ベンゾイ
ル〕ピリジンの粗製体が得られる。

【００８８】実施例１ピリジン５０ｍｌに２−クロロ−３−〔４−（３−ジメ
チルアミノプロピル）ベンゾイル〕ピリジンの粗製体
６．４ｇとヒドラジン１水和物３ｍｌを加え、２０時間
攪拌還流する。溶媒を留去し、残渣にクロロホルムを加
え、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留
去し、得られた残渣にジイソプロピルエーテルから結晶
化させ、酢酸エチルにて再結晶すると３−〔４−（３−
ジメチルアミノプロピル）フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ
〔３，４−ｂ〕ピリジンが得られる。融点１２１〜１２
３℃。

【００８９】実施例２トルエン１０ｍｌに水素化ナトリウム０．１９ｇとジメ
チルホルムアミド５ｍｌを加える。氷冷下、３−〔４−
（３−ジメチルアミノプロピル）フェニル〕−１Ｈ−ピ
ラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン１．０９ｇを加え、１５
分間攪拌後、クロロ酢酸エチル０．５２ｇの５ｍｌトル
エン溶液を滴下する。氷冷下、３時間攪拌後、氷水中に
注ぎトルエンで抽出する。抽出液を水洗し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られる残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製すると、３
−〔４−（３−ジメチルアミノプロピル）フェニル〕−
１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−１−酢酸エチ
ルが得られる。

【００９０】¹H-NMR 100MHz(CDCl₃):1.27(t,3H), 1.98
(m,2H), 2.40(s,6H), 2.51(t,2H), 2.75(t,2H), 4.23
(q,2H), 5.35(s,2H), 7.17(m,1H), 7.31(d,2H), 7.86
(d,2H), 8.34(dd,1H), 8.54(dd,1H) 。

【００９１】実施例３メタノール２ｍｌに３−〔４−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピ
リジン−１−酢酸エチル０．４ｇを加え、氷冷下、０．
１ｇ水酸化ナトリウムの１ｍｌ水溶液を滴下する。室温
にて１５分間攪拌後、溶媒を留去し少量の水を加え、希
塩酸で中和する。ＨＰ２０カラムで脱塩し、溶媒を留去
しイソプロピルアルコールで粗結晶を得、メタノールに
て再結晶すると３−〔４−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジ
ン−１−酢酸が得られる。融点２０４〜２０６℃（分
解）。

【００９２】以下、上記実施例を同様にして下記の化合
物が得られる。（４）３−〔４−（３−ピペリジノプロピル）フェニ
ル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン、融点１
７２〜１７４℃。（５）３−〔４−（３−ピペリジノプロピル）フェニ
ル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−１−酢
酸エチル、¹ H-NMR 100MHz(CDCl₃):1.27(t,3H), 1.60(m,6H), 1.92
(m,2H), 2.42(m,6H), 2.70(t,2H), 4.22(q,2H), 5.35
(s,2H), 7.21(m,1H), 7.32(d,2H), 7.87(d,2H), 8.35(d
d,1H), 8.56(dd,1H) 。

【００９３】（６）３−〔４−（３−ピペリジノプロ
ピル）フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリ
ジン−１−酢酸、融点２０８〜２１０℃（分解）。（７）３−〔４−（３−モルホリノプロピル）フェニ
ル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン、融点１
６７〜１６９℃。（８）３−〔４−（３−モルホリノ
プロピル）フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕
−１−酢酸エチル、¹ H-NMR 100MHz(CDCl₃):1.28(t,3H), 1.60(m,6H), 1.90
(m,2H), 2.42(m,6H), 2.73(t,2H), 3.74(m,4H), 4.23
(q,2H), 5.35(s,2H), 7.16(m,1H), 7.31(d,2H), 7.86
(d,2H), 8.32(dd,1H), 8.54(dd,1H) 。

【００９４】（９）３−〔４−（３−モルホリノプロ
ピル）フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリ
ジン−１−酢酸、融点１１０〜１１３℃（分解）。 (10) ３−〔４−｛３−（４−メチルピペラジノ）プ
ロピル｝フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピ
リジン、融点１６７〜１６９℃。 (11) ３−〔４−｛３−（４−メチルピペラジノ）プ
ロピル｝フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピ
リジン−１−酢酸エチル、¹ H-NMR 100MHz(CDCl₃):1.27(t,3H), 1.89(m,2H), 2.21
(s,3H), 2.70(t,2H), 2.32-2.52(10H), 3.74(m,4H), 4.
22(q,2H), 5.34(s,2H), 7.15(m,1H), 7.29(d,2H), 7.85
(d,2H), 8.32(dd,1H), 8.53(dd,1H) 。

【００９５】(12) ３−〔４−｛３−（４−メチルピ
ペラジノ）プロピル｝フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ
〔３，４−ｂ〕ピリジン−１−酢酸。 (13) ３−〔４−（３−ジメチルアミノプロピル）フ
ェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−１
−酪酸エチル、¹ H-NMR 100MHz(CDCl₃):1.21(t,3H), 1.87(m,2H), 2.27
(s,6H), 2.36(m,6H), 2.71(t,2H), 4.08(q,2H), 4.63
(t,2H), 7.12(m,1H), 7.30(d,2H), 7.85(d,2H), 8.29(d
d,1H), 8.51(dd,1H) 。

【００９６】(14) ３−〔４−（３−ジメチルアミノ
プロピル）フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕
ピリジン−１−酪酸・塩酸塩、融点１８０〜１８３℃。 (15) ３−〔４−｛２−（Ｎ−アセチルアミノエチ
ル）｝フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリ
ジン、融点１６８〜１６９℃。 (16) ３−〔４−｛２−（Ｎ−アセチルアミノエチ
ル）｝フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリ
ジン−１−酢酸エチル、融点１６６〜１６７℃。

【００９７】(17) ３−〔４−｛２−（Ｎ−アセチル
アミノエチル）｝フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４
−ｂ〕ピリジン−１−酢酸、融点２４９〜２５１℃（分
解）。 (18) ３−〔４−（２−ジメチルアミノエチル）フェ
ニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン、融点
１４７〜１４９℃。 (19) ３−〔４−（２−ジメチルアミノエチル）フェ
ニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−１−
酢酸エチル。

【００９８】(20) ３−〔４−（２−ジメチルアミノ
エチル）フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピ
リジン−１−酢酸。 (21) ３−〔４−（１−ジメチルアミノメチル）フェ
ニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン。 (22) ３−〔４−（１−ジメチルアミノメチル）フェ
ニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−１−
酢酸エチル。

【００９９】(23) ３−〔４−（１−ジメチルアミノ
メチル）フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピ
リジン−１−酢酸。 (24) ３−〔４−（４−ジメチルアミノブチル）フェ
ニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン、融点
１５１〜１５３℃。

【０１００】(25) ３−〔４−（４−ジメチルアミノ
ブチル）フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピ
リジン−１−酢酸エチル、¹ H-NMR 100MHz(CDCl₃):1.27(t,3H), 1.63(m,4H), 2.22
(s,6H), 2.30(t,2H), 2.69(t,2H),4.22(q,2H), 5.34(s,
2H), 7.15(m,1H), 7.28(d,2H), 7.84(d,2H), 8.31(dd,1
H), 8.52(dd,1H)。

【０１０１】(26) ３−〔４−（４−ジメチルアミノ
ブチル）フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピ
リジン−１−酢酸、融点２０７〜２０９℃（分解）。 (27) ３−〔４−（４−ジ−ｎ−プロピルアミノブチ
ル）フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジ
ン。 (28) ３−〔４−（４−ジ−ｎ−プロピルアミノブチ
ル）フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジ
ン−１−酢酸エチル。

【０１０２】(29) ３−〔４−（４−ジ−ｎ−プロピル
アミノブチル）フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−
ｂ〕ピリジン−１−酢酸。 (30) ３−〔４−（３−ジメチルアミノプロピル）フェ
ニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−１−
プロピオン酸エチル、¹ H-NMR 100MHz(CDCl₃):1.21(t,3H), 1.88(q,2H), 2.26
(s,6H), 2.34(t,2H), 2.72(t,2H), 3.06(t,2H), 4.14
(q,2H), 4.88(q,2H), 7.14(m,1H), 7.31(d,2H), 7.85
(d,2H), 8.30(dd,1H), 8.53(dd,1H) 。

【０１０３】(31) ３−〔４−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピ
リジン−１−プロピオン酸、融点１４５〜１４７℃。 (32) ３−〔４−（３−ジメチルアミノプロピル）フェ
ニル〕−６−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−
ｂ〕ピリジン。 (33) ３−〔４−（３−ジメチルアミノプロピル）フェ
ニル〕−６−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−
ｂ〕ピリジン−１−酢酸エチル。

【０１０４】(34) ３−〔４−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）フェニル〕−６−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾ
ロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−１−酢酸。

【０１０５】(35) ３−〔４−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）フェニル〕−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾ
ロ〔３，４−ｂ〕ピリジン、融点１６６〜１６８℃。 (36) ３−〔４−（３−ジメチルアミノプロピル）フェ
ニル〕−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−
ｂ〕ピリジン−１−酢酸エチル、¹ H-NMR 100MHz(CDCl₃):1.27(t,3H), 1.87(q,2H), 2.26
(s,6H), 2.34(t,2H), 2.41(s,3H), 2.62(s,3H), 2.72
(t,2H), 4.23(q,2H), 5.29(s,2H), 6.78(s,1H), 7.26
(d,2H), 7.52(d,2H) 。

【０１０６】(37) ３−〔４−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）フェニル〕−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾ
ロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−１−酢酸・１／４水和物、
融点２２１〜２２３℃（分解）。 (38) ３−〔４−（３−ジメチルアミノプロピル）フェ
ニル〕−１Ｈ−インダゾール、融点１５０〜１５２℃。

【０１０７】(39) ３−〔４−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）フェニル〕−１Ｈ−インダゾール−１−酢酸エ
チル、¹ H-NMR 100MHz(CDCl₃):1.24(t,3H), 1.86(q,2H), 2.24
(s,6H), 2.32(t,2H), 2.69(t,2H), 4.18(q,2H), 5.14
(s,2H), 7.06-7.35(5H), 7.77-7.98(3H) 。 (40) ３−〔４−（３−ジメチルアミノプロピル）フェ
ニル〕−１Ｈ−インダゾール−１−酢酸・１／４水和
物、融点１７７〜１７９℃。（41）３−〔４−（３−ジメチルアミノプロピル）フェ
ニル〕−１，４，６−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ
〔３，４−ｂ〕ピリジン・シュウ酸塩、融点１７５〜１
７７℃。（42）３−〔４−（４−ジメチルアミノブチル）フェニ
ル〕−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリ
ジン。

【０１０８】(43) ３−〔４−（４−ジメチルアミノブ
チル）フェニル〕−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ
〔３，４−ｂ〕ピリジン。 (44) ジメチルカルバモイルメチル３−〔４−（４−
ジメチルアミノブチル）フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ
〔３，４−ｂ〕ピリジン−１−アセテート。 (45) ジメチルカルバモイルメチル３−〔４−（３−
ジメチルアミノプロピル）フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ
〔３，４−ｂ〕ピリジン−１−ブチレート。

【０１０９】(46) ジメチルカルバモイルメチル３−
〔４−（３−ジ−ｎ−プロピルアミノプロピル）フェニ
ル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−１−ア
セテート。

【０１１０】製剤処方例１本発明化合物１０ｇおよび塩化ナトリウム９ｇを注射用
水１０リットルに溶解し、無菌濾過後、１０ｍｌを取
り、アンプルに充填し、熔封し、高圧蒸気滅菌を施し注
射剤とする。

【０１１１】製剤処方例２本発明化合物５０ｍｇを乳糖９８ｍｇとトウモロコシデ
ンプン４５ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース３ｍｇ
と練合機中で十分に練合する。練合物を２００メッシュ
の篩に通し、５０℃で乾燥し、さらに２４メッシュの篩
に通す。タルク３ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム
１ｍｇと混合し、直径９ｍｍの杵を用いて重量２００ｍ
ｇの錠剤を得る。この錠剤は必要に応じ、糖衣またはフ
ィルムコート処理することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＢＹ 7431−4ＣＡＤＵ 7431−4Ｃ (Ｃ０７Ｄ 405/12 231:00 307:00） (Ｃ０７Ｄ 405/12 231:00 317:00） (72)発明者久留正生福岡県築上郡吉富町大字小祝955番地吉富製薬株式会社創薬研究センター内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式【化１】（式中、環Ａはベンゼンまたはピリジンであり、Ｒ¹，
Ｒ²は同一または異なって水素、ハロゲン、アルキルま
たはアルコキシを示し、Ｙは水素、アルキル、アルコキ
シアルキル、フェニル、置換フェニル、アラルキル、置
換アラルキル、式【化２】式 −Ａ²−Ｂ² （式中、Ｚは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ³−
（ここで、Ｒ³は水素またはアルキルを示す。）を示
す。）を示し、Ａ¹，Ａ²は同一または異なって単結合
またはアルキレンを示し、Ｂ¹，Ｂ²は同一または異な
って、式 −ＣＯＯＲ⁴ （ここでＲ⁴は水素、アルキル、式 −Ａ³−Ａ⁴−ＮＲ⁵Ｒ⁶ （式中、Ａ³はアルキレンを示し、Ａ⁴は単結合、−Ｃ
Ｏ−または−ＣＨ（ＯＨ）−を示し、Ｒ⁵，Ｒ⁶は同一
または異なって水素、アルキル、アルケニル、シクロア
ルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキ
ルまたは１〜３個のハロゲン、水酸基、カルボキシ、ア
ルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、−Ｏ−
Ｒ⁷（ここで、Ｒ⁷は１〜３個のハロゲン、水酸基によ
って置換されていてもよいアルキルまたはアリールを示
す。）、−ＣＯＮＲ⁸Ｒ⁹（ここで、Ｒ⁸，Ｒ⁹は同一
または異なって水素またはアルキルを示す。）、−ＮＲ
¹⁰Ｒ ¹¹（ここで、Ｒ¹⁰，Ｒ¹¹は同一または異なって水
素、アルキルまたはＲ¹⁰，Ｒ¹¹が隣接する窒素原子とと
もに複素環を形成する基を示す。）または−ＯＣＯＲ¹²
（ここで、Ｒ¹²は１〜３個のハロゲンまたは水酸基によ
り置換されていてもよいアルキル、アリールまたはアラ
ルキルを示す。）によって置換されているアルキル、ア
ルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、
アリール、アラルキルを示すか、Ｒ⁵，Ｒ⁶は隣接する
窒素原子とともに複素環を形成する基を示す。）により
表される基、式【化３】（式中、Ａ⁵は単結合またはアルキレンを示し、Ｒ¹³，
Ｒ¹⁴は同一または異なって水素、ハロゲン、水酸基、ニ
トロ、アミノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル
またはシクロアルキルアルキルを示すか、またはＲ¹³，
Ｒ¹⁴がベンゼン環とともに縮合環を形成する基を示
す。）、式 −Ａ⁶−ＯＣＯ−Ａ⁷−Ｒ¹⁵ （式中、Ａ⁶はアルキレンを示し、Ａ⁷は単結合、−Ｏ
−を示し、Ｒ¹⁵は１〜３個のハロゲンまたは水酸基によ
り置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、シ
クロアルキルアルキル、アリール、アラルキルを示
す。）により表される基、式【化４】（式中、Ａ⁸は単結合またはアルキレンを示し、Ｒ¹⁶，
Ｒ¹⁷は同一または異なって水素、ハロゲン、水酸基、ニ
トロ、アミノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル
またはシクロアルキルアルキルを示す。）により表され
る基、式【化５】（式中、Ａ⁹は単結合またはアルキレンを示し、Ｒ¹⁸は
水素または１〜３個のハロゲンまたは水酸基により置換
されていてもよいアルキル、シクロアルキル、シクロア
ルキルアルキル、アリールもしくはアラルキルを示
す。）により表される基、または式 −Ａ¹⁰−Ｏ−Ｒ¹⁹ （式中、Ａ¹⁰はアルキレンを示し、Ｒ¹⁹は水素または１
〜３個のハロゲンまたは水酸基により置換されていても
よいアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ
ル、アリールもしくはアラルキルを示す。）により表さ
れる基を示す。）、アシル、水酸基、アシルオキシ、式【化６】または式 −ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²¹ （式中、Ｒ²⁰，Ｒ²¹は同一または異なって水素、アルキ
ル、アシル、ヒドロキシアルキル、アシルオキシアルキ
ル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジ
アルキルアミノアルキルまたはＲ²⁰，Ｒ²¹が隣接する窒
素原子とともに複素環を形成する基を示し、ｎは０また
は１を示す。）を示し、Ｌ¹，Ｌ²は同一または異なっ
て水素、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシを示
す。）により表される縮合型ピラゾール化合物またはそ
の製薬上許容し得る塩。