JPH06234630A - 中性メタロエンドペプチダーゼ阻害剤 - Google Patents
中性メタロエンドペプチダーゼ阻害剤Info
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- JPH06234630A JPH06234630A JP5312366A JP31236693A JPH06234630A JP H06234630 A JPH06234630 A JP H06234630A JP 5312366 A JP5312366 A JP 5312366A JP 31236693 A JP31236693 A JP 31236693A JP H06234630 A JPH06234630 A JP H06234630A
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- phenyl
- lower alkyl
- atom
- substituted
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】 一般式〔Ｉ〕
【化７】
〔但し、Ｒは水素原子等、Ｒ1 は炭素１〜１０の直鎖又
は分枝鎖アルキル基等で置換された低級アルキル基、Ｒ
2 は置換基を有していてもよいフェニル基等、Ｘは硫黄
原子等、Ｙ1 及びＹ2 はＹ1 がイミノ基等でありＹ2 が
窒素原子であるか、又はＹ1 がビニレン基でありＹ2 が
基：−ＣＨ＝、ｍは０〜３、ｎは０又は１を表す。〕で
示されるジカルボン酸誘導体、そのエステル又はそれら
の薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる中性メタ
ロエンドペプチダーゼ阻害剤。 【効果】 本発明の有効成分であるジカルボン酸誘導体
は優れた中性メタロエンドペプチダ−ゼ阻害作用を示
し、高血圧・心不全の治療剤として有用である。
は分枝鎖アルキル基等で置換された低級アルキル基、Ｒ
2 は置換基を有していてもよいフェニル基等、Ｘは硫黄
原子等、Ｙ1 及びＹ2 はＹ1 がイミノ基等でありＹ2 が
窒素原子であるか、又はＹ1 がビニレン基でありＹ2 が
基：−ＣＨ＝、ｍは０〜３、ｎは０又は１を表す。〕で
示されるジカルボン酸誘導体、そのエステル又はそれら
の薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる中性メタ
ロエンドペプチダーゼ阻害剤。 【効果】 本発明の有効成分であるジカルボン酸誘導体
は優れた中性メタロエンドペプチダ−ゼ阻害作用を示
し、高血圧・心不全の治療剤として有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は中性メタロエンドペプチ
ダーゼ阻害剤に関する。
ダーゼ阻害剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】心臓から分泌されて強力な利尿作用、ナ
トリウム利尿作用、血管拡張作用及びレニン・アンギオ
テンシン・アルドステロン系の抑制作用を有する心房性
ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）は、高血圧及び心不
全の治療に有効であることが知られている。しかしＡＮ
Ｐ自体はポリペプチドであり、消化管での吸収が悪いた
め、投与経路は非経口に限定されている。一方、ＡＮＰ
は生体内では中性メタロエンドペプチダ−ゼにより分解
されるため、この酵素阻害薬もＡＮＰの血中濃度を高
め、高血圧症及び／又は心不全の治療剤として利用しう
ることが知られている。
トリウム利尿作用、血管拡張作用及びレニン・アンギオ
テンシン・アルドステロン系の抑制作用を有する心房性
ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）は、高血圧及び心不
全の治療に有効であることが知られている。しかしＡＮ
Ｐ自体はポリペプチドであり、消化管での吸収が悪いた
め、投与経路は非経口に限定されている。一方、ＡＮＰ
は生体内では中性メタロエンドペプチダ−ゼにより分解
されるため、この酵素阻害薬もＡＮＰの血中濃度を高
め、高血圧症及び／又は心不全の治療剤として利用しう
ることが知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、新規ジカル
ボン酸誘導体を有効成分としてなる中性メタロエンドペ
プチダーゼ阻害剤を提供するものである。
ボン酸誘導体を有効成分としてなる中性メタロエンドペ
プチダーゼ阻害剤を提供するものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は一般式〔Ｉ〕
【０００５】
【化２】
【０００６】〔但し、Ｒは水素原子、低級アルキル基、
フェニル基又は水酸基、Ｒ1 は炭素数１〜１０の直鎖又
は分枝鎖アルキル基、又はアリール基、含硫もしくは含
窒素複素単環式基及び炭素数４〜８のシクロアルキル基
から選ばれる基で置換された低級アルキル基、Ｒ2 は置
換基を有していてもよいアリール基、炭素数４〜８のシ
クロアルキル基又は含硫もしくは含窒素複素環式基、Ｘ
は硫黄原子、酸素原子、又は置換基を有していてもよい
イミノ基、Ｙ1 及びＹ2 はＹ1 がイミノ基、酸素原子又
は硫黄原子でありＹ2 が窒素原子であるか、又はＹ1 が
ビニレン基でありＹ2 が基：−ＣＨ＝、ｍは０〜３、ｎ
は０又は１を表す。〕で示されるジカルボン酸誘導体、
そのエステル又はそれらの薬理的に許容しうる塩を有効
成分としてなる中性メタロエンドペプチダーゼ阻害剤に
関する。
フェニル基又は水酸基、Ｒ1 は炭素数１〜１０の直鎖又
は分枝鎖アルキル基、又はアリール基、含硫もしくは含
窒素複素単環式基及び炭素数４〜８のシクロアルキル基
から選ばれる基で置換された低級アルキル基、Ｒ2 は置
換基を有していてもよいアリール基、炭素数４〜８のシ
クロアルキル基又は含硫もしくは含窒素複素環式基、Ｘ
は硫黄原子、酸素原子、又は置換基を有していてもよい
イミノ基、Ｙ1 及びＹ2 はＹ1 がイミノ基、酸素原子又
は硫黄原子でありＹ2 が窒素原子であるか、又はＹ1 が
ビニレン基でありＹ2 が基：−ＣＨ＝、ｍは０〜３、ｎ
は０又は１を表す。〕で示されるジカルボン酸誘導体、
そのエステル又はそれらの薬理的に許容しうる塩を有効
成分としてなる中性メタロエンドペプチダーゼ阻害剤に
関する。
【０００７】本発明の有効成分であるジカルボン酸誘導
体〔Ｉ〕、そのエステル及びそれらの薬理的に許容しう
る塩は、優れた中性メタロエンドペプチダーゼ阻害作用
を有し、その心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）
の分解抑制効果にもとづき優れた利尿作用、Ｎａ排泄促
進作用、血管拡張作用、レニン分泌抑制作用、アルドス
テロン分泌抑制作用等を示す。
体〔Ｉ〕、そのエステル及びそれらの薬理的に許容しう
る塩は、優れた中性メタロエンドペプチダーゼ阻害作用
を有し、その心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）
の分解抑制効果にもとづき優れた利尿作用、Ｎａ排泄促
進作用、血管拡張作用、レニン分泌抑制作用、アルドス
テロン分泌抑制作用等を示す。
【０００８】また、本発明の有効成分は、優れた降圧作
用を示すとともに、心筋肥大の抑制・改善効果をも有
し、心筋肥大による心筋収縮力の低下を防止・改善する
ことができる。このため、本発明の有効成分は降圧剤、
利尿剤あるいは、心不全や腎機能不全の予防・治療剤と
して有用である。
用を示すとともに、心筋肥大の抑制・改善効果をも有
し、心筋肥大による心筋収縮力の低下を防止・改善する
ことができる。このため、本発明の有効成分は降圧剤、
利尿剤あるいは、心不全や腎機能不全の予防・治療剤と
して有用である。
【０００９】本発明の有効成分であるジカルボン酸誘導
体〔Ｉ〕の具体例としては、Ｒ1 が炭素数１〜１０の直
鎖又は分枝鎖アルキル基、フェニル基置換低級アルキル
基、チエニル基置換低級アルキル基又はシクロヘキシル
基置換低級アルキル基、Ｒ2がフェニル基、低級アルコ
キシ基置換フェニル基、シクロヘキシル基、チエニル基
又はインドリル基、Ｘが硫黄原子、イミノ基又は低級ア
ルキル基置換イミノ基である化合物があげられる。
体〔Ｉ〕の具体例としては、Ｒ1 が炭素数１〜１０の直
鎖又は分枝鎖アルキル基、フェニル基置換低級アルキル
基、チエニル基置換低級アルキル基又はシクロヘキシル
基置換低級アルキル基、Ｒ2がフェニル基、低級アルコ
キシ基置換フェニル基、シクロヘキシル基、チエニル基
又はインドリル基、Ｘが硫黄原子、イミノ基又は低級ア
ルキル基置換イミノ基である化合物があげられる。
【００１０】これらのうち薬効上好ましい化合物として
は、Ｒ1 が炭素数１〜１０の直鎖又は分枝鎖アルキル
基、フェニル基置換低級アルキル基又はチエニル基置換
低級アルキル基、Ｒ2 がフェニル基又は低級アルコキシ
基置換フェニル基、Ｘがイミノ基又は低級アルキル基置
換イミノ基、Ｙ1 がイミノ基、酸素原子又は硫黄原子、
Ｙ2 が窒素原子、ｍが２、ｎが０である化合物があげら
れ、更に好ましい化合物としては、Ｒが水素原子、Ｒ1
が炭素数１〜１０の直鎖又は分枝鎖アルキル基又はフェ
ニル基置換低級アルキル基、Ｒ2 がフェニル基、Ｘがイ
ミノ基、Ｙ1 が酸素原子又は硫黄原子、Ｙ2 が窒素原
子、ｍが２、ｎが０である化合物があげられる。
は、Ｒ1 が炭素数１〜１０の直鎖又は分枝鎖アルキル
基、フェニル基置換低級アルキル基又はチエニル基置換
低級アルキル基、Ｒ2 がフェニル基又は低級アルコキシ
基置換フェニル基、Ｘがイミノ基又は低級アルキル基置
換イミノ基、Ｙ1 がイミノ基、酸素原子又は硫黄原子、
Ｙ2 が窒素原子、ｍが２、ｎが０である化合物があげら
れ、更に好ましい化合物としては、Ｒが水素原子、Ｒ1
が炭素数１〜１０の直鎖又は分枝鎖アルキル基又はフェ
ニル基置換低級アルキル基、Ｒ2 がフェニル基、Ｘがイ
ミノ基、Ｙ1 が酸素原子又は硫黄原子、Ｙ2 が窒素原
子、ｍが２、ｎが０である化合物があげられる。
【００１１】また、他の好ましい化合物としては、Ｒが
水素原子、Ｒ1 がｎ−オクチル基又はフェニルエチル
基、Ｒ2 がフェニル基、Ｘがイミノ基、Ｙ1 が酸素原子
又は硫黄原子、Ｙ2 が窒素原子、ｍが２、ｎが０である
化合物があげられる。
水素原子、Ｒ1 がｎ−オクチル基又はフェニルエチル
基、Ｒ2 がフェニル基、Ｘがイミノ基、Ｙ1 が酸素原子
又は硫黄原子、Ｙ2 が窒素原子、ｍが２、ｎが０である
化合物があげられる。
【００１２】本発明の有効成分であるジカルボン酸誘導
体〔Ｉ〕は、遊離カルボン酸が優れた薬理活性を有し、
一方そのエステルは、生体内で代謝を受け、遊離のカル
ボン酸に加水分解されて活性を発揮するプロ・ドラッグ
となるものである。このため、かかるエステル残基は、
生体内で加水分解された際、薬効発現に関与せず、薬理
的に許容しうるものであれば、いずれも用いることがで
きる。エステル化合物の具体例としては、例えば、モノ
Ｃ1-8 アルキルエステル、ジＣ1-8 アルキルエステル、
モノ（フェニル低級アルキル）エステル、ジ（フェニル
低級アルキル）エステル、モノＣ1-8 アルキル−モノ
（フェニル低級アルキル）エステル等があげられる。ま
たこのうち、好ましいエステル化合物は、モノもしくは
ジＣ1-8 アルキルエステル化合物であり、モノもしくは
ジエチルエステル化合物が特に好ましい。
体〔Ｉ〕は、遊離カルボン酸が優れた薬理活性を有し、
一方そのエステルは、生体内で代謝を受け、遊離のカル
ボン酸に加水分解されて活性を発揮するプロ・ドラッグ
となるものである。このため、かかるエステル残基は、
生体内で加水分解された際、薬効発現に関与せず、薬理
的に許容しうるものであれば、いずれも用いることがで
きる。エステル化合物の具体例としては、例えば、モノ
Ｃ1-8 アルキルエステル、ジＣ1-8 アルキルエステル、
モノ（フェニル低級アルキル）エステル、ジ（フェニル
低級アルキル）エステル、モノＣ1-8 アルキル−モノ
（フェニル低級アルキル）エステル等があげられる。ま
たこのうち、好ましいエステル化合物は、モノもしくは
ジＣ1-8 アルキルエステル化合物であり、モノもしくは
ジエチルエステル化合物が特に好ましい。
【００１３】また、ジカルボン酸誘導体〔Ｉ〕又はその
エステルは、その薬理的に許容しうる塩の形でも本発明
の目的に用いることができる。このような塩としては、
例えば、臭酸塩、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等
の無機酸付加塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンス
ルホン酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、
酒石酸塩、クエン酸塩等の有機付加塩をあげることがで
きる。
エステルは、その薬理的に許容しうる塩の形でも本発明
の目的に用いることができる。このような塩としては、
例えば、臭酸塩、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等
の無機酸付加塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンス
ルホン酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、
酒石酸塩、クエン酸塩等の有機付加塩をあげることがで
きる。
【００１４】更に、ジカルボン酸誘導体〔Ｉ〕は、２個
の不斉炭素原子にもとづく４種の光学活性体及びその混
合物のいずれをも包含し、そのうち、２個の不斉炭素原
子が共にＳ配置をとるもの〔以下（Ｓ−Ｓ）体と称す
る〕が薬効上とりわけ好ましい。
の不斉炭素原子にもとづく４種の光学活性体及びその混
合物のいずれをも包含し、そのうち、２個の不斉炭素原
子が共にＳ配置をとるもの〔以下（Ｓ−Ｓ）体と称す
る〕が薬効上とりわけ好ましい。
【００１５】またジカルボン酸誘導体〔Ｉ〕に於いて、
低級アルキル基及び低級アルコキシ基とは炭素数１〜６
のアルキル基及び炭素数１〜６のアルコキシ基を意味す
る。
低級アルキル基及び低級アルコキシ基とは炭素数１〜６
のアルキル基及び炭素数１〜６のアルコキシ基を意味す
る。
【００１６】本発明の有効成分であるジカルボン酸誘導
体〔Ｉ〕、そのエステル又はそれらの塩の投与量は、投
与方法、患者の年令、体重、状態及び治療すべき疾患の
種類によっても異なるが、通常一日当り約１〜１００ｍ
ｇ／ｋｇ、とりわけ３〜３０ｍｇ／ｋｇ程度とするのが
好ましい。
体〔Ｉ〕、そのエステル又はそれらの塩の投与量は、投
与方法、患者の年令、体重、状態及び治療すべき疾患の
種類によっても異なるが、通常一日当り約１〜１００ｍ
ｇ／ｋｇ、とりわけ３〜３０ｍｇ／ｋｇ程度とするのが
好ましい。
【００１７】本発明の中性メタロエンドペプチダーゼ阻
害剤は、経口的にも非経口的（例えば、静脈内、筋肉
内、皮下）にも投与することができる。
害剤は、経口的にも非経口的（例えば、静脈内、筋肉
内、皮下）にも投与することができる。
【００１８】経口投与する場合の剤形は、錠剤、顆粒
剤、カプセル剤、散剤の如き固形製剤であってもよく、
溶液、懸濁液、乳液の如き液体製剤であってもよく、経
口投与に適した医薬担体と共に医薬製剤として使用する
ことができる。かかる医薬担体としては、例えば、結合
剤（シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、
トラガント、ポリビニルピロリドン等）、賦形剤（乳
糖、砂糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビッ
ト、グリシン等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ等）、崩
壊剤（バレイショデンプン等）又は湿潤剤（ラウリル硫
酸ナトリウム等）等慣用なものをいずれも使用できる。
剤、カプセル剤、散剤の如き固形製剤であってもよく、
溶液、懸濁液、乳液の如き液体製剤であってもよく、経
口投与に適した医薬担体と共に医薬製剤として使用する
ことができる。かかる医薬担体としては、例えば、結合
剤（シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、
トラガント、ポリビニルピロリドン等）、賦形剤（乳
糖、砂糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビッ
ト、グリシン等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ等）、崩
壊剤（バレイショデンプン等）又は湿潤剤（ラウリル硫
酸ナトリウム等）等慣用なものをいずれも使用できる。
【００１９】一方、非経口投与する場合の剤形は、例え
ば、注射用蒸留水、生理的食塩水、ブドウ糖水溶液等を
用いて注射剤や点滴注射剤とするのが好ましい。
ば、注射用蒸留水、生理的食塩水、ブドウ糖水溶液等を
用いて注射剤や点滴注射剤とするのが好ましい。
【００２０】本発明の有効成分であるジカルボン酸誘導
体〔Ｉ〕は、（１）一般式〔ＩＩ〕
体〔Ｉ〕は、（１）一般式〔ＩＩ〕
【００２１】
【化３】
【００２２】〔但し、Ｒ3 はカルボキシル基の保護基，
Ｘ1 は硫黄原子、酸素原子又は置換基を有していてもよ
いイミノ基を表し、Ｒ1 、及びＲ2 は前記と同一意味を
有する。〕で示されるカルボン酸化合物又はその塩（例
えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩）と一般式
〔ＩＩＩ〕
Ｘ1 は硫黄原子、酸素原子又は置換基を有していてもよ
いイミノ基を表し、Ｒ1 、及びＲ2 は前記と同一意味を
有する。〕で示されるカルボン酸化合物又はその塩（例
えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩）と一般式
〔ＩＩＩ〕
【００２３】
【化４】
【００２４】〔但し、Ｒ4 はカルボキシル基の保護基を
表し、Ｒ、Ｙ1 、Ｙ2 、ｍ及びｎは前記と同一意味を有
する。〕で示されるアミン化合物又はその塩（例えば、
鉱酸塩）とを、ペプチド合成の常法に従い、脱水剤（例
えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド）の存在下、縮合反応させるか、又
は化合物〔ＩＩ〕のカルボキシル基における反応性誘導
体（例えば、酸ハライド、活性エステル、混酸無水物
等）とアミン化合物〔ＩＩＩ〕とを脱酸剤（例えば、ト
リ低級アルキルアミン、水酸化アルカリ金属等）の存在
下又は非存在下で縮合反応させるか、或いは（２）一般
式〔ＩＶ〕
表し、Ｒ、Ｙ1 、Ｙ2 、ｍ及びｎは前記と同一意味を有
する。〕で示されるアミン化合物又はその塩（例えば、
鉱酸塩）とを、ペプチド合成の常法に従い、脱水剤（例
えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド）の存在下、縮合反応させるか、又
は化合物〔ＩＩ〕のカルボキシル基における反応性誘導
体（例えば、酸ハライド、活性エステル、混酸無水物
等）とアミン化合物〔ＩＩＩ〕とを脱酸剤（例えば、ト
リ低級アルキルアミン、水酸化アルカリ金属等）の存在
下又は非存在下で縮合反応させるか、或いは（２）一般
式〔ＩＶ〕
【００２５】
【化５】
【００２６】〔但し、Ｚ1 は反応性残基を表し、他の記
号は前記と同一意味を有する。〕で示される酢酸化合物
と一般式〔Ｖ〕
号は前記と同一意味を有する。〕で示される酢酸化合物
と一般式〔Ｖ〕
【００２７】
【化６】
【００２８】〔但し、Ｘ2 はチオール基、水酸基、又は
置換基を有していてもよいアミノ基を表し、他の記号は
前記と同一意味を有する。〕で示される化合物又はその
塩（例えば、鉱酸塩）とを脱酸剤（例えば、トリ低級ア
ルキルアミン、水酸化アルカリ金属）の存在下又は非存
在下で縮合反応させた後、（３）Ｘ1 が非置換イミノ基
又はＸ2 が非置換アミノ基の場合は、所望により該生成
物を、例えば低級アルキルハライドと反応させて低級ア
ルキル化し、（４）更に所望により保護基Ｒ3 及び／又
はＲ4 を該保護基の種類に応じて、例えば、接触還元、
酸加水分解等の常法により除去して製造することができ
る。
置換基を有していてもよいアミノ基を表し、他の記号は
前記と同一意味を有する。〕で示される化合物又はその
塩（例えば、鉱酸塩）とを脱酸剤（例えば、トリ低級ア
ルキルアミン、水酸化アルカリ金属）の存在下又は非存
在下で縮合反応させた後、（３）Ｘ1 が非置換イミノ基
又はＸ2 が非置換アミノ基の場合は、所望により該生成
物を、例えば低級アルキルハライドと反応させて低級ア
ルキル化し、（４）更に所望により保護基Ｒ3 及び／又
はＲ4 を該保護基の種類に応じて、例えば、接触還元、
酸加水分解等の常法により除去して製造することができ
る。
【００２９】実験例 １ 〔中性メタロエンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害活性〕
Ｍａｌｆｒｏｙらの方法〔ザ・ジャーナル・オブ・バイ
オロジカル・ケミストリー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、
第２５９巻、第１４３６５−１４３７０頁、１９８４
年〕に準じ、雄性Ｗｉｓｔａｒ系ラットの腎皮質から部
分精製したＮＥＰ画分を実験に供した。
Ｍａｌｆｒｏｙらの方法〔ザ・ジャーナル・オブ・バイ
オロジカル・ケミストリー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、
第２５９巻、第１４３６５−１４３７０頁、１９８４
年〕に準じ、雄性Ｗｉｓｔａｒ系ラットの腎皮質から部
分精製したＮＥＰ画分を実験に供した。
【００３０】ＮＥＰ活性の測定はＳｐｉｌｌａｎｔｉｎ
ｉらの方法〔ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファー
マコロジー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ
Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、第１２５巻、第１４７
−１５０頁、１９８６年〕に準じた。すなわち酵素溶液
に合成基質サクシニル−アラニル−アラニル−フェニル
アラニル−アミドメチルクマリン（Ｓｕｃ−Ａｌａ−Ａ
ｌａ−Ｐｈｅ−ＡＭＣ）を添加し、生成されるＰｈｅ−
ＡＭＣをさらにアミノペプチダーゼで加水分解し、生じ
たＡＭＣを定量することにより、ＮＥＰ活性を測定し
た。被験化合物のＮＥＰ阻害活性は濃度阻害曲線より５
０％抑制濃度（ＩＣ50）として求めた。結果は下記第１
表に示す通りである。
ｉらの方法〔ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファー
マコロジー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ
Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、第１２５巻、第１４７
−１５０頁、１９８６年〕に準じた。すなわち酵素溶液
に合成基質サクシニル−アラニル−アラニル−フェニル
アラニル−アミドメチルクマリン（Ｓｕｃ−Ａｌａ−Ａ
ｌａ−Ｐｈｅ−ＡＭＣ）を添加し、生成されるＰｈｅ−
ＡＭＣをさらにアミノペプチダーゼで加水分解し、生じ
たＡＭＣを定量することにより、ＮＥＰ活性を測定し
た。被験化合物のＮＥＰ阻害活性は濃度阻害曲線より５
０％抑制濃度（ＩＣ50）として求めた。結果は下記第１
表に示す通りである。
【００３１】
【表１】
【００３２】実験例 ２ 〔外因性ＡＮＰ利尿作用増強作用〕一晩絶食した雄性Ｓ
Ｄ系ラットをウレタンで麻酔して実験に供した（一群８
匹）。０．２５％カルボキシメチルセルロース（ＣＭ
Ｃ）液に懸濁した被験化合物を十二指腸内投与（１００
ｍｇ／ｋｇ）し、２時間後にＡＮＰを静脈内投与した。
膀胱に挿入したカテーテルより採尿し、ＡＮＰ投与によ
る尿量およびＮａ排泄量の増加を求めた。なお、対照群
には０．２５％ＣＭＣ液を投与した。結果は下記第２表
に示す通りである。
Ｄ系ラットをウレタンで麻酔して実験に供した（一群８
匹）。０．２５％カルボキシメチルセルロース（ＣＭ
Ｃ）液に懸濁した被験化合物を十二指腸内投与（１００
ｍｇ／ｋｇ）し、２時間後にＡＮＰを静脈内投与した。
膀胱に挿入したカテーテルより採尿し、ＡＮＰ投与によ
る尿量およびＮａ排泄量の増加を求めた。なお、対照群
には０．２５％ＣＭＣ液を投与した。結果は下記第２表
に示す通りである。
【００３３】
【表２】
【００３４】実験例 ３ 〔急性降圧作用〕左腎を摘出した雄性ＳＤ系ラットに酢
酸デオキシコルチコステロン（ＤＯＣＡ）を混入したシ
リコン樹脂を背部皮下に埋め込み、０．５％ＮａＣｌ、
ＫＣｌ溶液を飲水として与えることにより作成したＤＯ
ＣＡ食塩高血圧ラット（ＤＯＣＡ−ＨＲ）を実験に供し
た。
酸デオキシコルチコステロン（ＤＯＣＡ）を混入したシ
リコン樹脂を背部皮下に埋め込み、０．５％ＮａＣｌ、
ＫＣｌ溶液を飲水として与えることにより作成したＤＯ
ＣＡ食塩高血圧ラット（ＤＯＣＡ−ＨＲ）を実験に供し
た。
【００３５】一晩絶食したＤＯＣＡ−ＨＲ（一群４−６
匹）に被験化合物を経口投与（３０ｍｇ／ｋｇ）し、投
与前および２時間後の収縮期血圧を非観血法（ｔａｉｌ
−ｃｕｆｆ法）により測定し、変化値を求めた。なお被
験化合物は少量のツイーン８０（ポリオキシエチレンソ
ルビタンモノオレート）を用いてイオン交換水に懸濁し
た。結果は下記第３表に示す通りである。
匹）に被験化合物を経口投与（３０ｍｇ／ｋｇ）し、投
与前および２時間後の収縮期血圧を非観血法（ｔａｉｌ
−ｃｕｆｆ法）により測定し、変化値を求めた。なお被
験化合物は少量のツイーン８０（ポリオキシエチレンソ
ルビタンモノオレート）を用いてイオン交換水に懸濁し
た。結果は下記第３表に示す通りである。
【００３６】
【表３】
【００３７】実験例 ４ 〔心筋肥大抑制作用〕雄性脳卒中易発症自然発症高血圧
ラット（一群１０匹）を８％食塩を含む固形飼料（高Ｎ
ａ食）で飼育した。被験化合物は少量のツイーン８０を
用いてイオン交換水に懸濁し、１日２回、３２日間経口
投与（２００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）した。３３日目に心
臓を摘出して心室重量を測定し、体重１００ｇ当たりの
重量（相対心室重量）を算出した。被験化合物には、４
−カルボキシ−５−｛２−〔Ｎ−（（１Ｓ）−１−エト
キシカルボニル−３−フェニルプロピル）−（Ｌ）−フ
ェニルアラニル〕アミノエチル｝オキサゾールを用い
た。結果は、下記第４表に示す通りである。
ラット（一群１０匹）を８％食塩を含む固形飼料（高Ｎ
ａ食）で飼育した。被験化合物は少量のツイーン８０を
用いてイオン交換水に懸濁し、１日２回、３２日間経口
投与（２００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）した。３３日目に心
臓を摘出して心室重量を測定し、体重１００ｇ当たりの
重量（相対心室重量）を算出した。被験化合物には、４
−カルボキシ−５−｛２−〔Ｎ−（（１Ｓ）−１−エト
キシカルボニル−３−フェニルプロピル）−（Ｌ）−フ
ェニルアラニル〕アミノエチル｝オキサゾールを用い
た。結果は、下記第４表に示す通りである。
【００３８】
【表４】
【００３９】製造例１ （１）２−ブロモ−４−フェニル酪酸ベンジルエステル
３３ｇ、（Ｌ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエ
ステル２２．１ｇ、炭酸カリウム１３．８ｇ及びヘキサ
メチルホスホリックトリアミド３０ｍｌの混合物を、室
温で終夜かくはん後、酢酸エチルを加え、不溶物をろ去
する。ろ液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残査をシリ
カゲル精製して、Ｎ−（（１Ｓ）−１−ベンジルオキシ
カルボニル−３−フェニルプロピル）−（Ｌ）−フェニ
ルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル１６．６ｇ及びＮ
−（（１Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−フ
ェニルプロピル）−（Ｌ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ
−ブチルエステル９．９ｇをそれぞれ油状物として得
る。
３３ｇ、（Ｌ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエ
ステル２２．１ｇ、炭酸カリウム１３．８ｇ及びヘキサ
メチルホスホリックトリアミド３０ｍｌの混合物を、室
温で終夜かくはん後、酢酸エチルを加え、不溶物をろ去
する。ろ液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残査をシリ
カゲル精製して、Ｎ−（（１Ｓ）−１−ベンジルオキシ
カルボニル−３−フェニルプロピル）−（Ｌ）−フェニ
ルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル１６．６ｇ及びＮ
−（（１Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−フ
ェニルプロピル）−（Ｌ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ
−ブチルエステル９．９ｇをそれぞれ油状物として得
る。
【００４０】（Ｓ−Ｓ）体 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：１．３１（ｓ，９Ｈ）、１．７
６〜２．０６（ｍ，３Ｈ）、２．５１〜２．７０（ｍ，
２Ｈ）、２．７８〜２．９７（ｍ，２Ｈ）、３．３０〜
３．４９（ｍ，２Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、７．０
７〜７．２８（ｍ，１０Ｈ）、７．３４（ｓ，５Ｈ） （２）上記（Ｓ−Ｓ）体４．７３ｇ及びトリフルオロ酢
酸３０ｍｌを氷冷下で１０分間、さらに室温で５０分間
かくはん後、溶媒を留去する。残査に１０％炭酸カリウ
ム水溶液を加えて中和し、生じる結晶をろ取して、Ｎ−
（（１Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−フェ
ニルプロピル）−（Ｌ）−フェニルアラニン３．０９ｇ
を得る。
６〜２．０６（ｍ，３Ｈ）、２．５１〜２．７０（ｍ，
２Ｈ）、２．７８〜２．９７（ｍ，２Ｈ）、３．３０〜
３．４９（ｍ，２Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、７．０
７〜７．２８（ｍ，１０Ｈ）、７．３４（ｓ，５Ｈ） （２）上記（Ｓ−Ｓ）体４．７３ｇ及びトリフルオロ酢
酸３０ｍｌを氷冷下で１０分間、さらに室温で５０分間
かくはん後、溶媒を留去する。残査に１０％炭酸カリウ
ム水溶液を加えて中和し、生じる結晶をろ取して、Ｎ−
（（１Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−フェ
ニルプロピル）−（Ｌ）−フェニルアラニン３．０９ｇ
を得る。
【００４１】Ｍ．Ｐ．１４１〜１４３．５℃ （３）本品４．２ｇ、４−ベンジルオキシカルボニル−
５−（２−アミノエチル）オキサゾール・１臭酸塩３．
２７ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物
１．５３ｇ、トリエチルアミン１．４ｍｌ、１−エチル
−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
・塩酸塩１．９ｇ及びジメチルホルムアミド３０ｍｌの
混合物を、−２０℃で１時間、その後室温で終夜かくは
んする。
５−（２−アミノエチル）オキサゾール・１臭酸塩３．
２７ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物
１．５３ｇ、トリエチルアミン１．４ｍｌ、１−エチル
−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
・塩酸塩１．９ｇ及びジメチルホルムアミド３０ｍｌの
混合物を、−２０℃で１時間、その後室温で終夜かくは
んする。
【００４２】溶媒を留去後、残査に酢酸エチルを加え、
洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラム
クロマトグラフィ−（溶媒：クロロホルム−酢酸エチ
ル）で精製して、４−ベンジルオキシカルボニル−５−
｛２−〔Ｎ−（（１Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニ
ル−３−フェニルプロピル）−（Ｌ）−フェニルアラニ
ル〕アミノエチル｝オキサゾ−ル４．５２ｇを無色油状
物として得る。
洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラム
クロマトグラフィ−（溶媒：クロロホルム−酢酸エチ
ル）で精製して、４−ベンジルオキシカルボニル−５−
｛２−〔Ｎ−（（１Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニ
ル−３−フェニルプロピル）−（Ｌ）−フェニルアラニ
ル〕アミノエチル｝オキサゾ−ル４．５２ｇを無色油状
物として得る。
【００４３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：１．６８〜１．９
７（ｍ，２Ｈ）、２．３８〜２．７６（ｍ，３Ｈ）、
２．９７〜３．５９（ｍ，７Ｈ）、４．９５，５．０６
（ＡＢｑ，２Ｈ）、５．３３（ｓ，２Ｈ）、７．０２〜
７．４２（ｍ，２０Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ） 製造例２〜４ （１） 対応原料化合物〔ＩＶ〕及び〔ＶＩ〕を製造例
１−（１）と同様に処理して、下記第５表記載の化合物
を得る。
７（ｍ，２Ｈ）、２．３８〜２．７６（ｍ，３Ｈ）、
２．９７〜３．５９（ｍ，７Ｈ）、４．９５，５．０６
（ＡＢｑ，２Ｈ）、５．３３（ｓ，２Ｈ）、７．０２〜
７．４２（ｍ，２０Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ） 製造例２〜４ （１） 対応原料化合物〔ＩＶ〕及び〔ＶＩ〕を製造例
１−（１）と同様に処理して、下記第５表記載の化合物
を得る。
【００４４】
【表５】
【００４５】（２）上記（１）で得た（Ｓ−Ｓ）配置の
生成物を製造例１−（２）と同様に処理して、下記第６
表記載の（Ｓ−Ｓ）体化合物を得る。
生成物を製造例１−（２）と同様に処理して、下記第６
表記載の（Ｓ−Ｓ）体化合物を得る。
【００４６】
【表６】
【００４７】（３）上記（２）で得た生成物を製造例１
−（３）と同様に処理して、下記第７表記載の（Ｓ−
Ｓ）体化合物を得る。
−（３）と同様に処理して、下記第７表記載の（Ｓ−
Ｓ）体化合物を得る。
【００４８】
【表７】
【００４９】製造例５〜１４ 対応原料化合物〔ＩＩ〕及び〔ＩＩＩ〕を製造例１−
（３）と同様に処理して、下記第８〜１０表記載の（Ｓ
−Ｓ）体の目的物を得る。
（３）と同様に処理して、下記第８〜１０表記載の（Ｓ
−Ｓ）体の目的物を得る。
【００５０】
【表８】
【００５１】
【表９】
【００５２】
【表１０】
【００５３】製造例１５ ４−ベンジルオキシカルボニル−５−｛２−〔Ｎ−
（（１Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−フェ
ニルプロピル）−（Ｌ）−フェニルアラニル〕アミノエ
チル｝オキサゾール１．８ｇをジメチルホルムアミド５
０ｍｌ中、パラジウム−黒１００ｍｇの存在下、３気圧
で５時間接触還元を行う。触媒をろ去後、溶媒を留去
し、得られる結晶をメタノ−ルから再結晶して、４−カ
ルボキシ−５−｛２−〔Ｎ−（（１Ｓ）−１−カルボキ
シ−３−フェニルプロピル）−（Ｌ）−フェニルアラニ
ル〕アミノエチル｝オキサゾール１．１ｇを得る。
（（１Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−フェ
ニルプロピル）−（Ｌ）−フェニルアラニル〕アミノエ
チル｝オキサゾール１．８ｇをジメチルホルムアミド５
０ｍｌ中、パラジウム−黒１００ｍｇの存在下、３気圧
で５時間接触還元を行う。触媒をろ去後、溶媒を留去
し、得られる結晶をメタノ−ルから再結晶して、４−カ
ルボキシ−５−｛２−〔Ｎ−（（１Ｓ）−１−カルボキ
シ−３−フェニルプロピル）−（Ｌ）−フェニルアラニ
ル〕アミノエチル｝オキサゾール１．１ｇを得る。
【００５４】Ｍ．Ｐ．１７９〜１８１℃（分解） 製造例１６〜２２ 製造例３〜６、８、９及び１３で得た生成物を製造例１
５と同様に処理して、下記第１１及び１２表記載の（Ｓ
−Ｓ）体の目的物を得る。
５と同様に処理して、下記第１１及び１２表記載の（Ｓ
−Ｓ）体の目的物を得る。
【００５５】
【表１１】
【００５６】
【表１２】
【００５７】製造例２３ ４−ベンジルオキシカルボニル−５−｛２−〔Ｎ−
（（１Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプ
ロピル）−（Ｌ）−フェニルアラニル〕アミノエチル｝
チアゾール２．２ｇ及び２５％臭化水素−酢酸溶液３０
ｍｌの混合物を室温で１日間かくはんする。溶媒留去
後、１０％炭酸カリウム水溶液で中和し、得られる結晶
をメタノ−ル−イソプロピルエ−テル混液から再結晶し
て４−カルボキシ−５−｛２−〔Ｎ−（（１Ｓ）−１−
エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−（Ｌ）
−フェニルアラニル〕アミノエチル｝チアゾール１．２
７ｇを得る。
（（１Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプ
ロピル）−（Ｌ）−フェニルアラニル〕アミノエチル｝
チアゾール２．２ｇ及び２５％臭化水素−酢酸溶液３０
ｍｌの混合物を室温で１日間かくはんする。溶媒留去
後、１０％炭酸カリウム水溶液で中和し、得られる結晶
をメタノ−ル−イソプロピルエ−テル混液から再結晶し
て４−カルボキシ−５−｛２−〔Ｎ−（（１Ｓ）−１−
エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−（Ｌ）
−フェニルアラニル〕アミノエチル｝チアゾール１．２
７ｇを得る。
【００５８】Ｍ．Ｐ．１２１〜１２４℃ 製造例２４及び２５ 製造例１１及び１４で得た生成物を製造例２３と同様に
処理して、下記第１３表記載の（Ｓ−Ｓ）体の目的物を
得る。
処理して、下記第１３表記載の（Ｓ−Ｓ）体の目的物を
得る。
【００５９】
【表１３】
【００６０】製造例２６〜３５ （１）（２Ｒ）−３−フェニル−２−ｐ−トルエンスル
ホニルオキシ−プロピオン酸エチル５．１９ｇ、（Ｌ）
−フェニルアラニンベンジルエステル１５．７４ｇ、ジ
（イソプロピル）エチルアミン２．９１ｇ及びヘキサメ
チルホスホリックトリアミド５ｍｌの混合物を７０℃で
２日間かく拌後、酢酸エチルを加える。
ホニルオキシ−プロピオン酸エチル５．１９ｇ、（Ｌ）
−フェニルアラニンベンジルエステル１５．７４ｇ、ジ
（イソプロピル）エチルアミン２．９１ｇ及びヘキサメ
チルホスホリックトリアミド５ｍｌの混合物を７０℃で
２日間かく拌後、酢酸エチルを加える。
【００６１】混合物を洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残
査をシリカゲルカラムクロマト（溶媒：ヘキサン−酢酸
エチル＝９：１）を精製して、Ｎ−（（１Ｓ）−１−エ
トキシカルボニル−２−フェニルエチル）−（Ｌ）−フ
ェニルアラニンベンジルエステル４．４５ｇを油状物と
して得る。
査をシリカゲルカラムクロマト（溶媒：ヘキサン−酢酸
エチル＝９：１）を精製して、Ｎ−（（１Ｓ）−１−エ
トキシカルボニル−２−フェニルエチル）−（Ｌ）−フ
ェニルアラニンベンジルエステル４．４５ｇを油状物と
して得る。
【００６２】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：１．０８（ｔ，３
Ｈ）、２．９５（ｔ，４Ｈ）、３．５５〜３．６９
（ｍ，２Ｈ）、３．９９（ｑ，２Ｈ）、５．０１（ＡＢ
ｑ，２Ｈ）、７．０８〜７．３３（ｍ，１５Ｈ） 対応原料化合物を上記と同様に処理して、下記第１４表
記載の化合物を得る。
Ｈ）、２．９５（ｔ，４Ｈ）、３．５５〜３．６９
（ｍ，２Ｈ）、３．９９（ｑ，２Ｈ）、５．０１（ＡＢ
ｑ，２Ｈ）、７．０８〜７．３３（ｍ，１５Ｈ） 対応原料化合物を上記と同様に処理して、下記第１４表
記載の化合物を得る。
【００６３】
【表１４】
【００６４】（２）上記で得た生成物を製造例１−
（２）又は製造例１５と同様に処理して、下記第１５表
記載の化合物を得る。
（２）又は製造例１５と同様に処理して、下記第１５表
記載の化合物を得る。
【００６５】
【表１５】
【００６６】（３）上記で得た生成物を製造例１−
（３）と同様に処理して、下記第１６〜１９表記載の化
合物を得る。
（３）と同様に処理して、下記第１６〜１９表記載の化
合物を得る。
【００６７】
【表１６】
【００６８】
【表１７】
【００６９】
【表１８】
【００７０】
【表１９】
【００７１】製造例３６〜４７ 対応原料化合物を製造例１−（３）と同様に処理して、
下記第２０〜２３表記載の化合物を得る。
下記第２０〜２３表記載の化合物を得る。
【００７２】
【表２０】
【００７３】
【表２１】
【００７４】
【表２２】
【００７５】
【表２３】
【００７６】製造例４８ （１）（２Ｓ）−３−（２−チエニル）−２−（ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸２．５６ｇ、
４−ベンジルオキシカルボニル−５−（２−アミノエチ
ル）オキサゾール・臭化水素酸塩２．３９ｇ、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール・水和物１．４２ｇ及びジメ
チルホルムアミド３０ｍｌの混合物を−２０℃に冷却
し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド・塩酸塩１．７７ｇを加える。１０分
後、トリエチルアミン０．９３ｇを加え、徐々に室温に
もどした後、終夜攪拌する。溶媒を留去し、残査に酢酸
エチルを加える。混合物を洗浄、乾燥後溶媒を留去し、
残査をシリカゲルカラムクロマト（溶媒：クロロホルム
−酢酸エチル＝１９：１）で精製して、４−ベンジルオ
キシカルボニル−５−｛２−〔Ｎ−（（２Ｓ）−３−
（２−チエニル）−２−（ベンジルオキシカルボニルア
ミノ）プロピオニル）アミノ〕エチル｝オキサゾール
３．５ｇをシロップとして得る。
ルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸２．５６ｇ、
４−ベンジルオキシカルボニル−５−（２−アミノエチ
ル）オキサゾール・臭化水素酸塩２．３９ｇ、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール・水和物１．４２ｇ及びジメ
チルホルムアミド３０ｍｌの混合物を−２０℃に冷却
し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド・塩酸塩１．７７ｇを加える。１０分
後、トリエチルアミン０．９３ｇを加え、徐々に室温に
もどした後、終夜攪拌する。溶媒を留去し、残査に酢酸
エチルを加える。混合物を洗浄、乾燥後溶媒を留去し、
残査をシリカゲルカラムクロマト（溶媒：クロロホルム
−酢酸エチル＝１９：１）で精製して、４−ベンジルオ
キシカルボニル−５−｛２−〔Ｎ−（（２Ｓ）−３−
（２−チエニル）−２−（ベンジルオキシカルボニルア
ミノ）プロピオニル）アミノ〕エチル｝オキサゾール
３．５ｇをシロップとして得る。
【００７７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：３．１５〜３．２
８（ｍ，４Ｈ）、３．４６〜３．５９（ｍ，２Ｈ）、
４．３５（ｍ，１Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、５．３
１（ｓ，３Ｈ）、６．４７（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．７５
（ｍ，１Ｈ）、６．８３〜６．８８（ｍ，１Ｈ）、７．
０９〜７．１２（ｍ，１Ｈ）、７．３２〜７．４２
（ｍ，１０Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ） （２）本品２．６７ｇ及び２５％臭化水素−酢酸溶液２
０ｍｌの混合物を室温で１０分間攪拌後、溶媒を留去
し、残査にエチルエーテルを加えて粉末化する。
８（ｍ，４Ｈ）、３．４６〜３．５９（ｍ，２Ｈ）、
４．３５（ｍ，１Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、５．３
１（ｓ，３Ｈ）、６．４７（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．７５
（ｍ，１Ｈ）、６．８３〜６．８８（ｍ，１Ｈ）、７．
０９〜７．１２（ｍ，１Ｈ）、７．３２〜７．４２
（ｍ，１０Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ） （２）本品２．６７ｇ及び２５％臭化水素−酢酸溶液２
０ｍｌの混合物を室温で１０分間攪拌後、溶媒を留去
し、残査にエチルエーテルを加えて粉末化する。
【００７８】得られた粉末１．６７ｇ、（１Ｒ）−１−
ベンジルオキシカルボニル−１−（ｐ−トルエンスルホ
ニルオキシ）−３−フェニルプロパン１．６７ｇ、トリ
エチルアミン１．７５ｍｌ及びヘキサメチルホスホリッ
クトリアミド２０ｍｌの混合物を７５℃で終夜攪拌後、
酢酸エチルを加える。混合物を洗浄、乾燥後、溶媒を留
去し残査をシリカゲルカラムクロマト（溶媒：クロロホ
ルム−酢酸エチル＝９８：２）で精製し、４−ベンジル
オキシカルボニル−５−｛２−〔Ｎ−（（２Ｓ）−３−
（２−チエニル）−２−（Ｎ−（（１Ｓ）−１−ベンジ
ルオキシカルボニル−３−フェニルプロピル）アミノ）
プロピオニル）アミノ〕エチル｝オキサゾール２．１ｇ
を得る。
ベンジルオキシカルボニル−１−（ｐ−トルエンスルホ
ニルオキシ）−３−フェニルプロパン１．６７ｇ、トリ
エチルアミン１．７５ｍｌ及びヘキサメチルホスホリッ
クトリアミド２０ｍｌの混合物を７５℃で終夜攪拌後、
酢酸エチルを加える。混合物を洗浄、乾燥後、溶媒を留
去し残査をシリカゲルカラムクロマト（溶媒：クロロホ
ルム−酢酸エチル＝９８：２）で精製し、４−ベンジル
オキシカルボニル−５−｛２−〔Ｎ−（（２Ｓ）−３−
（２−チエニル）−２−（Ｎ−（（１Ｓ）−１−ベンジ
ルオキシカルボニル−３−フェニルプロピル）アミノ）
プロピオニル）アミノ〕エチル｝オキサゾール２．１ｇ
を得る。
【００７９】Ｍ．Ｐ．８１〜８３℃ 製造例４９〜５１ （１）対応原料化合物を製造例４８−（１）と同様に処
理して、次の化合物を得る。
理して、次の化合物を得る。
【００８０】４９−（１）：４−ベンジルオキシカルボ
ニル−５−｛２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
（Ｌ）−フェニルアラニル）アミノエチル｝オキサゾー
ル Ｍ．Ｐ．１４８〜１４９℃ ５０−（１）：３−ベンジルオキシカルボニル−１−
｛（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｌ）−フェニル
アラニル）アミノ｝ベンゼン Ｍ．Ｐ．１４１〜１４３℃ ５１−（１）：４−ベンジルオキシカルボニルメチル−
２−｛（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｌ）−フェ
ニルアラニル）アミノ｝チアゾール ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：３．０３〜３．３８（ｍ，２
Ｈ）、３．６９（ｓ，２Ｈ）、４．７３〜４．８９
（ｍ，１Ｈ）、５．０７〜５．０９（ｍ，２Ｈ）、５．
１４（ｓ，２Ｈ）、５．５５〜５．７０（ｍ，１Ｈ）、
６．７８（ｓ，１Ｈ）、７．０４〜７．４１（ｓ，１
Ｈ） （２）上記（１）で得た化合物及び対応原料化合物をそ
れぞれ製造例４８−（２）と同様に処理して、次の化合
物を得る。
ニル−５−｛２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
（Ｌ）−フェニルアラニル）アミノエチル｝オキサゾー
ル Ｍ．Ｐ．１４８〜１４９℃ ５０−（１）：３−ベンジルオキシカルボニル−１−
｛（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｌ）−フェニル
アラニル）アミノ｝ベンゼン Ｍ．Ｐ．１４１〜１４３℃ ５１−（１）：４−ベンジルオキシカルボニルメチル−
２−｛（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｌ）−フェ
ニルアラニル）アミノ｝チアゾール ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：３．０３〜３．３８（ｍ，２
Ｈ）、３．６９（ｓ，２Ｈ）、４．７３〜４．８９
（ｍ，１Ｈ）、５．０７〜５．０９（ｍ，２Ｈ）、５．
１４（ｓ，２Ｈ）、５．５５〜５．７０（ｍ，１Ｈ）、
６．７８（ｓ，１Ｈ）、７．０４〜７．４１（ｓ，１
Ｈ） （２）上記（１）で得た化合物及び対応原料化合物をそ
れぞれ製造例４８−（２）と同様に処理して、次の化合
物を得る。
【００８１】４９−（２）：４−ベンジルオキシカルボ
ニル−５−｛２−〔Ｎ−（（１Ｓ）−１−ベンジルオキ
シカルボニル−３−（２−チエニル）プロピル）−
（Ｌ）−フェニルアラニル〕アミノエチル｝オキサゾー
ル 性状：シロップ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：１．６６（ｂｒｓ，１Ｈ）、
１．５０〜１．９０（ｍ，２Ｈ）、２．３１〜２．３９
（ｍ，２Ｈ）、２．６０（ｄｄ，１Ｈ）、３．１３〜
３．３３（ｍ，５Ｈ）、３．３３〜３．４９（ｍ，２
Ｈ）、５．０２及び５．１１（ＡＢｑ，２Ｈ）、５．３
５（ｓ，２Ｈ）、６．５３（ｍ，１Ｈ）、６．８５
（ｍ，１Ｈ）、７．０８（ｍ，１Ｈ）、７．１６〜７．
５２（ｍ，１６Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ） ５０−（２）：３−ベンジルオキシカルボニル−１−
｛〔Ｎ−（（１Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−
３−フェニルプロピル）−（Ｌ）−フェニルアラニル〕
アミノ｝ベンゼン 性状：シロップ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：１．６０〜２．２５（ｍ，４
Ｈ）、２．５１〜３．０２（ｍ，２Ｈ）、３．１３〜
３．４５（ｍ，２Ｈ）、４．９８及び５．０８（ＡＢ
ｑ，２Ｈ）、５．３２及び５．４１（ＡＢｑ，２Ｈ）、
６．８５〜７．４４（ｍ，２４Ｈ）、７．７０〜８．０
１（ｍ，１Ｈ） ５１−（２）：４−ベンジルオキシカルボニルメチル−
２−｛（Ｎ−（（１Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニ
ル−３−フェニルプロピル）−（Ｌ）−フェニルアラニ
ル）アミノ｝チアゾール 性状：シロップ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：１．８５〜２．０６（ｍ，２
Ｈ）、２．０７〜２．２８（ｍ，２Ｈ）、２．５３〜
２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．８１〜３．００（ｍ，１
Ｈ）、３．４４〜３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．７６
（ｓ，２Ｈ）、５．１５〜５．１７（ｍ，４Ｈ）、６．
８０〜７．４２（ｍ，２１Ｈ） 製造例５２〜６８ 製造例２６〜３２、３６〜３９、４１〜４３、４６〜４
７、４９で得た生成物をそれぞれ製造例１５と同様に処
理して、下記第２４〜２８表記載の化合物を得る。
ニル−５−｛２−〔Ｎ−（（１Ｓ）−１−ベンジルオキ
シカルボニル−３−（２−チエニル）プロピル）−
（Ｌ）−フェニルアラニル〕アミノエチル｝オキサゾー
ル 性状：シロップ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：１．６６（ｂｒｓ，１Ｈ）、
１．５０〜１．９０（ｍ，２Ｈ）、２．３１〜２．３９
（ｍ，２Ｈ）、２．６０（ｄｄ，１Ｈ）、３．１３〜
３．３３（ｍ，５Ｈ）、３．３３〜３．４９（ｍ，２
Ｈ）、５．０２及び５．１１（ＡＢｑ，２Ｈ）、５．３
５（ｓ，２Ｈ）、６．５３（ｍ，１Ｈ）、６．８５
（ｍ，１Ｈ）、７．０８（ｍ，１Ｈ）、７．１６〜７．
５２（ｍ，１６Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ） ５０−（２）：３−ベンジルオキシカルボニル−１−
｛〔Ｎ−（（１Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−
３−フェニルプロピル）−（Ｌ）−フェニルアラニル〕
アミノ｝ベンゼン 性状：シロップ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：１．６０〜２．２５（ｍ，４
Ｈ）、２．５１〜３．０２（ｍ，２Ｈ）、３．１３〜
３．４５（ｍ，２Ｈ）、４．９８及び５．０８（ＡＢ
ｑ，２Ｈ）、５．３２及び５．４１（ＡＢｑ，２Ｈ）、
６．８５〜７．４４（ｍ，２４Ｈ）、７．７０〜８．０
１（ｍ，１Ｈ） ５１−（２）：４−ベンジルオキシカルボニルメチル−
２−｛（Ｎ−（（１Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニ
ル−３−フェニルプロピル）−（Ｌ）−フェニルアラニ
ル）アミノ｝チアゾール 性状：シロップ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：１．８５〜２．０６（ｍ，２
Ｈ）、２．０７〜２．２８（ｍ，２Ｈ）、２．５３〜
２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．８１〜３．００（ｍ，１
Ｈ）、３．４４〜３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．７６
（ｓ，２Ｈ）、５．１５〜５．１７（ｍ，４Ｈ）、６．
８０〜７．４２（ｍ，２１Ｈ） 製造例５２〜６８ 製造例２６〜３２、３６〜３９、４１〜４３、４６〜４
７、４９で得た生成物をそれぞれ製造例１５と同様に処
理して、下記第２４〜２８表記載の化合物を得る。
【００８２】
【表２４】
【００８３】
【表２５】
【００８４】
【表２６】
【００８５】
【表２７】
【００８６】
【表２８】
【００８７】製造例６９ 製造例１で得た化合物２．６ｇ、ヨウ化メチル０．４ｍ
ｌ、炭酸カリウム０．８３ｇ及びヘキサメチルホスホリ
ックトリアミド３ｍｌの混合物を室温で終夜攪拌後、酢
酸エチルを加える。不溶物をろ去し、ろ液を洗浄、乾燥
後、溶媒を留去する。残査をシリカゲルカラムクロマト
（溶媒：クロロホルム−酢酸エチル＝９５：５）で精製
して、４−ベンジルオキシカルボニル−５−｛２−〔Ｎ
−（（１Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−フ
ェニルプロピル）−Ｎ−メチル−（Ｌ）−フェニルアラ
ニル〕アミノエチル｝オキサゾール１．８１ｇを油状物
として得る。
ｌ、炭酸カリウム０．８３ｇ及びヘキサメチルホスホリ
ックトリアミド３ｍｌの混合物を室温で終夜攪拌後、酢
酸エチルを加える。不溶物をろ去し、ろ液を洗浄、乾燥
後、溶媒を留去する。残査をシリカゲルカラムクロマト
（溶媒：クロロホルム−酢酸エチル＝９５：５）で精製
して、４−ベンジルオキシカルボニル−５−｛２−〔Ｎ
−（（１Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−フ
ェニルプロピル）−Ｎ−メチル−（Ｌ）−フェニルアラ
ニル〕アミノエチル｝オキサゾール１．８１ｇを油状物
として得る。
【００８８】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：１．６５（ｓ，１
Ｈ）、１．６５〜１．９７（ｍ，２Ｈ）、２．３５
（ｓ，３Ｈ）、２．３５〜２．５４（ｍ，２Ｈ）、２．
６５〜２．８２（ｍ，１Ｈ）、３．００〜３．５６
（ｍ，７Ｈ）、４．９２〜５．１７（ｍ，２Ｈ）、５．
３２（ｓ，２Ｈ）、６．９９〜７．４３（ｍ，２０
Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ） 製造例７０〜７１ 製造例５０及び６９で得た化合物を製造例１５と同様に
処理して、次の化合物を得る。
Ｈ）、１．６５〜１．９７（ｍ，２Ｈ）、２．３５
（ｓ，３Ｈ）、２．３５〜２．５４（ｍ，２Ｈ）、２．
６５〜２．８２（ｍ，１Ｈ）、３．００〜３．５６
（ｍ，７Ｈ）、４．９２〜５．１７（ｍ，２Ｈ）、５．
３２（ｓ，２Ｈ）、６．９９〜７．４３（ｍ，２０
Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ） 製造例７０〜７１ 製造例５０及び６９で得た化合物を製造例１５と同様に
処理して、次の化合物を得る。
【００８９】７０：３−カルボキシ−１−｛〔Ｎ−
（（１Ｓ）−１−カルボキシ−３−フェニルプロピル）
−（Ｌ）−フェニルアラニル〕アミノ｝ベンゼンを得
る。
（（１Ｓ）−１−カルボキシ−３−フェニルプロピル）
−（Ｌ）−フェニルアラニル〕アミノ｝ベンゼンを得
る。
【００９０】Ｍ．Ｐ．２０１〜２０２℃（分解） ７１：４−カルボキシ−５−｛２−（Ｎ−（（１Ｓ）−
１−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｎ−メチル
−（Ｌ）−フェニルアラニル〕アミノエチル｝オキサゾ
ール Ｍ．Ｐ．１０４〜１０６℃ 製造例７２〜７３ 製造例４９及び５１で得た化合物を製造例２３と同様に
処理して、次の化合物を得る。
１−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｎ−メチル
−（Ｌ）−フェニルアラニル〕アミノエチル｝オキサゾ
ール Ｍ．Ｐ．１０４〜１０６℃ 製造例７２〜７３ 製造例４９及び５１で得た化合物を製造例２３と同様に
処理して、次の化合物を得る。
【００９１】７２：４−カルボキシ−５−｛２−〔Ｎ−
（（１Ｓ）−１−カルボキシ−３−（２−チエニル）プ
ロピル）−（Ｌ）−フェニルアラニル〕アミノエチル｝
オキサゾール Ｍ．Ｐ．１２５〜１２７℃（分解） ７３：４−カルボキシメチル−２−｛〔Ｎ−（（１Ｓ）
−１−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−（Ｌ）−
フェニルアラニル〕アミノ｝チアゾール Ｍ．Ｐ．１７８℃（分解） 製造例７４ 製造例３５で得た化合物０．３５ｇ、２Ｎ−ＮａＯＨ
０．８８ｍｌ及びメタノール２０ｍｌを室温で終夜かく
拌後、混合物に水を加える。メタノールを留去し、残査
をエチルエーテル抽出後、水層を１Ｎ−ＨＣｌで中和
し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を洗浄、乾燥後、溶
媒を留去し、イソプロピルエーテルを加え、粉末化する
ことにより、４−カルボキシ−５−｛２−〔Ｎ−（（１
Ｓ）−１−カルボキシ−２−フェニルエチル）−（Ｏ−
メチル）−（Ｌ）−チロシル〕アミノエチル｝オキサゾ
ール０．１８ｇを得る。
（（１Ｓ）−１−カルボキシ−３−（２−チエニル）プ
ロピル）−（Ｌ）−フェニルアラニル〕アミノエチル｝
オキサゾール Ｍ．Ｐ．１２５〜１２７℃（分解） ７３：４−カルボキシメチル−２−｛〔Ｎ−（（１Ｓ）
−１−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−（Ｌ）−
フェニルアラニル〕アミノ｝チアゾール Ｍ．Ｐ．１７８℃（分解） 製造例７４ 製造例３５で得た化合物０．３５ｇ、２Ｎ−ＮａＯＨ
０．８８ｍｌ及びメタノール２０ｍｌを室温で終夜かく
拌後、混合物に水を加える。メタノールを留去し、残査
をエチルエーテル抽出後、水層を１Ｎ−ＨＣｌで中和
し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を洗浄、乾燥後、溶
媒を留去し、イソプロピルエーテルを加え、粉末化する
ことにより、４−カルボキシ−５−｛２−〔Ｎ−（（１
Ｓ）−１−カルボキシ−２−フェニルエチル）−（Ｏ−
メチル）−（Ｌ）−チロシル〕アミノエチル｝オキサゾ
ール０．１８ｇを得る。
【００９２】Ｍ．Ｐ．１０３〜１０６℃ 製造例７５〜８０ 製造例２６、３３〜３５及び４６で得た化合物を製造例
７４を同様に処理して、下記第２９表記載の化合物を得
る。
７４を同様に処理して、下記第２９表記載の化合物を得
る。
【００９３】
【表２９】
【００９４】製造例８１ （１）１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−フェニ
ルエタンチオール１．２ｇ、水素化ナトリウム（６０％
オイル）０．２２ｇ及びジメチルホルムアミド２０ｍｌ
の混合物を室温で３０分間攪拌後、氷冷下２−ブロモ−
４−フェニル酪酸ベンジルエステル１．７ｇのジメチル
ホルムアミド５ｍｌ溶液を滴下し、室温で１時間攪拌す
る。混合物にエチルエーテルを加え、洗浄後、溶媒を留
去し、残査をシリカゲルクロマト（溶媒：ヘキサン−エ
チルエーテル＝９５：５）で精製して、２−（１−ベン
ジルオキシカルボニル−３−フェニルプロピル）チオ−
３−フェニルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１．２５ｇを油状物として得る。
ルエタンチオール１．２ｇ、水素化ナトリウム（６０％
オイル）０．２２ｇ及びジメチルホルムアミド２０ｍｌ
の混合物を室温で３０分間攪拌後、氷冷下２−ブロモ−
４−フェニル酪酸ベンジルエステル１．７ｇのジメチル
ホルムアミド５ｍｌ溶液を滴下し、室温で１時間攪拌す
る。混合物にエチルエーテルを加え、洗浄後、溶媒を留
去し、残査をシリカゲルクロマト（溶媒：ヘキサン−エ
チルエーテル＝９５：５）で精製して、２−（１−ベン
ジルオキシカルボニル−３−フェニルプロピル）チオ−
３−フェニルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１．２５ｇを油状物として得る。
【００９５】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：１．３０（ｍ，９
Ｈ）、１．９６〜２．２４（ｍ，２Ｈ）、２．５９〜
３．１４（ｍ，４Ｈ）、３．３５〜３．６６（ｍ，２
Ｈ）、５．１２（ｍ，２Ｈ）、７．０６〜７．３６
（ｍ，１５Ｈ） （２）本品１．４７ｇ、アニソール１．７１ｇ及びトリ
フルオロ酢酸１０ｍｌの混合物を室温で１時間かく拌
後、溶媒を留去する。残査にトルエンを加え再び溶媒を
留去する。該操作を２回繰り返す。得られる生成物０．
８６ｇ，１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物
０．５５ｇ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）カルボジイミド・塩酸塩０．６９ｇ及びトリエ
チルアミン０．５ｍｌを−２０℃で混合した後、室温ま
で徐々にもどしながら終夜攪拌する。
Ｈ）、１．９６〜２．２４（ｍ，２Ｈ）、２．５９〜
３．１４（ｍ，４Ｈ）、３．３５〜３．６６（ｍ，２
Ｈ）、５．１２（ｍ，２Ｈ）、７．０６〜７．３６
（ｍ，１５Ｈ） （２）本品１．４７ｇ、アニソール１．７１ｇ及びトリ
フルオロ酢酸１０ｍｌの混合物を室温で１時間かく拌
後、溶媒を留去する。残査にトルエンを加え再び溶媒を
留去する。該操作を２回繰り返す。得られる生成物０．
８６ｇ，１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物
０．５５ｇ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）カルボジイミド・塩酸塩０．６９ｇ及びトリエ
チルアミン０．５ｍｌを−２０℃で混合した後、室温ま
で徐々にもどしながら終夜攪拌する。
【００９６】溶媒を留去し、残査に酢酸エチルを加え、
洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残査をシリカゲルクロマ
ト（溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝５：１）で精製し
て、４−ベンジルオキシカルボニル−５−｛〔（２Ｓ）
−３−フェニル−２−（１−ベンジルオキシカルボニル
−３−フェニルプロピルチオ）プロピオニル〕アミノエ
チル｝オキサゾール１．１３ｇを油状物として得る。
洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残査をシリカゲルクロマ
ト（溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝５：１）で精製し
て、４−ベンジルオキシカルボニル−５−｛〔（２Ｓ）
−３−フェニル−２−（１−ベンジルオキシカルボニル
−３−フェニルプロピルチオ）プロピオニル〕アミノエ
チル｝オキサゾール１．１３ｇを油状物として得る。
【００９７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：１．８９（ｍ，１
Ｈ）、２．１２（ｍ，１Ｈ）、２．６０（ｍ，２Ｈ）、
２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．９９〜３．５２（ｍ，７
Ｈ）、５．１０（ｍ，２Ｈ）、５．３０（ｍ，２Ｈ）、
６．９３〜７．４１（ｍ，２０Ｈ）、７．６５（ｓ，１
Ｈ） （３）本品１．００ｇ、パラジウムブラック２ｇ及びメ
タノール５０ｍｌの混合物を水素雰囲気（３気圧）下で
終夜攪拌する。触媒をろ別後、溶媒を留去して、４−カ
ルボキシ−５−｛〔（２Ｓ）−３−フェニル−２−（１
−カルボキシ−３−フェニルプロピルチオ）プロピオニ
ル〕アミノエチル｝オキサゾール０．６９ｇを油状物と
して得る。
Ｈ）、２．１２（ｍ，１Ｈ）、２．６０（ｍ，２Ｈ）、
２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．９９〜３．５２（ｍ，７
Ｈ）、５．１０（ｍ，２Ｈ）、５．３０（ｍ，２Ｈ）、
６．９３〜７．４１（ｍ，２０Ｈ）、７．６５（ｓ，１
Ｈ） （３）本品１．００ｇ、パラジウムブラック２ｇ及びメ
タノール５０ｍｌの混合物を水素雰囲気（３気圧）下で
終夜攪拌する。触媒をろ別後、溶媒を留去して、４−カ
ルボキシ−５−｛〔（２Ｓ）−３−フェニル−２−（１
−カルボキシ−３−フェニルプロピルチオ）プロピオニ
ル〕アミノエチル｝オキサゾール０．６９ｇを油状物と
して得る。
【００９８】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：１．７５〜１．９
８（ｍ，２Ｈ）、２．２２〜２．３９（ｍ，１Ｈ）、
２．５０〜２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．７３〜２．８９
（ｍ，２Ｈ）、３．０１〜３．３６（ｍ，５Ｈ）、３．
３６〜３．６６（ｍ，１Ｈ）、７．１５〜７．３７
（ｍ，１０Ｈ）、８．２５及び８．２６（ｓ，ｓ，１
Ｈ） 〔原料化合物の調整〕 参考例１ （１）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−β−アラニン３
３．５ｇ、イソシアノ酢酸メチルエステル１５ｇ、ジエ
チルホスホリルシアニド３１．８ｇ、１，８−ジアザビ
シクロ〔５，４，０〕ウンデカ−７−エン２３ｇ、トリ
エチルアミン４２ｍｌ及びジメチルホルムアミド３００
ｍｌの混合物を、室温で終夜かくはんする。その後溶媒
を留去し、酢酸エチルを加え、洗浄、乾燥後、溶媒を留
去し、残査をシリカゲル精製し、イソプロピルエーテル
で結晶化後、酢酸エチル−イソプロピルエ−テル混液よ
り再結晶して、４−メトキシカルボニル−５−｛２−
（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル｝オキサゾ
ール２２．６ｇを得る。
８（ｍ，２Ｈ）、２．２２〜２．３９（ｍ，１Ｈ）、
２．５０〜２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．７３〜２．８９
（ｍ，２Ｈ）、３．０１〜３．３６（ｍ，５Ｈ）、３．
３６〜３．６６（ｍ，１Ｈ）、７．１５〜７．３７
（ｍ，１０Ｈ）、８．２５及び８．２６（ｓ，ｓ，１
Ｈ） 〔原料化合物の調整〕 参考例１ （１）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−β−アラニン３
３．５ｇ、イソシアノ酢酸メチルエステル１５ｇ、ジエ
チルホスホリルシアニド３１．８ｇ、１，８−ジアザビ
シクロ〔５，４，０〕ウンデカ−７−エン２３ｇ、トリ
エチルアミン４２ｍｌ及びジメチルホルムアミド３００
ｍｌの混合物を、室温で終夜かくはんする。その後溶媒
を留去し、酢酸エチルを加え、洗浄、乾燥後、溶媒を留
去し、残査をシリカゲル精製し、イソプロピルエーテル
で結晶化後、酢酸エチル−イソプロピルエ−テル混液よ
り再結晶して、４−メトキシカルボニル−５−｛２−
（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル｝オキサゾ
ール２２．６ｇを得る。
【００９９】Ｍ．Ｐ．６８〜７０℃ （２）本品５ｇ及び２５％臭化水素−酢酸溶液５０ｍｌ
を室温で１５分間かくはんし、その後溶媒を留去する。
残査をジエチルエ−テルで結晶化して、４−メトキシカ
ルボニル−５−（２−アミノエチル）オキサゾール・１
臭酸塩を粗結晶として得、精製することなく次反応に用
いる。
を室温で１５分間かくはんし、その後溶媒を留去する。
残査をジエチルエ−テルで結晶化して、４−メトキシカ
ルボニル−５−（２−アミノエチル）オキサゾール・１
臭酸塩を粗結晶として得、精製することなく次反応に用
いる。
【０１００】参考例２ （１） 対応原料化合物を参考例１−（１）と同様に処
理して、次の化合物を得る。
理して、次の化合物を得る。
【０１０１】４−ベンジルオキシカルボニル−５−｛３
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル｝
オキサゾール Ｍ．Ｐ．１２４〜１２６℃ （２） 本品を参考例１−（２）と同様に処理して、４
−ベンジルオキシカルボニル−５−（３−アミノプロピ
ル）オキサゾール・１臭酸塩を得る。
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル｝
オキサゾール Ｍ．Ｐ．１２４〜１２６℃ （２） 本品を参考例１−（２）と同様に処理して、４
−ベンジルオキシカルボニル−５−（３−アミノプロピ
ル）オキサゾール・１臭酸塩を得る。
【０１０２】参考例３〜９ （１） 対応原料化合物を参考例１−（１）と同様に処
理して、下記第３０表記載の化合物を得る。
理して、下記第３０表記載の化合物を得る。
【０１０３】
【表３０】
【０１０４】（２） （１）で得た化合物を参考例１−
（２）と同様に処理して、下記第３１表記載の化合物を
得る。
（２）と同様に処理して、下記第３１表記載の化合物を
得る。
【０１０５】
【表３１】
【０１０６】参考例１０ （１）４−メトキシカルボニル−５−｛２−（ベンジル
オキシカルボニルアミノ）エチル｝オキサゾール３０
ｇ、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液７５ｍｌ及びメタノー
ル７５ｍｌの混合物を、室温で３時間かくはんする。メ
タノールを留去後、氷冷下１Ｎ塩酸を滴下し、得られる
結晶をろ取して、４−カルボキシ−５−｛２−（ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ）エチル｝オキサゾール２
５．８ｇを得、精製することなく次反応に用いる。
オキシカルボニルアミノ）エチル｝オキサゾール３０
ｇ、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液７５ｍｌ及びメタノー
ル７５ｍｌの混合物を、室温で３時間かくはんする。メ
タノールを留去後、氷冷下１Ｎ塩酸を滴下し、得られる
結晶をろ取して、４−カルボキシ−５−｛２−（ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ）エチル｝オキサゾール２
５．８ｇを得、精製することなく次反応に用いる。
【０１０７】（２）本品２．９ｇ、ジシクロヘキシルア
ミン１．８１ｇ、ヨウ化エチル２．３３ｇ及びジメチル
ホルムアミド２０ｍｌの混合物を、室温で終夜かくはん
する。溶媒留去後、残査に酢酸エチル３０ｍｌを加え、
洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残査をシリカゲル精製
後、イソプロピルエーテルで結晶化し、酢酸エチル−ｎ
−ヘキサン混液より再結晶して、４−エトキシカルボニ
ル−５−｛２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エ
チル｝オキサゾール２．８９ｇを得る。
ミン１．８１ｇ、ヨウ化エチル２．３３ｇ及びジメチル
ホルムアミド２０ｍｌの混合物を、室温で終夜かくはん
する。溶媒留去後、残査に酢酸エチル３０ｍｌを加え、
洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残査をシリカゲル精製
後、イソプロピルエーテルで結晶化し、酢酸エチル−ｎ
−ヘキサン混液より再結晶して、４−エトキシカルボニ
ル−５−｛２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エ
チル｝オキサゾール２．８９ｇを得る。
【０１０８】Ｍ．Ｐ．４６〜４８℃ （３）本品３．１８ｇを参考例１−（２）と同様に処理
して、４−エトキシカルボニル−５−（２−アミノエチ
ル）オキサゾール・１臭酸塩を粗結晶として得、精製す
ることなく次反応に用いる。
して、４−エトキシカルボニル−５−（２−アミノエチ
ル）オキサゾール・１臭酸塩を粗結晶として得、精製す
ることなく次反応に用いる。
【０１０９】参考例１１ （１）４−メトキシカルボニル−５−｛２−（ベンジル
オキシカルボニルアミノ）エチル｝オキサゾール３６．
５ｇ、濃塩酸９０ｍｌ及びメタノール２７０ｍｌの混合
物を、５５℃で６時間かくはんする。溶媒留去後、残査
をテトラヒドロフランに溶解し、トリエチルアミン２１
ｍｌで中和する。さらに溶液を０℃に冷却し、ギ酸４５
０ｍｌを加え、同温度で無水酢酸１５０ｍｌを滴下す
る。１０℃で３時間かくはん後、氷水を加え、溶媒留去
後、残査を酢酸エチルに溶解し、洗浄、乾燥後、溶媒を
留去し、残査をシリカゲルで精製し、３−オキソ−５−
（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（ホルミル
アミノ）ペンタン酸メチルエステル２０ｇを無色油状物
として得る。
オキシカルボニルアミノ）エチル｝オキサゾール３６．
５ｇ、濃塩酸９０ｍｌ及びメタノール２７０ｍｌの混合
物を、５５℃で６時間かくはんする。溶媒留去後、残査
をテトラヒドロフランに溶解し、トリエチルアミン２１
ｍｌで中和する。さらに溶液を０℃に冷却し、ギ酸４５
０ｍｌを加え、同温度で無水酢酸１５０ｍｌを滴下す
る。１０℃で３時間かくはん後、氷水を加え、溶媒留去
後、残査を酢酸エチルに溶解し、洗浄、乾燥後、溶媒を
留去し、残査をシリカゲルで精製し、３−オキソ−５−
（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（ホルミル
アミノ）ペンタン酸メチルエステル２０ｇを無色油状物
として得る。
【０１１０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：２．８６〜３．１
３（ｍ，２Ｈ）、３．４５〜３．５３（ｍ，２Ｈ）、
３．７９（ｓ，３Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、５．２
９（ｄ，１Ｈ）、５．１〜５．５（ｂｒ，１Ｈ）、６．
８〜７．０（ｍ，１Ｈ）７．３４（ｓ，５Ｈ）、８．２
２（ｓ，１Ｈ） （２）本品２０ｇ、２，４−ビス（４−メトキシフェニ
ル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，
４−ジスルフィド１２．５ｇ及びトルエン３００ｍｌの
混合物を３０分間還流する。溶媒留去後、残査をシリカ
ゲルで精製後、イソプロピルエーテルで結晶化し、酢酸
エチル−イソプロピルエーテル混液より再結晶して、４
−メトキシカルボニル−５−｛２−（ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ）エチル｝チアゾール１０．５ｇを得
る。
３（ｍ，２Ｈ）、３．４５〜３．５３（ｍ，２Ｈ）、
３．７９（ｓ，３Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、５．２
９（ｄ，１Ｈ）、５．１〜５．５（ｂｒ，１Ｈ）、６．
８〜７．０（ｍ，１Ｈ）７．３４（ｓ，５Ｈ）、８．２
２（ｓ，１Ｈ） （２）本品２０ｇ、２，４−ビス（４−メトキシフェニ
ル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，
４−ジスルフィド１２．５ｇ及びトルエン３００ｍｌの
混合物を３０分間還流する。溶媒留去後、残査をシリカ
ゲルで精製後、イソプロピルエーテルで結晶化し、酢酸
エチル−イソプロピルエーテル混液より再結晶して、４
−メトキシカルボニル−５−｛２−（ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ）エチル｝チアゾール１０．５ｇを得
る。
【０１１１】Ｍ．Ｐ．１０８〜１１０℃ （３）本品を参考例１０−（１）と同様に処理して、４
−カルボキシ−５−｛２−（ベンジルオキシカルボニル
アミノ）エチル｝チアゾールを粗結晶として得、精製す
ることなく次反応に用いる。
−カルボキシ−５−｛２−（ベンジルオキシカルボニル
アミノ）エチル｝チアゾールを粗結晶として得、精製す
ることなく次反応に用いる。
【０１１２】参考例１２〜１６ （１）対応化合物を参考例１１−（１）〜（２）と同様
に処理して、下記第３２表記載の化合物を得る。
に処理して、下記第３２表記載の化合物を得る。
【０１１３】
【表３２】
【０１１４】（２）対応化合物を参考例１−（２）と同
様に処理して、下記第３３表記載の化合物を得る。
様に処理して、下記第３３表記載の化合物を得る。
【０１１５】
【表３３】
【０１１６】参考例１７ （１） 対応原料化合物を参考例１１−（１）と同様に
処理して、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−ベ
ンジルオキシカルボニル−４−｛２−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルアミノ）エチル｝イミダゾールを得る。
処理して、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−ベ
ンジルオキシカルボニル−４−｛２−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルアミノ）エチル｝イミダゾールを得る。
【０１１７】Ｍ．Ｐ．１２４〜１２６℃ （２） 本品を参考例１−（２）と同様に処理して、５
−ベンジルオキシカルボニル−４−｛２−アミノエチ
ル｝イミダゾール・２臭酸塩を得る。
−ベンジルオキシカルボニル−４−｛２−アミノエチ
ル｝イミダゾール・２臭酸塩を得る。
【０１１８】参考例１８ （１）４−カルボキシ−５−｛２−（ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ）エチル｝オキサゾール２．９ｇ、ピリ
ジン４．９ｇ、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール６ｍｌ及び
クロロホルム５０ｍｌの混合物に、−１０℃でホスホリ
ルクロリド１．８４ｇを滴下し、同温度で１時間、さら
に室温で終夜かくはんする。洗浄、乾燥後、溶媒を留去
し、残査をシリカゲル精製して、４−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル−５−｛２−（ベンジルオキシカルボニル
アミノ）エチル｝オキサゾール２．８５ｇを無色油状物
として得る。
ルボニルアミノ）エチル｝オキサゾール２．９ｇ、ピリ
ジン４．９ｇ、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール６ｍｌ及び
クロロホルム５０ｍｌの混合物に、−１０℃でホスホリ
ルクロリド１．８４ｇを滴下し、同温度で１時間、さら
に室温で終夜かくはんする。洗浄、乾燥後、溶媒を留去
し、残査をシリカゲル精製して、４−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル−５−｛２−（ベンジルオキシカルボニル
アミノ）エチル｝オキサゾール２．８５ｇを無色油状物
として得る。
【０１１９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：１．５８（ｓ，９
Ｈ）、３．２２〜３．２８（ｍ，２Ｈ）、３．５０〜
３．５９（ｍ，２Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、７．３
３（ｓ，５Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ） （２）本品３．４５ｇ及びシュウ酸０．９ｇを参考例１
−（２）と同様に処理後、得られる結晶をテトラヒドロ
フラン−イソプロピルエーテル混液から再結晶して、４
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（２−アミノエ
チル）オキサゾール・１シュウ酸塩２．８ｇを得る。
Ｈ）、３．２２〜３．２８（ｍ，２Ｈ）、３．５０〜
３．５９（ｍ，２Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、７．３
３（ｓ，５Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ） （２）本品３．４５ｇ及びシュウ酸０．９ｇを参考例１
−（２）と同様に処理後、得られる結晶をテトラヒドロ
フラン−イソプロピルエーテル混液から再結晶して、４
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（２−アミノエ
チル）オキサゾール・１シュウ酸塩２．８ｇを得る。
【０１２０】Ｍ．Ｐ．１１６〜１２０℃
【０１２１】
【発明の効果】本発明の有効成分であるジカルボン酸誘
導体〔Ｉ〕、そのエステル及びそれらの薬理的に許容し
うる塩は、前記実験例の通り、優れた中性メタロエンド
ペプチダ−ゼ阻害作用を有し、その心房性ナトリウム利
尿ペプチド（ＡＮＰ）の分解抑制効果にもとづき優れた
利尿作用、Ｎａ排泄促進作用、血管拡張作用、レニン分
泌抑制作用、アルドステロン分泌抑制作用等を示す。こ
のため、本発明の有効成分は、うっ血性心不全、肺、肝
等各種臓器の浮腫、肺水腫、腹水症、胸膜浸出、間質性
腎炎、腎機能不全等の疾患の治療・予防に使用すること
ができる。
導体〔Ｉ〕、そのエステル及びそれらの薬理的に許容し
うる塩は、前記実験例の通り、優れた中性メタロエンド
ペプチダ−ゼ阻害作用を有し、その心房性ナトリウム利
尿ペプチド（ＡＮＰ）の分解抑制効果にもとづき優れた
利尿作用、Ｎａ排泄促進作用、血管拡張作用、レニン分
泌抑制作用、アルドステロン分泌抑制作用等を示す。こ
のため、本発明の有効成分は、うっ血性心不全、肺、肝
等各種臓器の浮腫、肺水腫、腹水症、胸膜浸出、間質性
腎炎、腎機能不全等の疾患の治療・予防に使用すること
ができる。
【０１２２】また、本発明の有効成分は、優れた降圧作
用を示し、本態性高血圧症あるいは二次性高血圧症（腎
性高血圧症、内分泌性高血圧症、心血管性高血圧症、妊
娠に伴う高血圧症、急性ストレスに伴う高血圧症、薬剤
性又はアルコール性その他の高血圧症等）の治療・予防
に用いることができる。特に高血圧症の治療としては、
現在カプトプリル、塩酸デラプリル等のアンギオテンシ
ン変換酵素阻害剤（ＡＣＥ阻害剤）が臨床的に使用され
ているが、本発明の有効成分であるジカルボン酸誘導体
〔Ｉ〕、エステル及びそれらの薬理的に許容し得る塩
は、これらＡＣＥ阻害剤では比較的効果のない、低レニ
ン性高血圧症にも有効であるという優れた特性を具備す
るものである。
用を示し、本態性高血圧症あるいは二次性高血圧症（腎
性高血圧症、内分泌性高血圧症、心血管性高血圧症、妊
娠に伴う高血圧症、急性ストレスに伴う高血圧症、薬剤
性又はアルコール性その他の高血圧症等）の治療・予防
に用いることができる。特に高血圧症の治療としては、
現在カプトプリル、塩酸デラプリル等のアンギオテンシ
ン変換酵素阻害剤（ＡＣＥ阻害剤）が臨床的に使用され
ているが、本発明の有効成分であるジカルボン酸誘導体
〔Ｉ〕、エステル及びそれらの薬理的に許容し得る塩
は、これらＡＣＥ阻害剤では比較的効果のない、低レニ
ン性高血圧症にも有効であるという優れた特性を具備す
るものである。
【０１２３】更に、本発明の有効成分は、心筋肥大の抑
制・改善効果をも有し、心筋肥大による心筋収縮力の低
下を防止・改善することができるため、上記で挙げた心
不全、各種浮腫などの他、心不全に伴う肺、肝等の臓器
のうっ血、呼吸困難、全身性浮腫、末梢性チアノーゼ、
夜間発作性呼吸困難、心臓喘息などの症状の治療にも用
いることができる。また浮腫、肺循環不全、高血圧、心
臓弁膜症などの諸症状は心筋肥大を起こして心不全に到
りやすいため、かかる症状を有する患者に対しては、心
不全の予防のために用いることができる。
制・改善効果をも有し、心筋肥大による心筋収縮力の低
下を防止・改善することができるため、上記で挙げた心
不全、各種浮腫などの他、心不全に伴う肺、肝等の臓器
のうっ血、呼吸困難、全身性浮腫、末梢性チアノーゼ、
夜間発作性呼吸困難、心臓喘息などの症状の治療にも用
いることができる。また浮腫、肺循環不全、高血圧、心
臓弁膜症などの諸症状は心筋肥大を起こして心不全に到
りやすいため、かかる症状を有する患者に対しては、心
不全の予防のために用いることができる。
【０１２４】また、本発明の有効成分は、毒性が低く医
薬として安全性が高い。例えば、本発明の有効成分であ
る５−カルボキシ−｛２−〔Ｎ−（（１Ｓ）−１−エト
キシカルボニル−３−フェニルプロピル）−（Ｌ）−フ
ェニルアラニル〕アミノエチル｝オキサゾールを１００
０ｍｇ／ｋｇの投与量でラットに４週間連続経口投与し
てもラットの死亡例は認められなかった。
薬として安全性が高い。例えば、本発明の有効成分であ
る５−カルボキシ−｛２−〔Ｎ−（（１Ｓ）−１−エト
キシカルボニル−３−フェニルプロピル）−（Ｌ）−フ
ェニルアラニル〕アミノエチル｝オキサゾールを１００
０ｍｇ／ｋｇの投与量でラットに４週間連続経口投与し
てもラットの死亡例は認められなかった。
【０１２５】なお、既知のＡＮＰ増強薬には中性メタロ
エンドペプチダーゼ阻害活性と共にアンギオテンシン変
換酵素阻害活性を併有するものもあるが、本発明の有効
成分であるジカルボン酸誘導体〔Ｉ〕はアンギオテンシ
ン変換酵素阻害活性が弱く、より選択的な中性メタロエ
ンドペプチダーゼ阻害活性を有するという特長を併せ持
つ。
エンドペプチダーゼ阻害活性と共にアンギオテンシン変
換酵素阻害活性を併有するものもあるが、本発明の有効
成分であるジカルボン酸誘導体〔Ｉ〕はアンギオテンシ
ン変換酵素阻害活性が弱く、より選択的な中性メタロエ
ンドペプチダーゼ阻害活性を有するという特長を併せ持
つ。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/42 ＡＢＵ 7431−4Ｃ 31/425 ＡＣＸ 7431−4Ｃ ＡＥＤ 7431−4Ｃ Ｃ０７Ｃ 235/34 7106−4Ｈ 237/20 7106−4Ｈ 321/10 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 233/64 １０５ 277/28 417/12 9051−4Ｃ // Ｃ０７Ｄ 263/32 263/34 (72)発明者 矢野 浩二 東京都保谷市ひばりが丘３丁目５番72− 307 (72)発明者 米田 光 埼玉県大宮市北袋町２−385 田辺製薬大 宮寮
Claims (14)
- 【請求項１】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 〔但し、Ｒは水素原子、低級アルキル基、フェニル基又
は水酸基、Ｒ1 は炭素数１〜１０の直鎖又は分枝鎖アル
キル基、又はアリール基、含硫もしくは含窒素複素単環
式基及び炭素数４〜８のシクロアルキル基から選ばれる
基で置換された低級アルキル基、Ｒ2 は置換基を有して
いてもよいアリール基、炭素数４〜８のシクロアルキル
基又は含硫もしくは含窒素複素環式基、Ｘは硫黄原子、
酸素原子又は置換基を有していてもよいイミノ基、Ｙ1
及びＹ2 はＹ1 がイミノ基、酸素原子又は硫黄原子であ
りＹ2 が窒素原子であるか、又はＹ1 がビニレン基であ
りＹ2 が基：−ＣＨ＝、ｍは０〜３、ｎは０又は１を表
す。〕で示されるジカルボン酸誘導体、そのエステル又
はそれらの薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる
中性メタロエンドペプチダーゼ阻害剤。 - 【請求項２】 Ｒ1 が炭素数１〜１０の直鎖又は分枝鎖
アルキル基、フェニル基置換低級アルキル基、チエニル
基置換低級アルキル基又はシクロヘキシル基置換低級ア
ルキル基、Ｒ2 がフェニル基、低級アルコキシ基置換フ
ェニル基、シクロヘキシル基、チエニル基又はインドリ
ル基、Ｘが硫黄原子、イミノ基又は低級アルキル基置換
イミノ基である請求項１記載の中性メタロエンドペプチ
ダーゼ阻害剤。 - 【請求項３】 Ｒ2 がフェニル基、低級アルコキシ基置
換フェニル基、チエニル基又はインドリル基である請求
項２記載の中性メタロエンドペプチダーゼ阻害剤。 - 【請求項４】 Ｒ1 が炭素数１〜１０の直鎖又は分枝鎖
アルキル基、フェニル基置換低級アルキル基又はチエニ
ル基置換低級アルキル基、Ｒ2 がフェニル基又は低級ア
ルコキシ基置換フェニル基、Ｘがイミノ基又は低級アル
キル基置換イミノ基、Ｙ1 がイミノ基、酸素原子又は硫
黄原子、Ｙ2 が窒素原子、ｍが２、ｎが０である請求項
３記載の中性メタロエンドペプチダーゼ阻害剤。 - 【請求項５】 Ｒが水素原子、Ｒ1 が炭素数１〜１０の
直鎖又は分枝鎖アルキル基又はフェニル基置換低級アル
キル基、Ｒ2 がフェニル基、Ｘがイミノ基、Ｙ1 が酸素
原子又は硫黄原子、Ｙ2 が窒素原子である請求項４記載
の中性メタロエンドペプチダーゼ阻害剤。 - 【請求項６】 Ｒが水素原子、メチル基、フェニル基又
は水酸基、Ｒ1 がｓｅｃ−ブチル基、ｓｅｃ−ペンチル
基、ｎ−オクチル基、ベンジル基、フェニルエチル基、
チエニルエチル基又はシクロヘキシルエチル基、Ｒ2 が
フェニル基、メトキシフェニル基、チエニル基又はイン
ドリル基、Ｘが硫黄原子、イミノ基又はメチルイミノ基
である請求項３記載の中性メタロエンドペプチダーゼ阻
害剤。 - 【請求項７】 Ｒが水素原子、メチル基又はフェニル
基、Ｒ1 がｎ−オクチル基、フェニルエチル基又はチエ
ニルエチル基、Ｒ2 がフェニル基又はメトキシフェニル
基、Ｘがイミノ基又はメチルイミノ基である請求項６記
載の中性メタロエンドペプチダーゼ阻害剤。 - 【請求項８】 Ｒが水素原子、Ｒ1 がｎ−オクチル基又
はフェニルエチル基、Ｒ2 がフェニル基、Ｘがイミノ
基、Ｙ1 が酸素原子又は硫黄原子、Ｙ2 が窒素原子であ
る請求項７記載の中性メタロエンドペプチダーゼ阻害
剤。 - 【請求項９】 ジカルボン酸誘導体の炭素数１〜１０の
直鎖又は分子鎖アルキルエステル又はフェニル低級アル
キルエステルである請求項１〜８記載の中性メタロエン
ドペプチダーゼ阻害剤。 - 【請求項１０】 モノもしくはジ低級アルキルエステル
である請求項９記載の中性メタロエンドペプチダーゼ阻
害剤。 - 【請求項１１】 ２個の不斉炭素原子が共にＳ配置の絶
対配置をとる請求項１〜１０記載の中性メタロエンドペ
プチダーゼ阻害剤。 - 【請求項１２】 ４−カルボキシ−５−｛２−〔Ｎ−
（（１Ｓ）−１−カルボキシ−３−フェニルプロピル）
−（Ｌ）−フェニルアラニル〕アミノエチル｝チアゾー
ル、そのエステル又はその薬理的に許容しうる塩を有効
成分としてなる中性メタロエンドペプチダーゼ阻害剤。 - 【請求項１３】 ４−カルボキシ−５−｛２−〔Ｎ−
（（１Ｓ）−１−カルボキシ−３−フェニルプロピル）
−（Ｌ）−フェニルアラニル〕アミノエチル｝オキサゾ
ール、そのエステル又はその薬理的に許容しうる塩を有
効成分としてなる中性メタロエンドペプチダーゼ阻害
剤。 - 【請求項１４】 降圧剤、利尿剤及び／又は心不全の予
防・治療剤である請求項１〜１３記載の中性メタロエン
ドペプチダーゼ阻害剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5312366A JPH06234630A (ja) | 1992-12-17 | 1993-12-14 | 中性メタロエンドペプチダーゼ阻害剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4-337095 | 1992-12-17 | ||
| JP33709592 | 1992-12-17 | ||
| JP5312366A JPH06234630A (ja) | 1992-12-17 | 1993-12-14 | 中性メタロエンドペプチダーゼ阻害剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06234630A true JPH06234630A (ja) | 1994-08-23 |
Family
ID=26567142
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5312366A Pending JPH06234630A (ja) | 1992-12-17 | 1993-12-14 | 中性メタロエンドペプチダーゼ阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06234630A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996019466A1 (en) * | 1994-12-21 | 1996-06-27 | Eli Lilly And Company | Process for preparing benzyl-substituted rhodanine derivatives |
| US8222286B2 (en) | 2009-11-20 | 2012-07-17 | Novartis Ag | Substituted carbamoylmethylamino acetic acid derivatives as novel NEP inhibitors |
| US8263629B2 (en) | 2009-05-28 | 2012-09-11 | Novartis Ag | Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors |
| US8394853B2 (en) | 2009-05-28 | 2013-03-12 | Novartis Ag | Substituted aminopropionic derivatives as neprilysin inhibitors |
-
1993
- 1993-12-14 JP JP5312366A patent/JPH06234630A/ja active Pending
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996019466A1 (en) * | 1994-12-21 | 1996-06-27 | Eli Lilly And Company | Process for preparing benzyl-substituted rhodanine derivatives |
| US8263629B2 (en) | 2009-05-28 | 2012-09-11 | Novartis Ag | Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors |
| US8394853B2 (en) | 2009-05-28 | 2013-03-12 | Novartis Ag | Substituted aminopropionic derivatives as neprilysin inhibitors |
| US9006249B2 (en) | 2009-05-28 | 2015-04-14 | Novartis Ag | Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors |
| US9603819B2 (en) | 2009-05-28 | 2017-03-28 | Novartis Ag | Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors |
| US8222286B2 (en) | 2009-11-20 | 2012-07-17 | Novartis Ag | Substituted carbamoylmethylamino acetic acid derivatives as novel NEP inhibitors |
| US8377978B2 (en) | 2009-11-20 | 2013-02-19 | Novartis Ag | Substituted carbamoylmethylamino acetic acid derivatives as novel NEP inhibitors |
| US8642635B2 (en) | 2009-11-20 | 2014-02-04 | Novartis Ag | Substituted carbamoylmethylamino acetic acid derivatives as novel NEP inhibitors |
| US8877786B2 (en) | 2009-11-20 | 2014-11-04 | Novartis Ag | Substituted carbamoylmethylamino acetic acid derivatives as novel NEP inhibitors |
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