JPH0641071A - インドール酢酸エステル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 ５ＨＴ１Ａ受容体を刺激することにより抗不
安作用または降圧作用を示す化合物を提供する。 【構成】 式、 で表されるインドール酢酸エステル誘導体およびその薬
学的に妥当な酸付加塩［ただし、式中、Ｒ¹は炭素数１
〜８のアルキル基を示し、Ｘは水素原子または炭素数１
〜３のアルコキシ基を示し、ｎは２〜４の整数を示し、
Ｒ²は式 （式中、Ｒ³は水素原子、（置換）フェニル基、（置
換）２−ピリジル基、（ハロ置換）２−ピリミジル基
（ハロ置換）ベンゾイル基等を示す。）で表される基、
その他を示す。］。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、セロトニン（５ＨＴ）
１Ａ受容体を刺激することにより抗不安作用または降圧
作用を有する１−インドール酢酸誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】セロトニン（５ＨＴ）は脳における主要
な神経伝達物質であり、５ＨＴ１Ａ，５ＨＴ２，５ＨＴ
３などのセロトニン受容体が知られ、それらに拮抗ある
いはそれらを刺激する薬物が研究されている。このう
ち、５ＨＴ１Ａ受容体を刺激する化合物は抗不安薬、降
圧薬としての可能性が期待されている。現在、抗不安薬
はベンゾジアゼピン系薬剤が主流であるが、過度の鎮
静、記憶障害、多幸感、精神依存性などの副作用が社会
問題となっている。その過程において、前記の副作用が
ない５ＨＴ１Ａ受容体を刺激することにより作用を発現
する抗不安薬が注目を浴びてきた。５ＨＴ１Ａを刺激す
る抗不安薬としてブスピロンが知られている。一方、セ
ロトニン系降圧薬は従来の薬剤の副作用である起立性低
血圧が出ない可能性が有るなどの特徴があり、ウラピジ
ル、フレシノキサン、インドレネートが知られている。
これらの背景の下に５ＨＴ１Ａ受容体に親和性を示す化
合物の研究が進められている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、５Ｈ
Ｔ１Ａ受容体を刺激することにより抗不安作用または降
圧作用を示す化合物を提供することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは前記課題を
達成するために鋭意研究を進めた結果、ある種の１−イ
ンドール酢酸誘導体が５ＨＴ１Ａ受容体を選択的に刺激
することを見いだし、本発明を完成した。すなわち、本
発明は式

【０００５】

【化４】

【０００６】で表されるインドール酢酸エステル誘導体
およびその薬学的に妥当な酸付加塩（ただし、化４中、
Ｒ¹は炭素数１〜８のアルキル基を示し、Ｘは水素原子
または炭素数１〜３のアルコキシ基を示し、ｎは２〜４
の整数を示し、Ｒ²は下記の基のいずれかを示すか、

【０００７】

【化５】

【０００８】または基

【０００９】

【化６】

【００１０】を示す。ただし、化６中、Ｒ³は水素原
子、「ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素
数１〜４のアルコキシ基、炭素数２〜４のアルカノイル
基、ベンゾイル基、１−ピペリジル基、トリフルオロメ
チル基およびニトロ基」から選ばれる基の１〜２個で置
換されていてもよいフェニル基、「ハロゲン原子、炭素
数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基お
よびトリフルオロメチル基」から選ばれる基の１〜２個
で置換されていてもよい２−ピリジル基、ハロゲン原子
で置換されていてもよい２−ピリミジル基、ハロゲン原
子で置換されていてもよいベンゾイル基、ニトロ基で置
換されていてもよい２−ピリミジル基または炭素数２〜
６のアルコキシカルボニル基を示す。）

【００１１】本発明においてアルキル基とは、メチル
基、エチル基、イソプロピル基、ブチル基、ヘキシル基
などの直鎖または枝別れしたアルキル基をいう。アルコ
キシ基とは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、
イソプロポキシ基などの直鎖または枝別れしたアルコキ
シ基をいう。アルカノイル基とは、アセチル基、プロピ
オニル基、ブチロイル基などの直鎖または枝別れしたア
ルカノイル基をいう。アルコキシカルボニル基とは、メ
チル基、エチル基、イソプロピル基、ブチル基などの直
鎖または枝別れしたアルキル基を有するアルコキシカル
ボニル基をいう。また、Ｒ³で定義されるフェニル基お
よび２−ピリジル基の置換基が２個である場合、当該置
換基は同一であっても異なっていてもよい。

【００１２】酸付加塩とは、無機酸または有機酸が付加
した塩を示す。この場合使用する無機酸または有機酸に
は特に制限はないが、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫
酸、燐酸、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、
フマル酸、コハク酸、酒石酸、アスコルビン酸、サリチ
ル酸、乳酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、パラトルエ
ンスルホン酸が挙げられる。

【００１３】本発明の化合物は、たとえば下記方法に従
って製造される。すなわち、式

【００１４】

【化７】

【００１５】（化７中、Ｙはハロゲン原子またはメタン
スルホニルオキシ基であり、Ｒ¹、Ｘおよびｎは前記と
同意義である。）で表されるインドール誘導体とＨ−Ｒ
²（式中、Ｒ²は前記と同意義である。）で表される化合
物を反応させることにより得ることができる。

【００１６】反応は、ニトリル系溶媒（たとえばアセト
ニトリルなど）、ハロゲン系溶媒（たとえばジクロロメ
タン、クロロホルムなど）など中、塩基（たとえば炭酸
カリウム、トリエチルアミンなど）存在下、０〜１００
℃で攪拌することにより行われる。反応時間は、１０分
間〜４８時間である。

【００１７】また、Ｒ³が水素原子である本発明化合物
は、Ｒ³が炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基であ
る本発明化合物をアルコール系溶媒（たとえばメタノー
ル、エタノールなど）中、酸（たとえば塩酸、トリフル
オロ酢酸など）と０〜１００℃で１分間〜１時間反応す
ることにより得ることもできる。

【００１８】さらに、ここで得られたＲ³が水素原子で
ある本発明化合物をハロゲン系溶媒（たとえばジクロロ
メタン、クロロホルムなど）、ベンゼン系溶媒（たとえ
ばベンゼン、トルエンなど）など中、塩基（たとえば炭
酸カリウム、トリエチルアミンなど）存在下、またはピ
リジン系溶媒（たとえばピリジンなど）中で、式Ｘ’−
Ｒ⁴（式中、Ｒ⁴はＲ³で示されるハロゲン原子で置換さ
れていてもよいベンゾイル基であり、Ｘ’は任意のハロ
ゲン原子である。）で表される化合物と反応させること
により、Ｒ³がハロゲン原子で置換されていてもよいベ
ンゾイル基である本発明化合物を得ることができる。本
反応における反応温度は−１０℃〜室温であり、反応時
間は１０分間〜１０時間である。また、化４の本発明化
合物におけるＲ¹は、通常のエステル交換反応によって
任意の炭素数のものに変換が可能である。

【００１９】なお、出発物質である化７の化合物は公知
であるか、または文献記載の方法に準じて製造すること
ができる［たとえばＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，第５０巻
第８号，第１２３９頁（１９８５年）］。

【００２０】

【発明の効果】本発明化合物は、５ＨＴ１Ａ受容体を選
択的に刺激する。従って、本発明化合物は依存性などの
副作用がない抗不安薬、および起立性低血圧症状を示さ
ない降圧薬として有用である。

【００２１】 試験例［５ＨＴ１Ａおよびα１受容体結合実験方法］ ５ＨＴ１Ａ受容体結合反応はＰｅｒｏｕｔｋａ［Ｊ．Ｎ
ｅｕｒｏｃｈｅｍ．，第４７巻，第５２９頁（１９８６
年）］の方法に準じて行った。ラットを断頭し脳を摘出
した後、３０倍量の５０ｍＭトリス−塩酸（ｐＨ７．
４）でホモジェナイズした。これを１０００×ｇで５分
間遠心し、上清をさらに４８０００×ｇで１０分間遠心
し、沈渣を得た。沈渣を５０ｍＭトリス−塩酸（ｐＨ
７．４）に懸濁させ、再度４８０００×ｇで１０分間遠
心した。この沈渣を０．６ｍｇ／ｍｌプロテインとなる
ように、０．１％アスコルビン酸と１０μＭパージリン
を含む５０ｍＭトリス−塩酸（ｐＨ７．４）に懸濁さ
せ、５ＨＴ１Ａ受容体標品とした。

【００２２】受容体標品１．０ｍｌに１．０ｎＭ
［³Ｈ］８−ヒドロキシ−２−ジプロピルアミノテトラ
リンおよび種々濃度の検体を添加し、３７℃で１０分間
反応させた。反応終了後、ガラスフィルター（Ｗｈａｔ
ｍａｎ社 ＧＦ／Ｂ）で急速濾過し、フイルターは３ｍ
ｌの５０ｍＭトリス−塩酸（ｐＨ７．４）で３回洗浄し
た。フィルター上の放射活性は、液体シンチレーション
カウンターにより測定した。検体を添加しないときの放
射活性から、１０μＭのセロトニン存在下に得られる放
射活性を差し引き、これをコントロールの特異的結合と
した。検体添加時に得られる特異的結合の放射活性から
コントロールに対する割合を求め、検体濃度に対してプ
ロットした。コンピューターによるカーブフィッティン
グから各検体の５０％阻害濃度（ＩＣ₅₀）を計算した。

【００２３】α１受容体結合反応はＧｒｅｅｎｇｒａｓ
ｓとＢｒｅｍｎｅｒ［Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．，第５５巻，第３２３頁（１９７９年）］の方法に
準じて行った。ラットを断頭し脳を摘出した後、３０倍
量の５０ｍＭトリス−塩酸（ｐＨ７．４）でホモジェナ
イズした。これを１０００×ｇで５分間遠心し、上清を
さらに４８０００×ｇで１０分間遠心し、沈渣を得た。
沈渣を５０ｍＭトリス−塩酸（ｐＨ７．４）に懸濁さ
せ、再度４８０００×ｇで１０分間遠心した。この沈渣
を１．０ｍｇ／ｍｌプロテインとなるように、５０ｍＭ
トリス−塩酸（ｐＨ７．４）に懸濁させ、α１受容体標
品とした。

【００２４】受容体標品１．０ｍｌに０．６ｎＭ
［³Ｈ］プラゾシンおよび種々濃度の検体を添加し、２
５℃で３０分間反応させた。反応終了後ガラスフィルタ
ー（Ｗｈａｔｍａｎ社 ＧＦ／Ｂ）で急速濾過し、フイ
ルターは３ｍｌの５０ｍＭトリス−塩酸（ｐＨ７．４）
で３回洗浄した。フィルター上の放射活性は液体シンチ
レーションカウンターにより測定した。検体を添加しな
いときの放射活性から、１０μＭのプラゾシン存在下に
得られる放射活性を差し引き、これをコントロールの特
異的結合とした。検体添加時に得られる放射活性からコ
ントロールに対する割合を求め、検体濃度に対してプロ
ットした。コンピューターによるカーブフィッティング
から各検体の５０％阻害濃度（ＩＣ₅₀）を計算した。結
果を表１に示した。

【００２５】

【表１】

【００２６】（注） Ａ；エチル ３−｛２−［４−（５−トリフルオロメチ
ル−２−ピリジル）ピペラジノ］エチル｝インドール−
１−アセテート ２塩酸塩 Ｂ；エチル ３−｛２−［４−（２−メチル−６−ピリ
ジル）ピペラジノ］エチル｝インドール−１−アセテー
ト 塩酸塩 Ｃ；ｎ−ペンチル ３−｛２−［４−（２，３ジメチル
フェニル）ピペラジノ］エチル｝インドール−１−アセ
テート 塩酸塩

【００２７】

【実施例】以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説
明する。

【００２８】実施例１ エチル ３−（２−ブロモエチル）インドール−１−ア
セテート２．００ｇと１−（２−イソプロピルフェニ
ル）ピペラジン１．３２ｇをアセトニトリル６０ｍｌに
溶解し、炭酸カリウム０．８８ｇを加え１７時間加熱還
流した。反応液を濾過後、濾液を濃縮し、シリカゲルカ
ラムクロマトに付した（展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチ
ル＝５：１〜２：１）。 減圧下溶媒留去し、残渣をエ
タノール−エーテル混合液に溶解し４規定−塩化水素／
酢酸エチル溶液を加え、得られた粗生成物をイソプロピ
ルアルコールより再結晶しエチル ３−｛２−［４−
（２−イソプロピルフェニル）ピペラジノ］エチル｝イ
ンドール−１−アセテート２．１３７ｇを得た。 ｍｐ．１７５〜１７８℃

【００２９】同様にして、下記の化合物を合成した。 エチル ３−｛２−［４−（４−クロロフェニル）ピペ
ラジノ］エチル｝インドール−１−アセテート 塩酸塩 ｍｐ．１１１〜１１２℃ エチル ３−｛２−［４−（２−クロロフェニル）ピペ
ラジノ］エチル｝インドール−１−アセテート ｍｐ．９９〜１０２℃ エチル ３−｛２−［４−（３−トリフルオロメチルフ
ェニル）ピペラジノ］エチル｝インドール−１−アセテ
ート ｍｐ．７６〜７８℃

【００３０】エチル ３−［２−（４−オキソ−１−フ
ェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン
−８−イル）エチル］インドール−１−アセテート ｍｐ．１３８〜１４６℃ エチル ３−｛２−［４−（２，３，４，５，６−ヘプ
タメチルベンゾイル）ピペリジノ］エチル｝インドール
−１−アセテート ｍｐ．１１２〜１１４℃ エチル ３−｛２−［４−（５−トリフルオロメチル−
２−ピリジル）ピペラジノ］エチル｝インドール−１−
アセテート ２塩酸塩 ｍｐ．２０３℃

【００３１】エチル ３−｛２−［４−（２−ピリミジ
ル）ピペラジノ］エチル｝インドール−１−アセテート ｍｐ．１０５〜１０６℃ エチル ３−｛２−［４−（４−トリフルオロメチル−
２−ピリジル）ピペラジノ］エチル｝インドール−１−
アセテート ｍｐ．１２７〜１２９℃ エチル ３−｛２−［４−（２−メトキシフェニル）ピ
ペラジノ］エチル｝インドール−１−アセテート ｍｐ．１２４〜１２６℃

【００３２】エチル ３−｛２−［４−（４−クロロベ
ンジル）ピペリジノ］エチル｝インドール−１−アセテ
ート 塩酸塩 ｍｐ．１３５〜１３８℃ エチル ３−｛２−［４−（６−トリフルオロメチル−
２−ピルジル）ピペラジノ］エチル｝インドール−１−
アセテート ｍｐ．９８〜９９℃ エチル ３−［２−（６，７−ジメトキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）エチ
ル］インドール−１−アセテート 塩酸塩 ｍｐ．２１１〜２１２℃

【００３３】エチル ３−｛２−［４−（３−クロロ−
５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）ピペラジノ］
エチル｝インドール−１−アセテート 塩酸塩 ｍｐ．１９９〜２０１℃ エチル ３−｛２−［４−（３−クロロフェニル）ピペ
ラジノ］エチル｝インドール−１−アセテート ｍｐ．８７〜８９℃ エチル ３−｛２−［４−（２−メチルフェニル）ピペ
ラジノ］エチル｝インドール−１−アセテート 塩酸塩 ｍｐ．１３９〜１４２℃

【００３４】エチル ３−［２−（４−フェニルピペラ
ジノ）エチル］インドール−１−アセテート 塩酸塩 ｍｐ．１１３〜１１６℃ エチル ３−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）ピ
ペラジノ］エチル｝インドール−１−アセテート 塩酸
塩 ｍｐ．１７０〜１７３℃ エチル ３−｛２−［４−（４−メトキシフェニル）ピ
ペラジノ］エチル｝インドール−１−アセテート ｍｐ．８７〜８９℃

【００３５】エチル ３−｛２−［４−（２−ケト−１
−ベンズイミダゾリニル）ピペラジノ］エチル｝インド
ール−１−アセテート ｍｐ．９６〜９９℃ エチル ３−｛２−［４−（２，３−ジメチルフェニ
ル）ピペラジノ］エチル｝インドール−１−アセテート
塩酸塩 ｍｐ．２２４〜２２６℃ エチル ３−｛２−［４−（２，３−ジメチルフェニ
ル）ピペラジノ］エチル｝−５−メトキシインドール−
１−アセテート ｍｐ．１１４〜１１６℃

【００３６】エチル ３−｛２−［４−（２−クロロフ
ェニル）ピペラジノ］エチル｝−５−メトキシインドー
ル−１−アセテート 塩酸塩 ｍｐ．２１６〜２１８℃ エチル ３−｛２−［４−（４−クロロフェニル）ピペ
ラジノ］エチル｝−５−メトキシインドール−１−アセ
テート ｍｐ．８３〜８５℃ エチル ３−｛２−［４−（３−トリフルオロメチルフ
ェニル）ピペラジノ］エチル｝−５−メトキシインドー
ル−１−アセテート ２塩酸塩 ｍｐ．９９〜１０２℃

【００３７】エチル ３−｛２−［４−（２−ピリミジ
ル）ピペラジノ］エチル｝−５−メトキシインドール−
１−アセテート ｍｐ．６６〜６８℃ エチル ３−｛２−［４−（２−イソプロピルフェニ
ル）ピペラジノ］エチル｝−５−メトキシインドール−
１−アセテート 塩酸塩 ｍｐ．１５３〜１５６℃ エチル ３−｛２−［４−（２−ピリミジル）ピペラジ
ノ］エチル｝−５−メトキシインドール−１−アセテー
ト 塩酸塩 ｍｐ．１５８〜１６１℃ エチル ３−｛２−［４−（４−アセチルフェニル）ピ
ペラジノ］エチル｝インドール−１−アセテート ｍｐ．９７〜１００℃

【００３８】実施例２ エチル ３−（２−ブロモエチル）インドール−１−ア
セテート１５４ｍｇと１−（５−フルオロ−２−ピリミ
ジニル）ピペラジン１００ｍｇをアセトニトリル１５ｍ
ｌに溶解し、トリエチルアミン０．０７７ｍｌを加え、
１９時間加熱還流した。反応溶液を減圧下溶媒留去し、
残渣に水を加え塩化メチレン抽出し、水および重曹水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後濃縮して、シ
リカゲルカラムクロマトに付した（展開溶媒；ヘキサ
ン：酢酸エチル＝２：１）。得られた粗生成物を酢酸エ
チル−ヘキサンで再結晶してエチル ３−｛２−［４−
（５−フルオロ−２−ピリミジル）ピペラジノ］エチ
ル｝インドール−１−アセテート０．１４４ｇを得た。 ｍｐ．８８〜９０℃

【００３９】同様にして、下記の化合物を製造した。 エチル ３−｛２−［４−（３−フルオロフェニル）ピ
ペラジノ］エチル｝インドール−１−アセテート 塩酸
塩 ｍｐ．１０８〜１１１℃ エチル ３−｛２−［４−（３−ニトロフェニル）ピペ
ラジノ］エチル｝インドール−１−アセテート ｍｐ．１４８〜１５１℃ エチル ３−｛２−［４−（３−メチルフェニル）ピペ
ラジノ］エチル｝インドール−１−アセテート 塩酸塩 ｍｐ．９２〜９５℃

【００４０】エチル ３−｛２−［４−（３−メトキシ
フェニル）ピペラジノ］エチル｝インドール−１−アセ
テート ２塩酸塩 ｍｐ．１７５〜１７７℃ エチル ３−｛２−［４−（３−アセチルフェニル）ピ
ペラジノ］エチル｝インドール−１−アセテート 塩酸
塩 ｍｐ．１７３〜１７６℃ エチル ３−｛２−［４−（３，５−ジメトキシフェニ
ル）ピペラジノ］エチル｝インドール−１−アセテート
塩酸塩 ｍｐ．１６６〜１６８℃

【００４１】エチル ３−｛２−［４−（３，５−ジク
ロロフェニル）ピペラジノ］エチル｝インドール−１−
アセテート ｍｐ．９１〜９３℃ エチル ３−｛２−［４−（６−メトキシ−２−ピリジ
ル）ピペラジノ］エチル｝インドール−１−アセテート
塩酸塩 ｍｐ．１４１〜１４４℃ エチル ３−｛２−［４−（２，５−ジメトキシフェニ
ル）ピペラジノ］エチル｝インドール−１−アセテート
塩酸塩 ｍｐ．１９１〜１９３℃

【００４２】エチル ３−｛２−［４−（５−クロロ−
２−ピリジル）ピペラジノ］エチル｝インドール−１−
アセテート 塩酸塩 ｍｐ．１９７〜２００℃ エチル ３−｛２−［４−（２−クロロ−６−ピリジ
ル）ピペラジノ］エチル｝インドール−１−アセテート
塩酸塩 ｍｐ．１８９〜１９２℃ エチル ３−｛２−［４−（２−メチル−６−ピリジ
ル）ピペラジノ］エチル｝インドール−１−アセテート
塩酸塩 ｍｐ．１５８〜１６１℃

【００４３】エチル ３−｛２−［４−（２−ニトロ−
５−チオフェニル）ピペラジノ］エチル｝インドール−
１−アセテート 塩酸塩 ｍｐ．１９８〜２００℃ エチル ３−｛２−［４−（２−ニトロフェニル）ピペ
ラジノ］エチル｝インドール−１−アセテート 塩酸塩 ｍｐ．９４〜９７℃ エチル ３−｛２−［４−（３−ベンゾイルフェニル）
ピペラジノ］エチル｝インドール−１−アセテート 塩
酸塩 ｍｐ．８５〜８８℃

【００４４】エチル ３−〔２−｛４−［２−（１−ピ
ペリジル）フェニル］ピペラジノ｝エチル〕インドール
−１−アセテート 塩酸塩 ｍｐ．９６〜９９℃ エチル ３−｛２−［４−（２−メチル−３−ニトロフ
ェニル）ピペラジノ］エチル｝インドール−１−アセテ
ート 塩酸塩 ｍｐ．１６９〜１７２℃ エチル ３−｛２−［４−（２−エチル−６−ピリジ
ル）ピペラジノ］エチル｝インドール−１−アセテート
塩酸塩 ｍｐ．１０５〜１０８℃

【００４５】エチル ３−｛４−［４−（２−ピリジ
ル）ピペラジノ］ブチル｝インドール−１−アセテート
塩酸塩 ｍｐ．１３２〜１３５℃ エチル ３−｛４−［４−（４−アセチルフェニル）ピ
ペラジノ］ブチル｝インドール−１−アセテート 塩酸
塩 ｍｐ．１６６〜１６８℃ エチル ３−｛４−［４−（６−メトキシ−２−ピリジ
ル）ピペラジノ］ブチル｝インドール−１−アセテート
塩酸塩 ｍｐ．１１６〜１１９℃

【００４６】エチル ３−｛４−［４−（６−メチル−
２−ピリジル）ピペラジノ］ブチル｝インドール−１−
アセテート しゅう酸塩 ｍｐ．９１〜９４℃ エチル ３−｛４−［４−（３−クロロ−２−ピリジ
ル）ピペラジノ］ブチル｝インドール−１−アセテート
塩酸塩 ｍｐ．１３１〜１３４℃ エチル ３−｛４−［４−（４−クロロ−２−ピリジ
ル）ピペラジノ］ブチル｝インドール−１−アセテート
２塩酸塩 ｍｐ．１２３〜１２６℃

【００４７】エチル ３−｛３−［４−（３−メチル−
２−ピリジル）ピペラジノ］プロピル｝インドール−１
−アセテート 塩酸塩 ｍｐ．１５５〜１５８℃ エチル ３−｛３−［４−（４−アセチルフェニル）ピ
ペラジノ］プロピル｝インドール−１−アセテート 塩
酸塩 ｍｐ．２０１〜２０３℃

【００４８】実施例３ エチル ３−（２−ブロモエチル）インドール−１−ア
セテート１６．６０ｇとｔ−ブチル １−ピペラジンカ
ルボキシレ−ト１０．００ｇをアセトニトリル３００ｍ
ｌに溶解し、炭酸カリウム７．４２ｇを加え、１４時間
加熱還流した。反応液を濾過し、濾液を減圧下溶媒留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトに付した（展開溶
媒；クロロホルム：メタノール＝２０：１）。減圧下溶
媒留去し、得られた粗結晶をヘキサン−酢酸エチルで再
結晶し、エチル ３−｛２−［４−（４−ｔ−ブトキシ
カルボニル）ピペラジノ］エチル｝インドール−１−ア
セテート 塩酸塩１７．４８ｇを得た。 ｍｐ．７８〜８０℃

【００４９】実施例４ 塩酸ガスを吹き込んだエタノール２００ｍｌ中に、エチ
ル ３−｛２−［４−（４−ｔ−ブトキシカルボニル）
ピペラジノ］エチル｝インドール−１−アセテート１
４．７６ｇを加え、室温で３時間攪拌した。反応液を減
圧下溶媒留去し、エチル ３−（２−ピペラジノエチ
ル）インドール−１−アセテート ２塩酸塩１３．９２
ｇを得た。 ｍｐ．１６８〜１７０℃

【００５０】実施例５ 実施例４で得た エチル ３−（２−ピペラジノエチ
ル）インドール−１−アセテート ２塩酸塩２．００ｇ
とベンゾイルクロライド１．０９ｇを、アセトニトリル
２５０ｍｌに溶解し、トリエチルアミンを１２．３４ｇ
加え、室温で７時間攪拌した。反応液を減圧下溶媒留去
し、残渣に水を加え、塩化メチレンで抽出し、水および
重曹水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後濃縮
して、シリカゲルカラムクロマトに付した（展開溶媒；
クロロホルム：メタノール＝９：１）。得られた粗生成
物をエタノール−エーテル混合液に溶解し、４規定−塩
化水素／酢酸エチル溶液を加え、析出物を濾過後、エタ
ノール−エーテルより再結晶しエチル ３−［２−（４
−ベンゾイルピペラジノ）エチル］インドール−１−ア
セテート 塩酸塩１．８８ｇを得た。 ｍｐ．１９９〜２０２℃

【００５１】同様にして、下記の化合物を製造した。 エチル ３−｛２−［４−（４−フルオロベンゾイル）
ピペラジノ］エチル｝インドール−１−アセテート 塩
酸塩 ｍｐ．１６８〜１７１℃ エチル ３−｛２−［４−（４−クロロベンゾイル）ピ
ペラジノ］エチル｝インドール−１−アセテート 塩酸
塩 ｍｐ．２１２〜２１４℃

【００５２】実施例６ エチル ３−｛２−［４−（２，３−ジメチルフェニ
ル）ピペラジノ］エチル｝インドール−１−アセテート
塩酸塩１．００ｇを、イソプロピルアルコール２１ｍ
ｌに溶解し、チタニウムイソプロピネート２．５ｍｌを
加え、１２時間加熱還流した。減圧下溶媒留去し、塩化
メチレン８０ｍｌ、水３．０ｍｌを加えた後、生成する
沈澱物を濾過後、濾液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過し、濃縮して、シリカゲルカラムクロマトに付した
（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）。得られ
た粗生成物を、エタノール−エーテル混合液に溶解し、
４規定−塩化水素／酢酸エチル溶液を加え、析出物を濾
取してイソプロピルアルコールで再結晶してイソプロピ
ル ３−｛２−［４−（２，３−ジメチルフェニル）ピ
ペラジノ］エチル｝インドール−１−アセテート 塩酸
塩０．９２２ｇを得た。 ｍｐ．２４１〜２４３℃

【００５３】同様にして下記の化合物を製造した。 メチル ３−｛２−［３−（１−ピロリルメチル）ピペ
リジノ］エチル｝インドール−１−アセテート ｍｐ．４６〜４８℃ メチル ３−｛２−［４−（３−トリフルオロメチル−
２−ピリジル）ピペラジノ］エチル｝インドール−１−
アセテート 塩酸塩 ｍｐ．９０〜９２℃ ｎ−ブチル ３−｛２−［４−（２，３−ジメチルフェ
ニル）ピペラジノ］エチル｝インドール−１−アセテー
ト 塩酸塩 ｍｐ．１７５〜１７８℃

【００５４】イソプロピル ３−｛２−［４−（３−メ
トキシフェニル）ピペラジノ］エチル｝インドール−１
−アセテート 塩酸塩 ｍｐ．１８４〜１８６℃ ｎ−ヘキシル ３−｛２−［４−（２，３−ジメチルフ
ェニル）ピペラジノ］エチル｝インドール−１−アセテ
ート 塩酸塩 ｍｐ．２０２〜２０５℃ ｎ−ペンチル ３−｛２−［４−（２，３−ジメチルフ
ェニル）ピペラジノ］エチル｝インドール−１−アセテ
ート 塩酸塩 ｍｐ．２０４〜２０６℃

【００５５】ｎ−ペンチル ３−｛２−［４−（３−メ
トキシフェニル）ピペラジノ］エチル｝インドール−１
−アセテート 塩酸塩 ｍｐ．１３６〜１３９℃ ｎ−ヘキシル ３−｛２−［４−（３−メトキシフェニ
ル）ピペラジノ］エチル｝インドール−１−アセテート
塩酸塩 ｍｐ．１４０〜１４３℃ メチル ３−｛２−［４−（２，３−ジメチルフェニ
ル）ピペラジノ］エチル｝インドール−１−アセテート
塩酸塩 ｍｐ．２１６〜２１９℃

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 471/10 １０３ 8829−4Ｃ // Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＢＵ 9360−4Ｃ 31/445 9360−4Ｃ 31/47 9360−4Ｃ 31/495 ＡＡＥ 9360−4Ｃ (72)発明者 畑山 勝男 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 【化１】 で表されるインドール酢酸エステル誘導体およびその薬
   学的に妥当な酸付加塩（ただし、化１中、Ｒ¹は炭素数
   １〜８のアルキル基を示し、Ｘは水素原子または炭素数
   １〜３のアルコキシ基を示し、ｎは２〜４の整数を示
   し、Ｒ²は下記の基のいずれかを示すか、 【化２】 または基 【化３】 を示す。ただし、化３中、Ｒ³は水素原子、「ハロゲン
   原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアル
   コキシ基、炭素数２〜４のアルカノイル基、ベンゾイル
   基、１−ピペリジル基、トリフルオロメチル基およびニ
   トロ基」から選ばれる基の１〜２個で置換されていても
   よいフェニル基、「ハロゲン原子、炭素数１〜４のアル
   キル基、炭素数１〜４のアルコキシ基およびトリフルオ
   ロメチル基」から選ばれる基の１〜２個で置換されてい
   てもよい２−ピリジル基、ハロゲン原子で置換されてい
   てもよい２−ピリミジル基、ハロゲン原子で置換されて
   いてもよいベンゾイル基、ニトロ基で置換されていても
   よい２−ピリミジル基または炭素数２〜６のアルコキシ
   カルボニル基を示す。）。