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JPH06505486A - βターンおよびβバルジのコンフォメーション的に制限された模倣物およびそれらを含有するペプチド - Google Patents

βターンおよびβバルジのコンフォメーション的に制限された模倣物およびそれらを含有するペプチド

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JPH06505486A
JPH06505486A JP4507804A JP50780492A JPH06505486A JP H06505486 A JPH06505486 A JP H06505486A JP 4507804 A JP4507804 A JP 4507804A JP 50780492 A JP50780492 A JP 50780492A JP H06505486 A JPH06505486 A JP H06505486A
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mimetic
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JP4507804A
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カーン，マイケル
Original Assignee
モレキュメティクス，リミティド
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 βターンおよびβバルジのコンフォメーション的に制限された模倣物およびそれ らを含有するペプチド 発明の背景 本発明は、アメリカ科学財団の認可ＣＨＥ　−８６５７０４６およびアメリカ健 康協会の認可ＧＭ３８２６０により一部分支持された。
１、又凱皇分団 本発明は、レセプター、酵素および抗体との相互作用においてペプチドまたはタ ンパク質の代替物として働く化学的構造体である、ペプチドの模倣物に関する。
また、本発明は、ペプチド、酵素、抗体またはレセプターの間の特定の相互作用 を分析する手段、ならびにペプチドの模倣物を使用して、診断剤、予防剤および 治療剤を開発する手段に関する。
２、、する　′の　・ ペプチドおよびタンパク質はすべての生物学的過程の調節において重要な役割を 演する。例えば、ペプチドは、ホルモンおよびインヒビターとして調節の役割を 演じ、そしてまた免疫学的認識に関係する。ペプチドの有意な生物学的役割は、 ペプチドとそれらが結合するそれらのレセプターまたは酵素との間の相互作用の 理解を重要とする。
ペプチドのレセプターに結合したコンフォメーションの決定は、ペプチドの類似 体の合理的設計のために非常に貴重である。しかしながら、Ｍａｒｓｈａｌｌら 、　Ａｎｎ、Ｒｅｐ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、　１３：２２７　２３８　（１９７ ８）は、ペプチドが特徴的に高度に柔軟な分子であり、それらの構造がそれらが 存在する環境により強く影響を受けることを開示している。
こうして、ペプチドは、一般に、それらのレセプターに結合したコンフォメーシ ョンの決定に有用ではない。
ニストに導（かを推定的に予測するために有効なアプローチは存在しないので、 生物学的活性に対して重要であるペプチドの中の特定のアミノ酸残基および官能 基についての情報を提供する系統的方法において、古典的な構造−機能の研究を 実施することが必要である。
この性質の研究はコンフォメーシぢン的に拘束されたペプチドの模倣物を利用す ることができる０例えば、Ｈｒｕｂｙ＋　Ｔｒｅｎｄｓ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。
Ｓｃｉ、８　：３３６−３３９　（１９Ｂ？）は、レセプターがアゴニストまた はアンタゴニストであるべきリガンドについてレセプターが有する異なる要件に ついての情報をコンフォメーションの拘束が提供できることを示唆する。
一般に、ペプチドの模倣物はレセプターおよび酵素との相互作用においてペプチ ドの適当な代替物として働く構造体として定義することができる。ペプチドの模 倣物を発見する合理的なアプローチの開発は、医化学の主要な目標である。この ような開発は、実験的スクリーニングのアプローチおよび特定の合成の設計の両 者によって試みられてきた。
純粋な化学的実在物のスクリーニングは、ペプチドの模倣物の発見について非常 に制限された実用性を有した。しかしながら、Ｃｈｉｐ−ｋｉｎ　ら、Ａｎｎ、 Ｒｅｐ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｓ＋、　２３　：　１１　（１９８８）はミュー−オピ オイドのレセプターのためのリガンドの発見を記載している；同様に、Ｒｏ＋ｓ ａｒ　ら、Ｎａｔｕｒｅ　２９８　：　７６０　（１９８２）はカッパーオピオ イドのレセプターについて記載している。
天然の生産物の複雑な混合物のスクリーニングは、一般に、ことにペプチダーゼ のインヒビターの発見のために、いっそう有望でありな０例えば、Ｆｅｒｒｅｉ ｒａら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　９　：　２５８３　（１９７０）は、ポソ ロプス・ジャラカ　（取旦胆■　ロ胆９）のヘビ毒をスクリーニングすることに よって、ＡＣＥインヒビターであるテブロチドの発見を開示している。このアプ ローチは、また、レセプターのリガンドの発見に適用することができる。Ｃｈａ ｎｇら、５ｃｉｅｎｃｅ　２３０　：　１７７　（１９８５）は、このアプロー チを使用して、ＣＣＫアンタゴニストのアスペルリシンの発見を開示している。
ペプチドの模倣物の特定の設計は、ペプチドの二次構造体のペプチドの主鎖の修 飾および化学的模倣物の両者を利用した。　５ｐａｔｏｌａ、アミノ　、ペプチ ドおよびタンパク　のヒ　および　（Ｃｈｅｍｉ−ｓｔｒ　ａｎｄ　Ｂｉｏｃｈ ｅ＋５ｊｓｔｒ　ｏｆ　Ａｍ１ｎｏ　八ｃ’ｄｓ　Ｐｅ　ｔｉｄｅｓ　ａｎｄ　 Ｐｒｏｔｅｉｎｓ）、νｏ１．ＶＩＩ　（Ｗｅｉｎｓｔｅｔｎ＆１ｉ）、　Ｍａ ｒｃｅｌ　Ｄｅｋｋｅｒ、ニューコーク　（１９８３）、ｐ、２６７　、は、生 物学的に活性なペプチドの中に導入された活性中心のアミド結合の模擬体を広範 に概観している。βターンは多数の生物学的に活性なペプチドにおける分子を認 識するための重要な部位として関係づけられた。結局、βターンのコンフォメー ション的に拘束された模倣物を含有するペプチドは望ましい。このようなペプチ ドは外部または内部のβターンの模倣物を使用して製造されてきている。
外部のβターンの模倣物は最初に製造された。Ｆｒｉｅｄｎｇｅｒら、５ｃｉｅ ｎｃｅ　２１０　：　６５０−６５８　（１９８０）は、コンフォメーション的 に拘束された非ペプチドのβターンの模倣物の１環のラクタムを開示しており、 このラクタムはアミノ末端およびカルボキシ末端を介してペプチドの配列の中に 容易に置換することができ、そして黄体形性ホルモン放出ホルモン（Ｌ）ＩＲＨ ）の中のＧｌｙ’−Ｌｅｕ’と置換するとき、Ｌ）ＩＲＩ＋活性の効力のあるア ゴニストを生成する。
ｌ環のラクタムは、一般に、レセプター−ペプチドの相互作用を研究するための 外部のβターンの模倣物として有用であった。しかしながら、これらの分子の中 の模倣物の骨格はβターンに対して外来性であり、これは多数の制限を生ずる。
これらのうちの主なものは嵩高性であり、これは、実際のβターンの中のすべて の４つの残基の模倣物よりむしろ、ジペプチドの模倣物の使用を要求する。これ らのβターンの模倣物の中に保持された実質的な柔軟性は、かなりのコンフォメ ーションの分析が存在しないと、期待されるコンフォメーションの存在を仮定す ることを不安定とする０例えば、Ｖａｌ−１ｅｅ　ら、Ｉｎｔ、Ｊ、Ｐｅｐｔｉ 、Ｐｒｏｔ、Ｒｅｓ、　３３　：　１８１　１９０　（１９８９）は、■環のラ クタムのβターンの模倣物が期待したｉ１′型βターンをその結晶構造の中に含 有しなかったことを開示している。他の１環のラクタムのβターンの模倣物の他 の制限は、天然のペプチドの側鎖を有効に模倣する分子を生成することが困難で あることから生ずる。これらの困難は模倣物の骨格により立体障害から生じ、こ れは側鎖のそれよりペプチドの主鎖のいっそう有効な模倣を生じる。レセプター の結合における側鎖の大きい重要性を考慮すると、これらの困難はｌ環のラクタ ムの融通性を強く制限する。
２環のラクタムの使用は柔軟性の問題を多少減少するが、これらの模倣物を含有 するペプチドのコンフォメーションの分析はなお望ましいであろう。そのうえ、 これらの分子における側鎖の障害は１環のラクタムにおけるよりなお悪いことが ある。最後に、１環のラクタムおよび２環のラクタムの両者はＩＩ型およびＩＩ ’型のβターンのみをまねるが、■型およびＩＩＩ型のβターンはタンパク質に おいておよび多分ペプチドにおいていっそう優勢である。
天然のβターンの中のペプチドの主鎖が占有した空間を模倣物の骨格がほぼ置換 している模倣物を使用することによって、外部のβターンの模倣物が表す制限を 最小とすることができる。このような分子は内部のβターンの模倣物として知ら れている。内部のβターンの模倣物は、外部のβターンの模倣物と正確に同じよ うに、特定のβターンのペプチドの主鎖の形状寸法を一般に再現しないことがあ る。しかしながら、拘束の内部の位置はペプチドのより大きい区画の置換を可能 とし、こうしてテトラペプチドの模倣物を可能とする。嵩の欠如は、また、模倣 物の骨格による側鎖の立体障害の可能性を減少する。
生物学的活性を有する内部のβターンの模倣物はこの分野において知られている ０例えば、Ｋｒ５ｔｅｎａｎｓｋｙら、Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ。
Ｃｏ５ｎｕｎ、　１０９　：　１３６８　１３７４　（１９８２）は、ロイシン エンケフエリン類似体を開示しており、これは内部のβターンの模倣物が残基Ｇ ｌｙ”−Ｇｌｙ’−Ｐｈｅ’−Ｌｅｕ’と置換されそしてモルヒネの１／３の効 力をもつ鎮痛薬として作用した。他の内部のβターンの模倣物が記載されている 。
Ｋａｈｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、　２７　：　４８４１−４８ ４４　（１９８６）は、インドリジノンの骨格に基づき、そして免疫抑制トリペ プチドのＬｙｓ　−Ｐｒ。
−＾「ｇのリジンおよびアルギニンの側鎖の配置をまねるように設計された、内 部のβターンの模倣物を開示している。
にａｈ口ら、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ　２５　：インドリジノンの骨格に基づ き、そしてエラブトキシンの提案された生物活性範囲におけるβターンのアスパ ラギンおよびアルギニンの側鎖を正確に位置決定するように設計された、内部の βターンの模倣物を開示している。
Ｋａｈｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、　２８　：　１６２３−１６ ２６　（１９８７）は、アミノ末端およびカルボキシ末端を介してペプチドの中 に組み込むことができ、そして理想化されたＩ型のβターンをまねるように設計 された、■型のβターンの模倣物を開示している。また、Ｋａｈｎら、Ｊ、Ａｓ 。
Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、１１０　：　１６３８−１６３９　（１９８８）　；　Ｋａ ｈｎら、Ｊ、Ｍｏｌ、Ｒｅｃｏｇｎ、上ニア５−７９　（１９８Ｂ）を参照のこ と。
同様に、Ｋｅｍｐら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、　２９　：　５０５ ７−５０６０　（１９８８）は、そのアミノ末端およびカルボキシ末端を介して ペプチドの中に組み込むことができる、ＩＩ型βターンの模倣物を開示している 。
Ａｒｒｈｅｎｉｕｓら、Ｐｒｏｃ、Ａｍ、Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｓｙｍｐ、Ｒｉｖｅ ｒおよびＭａｒｓｈａｌｌｌｉ。
Ｅｓｃｏｗ、　Ｌｅｉｄｅｎ　（１９９０）は、アミド−アミドの主鎖の水素結 合を共有結合の水素結合の模倣体の置換してαヘリックスの模倣物を生成するこ とを開示する。
Ｄａｉｚら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、　３２　：　５２７２−２８ 　（１９９１）は、逆平行および平行のβシート構造体の形成のための効力のあ る核形成体である、コンフォメーション的に制限されたアミノ酸の調製に使用す る方法を開示している。
こうして、ペプチドの二次構造体を強制または安定化することができる模倣物を 得ることにおいて多数の成功がなされてきている。
しかしながら、ペプチドのホルモンまたは神経伝達物質の活性部位に模倣物を組 み込むことにおいて成功はほとんど報告されていない。
その理由は、多分、適当に位置した側鎖の基を有する模倣物を生成することが困 難であることにある。したがって、適当に位置した側鎖の基を有する模倣物の容 易な合成を可能とする、より大きい置換柔軟性を有する改良された模倣物が要求 されている。そのうえ、異なる型のβターンの構造体を容易にまねることができ るように、より容易にコントロールすることができる骨格の大きさおよび角度を 有する改良された模倣物が要求されている。理想的な模倣物は、広範な種類の模 倣物の容易な合成を可能とするモジュールの構成系により、側鎖の位置決定およ び模倣物の骨格の大きさおよび角度の両者の迅速なコントロールおよび変化を提 供するであろう。関係する技術の最近の概観について、Ｈｒｕｂｙら、Ｂｉｏｃ ｈｅｍ、Ｊ、　２６８　：　２４９−２６２（１９９０）　ｉ　Ｂａ１ｌら、Ｍ ｏ１．Ｒｅｃｏｇｎ、３　：５５−６４　（１９９０）　；Ｍｏｒｇａｎら、＾ ｎｎ、Ｒｅｐ、Ｍｅｄ、ｃｈｅｍ、　２４　：　２４３−２５２　（１９８９） 　；およびＦａｕｃｈｅｒｅ、　Ａｄｖ。
Ｄｒｕｇ、Ｒｅｓ、　１５　：　２９−６９　（１９８６）を参照のこと。
発明の簡単な要約 本発明は、βターンの模倣物の合成のための物質および方法を提供する。より詳 しくは、本発明はコンフォメーションの拘束の程度、柔軟性、側鎖の構成成分、 および模倣物の骨格の大きさおよび結合の角度においてほとんど無限の変動性を 有する、βターンの模倣物を系するモジュールの系を提供する。本発明の物質お よび方法は、普通の多数のペプチドの合成手順における組み込みに通用すること ができる。
第１の面において、本発明はβターンの模倣物のアセンブリーのためのモジュー ルの成分片を提供する。第２の面において、本発明はβターンの模倣物を製造す る方法およびそれを含有するペプチドを製造する方法を提供する。第３の面にお いて、本発明は新規なβターンの模倣物およびこのようなβターンの模倣物を含 有する新規なペプチドを提供する。第４の面において、本発明は新規な非ペプチ ドの診断剤、予防剤および治療剤を提供する。
本発明の物質および方法は、リガンドとレセプターとの間の分子の相互作用をプ ロービングするために有用であり、こうしてレセプターと相互作用することがで きる治療的アゴニストおよびアンタゴニストを提供するために有用である。
本発明の追加の好ましい実施態様は、次の詳細な説明、実施例、および請求の範 囲から明らかである。
特定の実施態様の詳細な説明 本発明は、事実上制限されない領域の骨格の大きさおよび結合角度、および側鎖 の置換基を有するβターンの模倣物を製造するモジュールの系を提供する。こう して、本発明によるβターンの模倣物は主鎖のコンフォメーションを変化させな いで側鎖の置換基を変化させている。そのうえ、本発明によるβターンの模倣物 は、標準のペプチド合成手順によりペプチドの中に組み込むために適当な末端を 有する。こうして、本発明はその中に組み込んで本発明によるβターンの模倣物 を有するペプチドの事実上制限されない配列を生成する系を提供する。本発明の 目的のために、用語「βターンの模倣物」は時には一般的意味で使用し、そして βターン、Ｔターン、βヘアピンおよびβバルジの模倣物を包含することを意図 し、それらのすべては本発明により使用するモジュールの成分片を変化させるこ とによって提供される。
第１の面において、本発明はβターンの模倣物の構成のためのモジュールの成分 片を提供する０本発明による第１モジユールの成分片は、構造式 Ｒ４は天然に見いだされるアミノ酸の側鎖またはその類似体であり、 Ｐはペプチド合成において使用するために適当な保護基であり、リンカ一部分で あるＸはアミノ基またはヒドラジノ基において終わるリンカ−を含んでなり、そ して リンカ−の末端は０〜１０個の炭素原子により分離されており、そして炭素−炭 素または炭素−窒素の結合に関係する炭素原子は飽和、不飽和または芳香族であ ることができる、）により特徴づけられる。このようなリンカ−の特定の例は第 ２図に示されている。
リンカ−の基Ｘは大きさおよび／または柔軟性を変化させて、最終の模倣物の中 の環のコンフォメーションをコントロールすることができる。これにより、はぼ 無限の種類のコンフォメーション的に制限されたりガントを予測能力な方法で構 成することができる。次いで、最大の生物学的活性を有するリガンドを分光光度 測定およびコンピューターにより補助される分子のモデル化にかけて、決定され た解答の構造から拘束されたコンフォメーションを推理する。
このような第１の成分片は、ｘｌの性質に依存して、別のルートに従い合成する ことができる。第１のルートに従い、第１図に示すように、成分はＨｏｆｆ＋ｍ ａｎおよびＫ１ｌ１．　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、　３１　：　２９ ５３（１９９０）に記載されている手順に従い対応するアミノ酸から容易に製造 されるα−トリフリルオキシエステルのＳＮ２変位によるか、あるいはＶｉｄａ ｌ、　ＪＣ５Ｃｈｅｍ、Ｃｏｗｓ、　４３５　（１９９１）の直接のアミン化手 順により合成される。
第１の成分片の合成の別のルートは第２図に示されており、そして、Ｇｒｉｂｂ ｌｅおよびＮｕｔａｉｔｉｓ、　Ｏｒｇ、Ｐｒｅｐ、Ｐｒｏｃｅｄ、Ｉｎｔ、　 １７　：　３１７＋１９８５および５ａｓａｋｉおよびＣｏｙ、　Ｐｅｐｔｉｄ ｅｓ　８　：　１１９　（１９Ｂ？）に記載されているように、非常に円滑な還 元的アミン化反応を利用する。この方法は広範な種類のアルデヒド成分に容易に 通用することができ、こうして大きい配列のＸリンカ一部分を与えるという利点 を有する。
本発明による第２モジユールの成分片は、Ｎ保護された天然に見いだされるアミ ノ酸またはその類似体からなり、そして構造式Ｐはペプチド合成において使用す るために適当な保護基であり、Ｒ３は天然に見いだされるアミノ酸の側鎖または その類似体である、） により表すことができる。完成された模倣物は第２モジユールの成分片を含有し ないか、あるいは１または２以上の第２モジユールの成分片を含有することがで きる。ｌより多い第２モジユールの成分片が模倣物の中に存在するとき、追加の Ｒ基は構造式の中にＲ１ｒとして表されるであろう。
本発明による第３モジユールの成分片は、構造式（式中、 Ｐはペプチド合成において使用するために適当な保護基であり、ＺはＨまたはＣ ｄ５であり、そして Ｒ１および１ン２は天然に見いだされるアミノ酸の側鎖またはその類似体である 、） により特徴づけられる。好ましい保護基はｔ−ブチルジメチルシリル基またはブ トキシカルボニル（ＢＯＣ）を包含スる。
本発明によるこのような第３モジユールの成分片は、実施例６〜８に示すルート により合成することができ、このようなルートは環外のエル−１−の選択的発生 および適当なＮ−シリルイミンとの縮合、および引き続く温和な加水分解を伴う 。Ｈａｒ　ｔおよび一１目ｉａｍｓら、Ｊ、へｍ、ｃｈｅｍ、ｓｏｃ、月、１　 ：　１０７３　（１９８９）を参照のこと。
他の面において、本発明は、一般に第１図に示す工程からなる、βターンの模倣 物を製造する方法を提供する。典型的には、固体の支持体にカップリングした遊 離アミノ基は合成の出発点である。アミノ基は非ペプチドの化学的構成成分を介 して固体の支持体にカップリングすることができるか、あるいは固体の支持体か ら合成されている発生期のペプチドの遊離アミノ末端であることができる。本発 明による第１モジユールの成分片を固体の支持体に結合した遊離アミノ基にアミ ド結合を介してカップリングして、支持体に結合した第１モジユールの成分片を 生成する。次いで、本発明による第２モジユールの成分片を支持体に結合した第 １モジユールの成分片に、Ｔｕｎｇら、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　５１　：　３ ３５０　（１９８６）に示すように酸塩化物、シアン化銀のカップリング反応に よりカップリングして、支持体に結合した発生期のβターンの模倣物を生ずる。
次いで、混合無水物のカップリングを第３モジユールの成分片と支持体に結合し た発生期のβターンの模倣物との間で実施して、支持体に結合した環化前のβタ ーンの模倣物を生成し、次いでこれを環化して支持体に結合したβターンの模倣 物を形成する。この時点において、ペプチドの合成を続けるか、あるいは支持体 に結合した構造体を支持体から切り放すことができる。
βターンの模倣物を生成するなお他のルートは第２図に示されている。再び、固 体の支持体に結合した遊離アミノ基はこの合成の出発点である。本発明による保 護基に結合した、リンカ−Ｘを包含する、第１モジユールの成分片を、固体の支 持体に結合した遊離アミノ基にアミド結合を介してカップリングさせて、支持体 に結合した第１モジユールの成分片を生成する。支持体に結合した第１モジユー ルの成分片のリンカ−を脱保護する０次いで、第３モジユールの成分片の４構成 員の環を親核的に開環し、そして脱保護した支持体に結合した第１モジユールの 成分片にカップリングして支持体に結合した発生期のβターンの模倣物を生成す る。次いで、支持体に結合した発生期のβターンの模倣物を二重に保護した天然 に見いだされるアミノ酸またはその類似体と、Ｂａｍｂｉｎｏら、Ｔｅｔｒａｈ ｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ。
η：　３４０７８．１９９１、に記載されているようにカップリングして、支持 体に結合した環化前のβターンの模倣物を生成する。最終の工程は第１図に関連 して説明したものに本質的に等しい。
βターンの模倣物の合成は溶液の中で実施することができる。溶液中の合成は固 相の合成と本質的に同一の工程を必要とするが、ただし第１モジユールの成分片 を固体の支持体に取り付けない。
当業者は本発明の方法を認識し、変動する側鎖の構成成分および主鎖の大きさお よび結合角度を有する単離されたβターンの模倣物の合成に使用することができ るか、あるいはそれを標準のメリフィールドの固相ペプチド合成の中に容易に組 み込んで、その中にまたはそのいずれかの末端にこのようなβターンの模倣物を 有するペプチドを生成することができる。
本発明による「βターンの模倣物」は、実際に、γターン、βターン、およびβ バルジを包含する関係する構造の模倣物を包含する。
本発明による模倣物のγターンの例は、構造式式中、Ｚ＝ＨまたはＣＨ，かつＹ ＝ＣＩｌ□、　Ｎｌｌ、　ＮＣＨ３またはにより表されるものを包含する。本発 明によるＴターンの模倣物は、第２モジユールの成分片を使用しないで、第１モ ジユールの成分片および第３モジユールの成分片を直接結合することによって調 製される。
本発明による実際のβターンの模倣物は、構造式式中、Ｚ＝ＨまたはＣＨ，かつ Ｙ　＝ＣＨｚ、　Ｎｌｌ、　ＮＣＨｓまたはにより表されるものを包含する。
本発明によるβバルジの模倣物の例は、次の構造式式中、Ｚ＝ＨまたはＣｌ１ｓ かツＹ　＝ＣＩ！、　ＮＨ，ＮＣＲ３またはにより表されるものを包含する０本 発明によるβバルジの模倣物は、第１モジユールの成分片と第３モジユールの成 分片との間で２つの第２モジユールの成分片を結合することによって調製される 。
本発明によるすべての「βターンの模倣物」において、Ｘ＝前述の群から選択さ れるリンカ−の基である。
こうして、第３の面において、本発明は変動する大きさおよび結合角度および変 動する側鎖の構成成分を有するβターンの模倣物、および内部にまたはいずれか の末端にこのようなβターンの模倣物を含有するペプチドの両者を提供する。こ のようなβターンの模倣物、またはそれを含をするペプチドはコンフォメーショ ン的に制限されており、そしてそれ自体合成ワクチンの製造または診断の目的の 抗体の製造のためのコンフォメーション的に制限された抗原の設計および合成に 有用である。さらに、それらは非ペプチドの治療剤を設計する目的で重要なレセ プター−リガンドの相互作用をマツピングするために有用である。それらはどの βターンの模倣物がレセプターに結合するかに基づいて初期のマツピングに有用 であるばかりでなく、かつまた結合に対して重要である分子の相互作用の同定に 向けられた引き続く研究に有用である。例えば、構造式により表されるβターン の模倣物が問題のレセプターに結合することが発見された場合、その結合におけ る特定の水素結合の意味は、これらの結合を形成することができないβターンの 模倣物の類似体、例えば、 を調製することによって容易に試験することができる。
次いで、合成非ペプチド分子を核磁気共鳴（ＮＭＲ）から得られた情報に基づい て生成して、これらの構造体の結合の相互作用および結合した状態のコンフォメ ーションを決定することができる；そして分子のモデル化を使用して、ＮＭＲを 解釈し、そして改良された合成非ペプチド構造体を予測することができる。
溶液中の小さいペプチドおよびペプチドの類似体の系についてのＮＭＲ（７）コ ンフォメーションの分析は直接であり、そしてこの分野においてよく知られてい る０例えば、′　の　の２゛　−の　′丑７（Ｔｗｏ−Ｄｉｓｅｎｓｉｎａｌ　 Ｎｕｃｌｅａｒ　Ｍａ　ｎｅｔｉｃ　Ｒｅ５ｏｎａｎｃｅ　ｉｎ　Ｌｉ　ｕｉｄ ｓ）　、Ｄ。
Ｒｅ１ｄｅｌ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏ、、ボストン、１９８２　；　Ｗｕ ｔｈｒｉｃｈ、９７Ｒ９ｈよび石　のＮＭＲ（ＮＭＲｏｆ　Ｐｒｏｔｅｉｎ　ａ ｎｄ　Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃ１ｄｓ）　、Ｗｉｌｅｙ４ｎｔｅ−ｒ３ＣｊｅｎＣ ｅ＋　ニュ−ヨーク、１９８６　；　Ｅｒｎ５ｔら、１゛　−および２゛　−に おけル′丑、の　（上樋は且り妊」匹坊肛」…肚旦ｃ　Ｒｅ憇旦−ｎｃｅ　ｉｎ 　Ｏｎｅ　ａｎｄ　Ｔｗｏ　Ｄｉ＋５ｅｎｓｉｏｎｓ）　、　０ｘｆｏｒｄ　Ｕ ｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　Ｐｒｅｓｓ＋　ニューヨーク、１９８７を参照のこと。
ＮＭＲならびにコンピューターに補助される分子のモデル化は、結合に要求され るリガンド−レセプターの相互作用の同定を可能とする。結合に要求される相互 作用の同定は、同様に結合することができ、したがってアゴニストまたはアンタ ゴニストとして作用することができる合成分子の調製を促進する。いったん単一 の安定な結合のコンフォメーションが知られると、アゴニストまたはアンタゴニ ストとして作用することができる合成治療用分子の設計および調製は、こうして 不都合な実験を必要としないで、当業者の能力の範囲内である。
こうして、第４の面において、本発明はアゴニストまたはアンタゴニストとして 作用することができる合成治療用分子を提供し、ここでこのような分子はレセプ ターに結合することができるコンフォメーション的に制限されたβターンの模倣 物の構造の特徴に基づく。
このような治療剤の開発のためのとくに可能性がある候補は、ペプチドのホルモ ン、リンホカイン、成長因子、酵素のインヒビター、またはウィルスに結合する タンパク質の結合のコンフォメーションの１または２以上の構造の特徴に基づく 合成分子を包含する。
以下の実施例は、本発明をさらに例示することを意図し、そして本発明を限定し ない。
ｎ［ １モジユールの　エ駈卑丘戒 第１モジユールの成分片は、次のスキームに従い合成した。
Ｈｏｆｆ＋ｗａｎおよびにｉｓ＋　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、　３１ 　：　２９５３　（１９９０）を参照のこと、および： Ｖｉｄａｌ、　Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、Ｃｈｅ＋ｓ、Ｇｏｍｓ。４３５　（１９ ９１）を参照のこと。
尖施勇要 ・・するカルボン　からのアルデヒドのＡアルデヒドは、次のスキームに従い、 それらの対応するカルボン酸から合成した。
Ｇｏｅｌら、Ｏｒｇ、Ｓｙｎ、　６７　：　６９　（１９８８）を参照のこと。
実ｍ アルデヒドのウィツテイヒ　の　６ヒ アルデヒドの相同化は、次のスキームに従い、ウィツテイヒ反応を使用して実施 した。
ＨｏｕｓｅおよびＲａｓ＋ｗｕｓｓｏｎ、　Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｓ、　２６　： 　４２７８　（１９６１）を参照のこと。
尖隻炭土 １丑ｊにし１肚の朋■化 アルデヒドの相同化を、次のスキームに従い、別の方法で実施した。
叉崖勇旦 アセチレンの１ンドラー゛−によ　シス−オレフィンのム実施例４に従い調製し たアセチレンをリンドラ−還元において使用して、シス−異性体を調製した。
Ｌｉｎｄｌａｒ、　Ｈｅ１ｖ、Ｃｈｉｍ、Ａｃｔａ　３５　：　４４６　（１９ ５２）を参照のこと。還元的アニメーションについて、Ｇｒｉｂｂｌｅら、Ｏｒ ｇａｎｉｃ　Ｐｒｅｐ、Ｐｒｏｃｅｄ、Ｉｎｔ。
１７　：　３１７　（１９８５）を参照のこと。
尖施炭１ ３モジユールの　′−片のム 第３モジユールの成分片は次のスキームに従い合成した。
実施例に従い合成した第３モジユールの成分片を使用して、Ｒ２が第３窒素に隣 接する炭素原子に結合している模倣物をつくる。
実施例１ ３モジユールの／　のｙｌのム 第３モジユールの成分片を、次のスキームに従い、別の方法で合Ｍｉｌｌｅｒら 、Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　１０２　：　７０２６　（１９８０）を参照 のこと、この実施例に従い合成した第３モジユールの成分片を使用して、第２窒 素原子に結合した炭素原子に結合したＲ２を有する模倣物をつくる。
実財１ＩＪ ３モジユールの　片の゛　ロの１のム 第３モジュールの成分片をさらに次のスキームに従い合成した。
Ｗｉｌｌｉａｍｓら、Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　１１１　：　１０７３　 （１９８９）を参照のこと。
この実施例に従い合成した第３モジユールの成分片を使用して、第２または第３ 窒素原子に結合した炭素原子に結合したＲ″を有する模倣物をつくる。
実隻班工 Ｎ−ｔ−プチルジメチルシ１ルー４−　Ｒ−ｔ−プチルジメチルーシＩルオキシ ー２−アゼチジノン■の゛　１Ｄ−アスパラギン酸ジメチルエステル塩酸塩（２ ，ＯＯｇ、　１０．１ミリモル）、塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（１，６８ｇ 、　１１．１ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（６２＋ｓｇ、　０ ．５１ミリモル）を５０１の塩化メチレン中に溶解した。この混合物に、トリエ チルアミン（３，２４麟１．２３．３ミリモル）を室温においてゆっくり添加し 、そしてこの混合物を室温において一夜撹拌した。この混合物を水性塩化アンモ ニウム、飽和重炭酸ナトリウム溶液およびプラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで 乾燥し、そして真空濃縮した。残留物を５０１のエーテル中に溶解した。この溶 液を０°Ｃに冷却し、そしてエーテル中の２．０モルの塩化し一ブチルマグネシ ウム（５，２４鴎１．１０．５ミリモル）を満々添加した。この混合物を撹拌し ながら室温に加温し、そして再び０°Ｃに冷却した。飽和塩化アンモニウムを添 加し、そしてこの混合物を３０分間撹拌した。水をこの混合物に添加し、そして 有機層を分離した。水性層をエーテル（２Ｘ３０ｍ１）で抽出した。−緒にした 有機抽出液をプラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空ｆＡ縮 した。残留物を６０鵬ｌのメタノール中に溶解した。この溶液に室温において、 重炭酸ナトリウム（１，１４ｇ、　３０．１ミリモル）を還流凝縮器を装備した フラスコに添加した。この混合物は添加の間に還流し始め、そして２０分後に止 んだ０合計４５分後、この混合物を０°Ｃに冷却し、そして水性塩化アンモニウ ムを添加した。この混合物を塩化メチレン（３Ｘ５０ｍｌ）で抽出した。−緒に した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして揮発性物質を真空除去した。
残留物を３０−１の塩化メチレン中に溶解した。この溶液に、塩化ｔ−ブチル− ジメチルシリル（１，００ｇ、　６．６３ミリモル）および４−ジメチルアミノ −ピリジン（３７ｍｇ、０．３０ミリモル）を添加した。トリエタノールアミン をゆっくり添加し、そしてこの混合物を室温において、−夜撹拌した。この混合 物を水性塩化アンモニウムおよびプラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、 そして真空濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけ、ヘキ サン−酢酸エチル（９／１：ｖ／ｖ）で溶離すると、１．０１　ｇ　（３０％） の１が無色の液体として得られた。
ＨＮＭＲ（４００ｍｇ２．　ＣＤＣｌ３　ｄｅｌｔａ　３．７４　（ｄｄ、　Ｊ 、　＝３．９６Ｈｚ、　Ｊｈ　＝１０．３０Ｈ２，ＩＨ）、３．６３　（ｄｄ、 Ｊ、＝５．１２Ｈｚ、Ｊｂ　＝１０．３０Ｈｚ、ＩＨ）、３．５９　（ｍ、ＩＨ ）。
３．０４（ｄｄ、　Ｊｂ　＝５．２８Ｈｚ、　Ｊｂ　＝１５．２２Ｈｚ、１■） 、　２．７６　（ｄｄ、　Ｊ、　＝２．４９Ｈｚ。
Ｊ、　＝１５．２２Ｈｚ、　ＩＨ）、　０．９４　（ｓ、　９１（Ｌ　Ｏ，８８ （ｓ、　９Ｈ）、　０．２２　（ｓ、　３１（）。
０．２１　（ｓ、　３Ｈ）、　０．０５　（Ｓ、　６Ｂ）　ｉ　”ＣＮＭＲ（１ ００ｍｇ２．　ＣＤＣｌり　：　ｄｅｌｔａ１？２．７．６５．３．５０．２． ４１．２．２６．２．２５．８．−５．４．−５．５．−５．７゜裏庭ＩＬＱ リチウムジイソプロピルアミドの溶液（２５■ｌのＴＨＦ中の２．５ミリモル） を、通常の方法で０°Ｃにおいて調製した。７８℃に冷却した後、１０１のＴＨ Ｆ中のアゼチジノン５　（３２３ｍｇ、１ミリモル）の溶液を満々添加し、そし て−７８°Ｃにおいて３０分間撹拌した。これに、４００■１（４ミリモル）の 臭化ブテニルを添加した。　１８時間撹拌し、そして反応混合物を室温にさせた 。反応混合物を飽和ＮＨ，ＣＩ溶液中に注ぎ、そして５０１の部分のエーテルで ３回抽出し、Ｎａ１ＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を真空除去した。残留物を１５ ｇのシリカゲルのクロマトグラフィーにかけると、２９４■ｇ、７８％のアゼチ ジノン６が得られた。
夫隻炎旦 フラスコに磁気撹拌装置、ＣＣｌ４／ＣＨ３ＣＮ　／）ｌ！０（１：　１　：　 ２、合計４ｍ１）、アゼチジノン６　（１６０ｍｇ、　０．４４ミリモル）およ びＮａ１Ｏａ　（４９０ｍｇ、２．２ミリモル、５当量）を供給した。この２相 の溶液に、触媒量のＲｕＣ１１３）１ｚＯを添加した。この混合物を室温におい て一夜撹拌し、そして酢酸エチル（２５ｍｌ）およびＨｔＯ（１０ｍｌ）の中に 取った。有機層を分離し、そして水性層を塩化ナトリウム（固体）で飽和させ、 そして酢酸エチル（２Ｘ　２０ｍ１）で抽出した。−緒にした有機抽出液をＮａ 、ＳＯ，で乾燥し、そして濃縮すると、７が油として５５〜６５％の収率で得ら れた。
図面の簡単な説明 第１図および第２図は、本発明によるβターンの模倣物、またはそれを含有する 新規なペプチドを合成するルートを示す。第１図および第２図に示す合成のルー トは、βターンの模倣物を生成するために標準のメリフィールド（Ｍｅｒｒｉｆ 　１ｅｌｄ）の合成のスキームにおいて本発明のモジュールの成分片を利用する 。
第３図は、第１モジユールの成分片のリンカ−の部分、Ｘ、の好ましい実施態様 を示す。示されている各リンカ−について、ｎ＝０〜４でありそしてＲ＝Ｈまた はＣＨ，である。芳香族のリンカ−はパラのコンフォメーションで示されている が、あるいはオルトまたはメタのコンフォメーションであることができる。
浄書（内容に変更なし） ＦＩＧＵＲＥ　１ 浄書（内容に変更なし） ＦＩＧｕＲε２ ＦＩＧＵＲＥ３ 手続補正書（方式） ％式％ １、　事件の表示 ＰＣＴ／ＵＳ９２１０　Ｏ９１６ λ　発明の名称 βターンおよびβバルジのコンフォメーション的に制限された模倣物およびそれ らを含有するペプチド３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 ４、代理人 ６、補正の対称 明細書、請求の範囲、要約書及び図面の翻訳文 ７、補正の内容 明細書、請求の範囲、要約書及び図面の翻訳文の浄書（内容に変更なし） ８、添付書類の目録 明細書、請求の範囲、要約書 及び図面の翻訳文　各１通 国際調査報告 ＋１１ｆｉｌ１１６ｍＡｍ１ｍ１ｗ＊Ｎｏ　Ｑ（−丁／ＩＫ　Ｏり／ｎｎｏｌｃ Ｉｎｌ！＋＋’ｍ１０１ｔａｌ　ＡＤＣＡ＋３１＋ｏｎ　Ｎｏ、　Ｐ　ＣＴ／　 ＬＪＳ９２　／　００９１６

Claims (25)

    【特許請求の範囲】
  1. １．次の工程： （ａ）第１モジュールの成分片を固体の支持体に結合して、支持体に結合した第 １モジュールの成分片を生成し、（ｂ）第２モジュールの成分片を支持体に結合 した第１モジュールの成分片に酸塩化物、シアン化銀カップリングによりカップ リングして、支持体に結合した発生期のβターンの模倣物を生成し、（ｃ）第３ モジュールの成分片を支持体に結合した発生期のβターンの模倣物に混合無水物 の反応によりカップリングして、支持体に結合した環化前のβターンの模倣物を 生成し、（ｄ）支持体に結合した環化前のβターンの模倣物を環化して支持体に 結合したβターンの模倣物を生成し、そして（ｅ）支持体に結合したβターンの 模倣物を固体の支持体から切り放してβターンの模倣物を生成する、ことを含ん でなる、βターンの模倣物またはβターンの模倣物を含有するペプチドを製造す る方法。
  2. ２．次の工程： （ａ）リンカーを含む第１モジュールの成分片を固体の支持体に結合して、支持 体に結合した第１モジュールの成分片を生成し、（ｂ）リンカーを脱保護し、 （ｃ）第３モジュールの成分片の中の４構成員の成分環を開環して、開環した第 ３モジュールの成分片を生成し、（ｄ）開環した第３モジュールの成分片を支持 体に結合した第１モジュールの成分片に混合無水物の反応によりカップリングし て、支持体に結合した環化前のβターンの模倣物を生成し、（ｅ）支持体に結合 した環化前のβターンの模倣物を混合無水物のカップリングにより環化して、支 持体に結合したβターンの模倣物を生成し、そして （ｆ）支持体に結合したβターンの模倣物を固体の支持体から切り放してβター ンの模倣物を生成する、ことを含んでなる、βターンの模倣物またはβターンの 模倣物を含有するペプチドを製造する方法。
  3. ３．工程： （ａ）第１モジユールの成分片を第２モジュールの成分片に酸塩化物、シアン化 銀のカップリングによりカップリングして、発生期のβターンの模倣物を生成し 、 （ｂ）第３モジュールの成分片を発生期のβターンの模倣物に混合無水物の反応 によりカップリングして、環化前のβターンの模倣物を生成し、そして （ｃ）環化前のβターンの模倣物を環化してβターンの模倣物を生成する、 からなる、βターンの模倣物またはβターンの模倣物を含有するペプチドを製造 する方法。
  4. ４．次の工程： （ａ）第１モジュールの成分片を固体の支持体に結合して、支持体に結合した第 １モジュールの成分片を生成し、（ｂ）第３モジュールの成分片を支持体に結合 した第１モジュールの成分片に酸塩化物、シアン化銀のカップリング反応により カップリングし、支持体に結合した環化前のΥターンの模倣物を生成し、（ｃ） 支持体に結合した環化前のΥターンの模倣物を環化して、支持体に結合したΥタ ーンの模倣物を生成し、そして（ｄ）支持体に結合したΥターンの模倣物を固体 の支持体から切り放す、 ことを含んでなる、Υターンの模倣物またはΥターンの模倣物を含有するペプチ ドを製造する方法。
  5. ５．次の工程： （ａ）第１モジュールの成分片を第３モジュールの成分片に酸塩化物、シアン化 銀のカップリング反応によりカップリングして、環化前のΥターンの模倣物を生 成し、そして、（ｂ）環化前のΥターンの模倣物を環化してΥターンの模倣物を 生成する、 からなる、βターンの模倣物またはβターンの模倣物を含有するペプチドを製造 する方法。
  6. ６．次の工程： （ａ）第１モジュールの成分片を固体の支持体に結合して、支持体に結合した第 １モジュールの成分片を生成し、（ｂ）第２モジュールの成分片を支持体に結合 した第１モジュールの成分片に酸塩化物シアン化銀カップリング反応によりカッ プリングして支持体に結合した発生期のβターンの模倣物を生成し、（ｃ）他の 第２モジュールの成分片を支持体に結合した発生期のβバルジの模倣物に水物の カップリング反応によりカップリングして、伸長した支持体に結合したβバルジ の模倣物を生成し、（ｄ）第３モジュールの成分片を伸長した支持体に結合した βバルジの模倣物を混合無水物の反応によりカップリングして、支持体に結合し た環化前のβバルジの模倣物を生成し、（ｅ）支持体に結合した環化前のβバル ジの模倣物を環化して支持体に結合したβバルジの模倣物を生成し、そして（ｆ ）支持体に結合したβバルジの模倣物を固体の支持体から切り放す、 ことを含んでなる、βバルジの模倣物またはβバルジの模倣物を含有するペプチ ドを製造する方法。
  7. ７．工程： （ａ）第１モジュールの成分片を第２モジュールの成分片に無水物のカップリン グ反応によりカップリングして、発生期のβバルジの模倣物を生成し、 （ｂ）他の第２モジュールの成分片を発生期のβバルジの模倣物を無水物のカッ プリング反応によりカップリングして、伸長した発生期βバルジの模倣物を生成 し、 （ｃ）第３モジュールの成分片を伸長した発生期βバルジの模倣物を混合無水物 の反応によりカップリングして、環化前のβバルジの模倣物を生成し、そして （ｄ）環化前のβバルジの模倣物を環化してβバルジの模倣物を生成する、 ことを含んでなる、βバルジの模倣物またはβバルジの模倣物を含有するペプチ ドを製造する方法。
  8. ８．第１図に示す化学反応のスキームを実施する工程を含んでなる、βターンの 模倣物またはβターンの模倣物を含有するペプチドを製造する方法。
  9. ９．第２図に示す化学反応のスキームを実施する工程を含んでなる、βターンの 模倣物またはβターンの摸倣物を含有するペプチドを製造する方法。
  10. １０．請求項１または２に記載の方法に従い製造された、βターンの模倣物また はβターンの模倣物を含有するペプチド。
  11. １１．請求項３または４に記載の方法に従い製造された、Υターンの模倣物また はΥターンの模倣物を含有するペプチド。
  12. １２．請求項５または６に記載の方法に従い製造されたβバルジの模倣物または βバルジの模倣物を含有するペプチド。
  13. １３．構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 Ｐはペプチド合成において使用するために適当な保護基であり、Ｒ１〜Ｒ４は天 然に見いだされるアミノ酸の側鎖またはその類似体であり、 ＹはＣＨ２，ＮＨ１ＮＣＨ３または ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、 Ｘはアミノ基またはヒドラジノ基において終わるリンカーからなり、そして リンカーの末端は０〜１０個の炭素原子により分離されており、そして炭素一炭 素または炭素一窒素の結合に関係する炭素原子は飽和、不飽和または芳香族であ ることができる、からなるβバルジの模倣物。
  14. １４．構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 Ｐはペプチド合成において使用するために適当な保護基であり、Ｒ１〜Ｒ４は天 然に見いだされるアミノ酸の側鎖またはその類似体であり、 ＹはＣＨ２，ＮＨ，ＮＣＨ３または ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、 Ｘはアミノ基またはヒドラジノ基において終わるリンカーからなり、そして リンカーの末端は０〜１０個の炭素原子により分離されており、そして炭素一炭 素または炭素一窒素の結合に関係する炭素原子は飽和、不飽和または芳香族であ ることができる、からなるβターンの模倣物。
  15. １５．構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 Ｐはペプチド合成において使用するために適当な保護基であり、Ｒ１〜Ｒ４は天 然に見いだされるアミノ酸の側鎖またはその類似体であり、 ＺはＨまたはＣＨ３であり、 ＹはＣＨ２，ＮＨ，ＮＣＨ３または ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、 Ｘはアミノ基またはヒドラジノ基において終わるリンカーからなり、そして リンカーの末端は０〜１０個の炭素原子により分離されており、そして炭素一炭 素または炭素一窒素の結合に関係する炭素原子は飽和、不飽和または芳香族であ ることができる、からなるβヘアピンの模倣物。
  16. １６．構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 Ｐはペプチド合成において使用するために適当な保護基であり、Ｒ１〜Ｒ４は天 然に見いだされるアミノ酸の側鎖またはその類似体であり、 Ｘはアミノ基またはヒドラジノ基において終わるリンカーからなり、そして リンカーの末端は０〜１０個の炭素原子により分離されており、そして炭素一炭 素または炭素一窒素の結合に関係する炭素原子は飽和、不飽和または芳香族であ ることができ、そしてＹはＣＨ２，ＮＨ，ＮＣＨ３または ▲数式、化学式、表等があります▼ である、 からなるΥターンの模倣物。
  17. １７．構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 Ｐはペプチド合成において使用するために適当な保護基であり、Ｒ１〜Ｒ４は天 然に見いだされるアミノ酸の側鎖またはその類似体であり、 ＺはＨまたはＣＨ３であり、そして ＹはＣＨ２，ＮＨ，ＮＣＨ３または ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、 Ｘはアミノ基またはヒドラジノ基において終わるりンカーからなり、そして リンカーの末端は０〜１０個の炭素原子により分離されており、そして炭素一炭 素または炭素一窒素の結合に関係する炭素原子は飽和、不飽和または芳香族であ ることができる、からなるΥターンの模倣物。
  18. １８．構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 Ｐはペプチド合成において使用するために適当な保護基であり、Ｒ１〜Ｒ４は天 然に見いだされるアミノ酸の側鎖またはその類似体であり、 ＺはＨまたはＣＨ３であり、 Ｘはアミノ基またはヒドラジノ基において終わるリンカーからなり、そして リンカーの末端は０〜１０個の炭素原子により分離されており、そして炭素一炭 素または炭素一窒素の結合に関係する炭素原子は飽和、不飽和または芳香族であ ることができる、からなるβターンの模倣物。
  19. １９．構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ４は天然に見いだされるアミノ酸の側鎖またはその類似体であり、 Ｐはペプチド合成において使用するために適当な保護基であり、Ｘはアミノ基ま たはヒドラジノ基において終わるリンカーからなり、そして リンカーの末端は０〜１０個の炭素原子により分離されており、そして炭素一炭 素または炭素一窒素の結合に関係する炭素原子は飽和、不飽和または芳香族であ ることができる、により特徴づけられる第１モジュールの成分片。
  20. ２０．構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼式 中、 Ｒ１およびＲ２は天然に見いだされるアミノ酸の側鎖またはその類似体であり、 Ｐはペプチド合成において使用するために適当な保護基である、により特徴づけ られる第３モジュールの成分片。
  21. ２１．構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 Ｒ１およびＲ２は天然に見いだされるアミノ酸の側鎖またはその類似体であり、 Ｐはペプチド合成において使用するために適当な保護基（好ましくはｔ−ブチル ジメチルシリル）である、により特徴づけられる第３モジュールの成分片。
  22. ２２．Ｐがｔ−ブチルジメチルシリルである、請求項２１に記載の第３モジュー ルの成分片。
  23. ２３．構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 ＺはＨまたはＣＨ３であり、 Ｒ１およびＲ２は天然に見いだされるアミノ酸の側鎖またはその類似体であり、 Ｐはペプチド合成において使用するために適当な保護基（好ましくはＢＯＣ）で ある、 により特徴づけられる第３モジュールの成分片。
  24. ２４．Ｐがブトキシカルボニル（ＢＯＣ）である、請求項２３に記載の第３モジ ュールの成分片。
  25. ２５．レセプターまたは酵素に結合する能力を有し、前記レセプターまたは酵素 に結合する能力がレセプターまたは酵素と請求項３，４または５に記載のβター ンの模倣物またはβターンの模倣物を含有するペプチド、またはそれらの類似体 との間の分子の相互作用から推定された構造の特徴による、合成非ペプチドの治 療剤。
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