JPH06505747A - 多動運動障害を変調するアヘン剤受容体アンタゴニスト - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 多動運動障害を変調するアヘン剤受容体アンタゴニスト本発明は、米国政府基金 によって一部援助された研究方針で行われたものであり、米国政府が本発明の当 然の権利を有する。

発明の背景 本発明は、例えば、ハンチングトン病に関係した晩期ジスキネジーおよび多動な どの多動運動障害の治療に関する。晩期ジスキネジー（ｒＴＤＪ）は、ある種の 抗精神病薬（「神経懺薬」）の投与によって治療されている若干の患者において 見られる錐体外路系多動運動障害である。進行性ジスキネジー（「舞踏病」）は ハンチングトン病（ｒＨＤＪ）に特有である。

多動運動障害は、「強迫的」、「周期的」または「常開的」と個々に称される無 目的の反復性病的運動行為を特徴とする。ここで、「常開症」という用語は、僅 かな変化を伴って、またはあまり一般的ではない複雑な一連の運動として反復的 に見られる反復行動を意味する。ヒトにおける常開症は、心因性（例えば、チッ ク）、特発性（例えば、トゥレッテ（Ｔｏｕｒｅｔｔｅ’　ｓ）症候群およびパ ーキンソン病の場合）、遺伝性（例えば、ハンチングトン病に特有の舞踏病の場 合）、感染性（例えば、シドナム舞踏病の場合）またはＴＤの場合のような薬剤 誘発性であることがある。

ＴＤの病因について最も一般的に許容された理論は、神経弛緩薬（典型的には、 例えば、ハロペリドールなどのブチロフェノンまたはフルフェナジンなどのフェ ノチアジン）の長期にわたる投与がシナプス後部ドパミン受容体過感受性を引き 起こすということである。このような過感受性の徴候は、線条体ドパミン受容体 における具体的な変化を示す受容体結合性研究（例えば、パート（Ｂｕｒｔ）ら （１９７７）、５ｃｉｅｎｃｅ、１９６巻、３２６〜２８頁；ミュラー（１９８ ９）、５ｙｎａｐｓｅ、３巻、７４〜８２頁およびウィルモット（Ｗｌｍｏｔ） ら（１９８９）、Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓ、、４８７巻、２８８〜２９８頁を参照さ れたい）：および長期にわたるドパミンアンタゴニスト治療のみによって引き起 こされた口の常開性行動の結果に注目してきた行動に関する研究（ワイス（Ｗｅ 　ｉ　ｓ　ｓ）ら（１９７７）、Ｐｓｙｃｈｏ　ｈａｒｍａｃ一旦±ｇ３ｚ、５ ３巻、２８９〜９３頁；ワディントン（Ｗａｄｄｉｎｇｔｏｎ）ら（１９８３） 、５ｃｉｅｎｃｅ、２２０巻、５３０〜３２１ｒ）によって示される。動物にお いて長期にわたる神経弛緩薬治療によって生じた口常開症の身体的特徴は、ヒト において見られたのとほぼ同一であるように記載された（エリラン（Ｅｌｌｉｓ ｏｎ）ら（１９８９）、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏ　ｙ。

９８巻、５６４〜６６に。自発的ロジスキネジーは神経弛緩薬を与えられている 動物において一般的ではないので（クラワンス（Ｋｌａｗａｎｓ）ら（１９７２ ）、Ｊｏｕｒ、Ｎｅｕｒａｌ　Ｔｒａｎｓ、、３３巻、２３５〜４６￥０．２〜 ３週間の神経弛緩薬治療後にドパミンアゴニストを投与することば口常開症を引 き起こしくターシー（Ｔａｒｓｙ）ら（１９７４）　、Ｎｅｕｒｏ−ｈａｒｍａ ｃｏｌｏ　、１３巻、９２７〜４０頁；エリソンラン１９８８）、Ｐｓｙｃｈｏ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏ　ｙ、９６巻、２５３〜５７Ｋ）、それが広範囲に用いら れ′るＴＤの動物モデルとなっている（ホール（Ｈａｌｌ）ら（１９８２）、Ｂ ｒ１ｔｉｓｈ　Ｊｏｕｒ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、７６巻、２３３釦現在のとこ ろ、アヘン剤アンタゴニストは主として都市救急態勢において用いられており、 そこにおいてそれらは、過量のヘロインまたはモルヒネの作用を逆版の）は作用 持続期間が短く、しかも非経口によって投与する必要がある。ナロの）がより最 近導入された。ナルトレキランは、過量のアヘン剤を処置し、そして例えば、ヘ ロインなどのアヘン剤に身体的に依存している患者を治療するのに主として用い られている。ナルトレキランの毎日の投与は、モルヒネまたはへロインなどのア ンタゴニストの陶酔作用を完全に阻止し、そしてアヘン剤に身体的に依存してい る患者に対して投与した場合に、ナルトレキランは禁断症状を生じさせる。

発明の概要 本発明者は、アヘン剤受容体アンタゴニストの投与が、哺乳動物における多動運 動障害を変調するのに有効でありうることを発見した。アヘン受容体アンタゴニ ストの被験哺乳動物に対する投与は神経弛緩薬に媒介された口常開症を予防する ことができるし且つ阻止することができる。

アヘン剤受容体アンタゴニストと神経弛緩薬との併用投与は、神経弛緩薬に誘発 された晩期ジスキネジーの開始を予防することができる。

概して一つの態様において、本発明は、患者に対してアヘン剤受容体アンタゴニ ストを神経弛緩薬と併用して投与することによって該患者の晩期ジスキネジーの 開始を変調する方法を特徴とする。アヘン剤受容体アンタゴニストは、神経弛緩 薬を投与する時間の開始前に開始する時間内にそれを投与する場合、または神経 弛緩薬およびアヘン受容体アンタゴニストを少なくとも部分的に同時に投与する 場合、ここで用いられる用語として「併用して」投与される。

好ましい実施態様において、アヘン剤受容体アンタゴニストはナルトレキランを 含み；アヘン剤受容体アンタゴニストはナロキランを含み；アヘン剤受容体アン タゴニストを患者に対して非経口によって投与し；アヘン剤受容体アンタゴニス トを患者に対して経口によって投与し；アヘン剤受容体アンタゴニストの患者に 対する投与は、神経弛緩薬の投与を開始する前またはするのと同時に開始する。

好ましくは、アヘン剤受容体アンタゴニストの投与が神経弛緩薬の投与に先立つ 場合、神経弛緩薬の投与は、投与条件下の特定のアヘン剤受容体アンタゴニスト の有効時間（または活性時間）内に開始する。ヒトを治療する場合、ナロキラン を、好ましくは神経弛緩薬の投与前１時間以内に０岨型的には非経口によって） 投与し；そしてナルトレキランを、好ましくは、神経弛緩薬の投与前２時間以内 に債型的には経口によって）投与する。

もう一つの一般的な態様において、本発明は、患者に対してアヘン剤受容体アン タゴニストを投与することによって遺伝性または特発性若しくは心因性多動運動 障害を変調する方法を特徴とする。

好ましい実施態様において、患者はハンチングトン病を有するかまたはハンチン グトン病に罹患しやすくなっており；アヘン剤受容体アンタゴニストはナルトレ キランを含みニアヘン剤受容体アンタゴニストはナロキランを含み；アヘン剤受 容体アンタゴニストを患者に対して非経口によって投与し；アヘン剤受容体アン タゴニストを患者に対して経口によって投与する。

好ましい実施態様の説明 アヘン剤受容体アンタゴニストを本発明にしたがって用いて、例えば、晩期ジス キネジーまたはハンチングトン病に関係したジスキネジーを治療するように多動 運動障害を治療することができる。以下の実施例を例として示す。

方法 概して、本発明の方法は、患者の晩期ジスキネジーの治療、すなわち、ＴＤの症 状の開始前のＴＤの抑制並びに既に症状が現れている患者のＴＤの減少に用いる ことができる。

実施例 以下の実施例は、ラットの常開症を抑制するアヘン剤受容体アンタゴニストであ るナロキランの使用を例証する。実施例は例示の目的のためにのみ示されている 。理解されるように、本発明による方法は、ヒトを含む他の動物のＴＤの治療に 用いることができし、そして他のアヘン剤受容体アンタゴニストを本発明によっ て用いることができる。

体重約３２５〜３５０ｇの成体の雄Ｆ−３４４ラット（チャールズ・リバー（Ｃ ｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ）、ウィルミントン、ＭＡ）を実施例において用いた 。被験動物を個別に収容し、水および飼料を随意に与え、そして１２：１２時間 の明：暗サイクルで飼育した。神経弛緩薬およびアヘン剤受容体アンタゴニスト の投与並びに行動の観察はいずれも、サイクルの明部分の間に行なった。

神経弛緩薬は投与用に以下のように調製した。ナロキラン（デュポン・ド・ネム ア（Ｄｕｐｏｎｔ　ｄｅ　Ｎｅｍｏｕｒｓ））、アポモルフイン（シグマ（Ｓｉ ｇｍａ））、ｄ−アンフェタミン（シグマ）およびアンフォネル酸（リサーチ・ バイオケミカルズ・インコーホレーテッド（ＲｅｓｅａｒｃｈＢｉｏｃｈｅｍｉ ｃａｌｓ　Ｉｎｃ、））を等張食塩水中に１ｍｇ／ｍｌの濃度まで溶解させた。

ハロペリドール（マクネイル・ラボラトリーズ（ＭｃＮｅｉｌＬａｂｏｒａｔｏ ｒｉｅｓ））を温ＩＮ酒石酸中に溶解させ且つ等張食塩水で１ｍｇ／ｍｌの濃度 にした。ナロキラン、ハロペリドールおよび食塩水を腹腔内注射によって投与し ；そしてアポモルフイン、アンフオネル酸およびアンフェタミンを皮下注射によ って投与した。

実施例１．長期投与プロトコルにおけるアヘン剤受容体アンタゴニストと神経弛 緩薬との併用投与は晩期ジスキネジーを予防する。

神経弛緩薬ハロペリドール（５，０ｍｇ／ｋｇ；１３．３μＭ）を９匹のラット に１日１回２１日間投与した。それぞれのハロペリドール注射の２０分前に（す なわち、併用投与で）、４匹のラットそれぞれにアヘン剤受容体アンタゴニスト であるナロキラン（１６，０ｍｇ／ｋｇ；４８．９μＭ）を与え、そして他の５ 匹のラットそれぞれに対照として食塩水の注射を毎日与えた。毎日、処置後５時 間の間、水平のスチール製フロアバーを備えたアクリル観察室（１５Ｘ１５ｘ３ Ｑｃｍ）中でラットの日常同庁の有無を観察した。ラットはそれぞれのノ＼ロペ リドール注射後の約４時間は鎮静したままであり、５時間にわたる観察により、 非鎮静状態にある動物の観察が更に約１時間可能になった。９匹のラットの内、 最初の２１日間のいずれの観察時間中にも日常同庁の何等かの徴候を示したもの はなかった。

２１日後、ナロキランーハロベリドールおよび食塩水−ハロペリドールの投与を 中止した。２２日目に、ナロキランーハロペリドールおよび食塩水−ハロペリド ール群から各２匹のラットに、概して、ワイスら（１９８８）、Ｐｈａｒｍｃｏ ｌ、Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｂｅｈａｖ、、３０巻、３０９〜１７頁に記載されたよう に、ｄ−アンフェタミン（２，５ｍｇ／ｋｇ；６．８μＭ）を与え、そして他の ５匹の被験動物に食塩水を与えた（ナロキランーハロペリドールを与えられた群 から３匹、食塩水−）１０ペリドール群から２匹）。２３日目に、ｄ−アンフェ タミンを２２日目に与えられた被験動物に代わりに食塩水を与え、そして食塩水 を２２日目に与えられたものに代わりにｄ−アンフェタミンを与えた。２４日お よび２５日目に被験動物の群を、２２日および２３日目と同様であるが、概して 、ノブレガ（Ｎｏｂｒｅｇａ）ら（１９８９）、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏ ｌｏｇｙ、９８巻、４７６〜８２頁に記載されたように、アンフェタミンの代わ りにアポモルフインを用いて処置した。ドパミンアゴニストまたは食塩水を用い る２２〜２５日目のこれらの各注射後、被験動物を前記に記載したようにアクリ ル観察室に入れ、そして口の常開性行動を３時間観察した。ここで、被験動物は ドパミンアゴニストまたは食塩水の投与によって鎮静されなかったので、３時間 の観察時間は十分であった。

観察室を積み重ねた２×３配７１で配ダルで、全室の被験動物の行動を容易に同 時に観察することができるようにした。観察はいずれも、投与された薬剤につい て知らない熟練した観察者によって行なわれた。

口の常開性行動をこれらの実施例において、自己に対してかまたは試験室のフロ アバーに対して向けられた連続して５分間またはそれ以上にわたる激しく噛むこ とまたは誓ることと定義した。

表１に示したように、各ハロペリドール投与前のナロキラン投与は、ｄ−アンフ ェタミンまたはアポモルフイン試験投与を失敗に終わらせて、日常同庁を発症さ せる。ナロキランーハロペリドールで処置された被験動物で、ドパミンアゴニス トの注射後に日常同庁の何等かの徴候を示したものはなかったが、食塩水−ハロ ペリドール群の被験動物はいずれも有意の日常同庁を示した。（ｐ＝０．　００ ８、ナロキランーハロペリドール対食塩水−ハロペリドールが２で終わる（２− ｔａｉｌｅｄ）フィッシャーの厳密な試験）。予想されたように、食塩水の「試 験投与」はどちらの処置群においても常開症を引き起こさなかった。

表１ アンフェタミン　アポモルフイン　食塩水２、５ｍｇ／ｋｇ　皮下　０．１ｍｇ ／ｋｇ　皮下ナロキランーハロペリドール　４の内０　４の内０　４の内０食塩 水−ハロペリドール　５の内５　５の内５　５の内０予め選択された規準の５分 間継続して躍るまたは噛む行動は、食塩水−／％ロペリドールラットにおいて容 易に見られた。多くの場合５分間を越える噛む発作をしばしば引き起こしたこの 日常同庁は、毛づくろい、嗅ぎまわること、なめることおよび後ろ足で立つこと に優先し且つそれらを合間にさしはさんだ。誘発された常開症の開始は、アポモ ルフイン投与後３０分以内であったし、その発作は６０分間またはそれ以上持続 した。一方、ｄ−アンフェタミンで誘発された日常同庁はｄ−アンフェタミンの 投与の約２時間後に開始し、噛む発作は全被験動物に関して少なくとも６０分間 、そして若干のものは開始後２〜３時間持続した。アンフェタミンの試験投与臼 に、双方の群のラットは、頭を急に動かし且つ後ろ足で立つ行動によって示され たかなり運動力のある活動性を示した。アンフェタミンに誘発された運動力のあ る活動性は、食塩水−ノ＼ロペリドール群の日常同庁の開始に常に先行した。ナ ロキラン＝ノ＼ロペリドール群において運動力のある活動性の開始の遅れは見ら れなかった。この運動力のある活発化はアポモルフイン注射後には見られなかっ た。

実施例２．アヘン剤受容体アンタゴニストは、ドパミン受容体アゴニストによっ て発現された日常同庁を阻止する。

ハロペリドールを５匹のラットに対して（５，０ｍｇ／ｋｇ）、実施例１で記載 したように１７日間毎日投与した。より短期間のノへロペリドール処置が、ド１ ＜ミンアゴニストに誘発された常開症の発現に十分であることは知られて０る（ ターシー（Ｔａｒｓｙ）ら（１９７４））。多数の初期の報告はアポモルフイン の試験投与から生じた日常同庁を記載したので（総説に関してはミュラーら（１ ９７８）を参照されたい）、選択的ドパミン受容体アゴニストであるアンフオネ ル酸（ショアー（Ｓｈａｒｅ）（１９７６）、Ｊｏｕｒ、Ｐｈａｒｍ、Ｐｈａｒ ｍｃｏｌ、、２８巻、８５５〜５７ページに記載の）を用１．１て常開症を誘発 した。１８日目にハロペリドールを中止し且つ各被験動物にアンフオネル酸（１ ，０ｍｇ／ｋｇ；３．２μＭ）を与え、そして全被験動物がその後１５分以内に 、前記の規準によって評点されたように日常同庁を示し、そして常開症が達成さ れたら、３匹の被験動物にナロキラン（１６，０ｍｇ／ｋｇ）を与え且つ２匹に 食塩水を与えた。１９日目にアンフオネル酸を１８日目と同様にもう１回与える ことにより、日常同庁の同様の発現を引き起こし；常開症が達成されたら、食塩 水を１８日目に与えられた２匹の被験動物にナロキランを与え、そしてナロキラ ンを１８日目に与えられた３匹の被験動物に食塩水を与えた。２０〜２１日のそ れぞれに、被験動物群を１８〜１９日目と同様であるがアンフォネル酸の代わり にｄ−アンフェタミン（２，５ｍｇ／ｋｇ）を用いて処置した。

確率水準は２で終わるフィッシャーの厳密な試験によって決定された。実施例１ において、統計学的分析により、ナロキランーハロペリドール群におけるアンフ ェタミン、アポモルフインまたは食塩水の試験投与後の日常同庁の発生率と、食 塩水−ハロベリドール群における日常同庁の発生率とを比較した。実施例２おい て、分析により、ドパミンアゴニストに誘発された日常同庁のナロキランによる 拮抗作用を対照としての食塩水のそれと比較した。

表２に示したように、ナロキランは各被験動物の常開症を逆転させ、そしてこの 常開症の中断は全被験動物においてナロキラン投与後１０分以内に完了した。

（ｐ＝０．００８、ナロキランーアンフエタミン対食塩水−アンフェタミンおよ びナロキランーアンフォネル酸対食塩水−アンフォネル酸が２で終わるフィッシ ャーの厳密な試験）。日常同庁のナロキランによるこの有効な拮抗作用は、ナロ キラン注射後少なくとも２時間にわたって行動の再発が観察されなかったように 、完了し且つ長期間継続した。

表２ アンフェタミン　アンフォネル酸 ２、５ｍｇ／ｋｇ　皮下　１．　ＯｍｇＡｇ　皮下食塩水、腹腔内　５の内５　 ５の内５ ナロキソン、腹腔内　５の内０　５の内Ｏ実施例１および２で記載したように、 ドパミンアンタゴニストであるハロペリドールをラットに対して毎日１７日間ま たは３週間投与することにより、ドパミン受容体のアップレギュレーション（ｕ ｐｒｅｇｕｌａｔ　１ｏｎ）を引き起こし、それらをドパミンアゴニストに対し て一層感受性にする。したがって、長期の毎日のハロペリドール処置後に（３週 間またはそれ未満、ターシーら（１９７４）を参照されたい）、低用量のｄ−ア ンフェタミンまたは他のドパミンアゴニストを投与することにより口の常開性行 動が引き起こされる。表１および２に示すように、この行動はナロキランによっ て阻止することができるのみならず、ドパミンアンタゴニストを与えらる前にナ ロキランを投与するならば、常開性行動は決して発現されない。

実施例３．先にハロペリドールを投与しない場合、ｄ−アンフェタミンもアポモ ルフインも、実施例１および２で用いた用量では日常同庁を引き起こさない。

４匹の薬剤に無経験のラットそれぞれに、ｄ−アンフェタミンおよびアポモルフ インを異なる時間に投与し、そして前記に記載したように日常同庁の発生率を観 察した。常開症は見られなかった。ナツプ（Ｋｎａｐｐ）ら（１９８９）、Ｐｈ ａｒｍａｃｏｌ、Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｂｅｈａｖ、、３２巻、９７７〜８２頁に、 アンフォネル酸（１，０ｍｇ／ｋｇ）が薬剤に無経験なラットにおいて口の常開 性行動を誘発しないことが報告された。

毎日の高用量のモルヒネは、ハンチングトン病（ｒＨＤＪ）を特徴とするような ジスキネジーの研究に有用なモデルを提供する。以下の実施例は、このようなモ デルを設定するのに用いることができるモルヒネ投与計画を例証する。本発明者 は、モルヒネで誘発された常開症のこのようなモデルシステムを用いて、長期モ ルヒネ投与から生じた常開症の再発現を、低用量のモルヒネによろうとまたはド パミンアゴニストによろうとも、ドパミンアンタゴニストによって阻止すること ができるし且つナロキランによって阻止することができるということを発見した 。

実施例４゜ 簡単には、２４時間周期の３回の高用量で投与されたモルヒネは、ラットにおい て日常同庁を引き起こすことができる。反復された毎日の高用量モルヒネ投与の 効果は累積的であり；すなわち、小百分率のラットは最初の高用量後に日常同庁 を示すことができ、はるかに大きい百分率で翌日の第二の高用量後に日常同庁を 示し、そして日常同庁は３日目の第三の高用量後に達成される。いったん達成さ れると、このモルヒネに誘発された常開性行動はある程度中断しながら２〜３時 間の間持続した。前記に記載したように、その行動は、囲いの格子フロアに対し てまたは被験動物自身の足に対して向けられた反復性の口に入れることおよび噛 みつくことから成る。次に、その行動は、低用量のモルヒネまたは低用量のドパ ミンアゴニスト、例えば、アンフェタミンなどを、常開症が最初に達成された後 に１７か月間程度に長く投与することによって誘発することができる。このよう な再発現された行動は、投与されたモルヒネまたはドパミンアゴニストの作用持 続期間中持続した。

輔Ｅ　ｌこ記載した実施例１および２の被験動物はアンタゴニストを与えられた ことがなかったので、神経弛緩薬に媒介された常開症を予防するし阻止もするナ ロキランの能力は、この行動での内因性オピオイドのある役割を強（示唆する。

本研究において用いられた多量のナロキランは、非オピオイドシステムが関与す した日常同庁を阻止する場合のナロキランの高用量効果は、中心のドパミン作動 系の拮抗作用によるとは考えられない。実際に、高用量のナロキラン（１０〜３ ０ｍｇ／ｋｇ）は、片側のみの６−ヒドロキシドパミン障害を有するラットでの アンフェタミンに誘発された回転行動と拮抗しないが、更に低用量のアヘン剤ア ンタゴニスト（０，３〜３．０ｍｇ／ｋｇ）はアンフェタミン効果を阻止しない −シーら（１９７４’）によって記載の）との現象学的類似点および、神経弛緩 薬がモルヒネに誘発された常開症を阻止することができるという事実（ポロツク ら（１９８９））は、オピオイドシステムがこのジスキネジーの病因に関与して いるという仮説に好都合である。

ドパミン受容体過感受性モデルは多数の理由で批評されてきた。ドパミン生化学 変化と日常同庁の発生率とのタイミングが一致しないしくクリステンラン（Ｃｈ ｒｉｓｔｅｎｓｏｎ）ら（１９７６）　、Ｐｓｙｃｈｏ　−ｐｈａｒｍａｃｏｌ ｏ　、４８巻、１〜６頁）：ドパミン受容体アゴニストはＴＤの症状を必ずしも 悪化させるとは限らないしくハグストロムンＤ１またはＤ２受容体に対するリガ ンドの数または結合親和性に変化が見られ有する分裂病患者とＴＤを有しないも のとの基底プロラクチン濃度には差がない（トリポディアナキ７．（Ｔｒｉｐｏ ｄｉａｎａｋｉｓ）ら（１９８３）、Ｂｉｏｌ、Ｐｓ　ｃｈｉａｔｒ　、１８巻 、３３７〜４５ＪＤ、これらの問題にもかかわらず、長期神経弛緩薬処置後の日 常同庁の発現によって定義された（エリランら（１９８９））または低用量のド パミン受容体アゴニストを用いる試験投与によって定義された（タニシーら（１ ９７４））動物モデルは依然として貴重な手段である。モデルの有用性は、ドパ ミン作動性機序が独占的に行動に関与しているというその示唆に対して依然とし て必然的ではないし；むしろ、被験動物の相同物において観察された身体的行動 は、長期ハロペリドール処置に関係した神経化学／受容体変化の一層綿密な研究 およびこれらの変化がアヘン剤アンタゴニストによってどのように影響されるこ とがあるかということを正当化する。

以下の実施例が示すように、アヘン剤アンタゴニストを本発明によって用いて、 ハンチングトン病に関係したジスキネジーを抑制することができる。

実施例５．アヘン剤アンタゴニストは、ハンチングトン病に関係したジスキネジ ーの治療において用いることができる。

ハンチングトン病は、主要な症状発現の一つが反復性の口の噛む様な運動である 舞踏病を引き起こす。これらの症状発現は、錐体外路系運動システム（特に、線 条体、すなわち、尾状核および被殻）における内因性ドパミンのアップレギュレ ーションの結果であることがあり、該システムは微妙な運動行動の制御に最も関 与した。ＨＤに関係したジスキネジーは、以下の実施例で示したように、本発明 による特定のアヘン剤アンタゴニストの投与によって減衰させることができる。

ハンチングトン病を有すると診断された１３人の患者（ｒＨＤＨＤ患者に、以下 のように継続治療計画においてナルトレキランを与える。２人の患者極めて進行 したＨＤを有し、３人は硬直状態のＨＤを有し、そして８人は舞踏病状ＨＤを有 する。ナルトレキランを各患者に対して経口によって５０ｍｇ１日２回〜最大で ５０ｍｇ１日５回の用量で投与し；最適用量は５０ｍｇ１日３〜４回であると考 えられた。空腹時の薬剤の投与後にまれに報告された馬０は別として、拒絶すべ き作用は報告されなかった。肝機能試験によるＣＢＣおよび血液化学プロフィー ルは全患者において正常のままであった。このような治療では、ＨＤが進行した 患者での区別しつる効果はなく、これらの患者でのナルトレキラン治療は中止さ れた。硬直状態のＨＤの患者は区別しつる効果も示さないしまたはそれらの症状 の一層の悪化も示さないし、そしてこれらの患者のナルトレキラン治療もまた中 止された。舞踏病状ＨＤの患者はいずれも、神経学的実験によって確認しうる舞 踏病状運動の減少および言語能力の好転が報告された。大部分の患者において、 治療中の初期に好転が始まっており、治療は３〜約１０か月間続けられた。１人 の患者では、治療の初期に好転が見られなかったし；この患者では、ナルトレキ ラン投与を一定期間中断した後に再開し、それによってジスキネジーの検出しつ る減少が生じた。

現在、ナルトレキランは、外因的に投与されたオピオイドの薬理学的作用の阻止 用および解毒されたオピオイド依存患者において無オピオイド状態の持続を助け るものとしてのみ使用が認められている。ナルトレキランのオピオイド阻止性以 外の本来の作用はほとんど知られていない。ナルトレキランはトランスアミナー ゼ濃度の上昇を引き起こすことができるが、他の肝臓毒性の徴候は観察されてい ない。ＨＤ患者の毎日の治療は、該疾患に関係した舞踏病を減少させることが本 発明の方法を用いて、薬剤に誘発された常開症（晩期ジスキネジー）、更には心 因性、特発性、遺伝性または感染性起源のジスキネジーを含む様々な多動運動障 害をいずれも治療することができる。本発明による治療は、既に発現した常開性 行動を減少させる場合のみならず、この種の徴候が現れる前のこの種の症状を現 す危険がある患者の常開症の予防的抑制にも有効であることができる。

薬剤投与計画は、臨床精神薬理学において一般的に認められたプロトコルにした がって、治療される特定の患者の反応によって調整することができる。例えば、 満足な結果は、ＨＤの舞踏病状運動を治療する場合、約５０ｍｇを１日３回の投 与計画で投与することによって得ることができる。アヘン剤受容体アンタゴニス トの反復投与は患者のアヘン剤受容体をアップレギュレートさせることがあり、 それらを一層活発にさせ、そして恐らくは、患者の内因性ドパミンに対する望ま しくない増大した感受性を生じさせる。更に高いまたは更に低い用量も十分であ ることができるし、あまり頻繁でない投与（例えば、１日１回または３日毎など ）は健康によい結果を与え且つアヘン剤受容体システムをアップレギュレートす る可能性を減少させることがある。この理由により、長期にわたる毎日の投与は あまり頻繁でない投与よりも好ましくないことがある。

他の実施態様 若干の治療計画に関して、注射または注入によるよりもむしろ経口によって投与 することができ、そして多動運動障害（または晩期ジスキネジー）を抑制するそ の効果が投与徒長期間持続するアヘン剤受容体アンタゴニスト、例えば、ナルト レキランが好適である。他のアヘン剤受容体アンタゴニストを用いてもよい。

例えば、比較的受容体に非特異的なアヘン剤アンタゴニストであるナルメフェン を用いることができるし；または比較的受容体に特異的な（δ）アヘン剤受容体 アンタゴニストであるナルトリンドールを用いることができる。ナルメフェンお よびナルトリンドールは非経口によって投与することができるが；大部分の他の 比較的特異的なアヘン剤受容体アンタゴニストは血液／脳関門を通過しないし、 そしてそれらは非経口または経口によるよりもむしろ大脳内に投与する必要があ るのであまり好ましくないことがある。

特定のアヘン剤受容体アンタゴニストは、指示された治療プロトコルにおいて、 １田二１回若しくはそれ以上またはあまり頻繁でなく投与することができる。ア ヘン剤受容体アンタゴニストかまたは神経弛緩薬は、例えば、経口によってまた は注射によって若しくは注入によって投与することができる。アヘン剤受容体ア ンタゴニストの投与は、神経弛緩薬の投与開始前に完了することができるし、ま たは神経弛緩薬の投与は、アヘン剤受容体アンタゴニストを投与する時間中に開 始することができる。

補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８） 平成　５年　８月２５日 １、特許出願の表示 ＰＣＴ／ＵＳ９２１０１４１８ ２、発明の名称 多動運動障害を変調するアヘン剤受容体アンタゴニスト３、特許出願人 住　所　アメリカ合衆国マサチューセッツ州０２２１５．　ボストン。

ペイ・ステート・ロード　１４７ 名　称　トラスティーズ・オブ・ボストン・ユニバーシティ４、代理人 住　所　東京都千代田区大手町二丁目２番１号新大手町ビル　２０６区 ５、補正書の提出日 ３４条補正 源請求の範囲を以下の新請求の範囲に全文差し替え］請求の範囲 １、　神経弛緩薬治療を指示されている患者の神経弛緩薬に誘発された晩期ジス キネジーの開始を実質的に阻止する方法であって、該患者に対して多動の症状が 現れる前に有効量のアヘン剤受容体アンタゴニストを投与することを含む上記の 方法。

２、　前記のアヘン剤受容体アンタゴニストがナルトレキランを含む請求項１に 記載の方法。

３、　前記のアヘン剤受容体アンタゴニストがナロキランを含む請求項１に記載 の方法。

４、　前記のアヘン剤受容体アンタゴニストを患者に対して非経口によって投与 する請求項１に記載の方法。

５、　前記のアヘン剤受容体アンタゴニストを患者に対して経口によって投与す る請求項１に記載の方法。

６、　前記のアヘン剤受容体アンタゴニストの患者に対する投与が、神経弛緩薬 の投与が開始する前またはするのと同時に開始する請求項１に記載の方法。

７、　遺伝性または特発性若しくは心因性多動運動障害に対して感受性である患 者の該障害を実質的に阻止する方法であって、該患者に対して該障害に関係した 多動の症状が現れる前に有効量のアヘン剤受容体アンタゴニストを投与すること を含む上記の方法。

８、　患者がハンチングトン病を有する請求項７または１４に記載の方法。

９、　患者がハンチングトン病に罹患しやすくなっている請求項７に記載の方法 。

１領前記のアヘン剤受容体アンタゴニストがナルトレキランを含む請求項７また は１４に記載の方法。

１１、前記のアヘン剤受容体アンタゴニストがナロキランを含む請求項７また国 際調査報告

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. １．患者の晩期ジスキネジーの開始を変調する方法であって、該患者に対してア ヘン剤受容体アンタゴニストを神経弛緩薬と併用して投与することを含む上記の 方法。
2. ２．前記のアヘン剤受容体アンタゴニストがナルトレキソンを含む請求項１に記 載の方法。
3. ３．前記のアヘン剤受容体アンタゴニストがナロキソンを含む請求項１に記載の 方法。
4. ４．前記のアヘン剤受容体アンタゴニストを患者に対して非経口によって投与す る請求項１に記載の方法。
5. ５．前記のアヘン剤受容体アンタゴニストを患者に対して経口によって投与する 請求項１に記載の方法。
6. ６．前記のアヘン剤受容体アンタゴニストの患者に対する投与が、神経弛緩薬の 投与が開始する前またはするのと同時に開始する請求項１に記載の方法。
7. ７．患者の遺伝性または特発性若しくは心因性多動運動障害を変調する方法であ って、該患者に対してアヘン剤受容体アンタゴニストを投与することを含む上記 の方法。
8. ８．患者がハンチングトン病を有する請求項７に記載の方法。
9. ９．患者がハンチングトン病に罹患しやすくなっている請求項７に記載の方法。
10. １０．前記のアヘン剤受容体アンタゴニストがナルトレキソンを含む請求項７に 記載の方法。
11. １１．前記のアヘン剤受容体アンタゴニストがナロキソンを含む請求項７に記載 の方法。
12. １２．前記のアヘン剤受容体アンタゴニストを患者に対して非経口によって投与 する請求項７に記載の方法。
13. １３．前記のアヘン剤受容体アンタゴニストを患者に対して経口によって投与す る請求項７に記載の方法。