JPH06509804A - 抗不整脈及び抗細動剤として有用な新規４−オキソ環式尿素類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 抗不整脈及び抗細動剤として有用な 本発明は心臓不整脈及び／′又は心臓細動のあるヒト又は他の哺乳動物を治療す る上で有用な新規４−オキソ環式尿素化合物及びその医薬化合物に関する。

本発明の新規４−オキソ環式尿素化合物は抗細動及び抗不整脈剤として活性であ る。本化合物は心臓不整脈及び細動に対して広い効力を示し、不整脈及び細動を 実質上軽減及び／又は予防する上で満足して適用できる。加えて、上記化合物は 多くの従来の抗不整脈療法の場合よりも望ましくない副作用の一部の発生率を低 下させる。

ここで記載された化合物のもう１つの利点はそれらが抗細動及び抗不整脈双方の 活性を示すことである；はとんどの従来の療法では通常抗細動剤としての効力を 示さない。例えば、Ｃｏｐｌａｎ、　Ｓ、　Ｅ　ら、’Ｅｆｆｉｃａｃｙ　ａｎ ｄ　５ａｆｅｌｙ　ｏｆＱｕｉｎｉｄｉｎ＋　Ｔｈｅｒａｐｙ　ｆｏ＋　Ｍａｉ ｎｔｅｎａｎｃｅ　Ｏｆ　５ｉｎｕ＋　Ｒｈｙｌｂｍａｌｔａｔ　Ｃａ＋ｄｉｏ ｖｅ＋５ｔｏｎ　人ｍｅ目−ａｎａｌｙｓｉｓ’　（電気除細動後における洞調 律の維持に関するキニジン療法の効力及び安全性−後分析）、　Ｃｉ　ｒｃｕｌ ａｔｉｏｎ、　Ｖｏｌ、　８２．　ｐｐ、　１１０６−１１１６１：９９０＋　 三ｃｈ１．Ｄ、ｓ　ら、’！ｌＩｏ＋ｔ＋１ｉｔｙ　ａｎｄ　Ｍｏ＋ｂｉｄｉｔ ｙ　ｉｎｔ’Ｎ１ｅｎ口Ｒｅｃｅｉｖｉｎｇ　Ｅｃａｉｎｉｄｅ、Ｆｌｅｃａｉ ｎｉｄｅ　ｏｒ　ｌ’１ｘｃｅｂｏ：Ｔｈ＋　Ｃａ＋ｄｉａｃ＾ｕｈ７１ｈｍｉ ａ　５ｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ　Ｔ＋ｉａビ（エカイニド、フレカイニド又はプラ セボを受容した患者における死亡率及び罹患率：心臓不整脈抑制試験）、　Ｎｅ ｗ　Ｅｎｇｌａｎｄｉｏｕ＋ｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、Ｖｏｌ、３２４ ．Ｉｌｐ、７８１−７８８（１９９１）参照；双方とも参考のためここに組み込 まれる。

健全で構造上正常な心臓において、各鼓動で的確に起きる全心筋の正確な連続的 電気活性化とその後の不活性化は正常な心臓リズムとして特徴付けられる。不整 脈は正常な心臓リズムを妨げる異常な電気活性の出現として特徴付けられる。異 常な電気活性は心臓の収縮を誘発させる電気波動の開始及び／又は均−的広がり （即ち、心筋の脱分極とその後の再分極）を妨げることがある。不整脈の存在に よる正常な心臓リズムに伴う心機能の滑らかな周期的プロセスの乱れは一部の場 合において生命脅威的である。

不整脈は比較的良性なもの（無症状でまれな早発性心室波形（ＰＶＣ］からなる ）から生命脅威的なもの（心室細動及び徐心室頻拍性不整脈からなる）まで重篤 度において様々である。不整脈の優れた概説と抗不整脈療法の概観に関して、例 えばＢｉｇｇｅｒ、Ｔｈｏｍａｓ　１．、’Ａｎｔｉａ＋＋ｈ７１ｈｍｉｃ　Ｔ ｒｅａｔｍｅｎｔ：　Ａｎ　Ｏｖｅｒｖｉｅｗ’　（抗不整脈治療、概観）。

Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｊｏｕ「ｎａｌ　ｏｆ　Ｃａ＋ｄｉｏｌｏｇ７．Ｖｏｌ、５ ３．ｐｐ、８Ｂ−１６８゜Ｆｅｂ＋ｕａｒＹ２７．１９８４　；　Ｇｏｌｄｓｔ ｅｉｎ、　Ｓ、、’Ｔｏｖａ＋ｄ　ａ　Ｎｅｗしｎｄｃ＋Ｎａｎｄｉｎｇ　ｏｆ 　ｔｈｅ　１４ｅｃｈａｎｉ＋ｍ　ａｎｄ　Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ　ｏｆＳｕｄ ｄｅｎ　Ｄｅａｔｔ＋　ｉｎ　Ｃｏ＋ｏｎａ＋ｙ　Ｈｅａｒｔ　Ｄｉｓｅａｓｅ ’（冠状心疾患における突然死のメカニズム及び予防の新しい理解に向けて）、 　Ｃ１ｔｃｕｌａｌｉｏｎ、　Ｖａｔ、　８７　（１）、　９９．２８４−８１ １（１９９Ｇ）　；Ｗｏｏｓｌｅｙ、　Ｒ，Ｌ、、’Ａｎｌｉａ＋＋ｂｙ＋ｈｍ ｉｃ　Ｄ「ｕｇｓ’　（抗不整脈薬）。

八ｎｎｔ＋ａｌ　ｌｌｅｖｉｅｗ　Ｐｈａ＋ｍａｃｏｌｏｇ７　ａｎｄ　Ｔｏｘ ｉｃｏ１ｏｇ７．Ｖｏｌ、３１ｐｐ、　４２７−４５５　（１９９１）　参照： すべて参考のためここに組み込まれる。

生命脅威的な不整脈は世界中における死亡の筆頭原因として注記される。例えば 、心室細動に起因する突然心臓死は毎年米国において約４００．０００〜６００ ．０００人を殺していると見積もられる。Ｕ、　Ｓ。

Ｄｅｐａ「ｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｈｃａｌｔｂ　ａｎｄ　Ｈｕｍａｎ　５ｅｒｖｉ ｃｅｓ　（１９８５１ＮＣＨ３Ｍｏｎｔｈｌｙ　Ｖｉｔａｌ　５ｔａｌｉ＋ｔｉ ｃ＋　Ｒｅｐｏｒ＋、３３：８−９参照。

不整脈は通常２タイプに分類される＝１）上室性不整脈（例えば、心房細動及び 粗動）及び２）心室性不整脈（例えば、心室頻拍性不整脈と心室細動及び粗動） 。

上室性不整脈は通常生命脅威的でない。これらの不整脈を有する個体は強さが軽 度から重度まで様々な範囲の症状を覚える。これらの個体は鼓動消失、過剰鼓動 及び／又は粗動の身体感を覚え、時にはわずかに頭が（らくらしたり又はめまい をおこし、息切れ及び／又は胸痛を有することがある。この状況は実際上一般に 生命脅威的でないため、従来の抗不整脈薬のようなより積極的な療法は時には処 方されず、その理由はそれに通常伴う副作用が非生命脅威状態にとって許容され ないからであろう。

しかしながら、本発明の新規化合物は従来の市販抗不整脈剤の多くのものよりも 通常かなりよく許容される；したがって、それらは上室性不整脈のある個体にと り許容される療法であり、不快なこれらの個体体験を実質上軽減する。

他方、心室性不整脈は潜在的にかなり更に重症であり、３群　１）良性、２）予 後的に重大（潜在的に致死性）；３）生命脅威的（致死性）に分類された。例え ば、参考のためここに組み込まれるＭｏＢａｎｔｏｔｈ、　Ｉ　及び３ｉｇｇｅ ｒ、　Ｉ。

Ｔ、、’Ｐｈａ＋ｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｖｅ ｎｌｒｉｃｕｌａ＋Ａ＋＋ｂｙｔｈｍｉａｓ　ａｌｔｅｒｔｈｅ　Ｃａ＋ｄｉａ ｃ　Ａ「ｒｈｙｔｈｍｉａＳｏｐｐ＋ｚｓｉｏｎ　Ｔ＋ｉａド（心臓不整脈抑制 試験後における心室性不整脈の薬理管理）、八ｍ！＋ｉｃ＠ｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ 　ｏｆＣａ＋ｄｉｏｌｏｇｙ、　Ｖｏｌ、　６５．　ｐｐ、　１４９７−１５０ ３．１９９０　（以下、１ＡｏＢａｎｔｏｌｈ　＆　Ｂｉｇｇｅｒ）参照。

良性不整脈のある個体は死、心臓搬痕及び心疾患のリスクが非常に低い。良性の 心室性不整脈は比較的よくあり、全心室性不整脈の約３０％にあたる。早発性心 室波形（ＰＶＣ）のような良性不整脈は個体に対して最少のリスクを示すだけて あり、抗不整脈療法をめったに要しない。しかしながら、ＰＶＣは頻発的又は複 雑であるかあるいは十分に警戒心をいだかせる症状を伴い、そのためそれらを体 験した個体は不整脈及び症状が危険でないという再保証に応じられない。それら は最も慣用的な治療（例えば、β−ブロッカ−）にも応答しない。これらのケー スにおいて、本発明の新規化合物による治療はこれらの個体にとり有益なようで ある。

予後的に重大な不整脈は軽度の心不全、虚血症状及び／又は心臓搬痕のような心 疾患のいくつか他の追加的な臨床発現を通常伴う。全心室性不整脈の約６５％は 予後的に重大であると言われてきた。例えば、ＭｏＢａｎｔｏｔｈ　＆Ｂｉｇｇ ＋「の１４９７頁参照。

生命脅威的不整脈の患者は構造的心疾患の存在下において失神（突然の意識喪失 −通常気絶−不十分な脳漕流を伴う）、心停止、心不全及び／又は心筋虚血を起 こすことがある。生命脅威的不整脈は比較的まれである；不整脈のある個体のお そらく１０％以下が生命脅威的な形をとる。１ＩｌｏＢａｎｔｏｔｈ　＆　Ｂｉ ｇｇｅｒの１４９７頁参照。し力為しながら、致死的な心室性不整脈の生命脅威 的性質及びそれに伴う症状の重篤さのせいて、それらは積極的に治療されねばな らない。

本発明の新規化合物は心臓細動と上室性及び心室性不整脈に対して効力かある。

加えて、本発明の新規化合物は許容しうる代替療法の欠如のために伝統的な抗不 整脈薬の多くて耐えられてきている望ましくな（為作用の一部を通常さほど示さ ない。例えば、多くの現行療法では胛前性、心臓抑制及び心臓組織に特異的でな い神経学的作用を起こす。従来の抗不整脈療法に伴う副作用の優れた説明に関し て、Ｂｉｇｇｅｒ、　Ｉ、　Ｔ、及びＨｏｌｌｍａｎ、　Ｂ、Ｆ、。

′入ｎ１ｉａ＋＋ｈｙｌｈｍｉｃ　Ｄｏｕｇｈ’　（抗不整脈薬１．Ｇｏｏｄｍ ａｎ　ａｎｄＧｉ１ｍａｎ’＋　Ｔｈｅ　Ｂａ＋ｉ＋　ｏｆ　Ｐｈａ＋ｍａｃｏ ｌｏｇｉｃａｌ　Ｔｂｅ＋ａｐｅｕｔｉｃ＋。

Ｈｈ　ｅｄｉｔｉｏｎ、ｅｄ、Ａ、Ｇ、Ｇｉｌｍａｎ、ｐｐ、８４０−８７３． Ｎｅｖ　Ｙｏｌｋ　；ＰｅＢａｍｏｎ及びＷｏｏｓｌｅｙ、Ｒ，Ｌ、、’へｎｔ ｉａ＋＋ｔ＋ｙｌｂｍｉｃ　Ａｇｅｎｊ＋’（抗不整脈剤）、　Ｔｈ＋　Ｈｅａ ｒｔ、　ｅｄ、　Ｉ、　Ｗ、　Ｈｕ＋＋ｔ、　ｐｐ、　１６８２−１７１１゜Ｎ ｅｗ　Ｙｏｌｋ、　ＩＡｃＧ＋ａｗ４１ｉ１１１９９θ）参照】双方とも参考の ためここに組み込まれる。

加えて、本発明の新規化合物は易生物利用性である。

これは経口投与による治療を容易にし、したがって患者の承諾をかなり得易くす る。加えて、本発明の新規化合物は製造が比較的安価であり、それらは経口剤形 で高度の安定性を示す。

発明の要旨 本発明の新規４−オキソ環式尿素類とそれらの薬学上許容される塩及びエステル は抗不整脈及び抗細動剤として有用であり、下記−殻構造を有する。

上記式中 （りＸは飽和又は不飽和の５．６又は７員へテロ環又は炭素環である： （ｂ）　Ｒは共有結合、無、ヘテロ原子、カルボニル、ヘテロ環式環、炭素環式 環、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アリールアルキル、 アリールオキシ、アシル、アシルオキシ及びアシルアミノからなる群より選択さ れる。

（ｃ）Ｙは置換又は非置換、飽和又は不飽和５．６又は７員へテロ環式環又は炭 素環式環であるかあるいは無である； 上記においてＲが無である場合、Ｘ及びＹは縮合環系である。Ｒか共有結合であ る場合、Ｘ及びＹは共有結合で連結された環系である：Ｙが無である場合、Ｒは 共有結合てあり、ＸはＲてＬに結合されている：（ｄ）ＲＲ及びＲ３は各々独立 して無、ＣＩ、　Ｆ、　Ｂ＋、１　ゝ　２ ＮＨ、ＣＦ　、　ＯＨ，５ｏ３Ｈ、Ｃ１３Ｓ０２Ｎ８１ＣＯＯＨ，アルコキン、 アルキル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、カルボキンアルキル、 アミノアルキル、アシルアミノ及びアシルオキシからなる群より選択される；（ ｅｌ　Ｌはアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキルイミノ、アルケニルイ ミノ及びアシルアミノからなる群より選択される。上記においてその窒素原子は ４−オキソ環式尿素部分の１位で窒素原子に結合されている。

（１）Ｒ４はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアシル及びヘテロア ルキルからなる群より選択される；（ｇ）　Ａは置換又は非置換、飽和又は不飽 和、直鎖又は分岐鎖Ｃ−Ｃヘテロアルキルあるいは５．６又は７員を有する置換 又は非置換、飽和又は不飽和へテロ環である：ＡはＲ４に隣接した１つの窒素原 子を有する；及び（ｂ）Ｒは置換又は非置換Ｃ又はＣ２アルキルである。

環系（Ｘ　−Ｒ−Ｙ） 本発明の新規４−オキソ環式尿素化合物は連結部分（Ｌ）で環系（Ｘ　−Ｒ−Ｙ ）に接合された４−オキソ環式尿素部分から構成される。４−オキソ環式尿素類 は３位で窒素原子を有し、中間基（ｓｐａｃｉｎｇ　ｇ＋ｏｕｐｌ　（Ｒ４）に よって４−オキソ環式尿素部分の３位で窒素から分離されるアミノ基からなるア ミノ含有部分（Ａ）で置換されている。（Ｘ　−Ｒ−Ｙ）で表される部分は環系 部分であって、ここで定義されるような１以上、好ましくは１又は２つの縮合又 は非縮合、飽和又は不飽和、置換又は非置換炭素環式環又はへテロ環式環からな る。各炭素環式環又はヘテロ環式環は５．６又は７、好ましくは５又は６員を含 む。

環系（Ｘ　−Ｒ−Ｙ）は多環式であって、２つの非縮合環から構成されることが 好ましく、連結部分りに隣接するＹで表される環はへテロ環であることが更に好 ましく、１位に酸素へテロ原子を含む５員環であることが最も好ましい。加えて 、環系に２つの環が存在する場合、ヘテ（Ｘ）に共有結合されていること並びに ヘテロ環ＹはＹの２位でＬ部分に結合されていることも好ましい。

好ましいわけてはないが、環系（Ｘ　−Ｒ−Ｙ）はアルキル、カルボニル又はへ テロ原子、最も好ましくは酸素（Ｒ）により分離された２つの環（Ｘ及びＹ）か らなることも可能である。加えて、環系は単環式であってもよい、このケースに おいて、Ｙは無であり、ＲはＬに接合された共有結合である。しかしながら、系 に環が１つだけ存在する場合、その環は格別限定されないが、ヒドロキシ、メチ ル、Ｃ１、メトキシ及びベンゾイルからなる群より選択される好ましくは少くと も２つ、最も好ましくは少くとも３つの置換基で置換されている。

置換される場合、（単環式でも又は多環式でも）環系の員のいずれか又はすへて は１つでも又はそれ以上の置換基を何していてもよ＜、Ｃ１、ＦＸＢＩ、ＮＨ２ 、ＣＦ３．０Ｈ１５０Ｈ、ＣＨ３５Ｏ，、ＮＨ，Ｃ０ＯＨ，アルコキシ、アルキ ル、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミ ノ又はアシルオキシで置換される。

連結部分（Ｌ） Ｉ７は本発明の新規４−オキソ環式尿素化合物の連結部分である。Ｉ７の炭素含 有末端はＹで、但しＹが無である場合にはＸで、最も好ましくはＹ環の２位で又 はＹが無である場合にはＸの１位で環系に結合されている。Ｌ部子に結合されて いる。Ｌ部分は格別限定されないが、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アル キルイミノ、アルケニルイミノ及びアシルアミノからなる群より選択される。Ｌ は好ましくはアルキルイミノ、最も好ましくはＣ１アルキルイミノＣＨ＝Ｎであ る。

４−オキソ環式尿素部分 本発明の新規化合物の４−オキソ環式尿素部分が本発明の新規化合物にそれらの 特徴的な名称を付けている。

４−オキソ環式尿素部分は５又は６員環、好ましくは５員環である。４−オキソ 環式尿素部分は４−オキソ環式尿素部分の１位における窒素原子で連結部分（Ｌ ）の窒素原子に接合されている。４−オキソ環式尿素部分は下記構造を有する 上記式中ＲはＣ又はＣ２アルキル、好ましくはＣ１アルキルである。Ａはヘテロ アルキル又はへテロ環式環であり、Ｒ４に結合された少くとも１つの窒素原子を いつも含まなければならない。Ａがヘテロアルキルである場合、Ａは直鎖又は分 岐鎖、飽和又は不飽和、置換又は非置換である。八かへテロ環である場合、Ａは ５．６又は７員ヘテロ環式環である。上記環は置換又は非置換、好ましくは置換 されており、飽和又は不飽和、好ましくは飽和である。Ｒ４は４−オキソ環式尿 素部分の３位で窒素原子に及びＡの窒素原子に接合されている。Ｒ４は格別限定 されず、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアシル及びヘテロアルキ ルからなる群より選択される。

Ａが置換ヘテロアルキルである場合、置換基は格別限定されず、メチル、ヒドロ キシエチル、アルキル、アリール、ヘテロ環、アリールアルキル、メルカプトエ チル及びメタンスルホニルからなる群より選択される。

ヘテロ環Ａが２つのへテロ原子を有して、双方とも窒素である場合、Ｒ４に隣接 しない窒素原子は格別限定されずにメチル、ヒドロキシエチル、アルキル、アリ ール、ヘテロ環、アリールアルキル、メルカプトエチル及びメタンスルホニルか らなる群より選択される置換基で置換されていることが好ましい。ヘテロ環へが 窒素原子を１つだけ有する場合、そのヘテロ環は格別限定されずにヒドロキシエ チル、ヒドロキシ、オキソ及びメチルからなる群より選択される置換基で（ヘテ ロ環が６員を有するならばＲ４に接合された窒素に対してパラ位で）置換されて いることが好ましい。

用語の定義及び用法 以下はここで用いられた用語に関する定義のリストである。

“ヘテロ原子”とは窒素、イオウ又は酸素原子である。

１以上のへテロ原子を含む基は異なるヘテロ原子を含んでいてもよい。

“アルキル”とは１〜８の炭素原子、好ましくは他で言及されないかぎり１〜４ の炭素原子を有する非置換又は置換、直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素鎖である。

好ましいアルキル基としては格別限定されず、メチル、エチル、プロピル、イソ プロピル及びブチルがある。

“ヘテロアルキル”とは３〜８員を有しかつ炭素原子と１又は２のへテロ原子を 含む非置換又は置換の飽和鎖である。

“アルケニル”とは２〜８の炭素原子、好ましくは２〜４の炭素原子を有しかつ 少くとも１つのオレフィン性二重結合を有する非置換又は置換、直鎖又は分岐鎖 の炭化水素鎖である。

“アルキニル”とは２〜８の炭素原子、好ましくは２〜４の炭素原子を有しかつ 少くとも１つの三重結合を有する非置換又は置換、直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖 である。

ここで用いられる“環系”とは４−オキソ環式尿素部分が連結部分して接合され ている環含有部分に関する。

それはここでは“Ｘ−Ｒ−Ｙ”と表示され、単環部分でも又は縮合、架橋もしく はスピロ多環部分でもよく、炭素環、ヘテロ環又は双方を含んでいてよい。単環 は通常３〜８の原子、好ましくは５〜７の原子を含む。２つの環からなる多環系 は通常６〜１６、好ましくは１０〜１２の原子を含む。３つの環からなる多環系 は通常１３〜１７の原子、好ましくは１４〜１５の原子を含む。

ここで用いられる“炭素環式環”又は“炭素環”とは通常３〜８の原子、好まし くは５〜７の原子を含む非置換又は置換、飽和、不飽和又は芳香族の炭化水素環 である。

ここで用いられる“ヘテロ環式環”又は“ヘテロ環”とは環内において炭素原子 と１以上のへテロ原子から構成される非置換又は置換、飽和、不飽和又は芳香族 環である。ヘテロ環式環は通常３〜８、好ましくは５〜７の原子を含む。他で言 及されないかぎり、ヘテロ原子は各々独立して窒素、イオウ及び酸素から選択し てよい。

“アリール”とは芳香族炭素環式環である。好ましいアリール基としては格別限 定されず、フェニル、トリル、キノリル、クメニル及びナフチルがある。

“ヘテロアリール”とは芳香族へテロ環式環である。

好ましいヘテロアリール基としては格別限定されず、チェニル、フリル、ピロリ ル、ピリジニル、ピラジニル、オキサシリル、チアゾリル、キノリニル、ピリミ ジニル及びテトラゾリルがある。

“アルコキシ”とは炭化水素鎖がアルキル又はアルケニルである炭化水素鎖置換 基を有する酸素原子（例えば、−〇−アルキル又は−０−アルケニル）である。

好ましいアルコキシ基としては格別限定されず、メトキシ、エトキシ、プロポキ シ及びアルキルオキシがある。

“ヒドロキシアルキル”とはヒドロキシ置換基（例えば、−〇Ｈ）を有する置換 炭化水素鎖であって、他の置換基を有していてもよい。好ましいヒドロキシアル キル基としては格別限定されず、ヒト。キシエチル、ヒドロキシプロピル、フェ ニルヒドロキシアルキルがある。

“カルボキシアルキル”とはカルボキシ置換基（例えば、−ＣＯＯ旧を有する置 換炭化水素鎖であって、他の置換基を有していてもよい。好ましいカルボキシア ルキル基としてはカルボキシメチル、カルボキシエチルとそれらの酸及びエステ ルがある。

”アミノアルキル”とはジメチルアミノアルキルのようなアミン部分て置換され た炭化水素鎖（例えば、アルキル）（例えば、ＮＨ−アルキル−）である。

“アルキルアミノ”とは１又は２のアルキル置換基を有するアミン部分（例えば 、−Ｎ−アルキル）である。

“アルケニルアミノ”とは１又は２のアルケニル置換基を有するアミノ部分（例 えば、−Ｎ−アルケニル）である。

“アルキニルアミノ”とは１又は２のアルキニル置換基を有するアミノ部分（例 えば、−Ｎ−アルキニル）である。

゛アルキルイミノ”とは１又は２のアルキル置換基を有するイミノ部分（例えば 、−Ｎ−アルキル−）である。

“アリールアルキル”とはアリール基で置換されたアルキル部分である。好まし いアリールアルキル基としてはヘンシル及びフェニルエチルがある。

“アリールアミノ”とはアリール基で置換されたアミン部分（例えば、−ＮＨ− アリール）である。

゛アリールオキシ”とはアリール置換基を有する酸素原子（例えば、−〇−アリ ール）である。

“アシル”又は“カルボニル”とはカルボン酸からヒドロキシの除去により形成 された部分（例えば、Ｒ−Ｃ（・０）−）である。好ましいアルキルアシル基と しては格別固定されず、アセチル、プロピオニル及びブタノイルがある。

“アシルオキシ”とはアシル置換基を有する酸素原子（例えば、−〇−アシル） 、例えば−〇−Ｃ（・０）−アルキルである。

“アシルアミノ”とはアシル置換基を有するアミノ部分く例えば、−Ｎ・アシル ）、例えば−Ｎ）Ｉ−Ｃｆ＝ｏ）−アルキルである。

“ハロ”、“ハロゲン”又は“ノｈライド”とはクロロ、ブロモ、フルオロ又は ヨード原子である。クロロ、ブロモ及びフルオロが好ましいハライドである。

更に、ここで言及されるように、“低級”炭化水素部分（例えば、“低級”アル キル）とは他で言及されないかぎり１〜６、好ましくは１〜４の炭素原子から構 成される炭化水素鎖である。

“薬学上許容される”塩とはいずれかの酸性（例えば、カルボキシル）基で形成 されたカチオン塩又はいずれかの塩基性（例えば、アミノ）基で形成されたアニ オン塩である。多くのこのような塩は１９８７年９月１１日付で公開されたＩｏ ｈｎｓｔｏｎらの国際特許公開第８７１０５２９７号明細嘗て記載されるように 当業界で公知であり、これは参考のためここに組み込まれる。好ましいカチオン 塩には（ナトリウム及びカリウムのような）アルカリ金属塩及び（マグネシウム 及びカルシウムのような）アルカリ土類金属塩がある。好ましいアニオン塩には （クロリドのような）ハライド塩がある。

“生物加水分解性エステル”とは化合物の抗不整脈活性を妨げないか又はヒトも しくは他の哺乳動物により容易に代謝されて抗不整脈活性４−オキソ環式尿素を 生じる４−オキソ環式尿素化合物のエステルである。多くのこのようなエステル は１９８７年９月１１日付で公開されたｊｏｈｎｔｔｏｎらの国際特許公開第８ ７１０５２９７号明細書で記載されるように当業界で公知であり、これは参考の ためここに組み込まれる。このようなエステルとしては低級アルキルエステル、 （アセトキシメチル、アセトキシエチル、アミノカルボニルオキシメチル、ピノ くロイルオキシメチル及びピバロイルオキシエチルエステルのような）低級アシ ルオキシアルキルエステル、（フタリジル及びチオフタリジルエステルのような ）ラクトニルエステル、（メトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニ ルオキシエチル及びイソプロポキシカルボニルオキシエチルエステルのような） 低級アルコキシアシルオキシアルキルエステル、アルコキシアルキルエステル、 コリンエステル及び（アセトアミドメチルエステルのような）アシルアミノアル キルエステルがある。

上記で定義されかつここで用いられるように、置換基自体か置換されていてもよ い。このような置換は１つでも又はそれ以上の置換基でもよい。このような置換 基としては格別限定されず、参考のためここに組み込まれるＣ、　ｔｌａｎ＋ｃ ｈ及びＡ、ＬＣｏ、５ｕｂｓｆｉｌｕｅｎｔ　Ｃｏｎ５ｌａｎｔ＋　１ｏｔＣｏ ＋＋：ｌａ＋ｉｏｎ　ＡｎａｌＨｉ＋　ｉｎ　Ｃｈｅｍｉ＋＋Ｂ　ａｎｄ　Ｂｉ ｏｌｏｇｙ（化学及び生物における相関分析のための置換基定数）　（１９７９ ）で記載されたものがある。好ましい置換基としては格別限定されず、アルキル 、アルケニル、アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、アミン、アミノアルキル（例 えば、アミノメチル等）、シアノ、７１０、カルボキシ、アルコキノアセチル（ 例えば、カルボエトキシ等）、チオール、アリール、シクロアルキル、ヘテロア リール、ヘテロシクロアルキル（例えば、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラ ジニル、ピロリジニル等）、イミノ、チオキソ、ヒドロキシアルキル、アリール オキシ、アリールアルキル及びそれらの組合せがある。

本発明の詳細な説明 本発明はある新規な４−オキソ環式尿素類、それらの製造方法、その医薬組成物 とヒト又は他の哺乳動物における心臓不整脈及び／又は心臓細動を治療するため に上記新規化合物及びその組成物を利用した治療方法を包含している。したがっ て、本発明で用いられる具体的な化合物及び組成物は薬学上許容されねばならな い。ここで用いられるように、このような“薬学上許容される”成分は妥当な利 益／′危険比で釣り合った（毒性、刺激及びアレルギー反応のような）過度の有 害な副作用なしにヒト及び／又は他の哺乳動物での使用に適したものである。

新規な４−オキソ環式尿素化合物 ここで“４−オキソ環式尿素類”と称される本発明の化合物は下記−殻構造を有 する様々な４−オキソ環式尿素化合物とその薬学上許容される塩及びエステルを 包含する （ａ）　Ｘは飽和又は不飽和の５．６又は７員へテロ環又は炭素環である。

（ｂ）Ｒは共有結合、無、ヘテロ原子、カルボキシル、ヘテロ環式環、炭素環式 環、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アリールアルキル、 アシルオキシ、アシル、アシルオキシ及びアシルアミノからなる群より選択され る： （ｃ）Ｙは置換又は非置換、飽和又は不飽和の５．６又は７員へテロ環又は炭素 環であるかあるいは無である；上記においてＲが無である場合、Ｘ及びＹは縮合 環系である。Ｒが共有結合である場合、Ｘ及びＹは共有結合で連結された環系で ある。Ｙが無である場合、Ｒは共有結合てあり、Ｘ　ｉ；！　ＲでＬに結合され ている。

（ｄ）ＲＲ及びＲ３は各々独立して無、Ｃ１、ＦＳＢ＋。

１　ゝ　２ ！ＩＨＳＣＦ　、　ＯＨ，Ｓｏ　１（ＳＣ１１３ＳＯ２Ｎ）１１ＣＯＯＨ，アル コキシ、アルキル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、カルボキシア ルキル、アミノアルキル、アシルアミノ及びアシルオキシからなる群より選択さ れる；ｆｅ）　Ｌはアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキルイミノ、アル ケニルイミノ及びアシルアミノからなる群より選択される：上記においてＬの窒 素原子は４−オキソ環式尿素部分の１位で窒素原子に結合されている；白）Ｒ４ はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアシル及びヘテロアルキルから なる群より選択される；（ｇ）　Ａは置換又は非置換、飽和又は不飽和、直鎖又 は分岐鎖Ｃ−Ｃｓヘテロアルキルあるいは５．６又は７員を有する置換又は非置 換、飽和又は不飽和へテロ環である；ＡはＲ４に隣接した少（とも１つの窒素原 子を有する。及び （ｈ）Ｒ５は置換又は非置換Ｃ１又はＣ２アルキルである。

環系（Ｘ　−Ｒ−Ｙ） 本発明の新規４−オキソ環式尿素化合物は連結部分（Ｌ）で環系（Ｘ　−Ｒ−Ｙ ）に接合された４−オキソ環式尿素部分から構成される。４−オキソ環式尿素類 は１位と３位にも窒素原子を有する。３位における窒素原子は中間基（Ｒ４）に よって３位で窒素原子から分離されるアミノ含有基（Ａ）で置換されている。

環系（Ｘ　−Ｒ−Ｙ）は環含有部分であって、ここで定義されるような１以上、 好ましくは１又は２つの縮合又は非縮合、飽和又は不飽和、置換又は非置換環か らなる。

したがって、環系は単環式（Ｙは無である）でも又は多環式（Ｘ及びＹは双方と も環であるか又はＸ、Ｒ及びＹはすべて環である）であってもよい。多環は炭素 環又はヘテロ環のいずれでもよく、５．６又は７、好ましくは５又は６員を含む 。

環系は多環式であって、２つの非縮合環から構成されることが好ましい。連結部 分（Ｌ）に隣接する環（Ｙ）はへテロ環であることが更に好ましく、１位に酸素 原子を含む５員環であることが最も好ましい。加えて、環系に２つの環が存在す る場合、ヘテロ環（Ｙ）はへテロ環Ｙの５位及び環Ｘの１位で他の環（Ｘ）に（ Ｒで）共有結合されていること並びにヘテロ環Ｙはそのヘテロ環の２位でＬ部分 の炭素含有末端に結合されていることも好ましい。

好ましいわけではないが、環系はアルキル、カルボニル又はヘテロ原子、好まし くは酸素（Ｒ）により分離された２つの環（Ｘ及びＹ）から構成される多環系で あることも許容される。加えて、適切な理系には縮合された（Ｒが無である）２ つの環（Ｘ及びＹ）又は縮合された３つの環（ＸＳＲ及びＹ）から構成される多 環系を含む。

Ｒが環である場合、それは５又は６員炭素環又はヘテロ環であることが好ましい 。

特に適切な理系は単環式であり、したがってＬの炭素含有部分に共有結合された １つの環（Ｘ）だけからなる（Ｒは共有結合で、Ｙは無である）。しかしながら 、環系に環が１つだけ存在する場合にその環は６員炭素環であることが好ましく 、これは格別限定されずにヒドロキシ、メチル、クロロ、メトキシ及びベンゾイ ルからなる群より各々独立して選択される更に好ましくは少くとも２つ、最も好 ましくは少くとも３つの置換基で置換されている。

置換される場合、単環式でも又は多環式であっても環系の員のいずれか又はすべ ては１つでも又はそれ以上の置換基を有していてもよい。上記置換基は格別限定 されないが、Ｃ１、Ｆ１Ｂｒ１ＮＨ２、ｃＦ３、ｏＨ１ｓｏ３Ｈ１ＣＨ３Ｓｏ２ ＮＨ，Ｃ０ＯＨ，アルコキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、ア ルキル、アミノアルキル、アシルアミノ、アシルオキシ及びカルボキシアルキル 、特に新規４−オキソ環式尿素類の好ましい環系としては格別限定されず、例え ば　２−アセトキシ−５−クロロフ二ニル、３−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメ チル−２−メチル−４〜ピリジニル、２−チェニル、４−ピリミジニル、５−メ トキシカルボニルー２−フラニル、シクロヘキシル、５−クロロ−２−ヒドロキ シフェニル、５−クロロ−２−メトキシフェニル、２−メタンスルホニルアミノ フェニル、３−アミノフェニル、２−メトキシフェニル、５−エチル−２−フラ ニル、３−メトキシフエニル、２−アミノフェニル、２−フラニル、３，５−ジ メチル−４−ヒドロキシフェニル及び５−アセチルオキシメチル−２−フラニル を含めた単環があり、限定されない。互いに共有結合された２つの非縮合環から なる適切な多環系としては格別限定されず、例えば：５−（４−カルボキシフェ ニル）−２−フラニル、５−（４−メタンスルホニルフェニル）−２−フラニル 、５−　（３゜４−ジメトキシフェニル）−２−フラニル、５−（４−メタンス ルホニルアミノフェニル）−２−フラニル、５−　（４−ブロモフェニル）−２ −オキサシリル、５−（４−メトキシフェニル）−２−フラニル、５−（１−シ クロヘキセン−１−イル）−２−フラニル、５−シクロへキンルー２−フラニル 、５−（３１リフルオロメチルフエニル）−２−フラニル、５−（４−メチルフ ェニル）−２−フラニル、２−（４−クロロフェニル）−３−フラニル、５−（ ４−クロロフェニル）−２−フラニル、５−（４−フルオロフェニル）−２−フ ラニルがある。ヘテロ原子、アルキル又は他の非環式炭素含有基で各々が互いに 接合された２つの非縮合環からなる適切な多環系としては格別限定されず、例え ば２−ベンジルオキシ−５−クロロフェニル、４−ベンジルオキシフェニル、３ −（４−ｔ−ブチルフェニルオキシ）フェニル、３−ベンゾイル−２，４−ジク ロロフェニル、２−クロロ−３−ベンジルオキシフェニル、３−（４−クロロフ ェノキシ）フェニルがある。２以上の縮合環を含む適切な多環系としては格別限 定されず、例えばＩＨ−インドール−３−イル、２−フルオレニル、２−ナフチ ル、２−ヒドロキシ−１−ナフチル、２−キノリニル、５−クロロ−２−ベンゾ フラニルがある。

ここで定義される新規４−オキソ環式尿素類の好ましい環系（Ｘ　−Ｒ−Ｙ）と しては格別限定されず、以下がある 連結部分（Ｌ） Ｌは本発明の新規４−オキソ環式尿素化合物の連結部分である。Ｌの炭素含有末 端はＹで、但しＹが無である場合にはＸで、最も好ましくはＹ環の２位で又はＹ が無である場合にはＸの１位でＸ−Ｒ−Ｙ環系に結合されている。Ｌ部分の窒素 原子は４−オキソ環式尿素部分の１位で窒素原子に結合されている。Ｌ部分はア ルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキルイミノ、アルケニルイミノ及びアシ ルアミノからなる群より選択され、好ましくはアルキルイミノ、最も好ましくは Ｃ１アルキルイミノＣＨ＝Ｎである。

４−オキソ環式尿素部分 本発明の新規化合物の４−オキソ環式尿素部分が本発明の新規化合物にそれらの 特徴的な名称を付けている。

４−オキソ環式尿素部分は５又は６員環、好ましくは５員環である。４−オキソ 環式尿素部分は下記構造を有する・ 上記式中ＲはＣ又はＣ２アルキル、好ましくはＣ１アルキルである。Ｒ５がＣ１ アルキルである場合に４−オキソ環式尿素は５員環であり、Ｒ５が０２アルキル である場合に４−オキソ環式尿素は６員環である。

Ａは直鎖又は分岐鎖、置換又は非置換、飽和又は不飽和Ｃ−Ｃｓヘテロアルキル あるいは置換又は非置換、飽和又は不飽和５．６又は７、好ましくは５又は６員 へテロ環式環である。Ａ部分は、ヘテロアルキルでも又はヘテロ環であっても、 Ｒ４に結合されねばならない少くとも１つの窒素原子を有しているべきである。

Ａが置換ヘテロアルキルである場合、置換基は格別限定されず、メチル、ヒドロ キシエチル、アルキル、アリール、ヘテロ環、アリールアルキル、メルカプトエ チル及びメタンスルホニルからなる群より選択されることが好ましい。

Ａが２つの窒素原子を有する場合、（６員へテロ環のケースにおいて、Ｒ４に隣 接する窒素原子に対してパラ位である）Ｒ４に隣接しない窒素原子は格別限定さ れずにメチル、ヒドロキシエチル、アルキル、アリール、メルカプトエチル、メ タンスルホニル、ヘテロ環及びアリールアルキルからなる群より選択される置換 基で置換されていることが好ましい。ヘテロ環Ａが窒素原子を１つだけ有しかつ Ａが６員環である場合、Ｒ４に隣接する窒素原子に対してパラ位は格別限定され ず、ヒドロキシエチル、ヒドロキシ、オキソ及びメチルからなる群より選択され る置換基で置換されていることが好ましい。

したがって、適切なＡ部分としては以下があるが、そここで定義される新規４− オキソ環式尿素類の好ましいアミン含有（Ａ）部分としては以下があるが、それ らに限定されない・ ノフェニル）−１−ピペラジニル、Ｎ−モルホリニル、れらに限定されない、Ａ がヘテロアルキルである部分としては格別限定されず、ジメチルアミノ、ジエチ ルアミＮ−チオモルホリニル、４−オキソ−１−ピペリジニル、２−　（ｔ−ブ トキシカルボニル）−１−ピロリジニル、オン： １−　（［［５−（４−クロロフェニル）−２−フラニル〕メチレン〕アミノ） −３−（３−（４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル〕プロピル）−２ ，４−イミダゾリジンジオン； １、−［（（５−（４−クロロフェニル）−２−フラニル〕メチレン〕アミノ） −３−［３−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕 　−２゜４−イミダゾリジンジオン； １−　［：［：［，５−（４−クロロフェニル）−２−フラニル］メチレン〕ア ミノ］　−３−Ｃ６−（４−メチル−１−ピペラジニル）ヘキシル）−２，４− イミダゾリジンジオン。

Ｌ−［［［５−（４−クロロフェニル）−２−フラニル〕メチレン〕アミン）− ３−［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）ペンチル］−２，４−イミダゾリ ジンジオン。

１−　［［Ｃ５−（４−フルオロフェニル）−２−フラニル〕メチレン〕アミノ ］　−３−（４−（４−メチル−１−ピペラジニル）ブチル〕−２，４−イミダ ゾリジンジオン。

１−　（［［５−（４−クロロフェニル）−２−フラニル〕メチレン〕アミノ］ 　−３−Ｃ４−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジニルコブチル〕 −２，４１−Ｃ（Ｃ５−（４−フルオロフェニル）−２−フラーイミダゾリジン ジオン： １−　［：（（５−（４−クロロフェニル）−２−フラニル〕メチレン〕アミノ 〕　−３〜　（３−（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジニル〕プロ ピル〕　−２゜４−イミダゾリジンジオン； １−　［Ｃ（５−（４−クロロフェニル）−２−フラニル］メチレン〕アミノ） −３−［３−（４−（２−メルカプトエチル）−１−ピペラジニル］プロピル〕 　−２゜４−イミダゾリジンジオン； １−　Ｃ（［５−（４−ブロモフェニル）−２−オキサゾリジニル〕メチレン〕 アミノ）−３−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）ブチル）−２，４−イ ミダゾリジンジオン。

１−　［（［５−（４−クロロフェニル）−２−フラニル〕メチレン〕アミノ］ 　−３−Ｃ３−（、ジメチルアミノ）プロピル〕　ジヒドロ−２，４（ＩＨ，３ Ｈ）　−ピリミジンジオン。

１−　（［（５−（４−クロロフェニル）−２−フラニル〕メチレン〕アミノ： ｌ−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−２，４−イミダゾリジンジオン；１ −　Ｃ［５−（４−クロロフェニル）−２−フラニル〕メチレン〕アミノ：］　 −３−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル）−２，４−イミダゾ リジンジオン： 分に大きいが、但し重度の副作用を避ける上で十分に少ニル〕メチレン〕アミノ ）−３−［３−Ｃ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル〕プロピル 〕　−２゜４−イミダゾリジンジオン。

ない量の化合物又は組成物を意味する。本発明の方法で用いられる医薬組成物で 有用な活性成分の安全有効量は治療される具体的な症状、治療される患者の年齢 及び身内向、腹腔内又は皮下注射のいずれかにより個体の循環系に溶液又はエマ ルジョンを送達するために、個体の皮膚に穿刺することで活性成分を含有した溶 液又はエマルジョンの送達によりヒト又は他の哺乳動物に全身投与されるための あらゆる医薬組成物を意味する。

全身送達の速度は下記のうちいずれか１以上を操作することで当業者により満足 のいくようにコントロールできる・ （ａ）適正な活性成分； （ｂ）薬学上許容される賦形剤；その可変物が選択された具体的な活性成分の活 性を妨げないかぎり；（ｃ）賦形剤のタイプとそれに付随する上記賦形剤の望ま しい厚さ及び浸透性（膨潤性質）： （ｄ）賦形剤自体及び／又は賦形剤内部の時間依存性条件；（ｅ）顆粒化活性成 分の粒度；及び （＋）賦形剤のｐＨ依存性条件 特に、酸付加塩、カルボン酸と形成される塩、例えばアルカリ金属塩、アルカリ 土類金属塩等及びエステル、例えばアルキル、アルケニル、アリール、アリール アルキルのような異なる４−オキソ環式尿素活性成分の溶解性、酸性及び加水分 解し易さも適正な選択のためのガイドラインとして用いてよい。加えて、適切な ｐＨ条件も望ましい放出パターンに従い適切な緩衝剤を活性成分に加えることに より経口剤形内で確立してよい。

前記のように、薬学上許容される賦形剤としては格別限定されず、樹脂、充填剤 、結合剤、滑沢剤、溶媒、潤滑剤、崩壊剤、共溶媒、界面活性剤、保存剤、甘味 剤、香味剤、緩衝系、医薬グレード色素又は顔料と粘度剤がある。

好ましい溶媒は水である。

ここで有用なものに属する香味剤としては参考のためここに組み込まれるＲｅｍ ｉｎｇ＋ｏｎ’ｓ　Ｐｈａ＋ｍｘｃｅｕ＋１ｃｘｌ　５ｃｉｅｎｅｘ　（レミン トンの薬理学）、ＩＨｈ　Ｅｄｉｆｉｏｎ、Ｍｇｃｋ　Ｐｕｂｌｉｔｈｉｎｇ　 Ｃｏｍｐａｎｙ、　１９９０．　ｐｌｌ、　１２８８−１３００で記載されたも のがある。

ここで使用に適した医薬組成物は通常０〜２％の香味剤を含有する。

ここで有用なものに属する色素又は顔料としては参考のためここに組み込まれる Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｐｈａ＋ｍａｃｅｕｌｉｃ＠１Ｅｔｃｉｐｉｅｎｌ＋ 　（製薬賦形剤のハンドブック）、　Ｈ，８１−９０゜１９８６、）ｈｅ　Ａｍ ｅｒｉｃａｎ　Ｐｈａ＋ｍａｃｅａｌｉｃａｌ　Ａｓ５ｏｃｉａｔｉｏｎ　＆　 ｔｈｅＰｈａ＋ｍａｃｅｕ＋１ｃａｌ　５ｏｃｉｅｆ７　ｏｆＧ「ｅａｔ　Ｂ＋ ｉ＋ａｉｎ　で記載されたものがある。本医薬組成物は通常０〜２％の色素又は 顔料を含有する。

好ましい共溶媒としてはエタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリ エチレングリコールがあるが、それらに限定されない。本発明の医薬組成物は０ 〜５０％の共溶媒を含有する。

好ましい緩衝系としては酢酸、ホウ酸、炭酸、リン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒 石酸、クエン酸、酢酸、安息香酸、乳酸、グリセリン酸、グルコン酸、グルタル 酸及びグルタミン酸とそれらのナトリウム、カリウム及びアンモニウム塩がある が、それらに限定されない。リン酸、酒石酸、クエン酸及び酢酸と塩が特に好ま しい。本発明の医薬組成物は通常０〜５％の緩衝系を含有する。

好ましい界面活性剤としてはポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポ リオキシエチレンモノアルキルエーテル、スクロースモノエステル、ラノリンエ ステル及びエーテル、硫酸アルキル塩、脂肪酸のナトリウム、カリウム及びアン モニウム塩があるが、それらに限定されない。本発明の医薬組成物は０〜２％の 界面活性剤を含有する。

好ましい保存剤としてはフェノール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のアルキルエステ ル、０−フェニルフェノール安息香酸及びその塩、ホウ酸及びその塩、ソルビン 酸及びその塩、クロロブタノール、ベンジルアルコール、チメロサール、酢酸及 び硝酸フェニル水銀、ニトロメルゾール、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピ リジニウム、メチルパラベン及びプロピルパラベンがあるが、それらに限定され ない。安息香酸の塩、塩化セチルピリジニウム、メチルパラヘン及びプロピルパ ラヘンが特に好ましい。本発明の組成物は通常０〜２％の保存剤を含有する。

好ましい甘味剤としてはスクロース、グルコース、サッカリン、ソルビトール、 マンニトール及びアスパルテームがあるが、それらに限定されない。スクロース 及びサッカリンが特に好ましい。本発明の医薬組成物は０〜５％の甘味剤を含有 する。

好ましい粘度剤としてはメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリ ウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、 アルギン酸ナトリウム、カルボマー、ポビドン、アラビアゴム、グアーゴム、キ サンゴム及びトラガヵントがあるが、それらに限定されない。メチルセルロース 、カルボマー、キサンゴム、グアーゴム、ポビドン、カルボキシメチルセルロー スナトリウム及びケイ酸マグネシウムアルミニウムが特に好ましい。本発明の組 成物は０〜５％の粘度剤を含有する。

好ましい充填剤としてはラクトース、マンニトール、ソルビトール、リン酸三カ ルシウム、リン酸二カルシウム、圧縮性糖、デンプン、硫酸カルシウム、デキス トロ及び微結晶セルロースがあるが、それらに限定されない。

本発明の組成物は０〜７５％の充填剤を含有する。

好ましい滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸及びタルクが あるが、それらに限定されない。本発明の医薬組成物は０．５〜２％の滑沢剤を 含有する。

好ましい潤滑剤としてはタルク及びコロイド性二酸化ケイ素があるが、それらに 限定されない。本発明の組成物は１〜５％の潤滑剤を含有する。

好ましい崩壊剤としてはデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポ ビドン、クロスカルメロースナトリウム及び微結晶セルロースがあるが、それら に限定されない。本発明の医薬組成物は４〜１５％の崩壊剤を含有する。

好ましい結合剤としてはアラビアゴム、トラガヵント、ヒドロキシプロピルセル ロース、前ゼラチン化デンプン、ゼラチン、ポビドン、ヒドロキシプロピルセル ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、スクロース 及びソルビトールのような糖溶液とエチルセルロースがあるが、それらに限定さ れない。本発明の組成物は１〜１０％の結合剤を含有する。

したがって、本発明の医薬組成物は１５〜９５％の４−オキソ環式尿素化合物活 性成分又はその混合物；０〜２％の香味剤：０〜５０％の共溶媒；０〜５％の緩 衝系；０〜２％の界面活性剤：０〜２％の保存剤；０〜５％の甘味剤：０〜５％ の粘度剤；０〜７５％の充填剤：０．５〜２％の滑沢剤、１〜５％の潤滑剤、４ 〜１５％の崩壊剤；１〜１０％の結合剤を含有する。

適切な医薬化合物は例Ｍ〜Ｑで記載されている。広範囲の医薬組成物を得るため にここで記載された非制限例を変更することは当業者の能力内に十分に属する。

新規４−オキソ □ 本発明の新規化合物は上室性不整脈と心室性不整脈及び／又は心臓細動のあるヒ ト又は他の哺乳動物を治療する上で効力がある。前記−のように、まれなケース を除き、上室性不整脈は生命脅威的とは思われず、通常それらの望ましくない副 作用のせいで従来の抗不整脈薬で積極的に治療されない。したがって、このタイ プの不整脈は軽度〜重度として特徴付けられる症状を単に軽減するためには通常 積極的に治療されない。しがしながら、本発明の新規化合物は通常十分に寛容さ れ、多くのもっと慣用的な抗不整脈薬の場合はど望ましくない副作用を通常さほ ど示さず、したがって生命脅威的な状況ではないにしても実際に不快感を覚える 上室性不整脈をもつ個体により示される症状を軽減する上で十分に許容される療 法がもしれない。

前記のように、本発明の新規４−オキソ環式尿素化合物はたいてい上室性不整脈 よりかなり重症である心室性不整脈を治療する上でも有効であり、したがって積 極的な療法を要する。一部心室性不整脈の潜在的重症さのせいで、多（の患者型 分類が行われている。

良性心室性不整脈のある個体は治療すべきかどうかという哲学的観点から上室性 不整脈を体験した個体と類似している。これらの個体は心疾虫を有さす、めまい 及び動悸を体験し、それらの身体症状に起因した不安定さに基づきある程度の情 緒的苦痛をよく覚える。これらの個体はたいてい身体的に無害であるＰｖＣに通 常かかるが、但しはっきりとある程度の不安を生じる。本発明の新規４−オキソ 環式尿素化合物はこれらの個体で望ましくない更に重症の及び／又は生命脅威的 病状のために多くの従来の抗不整脈薬の使用をこれまで保留させてきた望ましく ない副作用を通常さほど示さない。しかしながら、これらの個体は通常もっとよ く許容される療法から恩恵をうけるであろう。

本発明の新規４−オキソ環式尿素化合物を利用する療法から恩恵をうけるもう１ つのクラスの個体は“予後上重大な”不整脈があるとして特徴付けられる個体で ある。

これらの個体は通常心筋梗塞にかかっており、ＰｖＣ及び／又は徴候性及び非徴 候性いずれかの非線心室頻拍性不整脈を発現することがある。それらは以下で記 載される個体の場合と同程度の即時緊急性生命脅威徴候を示さず、慣用的な特徴 付けによれば即時又は近時死の危険性はない。しかしながら、それらは−船人よ りも心不全のリスクが有意に大きく、したがって本発明の新規化合物による療法 によれば突然死のリスクが少ないであろう。

Ｍｏ＋ｇａｎｔｏｌｈ　＆　Ｂｉｇｇｅ＋の第１４９８頁参照。

継続的に生命脅威的不整脈を示しかつ即時又は近時死の危険性がある他の個体が 存在する。これらの個体においては、徐心室頻拍性不整脈又は心室細動が通常示 される。これらの個体における心室性不整脈は失神、心不全、心筋虚血又は低血 圧のような血行動態上重要な合図又は徴候を通常示す。これらの患者は突然心臓 死の最大リスクと通常量も重症形の根本的心疾患を有する。

ＭｏＢａｎ＋ｏ＋ｂ　＆　Ｂｉｇｇｅ＋の１４９８頁参照。本発明の新規化合物 は、生命脅威的不整脈を治療する上で適した代替法の必要性と非利用性から、こ のクラスの個体に使用上適した有効な積極的抗不整脈療法であるが、但し従来の 抗不整脈剤でこれまで通常寛容されてきた一部の望ましくない副作用は少ない。

前記のように、本発明の新規抗不整脈剤は多くの従来の抗不整脈療法に伴う多く の望ましくない副作用をさほど示さない。これらの副作用としては胛前性、心臓 抑制及び心臓組織に非特異的な神経学的作用があるが、それらに限定されない。

加えて、本発明の新規化合物は抗不整脈性だけではなく、抗細動性である；それ らは心拍毎に心臓の非興奮期間を一律に伸ばすことで突然心臓死を防ぐ。従来の 療法は心臓を細動させなくするのではなく、単に応答させなくする麻酔及び／又 は心臓抑制性質を示す。

したがって、本発明の新規４−オキソ環式尿素化合物はヒト又は他の哺乳動物に おいて心臓不整脈及び／又は心臓細動を治療する上で有用である。したがって、 本発明は４−オキソ環式尿素化合物活性成分又はその混合物１５〜９０％と薬学 上許容される賦形剤１０〜８５％を含んだ医薬組成物の安全有効量を上記ヒト又 は他の哺乳動物に投与することからなる、心臓不整脈及び／又は心臓細動のある ヒト又は他の哺乳動物の治療方法に関する。

例Ｓ−Ｚはここである患者状況について示しており、本発明の新規４−オキソ環 式尿素化合物を含有する医薬組成物が心臓不整脈及び細動を治療するために用い られる方法について説明している。心臓不整脈及び細動のある広いクラスの個体 を治療するためにここで記載された非制限例を変更することは当業者の能力内に 十分に属する。

下記例は本発明を更に説明する上で役立つ。

ハ １−　ＣＣ（５−（４−クロロフェニル）−２−フェニルメチレンアミノ］　− ３−１：４−　（４−メチル−１−ピペラジニル）ブチル〕−２，４−イミダゾ リジンジオンノー３−　（４−クロロブチル）−２，４−イミダゾリジ上記化合 物は下記のように製造及び合成する。

１．１−フェニルメチレンアミノ−３−（４−クロロブチル）−２，４−イミダ ゾリジンジオンニ塩酸塩の合成１−フェニルメチレンアミノ−３−（４−クロロ ブチル）−２，４−イミダゾリジンジオンニ塩酸塩はジメチルホルムアミド（１ ０００ｍｌ）中１−　（ベンジリデンアミノ）ヒダントイン〔参考のためここに 組み込まれる１、Ｇｏ＋、入Ｎｏｖａｃｅｔ及びＰ、　Ｆｉｅｄｌｅ＋、　Ｃｏ １１．　Ｃｔｅｃｈ、Ｃｈｅｍ。

Ｃｏｍｍｕｎ、　、　Ｖｏ　１．３３．　ｐＬ　２０８７−２０９６　（Ｎｏ、 　７）、　１９６ｇで記載されたように製造される’ｌ　（３９，５ｇ、０．１ ９４４ｍｏｌ）の攪拌溶液に鉱油中６０％水素化ナトリウム（７，８ｇ。

０、　１９４４ｍｏｌ）を１時間かけて加えることにより製造する。添加終了後 、溶液をスチーム浴温度（約１００℃）で１．５時間加熱する。得られた混合液 を環境温度（３０℃）まで冷却させる。環境温度で攪拌しながら、１−ブロモ− ４−クロロブタン（１００ｇ。

０．５８３２ｍｏｌ　、３ｅｑ）を一度に加える。混合液は発熱し始め、約３０ 分間で約３５℃に達する。近（ｎｅｘｒ）溶液をスチーム浴により約８０℃で４ 時間加熱し、冷却し、環境温度（３０℃）で約８時間攪拌する。濁った混合液を 濾過し、少量の不溶性固体物を除去する。濾液を減圧下で半固体残渣に濃縮する 。この残渣をＨ２Ｏ（４００ｍｌ）で摩砕し、集め、アセトニトリルから再結晶 化し、しかる後風乾して、１−フェニルメチレンアミれる）、ジメチルホルムア ミド（１５０ｍｌ）及び１−メンジオン４３．Ｉｇ　（０，１４６７ｍｏｌ）を 得る。

１１．１−フェニルメチレンアミノ−３−（４−ヨードブチル）−２，４−イミ ダゾリジンジオンの合成１−フェニルメチレンアミノ−３−（４−クロロブチル ）−２，４−イミダゾリジンジオン（パート■で前記されたように製造される） （４３，１ｇ、０．１４６７ｍｏｌ）、アセトン（１２００ｍｌ）及びヨウ化ナ トリウム（４８，４ｇ、０．３２２７ｍｏｌ）の混合液を加熱還流する。還流は ５時間維持する。混合液を濾過して不溶物を集める。濾液にヨウ化ナトリウム（ Ｌｏｇ）を再添加し還流を再開し、１５時間維持する。環境温度まで冷却後混合 液を濾過し、不溶性ＮａＣｌを除去する（全回収量９．５ｇ、１１０％）。濾液 を攪拌しながらＨ２０（２０００ｍ　ｌ　）に注ぐ。３０分間攪拌後、固体物を 集めて風乾し、１−−フェニルメチレンアミノ−３−（４−ヨードブチル）−２ ，４−イミダゾリジンジオン５１．５ｇ　（０，１３３７ｍｏｌ）を得る。

１１１１−フェニルメチレンアミノ−３−Ｃ４−（４−メチル−１−ピペラジニ ル）ブチル：］−］２．４−イミダゾリシンジオンニ塩酸の合成 １−フェニルメチレンアミン−３−（４−ヨードブチル）−２，４−イミダゾリ ジンジオン（１０，０ｇ。

０、　０２６０ｍｏｌ）　（パート１１で前記されたように製造さチルピペラジ ン（１１，５ｍｌ、１０．４ｇ。

０、　１０４０ｍｏｌ）の溶液を加熱還流する。還流は３時間維持する。約４０ °Ｃまで冷却後、溶液を減圧下でロータリーエバポレーターにより油状固体残渣 に濃縮する。この残渣をＨ２０（２００ｍｌ）に溶解し、しかる後飽和Ｎ　ａ　 ＨＣＯａ　（２００ｍｌ）で塩基性化する。得られた混合液を約２時間攪拌する 。固体物を集めて風乾し、しかる後無水エタノール（１５０ｍｌ）に溶解し、次 いで濾過し、しかる後Ｅ　ｔ　ＯＨ／ＨＣｌで濡れたリドマスに対して酸性化さ せる。数時間冷却後、固体物を集めて風乾し、１−フェニルメチレンアミノ−３ −［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）ブチル）−２，４−イミダゾリジン ジオンニ塩酸塩８．０４ｇ　（０，Ｏ１８７ｍｏｌｌを得る。

１−フェニルメチレンアミノ−３−（４−（４−メチル−１−ピペラジニル）ブ チル）−２，４−イミダゾリジンジオンニ塩酸塩（８，０４ｇ、０．０１８７ｍ ｏｌ）、２Ｎ　ＨＣＩ（１２５ｍｌ）及び５％Ｐｄ／Ｃ：５０％Ｈ２０（１，５ ｇ）の混合液をパール（Ｐａｉ「）装置において環境温度下４０ｐｓｉ（約２． 　８ｋｇ／ａｉ）で水素に接触させる。２時間後、触媒を濾去する。濾液を２等 分する。

各々を減圧下でロータリーエバポレーターにより１−アミノ−３−Ｃ４−（４− メチル−１−ピペラジニル）ブチル］−２．４−イミダゾリジンジオン塩酸塩の 油状残渣に濃縮する。

イミダゾリジンジオンニ塩酸塩の合成 １−アミノ−３−（４−（４−メチル−１−ピペラジニル）ブチル〕−２．４− イミダゾリジンジオン塩酸塩（０，００９４ｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（ ７５ｍｌ）及び５−　（４−クロロフェニル）−２−フランカルボキサルデヒド 〔ノーウィッチ・イートン・ファーマキューティカルズ社に譲渡され、１９８４ 年１１月２１日付で発行された、Ｈｕａｎｇらの米国特許第４，８８２，３５４ 号明細書で記載されたように製造される；７＆８欄参照、参考のためここに組み 込まれる）（１，９４ｇ。

０、　００９４ｍｏｌ）の溶液を環境温度で７２時間攪拌する。

混合液を濾過し、固体物を集める。無水エタノール／Ｈ２０からの再結晶化と風 乾により１−　［：Ｃ（５−（４−クロロフェニル）−２−フラニル］メチレン 〕アミノ〕−３−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）ブチルツー２．４− イミダゾリジンジオンニ塩酸塩２．６３ｇ（０，ＯＯ５０ｍｏｌ）を得る。

例Ｂ ンニ塩酸塩の合成 ・２ＨＣ１ 上記化合物は下記のように製造及び合成する。

１−　（ベンジリデンアミノ）ヒダントインは参考のためここに組み込まれる１ 、Ｇｕｌ、＾Ｎｏｒａｃｅｔ及びＰ、Ｆｉｅｄｌｅｒ。

Ｃｏ　ｌ　１．　Ｃ！　ｅｃｈ、　Ｃｈｅｍ、　Ｃｏｍｍｕｎ、　、　Ｖｏ　１ ．３３．　ｐＬ　２ＧＢ？−２０９６（Ｎｏ、　７）。

１９６８で記載された方法に従い製造する。

ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５００ｍｌ中１−　（ベンジリデンアミノ）ヒ ダントイン３０．５ｇ　（０，１５ｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウム（鉱油中 ６０％懸濁物）６　ｇ　（０，１５ｍｏｌ）を攪拌しながら約１５分間で加える 。

反応混合液の温度は２５℃から３５℃に上昇し、一方で白色固体物が添加終了後 に約５分間で分離してくる。ジメチルホルムアミド７００ｍ１を追加して滑らか な攪拌を促進させる。混合液を約８０℃（スチーム浴）まで１時間加温し、しか る後冷却する。次いで５０℃のこのやや冷却された混合液に８−クロロ−１−オ クタノ−゛ル２４．７ｇ　（０，１５ｍｏｌ）を加える。次いで混合液を１００ 〜１１０°Ｃに３時間加熱し、しかる後約１６時間冷却する。白色固体物は最初 の１時間の加熱後に消失し、しかる後別の固体物が徐々に分離してくる。

得られた混合液を濾過し、濾液をその原容量の約１／３まて濃縮し、しかる後Ｈ ２０１，２１に注ぐ。白色沈澱物を集め、十分に水洗し、風乾する。固体物は２ ４ｇ（４８％）である。ニトロメタン５０ｍ１から３．５ｇの再結晶化により結 晶白色固体物として１−ベンジリデンアミノ−３−（８−ヒドロキシオクチル） −２，４−イミダゾリノンジオン２．８６ｇを得る。

ベンゼン１２５ｍ１中上記粗製アルコール９．９５ｇ（０，０３ｍｏｌ）及び塩 化チオニル３．０ｍ１（０，０４ｍｏ　ｌ）の混合液を還流下で約４時間加熱す る。反応混合液を熱時濾過し、一部の不溶性物質を集める。少量の固体物が冷却 時に濾液から分離する。混合液をヘキサン約４００ｍ１に注ぐと、白色固体物の 塩化オクチルが直ちに沈澱してくる。沈澱した塩化オクチルを集め、ヘキサンで よく洗浄し、風乾する。

ジメチルホルムアミド１２５ｍ１中上記沈澱物４．８５ｇ　（０，０１４ｍｏｌ ）及びＮ−メチルピペラジン１．５ｇ（０，０１５ｍｏｌ）の混合液を還流下で 加熱する。還流下で２８時間の加熱後、混合液を減圧下で濃縮し、褐色残渣を得 る。飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯａ溶液による摩砕で褐色固体物を得る。混合液を濾過し 、集めた粘着性褐色固体物をエーテルで更に摩砕し、再び濾過する。この粘着性 固体物は１−ベンジリデンアミノ−３−（８−（４−メチル−１−ピペラジニル ）オクチル］−２．４−イミダゾリジンジオンニ塩酸塩（１，９６ｇ）である。

５％パラジウム炭素１．５ｇと一緒にされた２ＮＨＣ１溶液１００ｍ１中１−ベ ンジリデンアミノ−３＝〔８−（４−メチル−１−ピペラジニル）オクチル〕　 −２，４−イミダゾリジンジオンニ塩酸塩１．９６ｇの混合液をパール振盪型中 で水素付加する。還元を最終的に２日間行い、その間にパラジウム炭素１．５ｇ を２４時間後に追加する。水素取込みを理論の１１０％後に止め、触媒を濾去す る。濾液を減圧下で濃縮して暗色溶液を得たが、少量の固体物が放置時に分離し てくる。

上記残渣をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１０ｍｌで希釈し、ジメチルホルム アミド１０ｍ１中５−　（４−クロロフェニル）−２−フランカルボキサルデヒ ド〔ノーウィッチ・イートン・ファーマキューティヵルズ社に譲渡され、１９８ ４年１１月２１日付で発行された、Ｈｕａｎｇらの米国特許第４，８８２，３５ ４号明細書で記載されたように製造される；７＆８欄参照、参考のためここに組 み込まれる］０．９８ｇの溶液を加える。黄色ががった固体物がほぼ即時に分離 してくる。４時間の攪拌後に混合液を濾過し、固体物を５ＤＡ−３２しがる後エ ーテルでよく洗浄し、風乾する。Ｗｔ＝１．５ｇ、ニトロメタン３５０ｍ１から この粗生成物２．２７ｇの再結晶化で１−（［Ｃ３−（４−クロロフェニル）− ２−フラニル〕メチレン〕アミノ］　−３−Ｃ８−（４−メチル−１−ピペラジ ニル）オクチル］−２．４−イミダゾリジンジオンニ塩酸塩０．９ｇを得る。

一人 １−１：［Ｃ３−（４−クロロフェニル）−２−フラニル〕メチレン〕アミノ］ 　−３−Ｃ８−（４−モルホリニル）オクチル〕−２．４−イミダゾリジンジオ ン塩酸塩の合・ＨＣＩ 上記化合物は下記のように製造及び合成する。

ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１００ｍｌ中塩化オクチル（例日のパート１１ で合成された）５．０ｇ（０，０１５ｍｏｌ）及びモルホリン１．５ｇ　（０， ０１７ｍａｌｌの混合液を還流下で３２時間加熱する。混合液を減圧下で濃縮し 、暗赤色がかった残渣を得る。飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３溶液による摩砕で褐色固体 物を得、これを集め、よく水洗し、しかる後風乾する。このやや粘着性゛の褐色 固体物をアセトンに溶解し、活性炭で処理し、濾過する。アセトン濾液を固体物 が分離し始めるまで水で希釈する。混合液を冷却し、しかる後濾過する。固体物 を集め、よく水洗し、しかる後風乾し、粘着性固体物３．１８ｇ　（０，００８ ｍｏｌ）を得る。

上記固体物を５％パラジウム炭素触媒１ｇと一緒に２Ｎ　ＨＣＩ　１００ｍ１中 にいれ、パール振盪型中で水素付加する。水素付加取込みを６時間後に停止させ （１８１ｂ（約８．２ｋｇ）　、Ｉ　ＬＯ％〕、混合液を濾過する。黄色濾液を 減圧下口−タリーエバポレーターで濃縮し、褐色の粘稠液体残渣を得る。ジメチ ルホルムアミド１０ｍ１中この液体残渣に、環境温度で攪拌しながら、ジメチル ホルムアミド２０ｍ１中５−　（４−クロロフェニル）・２−フランカルボキサ ルデヒド〔ノーウィッチ・イートン・ファーマキューティカルズ社に譲渡され、 １９８４年１１月２１日付で発行された、Ｈｕａｎｇらの米国特許第４，８８２ ．３５４号明細書で記載されたように製造される；７＆８欄参照（参考のためこ こに組み込まれる）’Ｊ　１．６５ｇ　（０，００８ｍｏｌ）の溶液を加える。

混合液を環境温度で１６時間攪拌し、しかる後減圧下で濃縮して褐色残渣を得る 。新鮮なジメチルホルムアミドを加えて固体物を溶解させ、エタノール性ＨＣＩ 溶液約１５ｍ１も加える。溶液を４０〜４５℃で２時間加熱し、しかる後減圧下 で濃縮する。得られた残渣を無水エタノールで摩砕し、エタノールを減圧下でロ ータリーエバポレーターにより除去する。このプロセスをもう１回繰返し、褐色 の半固体残渣をエーテルで摩砕し、濾過する。

この粘着性の泥状固体物をイソプロパツールで更に摩砕し、濾過する。粗製固体 物は２．３８ｇであり、これを５ＤＡ−３２から再結晶化し、１−（（（５−（ ４−クロロフェニル）−２−フラニル〕メチレン〕アミノ〕　−３−［８−（４ −モルホリニル）オクチル〕−２．４−イミダゾリジンジオン塩酸塩を得る。

例Ｄ １−　Ｃ［（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）メチレンコアミノ〕 　−３〜　（４−（４−メチル−１−ピペラジニル）ブチル’ｌ−２．４−イミ ダゾリジンジオン上記化合物は下記のように製造及び合成する。

５％パラジウム炭素（５０％湿潤）２ｇと一緒にされた２Ｎ　ＨＣ１溶液１２５ ｍ１中１−フェニルメチレンアミノ−３−［４−（４−メチル−１−ピペラジニ ル）ブチル〕−２．４−イミダゾリジンジオンニ塩酸塩（例ＡのパーｈＩ、＋＋ 及び１１１で記載されたように製造される）３．２３ｇ　（０，００７５ｍｏｌ ）の混合液をパール振盪型中で水素付加する。水素取込みを理論の１２５％で停 止させる。触媒を濾去し、濾液を減圧下でロータリーエバポレーターにより濃縮 して粘着性固体残渣を得る。この残渣を５ＤＡ−３２で何度も摩砕し、溶媒を減 圧下ロータリーエバポレーターで除去する。白色固体物が得られる。

上記固体物をジメチルホルムアミド１００ｍ１ｌ：いれる。

１０分間煮沸後も溶液は生じない。混合液を少し冷却し、３．５−ジメチル−４ −ヒドロキシベンズアルデヒド１．１３ｇ　（０，００７５ｍｏｌ）を加える。

混合液を一夜攪拌し、しかる後スチーム浴で４５分間加温する。冷却後、混合液 を濾過し、固体物をジメチルホルムアミド、５ＤＡ−３２、エーテルで洗浄し、 風乾する。収量は３．７５ｇ　（１００％以上）である。ＳＤＡ−３２１００ｍ ｌ及びＨ２０約３０の１の混合液がら再結晶化して１−（（（３，５−ジメチル −４−ヒドロキシフェニル）メチレンコアミノ）−３−［４−（４−メチル−１ −ピペラジニル）ブチル］−２．４−イミダゾリジンジオン二塩酸塩２．１７ｇ 　（６６％）を得る。

例Ｅ 命２ＨＣＩ ＡＲグレードジメチルホルムアミド（４２３ｍｌ）中１−　Ｃ５−（４−クロロ フェニル）−２−フルフリリデンアミノ〕ヒダントイン〔ノーウィッチ・イート ン・ファーマキューティカルズ社に譲渡され、１９６８年１２月１０日付で発行 された、Ｄａマ目及び５ｎ７ｄｅｒの米国特許第３．４１５，８２１号明細書で 記載されたように製造される；２＆３欄参照、参考のためここに組み込まれる〕 （２５，０ｇ、０．０８２ｍｏｌ）の溶液を攪拌し、窒素で掃除する。溶液を鉱 油中水素化ナトリウム（６０％）の混合物（３，２９ｇ、０．０８２ｍｏｌ）で ５分間かけて少しずつ処理する。反応混合液（後で溶液、しかる後濃厚混合液） をスチーム浴で１５分間加熱する。反応混合液を環境温度まで冷却し、しかる後 窒素掃除を中止する。

反応液を１−ブロモ−３−クロロプロパン（２６，９ｇ。

０、　１．６５ｍｏｌ）で処理し、スチーム浴で４時間加熱する。

反応混合液を冷却し、水１５００ｍｌに注いで油状混合液を得る。５分間放置す ると、黄色固体物が形成される。

黄色固体物を濾過し、水洗して、１−　［（（５−（４−クロロフェニル）−２ −フラニル〕メチレン〕アミノ〕−３−（３−クロロプロピル）−２，４−イミ ダゾリジンジオン（３３，０ｇ）を得る。

ＡＲグレードジメチルホルムアミド（１３０ｍｌ）中４−　（２−ヒドロキシエ チル）ピペラジン（３，８３ｇ。

０、　０３ｍｏｌ）の攪拌溶液を１−［［：［５−（４−クロロフェニル）−２ −フラニル］メチレン〕アミノ〕　−３−（３−クロロプロピル）−２，４−イ ミダゾリノンジオン（６，９２ｇ、０．　０１５ｍｏｌ）で処理する。反応溶液 をほぼ還流下で１．５時間加熱し、しかる後減圧下で濃縮して油状残渣を得る。

その残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で処理し、黄色混合液を得る。混合液を 濾過し、水洗し、遊離塩基として粗生成物３．９２ｇを得る。固体物ヲアルコー ルに溶解し、飽和エタノール／ＨＣＩの混合液で処理する。溶液は５分間後に結 晶固体物を形成する。固体物を濾取して粗生成物を得る。１−（（［５−（４− クロロフェニル）−２−フラニル〕メチレン〕アミノ）−３−（３−Ｃ４−（２ −ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル〕プロピル］−２，４−イミダゾリジ ンジオンニ塩酸塩を９５％アルコールから１回の再結晶化で単離する（２．　５ ７　ｇ）。

性上 １−（［（５−（４−クロロフェニル）−２−フラニル〕１−　（（［：５−　 （４−クロロフェニル）−２−フラニル〕メチレン〕アミノ）−３−Ｃ４−（４ −（２−ヒドロキシエチル）ピペリジニル〕ブチル）−２，４−イミダシリジン ジオン塩酸塩は下記のように製造及び合成する。

１．１−　（（（５−（４−クロロフェニル）−２−フラニル〕メチレン〕アミ ノ）−３−（４−クロロブチル）−２，４−イミダゾリジンジオンの合成ジメチ ルホルムアミド（５００ｍｌ）中５−（４−クロロフェニル）−２−フランカル ボキサルデヒド〔ノーウィッチ・イートン・ファーマキューテイカルズ社に譲渡 され、１９８４年１１月２１日付で発行された、Ｈｕａｎｇらの米国特許第４， ８８２．３５４号明細書で記載されたように製造される；７＆８欄参照（参考の ためここに組み込まれる））　（２６，０ｇ１０．０８５６ｍｏｌ）の攪拌溶液 に鉱油中６０％ＮａＨ（３，４ｇ、０．０８５６ｍｏ　ｌ）を２分間かけて少し ずつ加える。添加後、混合液を環境温度で１時間攪拌し、しかる後スチーム浴温 度で１時間加熱する。得られた濃厚混合液を環境温度まで冷却する。１−ブロモ −３−クロロブタン（２２，０ｇ。

０、Ｌ　２８４ｍｏｌ）を加え、混合液を環境温度で３０分間、しかる後８０〜 ９００Ｃで２時間攪拌する。冷却後、混合液を減圧下でその容量の１／３まで濃 縮する。次いで還元混合液をＨ２０（１５００ｍｌ）に注ぎ、しかる後攪拌する 。固体物を集め、風乾し、しかる後７０℃で乾燥して、］、、−［Ｃ［５−（４ −クロロフェニル）−２−フラニル〕メチレン〕アミノ］−３−（４−クロロブ チル）−２，４−イミダゾリジンジオン３５．５ｇ（０，０９０ｍｏｌ　、収率 １００％以上）を得る。

１１、　１−　Ｃ（（５−（４−クロロフェニル）−２−フラニル〕メチレシー 〕アミノ〕　−３−（４−［４−１−［Ｃ（５−（４−クロロフェニル）−２− フラニル〕メチレン〕アミノ）−３−（４−クロロブチル）−２，４−イミダゾ リジンジオン（５，０ｇ。

０、　０１２７ｍｏｌ）　（前記のように製造される）、ジメチルホルムアミド （１５０ｍｌ）、ヨウ化ナトリウム（３，８ｇ、０．０２５４ｍｏ１１、Ｋ２Ｃ Ｏ３（１，７６ｇ、　０．　Ｏ１２７ｍｏｌ）及び４−ピペリジンエタノール（ ４，１ｇ１０．０３１８ｍｏｌ）の攪拌溶液をスチーム浴で１．５時間加熱する 。冷却後、混合液を減圧下で半固体残渣に濃縮する。この残渣を８２０　（３０ ０ｍ　ｌ　）に懸濁し、しかる後ＣＨＣ１で抽出する。抽出液をＨ２０（３／１ ００ｍｌ）で洗浄し、しかる後Ｍ　ｇ　ｓ　Ｏ４（活性炭）で乾燥させる。濾過 された溶液を減圧下で固体残渣に濃縮する。これを無水エーテルで摩砕し、集め 、風乾する。この固体物を加温しながら無水ＥｔＯＨ（３００ｍｌ）に溶解し、 冷却し、Ｅ　ｔ　ＯＨ／ＨＣｌで酸性化する。氷上で数時間冷却後、固体物を集 め、無水エーテルで洗浄し、風乾し、７０℃で乾燥して、１−〔〔〔５−（４− クロロフェニル）−２−フウニルＪメチレン〕アミノ）−３−［４−［４−（２ −ヒドロキシエチル）ピペリジニル〕ブチル〕−２．４−イミダゾリンンジオン 塩酸塩４．０５ｇ　（０，０７７ｍａｌｌを得る。

ペランニル）ブチル）−２，４−イミダゾリジンジオン１−　Ｃ（（５−（４− クロロフェニル）−２−フラニル〕メチレン〕アミノ）−３−（４−（４−メチ ル−１−ピペラジニル）ブチル）−２，４−イミダゾリジンジオン、遊離塩基は 下記のように製造する。例Ａで記載されたように製造された二塩酸塩、１−　［ （［５−（４−クロロフェニル）−２−フラニル〕メチレン〕アミノ〕−３−［ ４−（４−メチル−１−ピペラジニル）ブチルクー２．４−イミダゾリジンジオ ンニ塩酸塩（６，５６ｇ。

０、　０１２４ｍｏｌ）をＨ２Ｏ（３００ｍｌ）に溶解し、（Ｉ　Ｘ　１００ｍ １）で洗浄する。水相を飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３（４Ｘ　１００ｍ１）で抽出する 。抽出液を飽和ＮａＣ１（２／５０ｍｌ）で洗浄し、Ｍｇ５０４（活性炭）で乾 燥し、濾過し、減圧下で固体残渣に濃縮する。この固体物を無水エーテルで摩砕 し、集め、風乾する。無水ＥｔＯＨ，Ｌかる後トルエン（活性炭）から１回再結 晶化し、次いで無水エーテルで洗浄し、風乾して、１−［（（５−（４−クロロ フェニル）−２−フラニル〕メチレン〕アミノ〕　−３−Ｃ４−（４−メチル− １−ピペラジニル）ブチル）−２，４−イミダゾリジンジオン２．０５ｇ　（０ ，００４５ｍｏｌ）を得る。

Ａｌ 例Ａ−Ｆで製造されたいかなる新規４−オキソ環式尿素塩酸塩化合物も例Ｇで示 された操作を利用することでそれらの遊離塩基形に変換できる。

ニー２−Ｚ−ブテンジオン酸塩の合成 １−（［：（５−（４−クロロフェニル）−２−フラニル〕メチレン〕アミノ〕 　−３−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）ブチル）−２，４−イミダゾ リジンジオンのニー２−Ｚ−ブテンニ酸塩は下記のように製造する。

遊離塩基化合物、１−　［（（５−（４−クロロフェニル）−２−フラニル〕メ チレン〕アミノ）−３−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）ブチル〕−２ ，４−イミダゾリジンジオン（例Ｇで記載されたように製造される）（４，４ｇ 、０．００９６ｍｏｌ）をＭ　ｅ　ＯＨ（１２５ｍｌ）に溶解し、活性炭で処理 し、濾過する。この溶液にマレイン酸（２，２３ｇ、　０．　０１９２の０１） の溶液を一度に加える。得られた混合液を室温で約２時間攪拌し、しかる後集め 、風乾する。この固体物を無水Ｅ　ｔ　ＯＨ／Ｈ２０（活性炭）から再結晶化し 、しかる後冷却する。固体物を集め、無水エーテルで洗浄し、風乾し、７０℃で 乾燥して、１−　［［（５−（４−クロロフェニル）−２−フラニル〕メチレン 〕アミノ〕　−３−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）ブチル〕　−２゜ ４−イミダゾリジンジオンニー２−Ｚ−ブテンニ酸塩４．９９ｇ　（０，００７ ２ｍｏｌ）を得る。

眠ユ 例Ａ〜Ｆで合成されて例Ｈで記載されたようにそれらの遊離塩基に変換されたい かなる化合物４−オキソ環式尿素塩酸塩も例Ｉで示された操作を利用することで それらのニー２−Ｚ−ブテンニ酸塩形に変換してよい。

１−［［（５−（４−クロロフェニル）−２−フラニル〕メチレン〕アミノ）− ３−［：３−　［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］プロピル 〕　−２゜４−イミダゾリジンジオンは下記のように製造及び合成する。

例Ｅで記載されたように製造された１−（１：Ｃ３−（４−クロロフェニル）− ２−フラニル〕メチレン〕アミノ’ｌ　−３−（３−［４−（２−ヒドロキシエ チル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕−２，４−イミダゾリジンジオン二塩酸 塩を水（３００ｍｌ）に溶解し、しかる後飽和炭酸水素ナトリウムの溶液を加え る。白色固体沈澱物を濾取し、水洗して、例Ｅで合成された４−オキソ環式尿素 塩酸塩化合物の遊離塩基形１−　（［５−（４−クロロフェニル）−２−フラニ ル〕メチレン〕アミノ〕−３−［３−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピ ペラジニル〕プロピル〕−２，４−イミダゾリジンジオン５．２１ｇを得る。

例し 例Ａ−Ｆで合成されたいかなる化合物も例にで示された操作を利用することで遊 離塩基形に変換できる。

例Ａで記載されたように製造された化合物１−　〔〔［５−（４−クロロフェニ ル）−２−フラニル〕メチレン〕アミノ：ｌ　−３−Ｃ４−（４−メチル−１− ピペラジニル）ブチル）−２，４−イミダゾリジンジオン二塩酸塩を含有した錠 剤は下記組成、を有する。

活性成分 １−　（（（５−（４−りＤｏフェール）−２−フラニル）　３５０ｍｇメチレ ン〕アミノ）−３−（４−（４−メチル−１＝ピペラジニル）ブチル）−２，４ −イミダゾリジンジオン二塩酸塩 デンプングリコール酸ナトリウム　５０ｍｇ前ゼラチン化デンプン　３０ｍｇ タルク　１２ｍｇ ステアリン酸マグネシウム　６ｍｇ 上記組成を有する１万個の錠剤を下記のように製造する： １−　Ｃ［［５−（４−クロロフェニル）−２−フラニル〕メチレン〕アミノ） −３−Ｃ４−（４−メチル−１−ピペラジニル）ブチル］−２．４−イミダゾリ ジンジオンニ塩酸塩３．５０ｋｇ、ラクトース１．９２ｋｇ、デンプングリコー ル酸ナトリウム０．５０ｋｇ及び前ゼラチン化デンプン０．３０ｋｇをバターソ シーケリー（？ｔｆｅ＋５ｏｎ−Ｋｅｌｌｙ）ブレングー中でブレンドし、しか る後強化棒を用いて水で造粒する。

次いで顆粒をオーブン又は流動層ドライヤー中においてトレー上で乾燥させる。

顆粒を振動器又は他の適切なミルを用いて１２メツシユ篩に通して粉砕する。

顆粒をタルク１２０ｇ及びステアリン酸マグネシウム６０ｇとブレンドする。

タルク、ステアリン酸マグネシウム及び顆粒混合物を適切な打錠機で６４０ｍｇ 錠剤に圧縮する。

上記のように製造された錠剤は特定の患者に適した投薬法を利用して心臓不整脈 及び／又は心臓細動のある個体に与える。

例Ｎ １−　［［：［５−（４−クロロフェニル）−２−フラニル〕メチレン〕アミノ ’］　−３−（３−（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル〕プロ ピル）−２，４−イミダゾリジンジオンニ塩酸塩経口錠剤の製造例Ｅで記載され たように製造された１−（（（５−（４−クロロフェニル）−２−フラニル〕メ チレン〕アミノ）−３−［３−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジ ニル〕プロピル〕−２，４−イミダゾリジンジオンニ塩酸塩を含有した経口錠剤 は下記組成を有する： 活性成分 １−　（［［５−（４−クロロフェニル）−２−フラニル）　３００ｍｇメチレ ン〕アミノ）−３−（３−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル 〕プロピル）−２，４−イミダゾリジンジオンニ塩酸塩 賦形剤 リン酸二カルシウム　２１９ｍｇ クロスボピ下ン　６０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム　３゜８ 上記組成を有する１万個の錠剤を下記のように製造する： １−（（（５−（４−クロロフェニル）−２−フラニル〕メチレン〕アミノ’］ 　！３−　［３−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル〕プロピ ル〕　−２゜４−イミダゾリジンジオンニ塩酸塩３．００ｋｇ、リン酸ニカルシ ウム２．１９ｋｇ、クロスポビドン０．６０ｋｇ及びポビドン０．１２ｋｇをパ ターソシーケリーブレンダー中でブレンドし、しかる後強化棒を用いて水で造粒 する。

顆粒をオーブン又は流動層ドライヤー中においてトレー上で乾燥させる。次いで 顆粒を振動器又は他の適切なミルを用いて１２メツシユ篩に通して粉砕する。

顆粒をタルク６０ｇ及びステアリン酸マグネシウム３０ｇとブレンドする。最後 に、顆粒、タルク及びステアリン酸マグネシウム混合物を適切な打錠機で６００ ｍｇ錠剤に圧縮する。

上記のように製造された錠剤は特定の患者に適した投薬法を利用して心臓不整脈 及び／又は心臓細動のある患者に与える。

二基酸塩経口カプセルの製造 例Ａで記載されたように製造された１−（［５−（４−クロロフェニル）−２− フラニル〕メチレン〕アミノ）−３−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル） ブチル］、−２．４−イミダゾリジンジオンニ塩酸塩を含有する経口カプセルは 下記組成を有する・活性成分 １−　（［Ｃ５−（４−クロロフェニル）−２−フラニル］　３００ｍｇメチレ ン］アミノ）−３−Ｃ４−（４−メチル−１−ピペラジニル）ブチル’］−２． ４−イミダゾリジンジオン二塩酸塩 デンプングリコール酸ナトｌ功ム　４０ｍｇ前ゼラチン化デンプン　２５ｍｇ タルク　１２ｍｇ ステアリン酸マグネシウム　３ｍｇ 硬ゼラチンカプセル殻　１／力プセル 上記組成を有する１万個の経口カプセルを下記のように製造する 一ピペラジニル）ブチル）−２，４−イミダ・／１ノジンジオンニ塩酸塩３．０ ０ｋｇ、ラクトース０．９２ｋｇ、デンプングリコール酸ナトリウム０．４０ｋ ｇ及び前ゼラチン化デンプン０．２５ｋｇをパターソシーケリーブレンダー中で ブレンドし、強化棒を用いて水で造粒する。

顆粒をオーブン又は流動層ドライヤー中においてトレー上で乾燥させる。

顆粒を振動器又は他の適切なミルを用いて１２メツシユ篩に通して粉砕する。顆 粒をタルク１２０ｇ及びステアリン酸マグネシウム３０ｇとブレンドする。

最後に、顆粒４７２　ｍｇ１タルク及びステアリン酸マグネシウム混合物を適切 なカプセル充填機で各カプセル殻中に充填する。

上記のように製造された経口カプセルは心臓不整脈及び／又は心臓細動のある患 者に適切な投薬法で与える。

計 １−（（［５−（４−クロロフェニル）−２−フラニル３例Ｅで記載されたよう に製造された１−（（（５−（４−クロロフェニル）−２−フラニル〕メチレン 〕アミノ］　−３−（３−（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル 〕プロピル］−２，４−イミダゾリジンジオンニ塩酸塩を含有した経口カプセル は下記組成を有する 活性成分 Ｌ　［［［５−（４−クロロフェニル）−２−１７５ｍｇフラニル〕メチレン〕 アミノ）−３−Ｃ３−（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル〕プ ロピル）−２，４−イミダゾリジンジオンニ塩酸塩 賦形剤 微結晶セルロース　１２０ｍｇ クロスポビドン　２５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム　２ｍｇ 硬ゼラチンカプセル殻　１／力プセル 上記組成を有する１万個のカプセルを下記のように製造する・ １−［ＣＣ３−（４−クロロフェニル）−２−フラニル〕メチレン〕アミノ］　 −３−［３−（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕 　−２゜４−イミダゾリジンジオンニ塩酸塩１．７５ｋｇ、微結晶セルロース１ ．２０ｋｇ、クロスポビドン０．２５ｋｇ及びポビドン０．０５ｋｇをパターソ シーケリー又は他の適切なブレングー中でブレンドし、しかる後強化棒を用いて 水で造粒する。

顆粒をオーブン又は流動層ドライヤー中においてトレー上で乾燥させる。顆粒を 振動器又は他の適切なミルを用いて１２メツシユ篩に通して粉砕する。顆粒をタ ルク５０ｇ及びステアリン酸マグネシウム２０ｇとブレンドする。

顆粒３２２　ｍｇ、タルク及びステアリン酸マグネシウム混合物を適切なカプセ ル充填機で各カプセル殻中に充填する。

上記のように製造されたカプセルは心臓不整脈及び／又は心臓細動のある患者に 適切な投薬法を利用して与える。

例Ｑ １−［［：５−（４−クロロフェニル）−２−フラニル〕静脈内（１，Ｖ、）注 射として使用に適した溶液は下記組成を有する・ 活性成分 １−［（［５−（４−クロｏフェニ／ｌｚ）　−２−４００ｍｇフラニル〕メチ レン〕アミノ）−３−（４−（４−メチル−１−ピペラジニル）ブチル〕　−２ ，４−イミダゾリジンジオンニ塩酸塩賦形剤 マンニトール　５００ｍｇ クエン酸／クエン酸ナトリウム　ｐＨを５．５〜６．５に調整する上で十分な量 １、Ｖ、注射用の上記溶液１０００バイアルを製造する方法は以下で記載されて いる。

１−Ｃ［（５−（４−クロロフェニル）−２−フラニル〕メチレン〕アミノ）− ３−［：４−　（４−メチル−１−ピペラジニル）ブチル）−２，４−イミダゾ リジンジオンニ塩酸塩４００　ｇ、マンニトール５００ｇ及びｐＨ５，５〜６． ５溶液を得る上で十分なりエン酸ナトリウム及び／又はクエン酸を注射用滅菌水 １０．ＯＡに溶解する。

得られた溶液を０．２ミクロンフィルターで無菌濾過し、バイアル当たり１０ｍ １の量でバイアル中に充填する。

バイアルを凍結乾燥機にいれ、凍結し、乾燥し、栓をする。凍結乾燥製品を注射 直前に滅菌水１０ｍ１で希釈する。

心臓不整脈及び／′又は心臓細動のある患者に適切な投薬法を利用して上記溶液 のＩ、Ｖ、注射を行う。

例Ｒ 例Ａ−Ｌで製造されたいかなる４−オキソ環式尿素化合物活性成分も例Ｍ−Ｑの 様々な剤形の製造で利用された活性成分の代わりに用いることができる。

例Ｓ ５７歳白人男性は意識不明になり、家庭で触知しうる脈拍がない。家族員は心肺 蘇生を始める。レスキュー隊により記録された第一律動は心室細動である。患者 はうまく蘇生した。

その川音は３年前に心筋梗塞を起こし、それ以来安定なアンギナを有していた。

その後の入院中、患者は心筋梗塞を起こしていないことがわかっている。単−影 線心室頻拍性不整脈がプログラム化電気刺激により誘導される。

患者の心臓専門医は食後に１日２回３５０ｍｇの用量で１−（（［５−（４−ク ロロフェニル）−２−フラニル〕メチレン〕アミノ〕　−３−（４−（４−メチ ル−１−ピペラジニル）ブチル］−２．４−イミダゾリジンジオン二塩酸塩を処 方する。４日間の治療後、不整脈は反復プログラム化電気刺激試験で誘導されな い。患者は次の２年間にわたり心停止を更に発現せず、治療が継続している。

例Ｔ ６５歳黒人男性は動悸感に先立ち失神発作を有する。

先の数か月間にわたり、患者は頻発な動悸を覚え、一度はほぼ気絶しそうな発作 を起こした。彼は高血圧性心血管系疾虫、糖尿病、軽微な心筋梗塞及び肥満症の 病歴を有する。

徐単−形心室頻拍性不整脈がプログラム化電気刺激により誘導される。患者の心 臓専門医は食後に１日１回３５０Ｂの経口用量で１−［：［：［５−（４−クロ ロフェニル）−２−フラニル〕メチレン〕アミノ］−３−（４−（４−メチル− １−ピペラジニル）ブチル）−２，４−イミダゾリジンジオン二塩酸塩を処方す る。数日間の治療後、不整脈は反復プログラム化電気刺激で誘導されない。その 後３年の観察期間中は更に失神又は前失神の発現がない。

心筋症の５８歳東洋女性患者は再発性失神を示す。彼女の駆出率は３５％である 。プログラム化電気刺激（Ｐ　Ｅ　Ｓ）では３種の異なる抗不整脈薬に応答しな いほとんど許容されない徐心室頻拍性不整脈を誘導する。四番目の薬モリシジン は頻拍性不整脈の割合を減少させ、継続されているが、但し頻拍性不整脈はなお 低血圧を誘導する。彼女は自動埋込み式電気除細動器（ＡＩＣＤ）の埋込みをう けている。

除細動器はＡｌＣＤの埋込み後その年に２回放電している。その装置のモニター は除細動時に徐心室頻拍性不整脈を記録する。２回目の放電後、患者は入院した 。徐単−形心室頻拍性不整脈はＰＥＳで誘導される。モリシジンが中止され、１ −　［［５−（４−クロロフェニル）−２−フラニル〕メチレン〕アミノ）−３ −Ｃ４−（４−メチル−１−ピペラジニル）ブチルシー２．４−イミダゾリジン ジオノニ塩酸塩が食後に１日２回３５０ｍｇの経口用量て咀者の心臓専門医によ り開始される。数日後反復ＰＥＳで、不整脈は誘導されず、除細動閾値に達しな い。その後に観察した年において、放電は更に体験さ３５歳女性はめまい及−び 疲労に伴い数時間続く急速な鼓動の頻発性（２回／月）発作を示す１５年間の病 歴がある。これらの発作は彼女から仕事する時間を奪っている。電話経過モニタ ーでは痙牽性上室頻拍性不整脈を示す。患者の医者は１７５ｍｇ／日の用量で経 口による１−［［（５−（４−クロロフェニル）−２−フラニル］メチレン〕ア ミノ］　−３−（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル〕プロピル ］−２，４−イミダゾリジンジオン二塩酸塩を処方する。その後に観察した年に おいて、これら発作の頻度は１月おきで１回に減少し、彼女の出動記録に著じい 改善がみられる。

例Ｗ 年に５０パツクの喫煙歴を有する７５歳コーカサス男性は月３回の割合で電話モ ニターにより記録される心房細動の発現を示し、ジゴキシン及びキニジン療法中 である。これらの発作は時には８時間にわたり続き、虚弱のせいで庭仕事のよう な彼の日常活動の患者遂行を妨げている。患者の医者は患者に対してキニジンか ら１７５ｍｇＺ日の用量で経口による１−（（［５−（４−クロロフェニル）− ２−フラニル］メチレン〕アミノ〕　−３−Ｃ３−［４−（２−ヒドロキシエチ ル）−１−ピペラジニル〕プロピル：ｌ−２，４−イミダゾリジンジオン二塩酸 塩に切り換えた。発作の頻度はその後４月間の観察中にわたり月１回に減少する 。

例Ｘ ４０歳コーカサス男性は数年の頻発性動悸歴を有する。

その患者は動悸時に不安及び息切れを覚え、死の恐怖で心が占められるようにな った。詳細な評価では構造的心疾患の不在を示した。ホルタ−モニタリングでは ５０力ブレツト／日で２５００　ＰＶＣ／日、単病巣を示した。元気づけのみな らずその後のプロプラノロール療法も無効であった。

医者は食後に３５０　ｍｇ／日の経口用量で１−［：（（５−（４−クロロフェ ニル）−２−フラニル〕メチレン〕アミノ〕　−３−１：４−　（４−メチル− １−ピペラジニル）ブチル）−２，４−イミダゾリジンジオン二塩酸塩を処方す る。

動悸の頻度は減少し、それに伴う不安及び息切れは軽減した。ホルタ−モニタリ ングでは２５０　ＰＶＣ７日を示し、反復形を示さない。死の専心は数カ月間に わたり消失している。虫者は密接にモニターされ、その後の５年間にわたり健康 に過ごし続けている。

例Ｙ 非インシユリン依存性真性糖尿病と３００　ｍｇ／ｄｉを超えるコレステロール レベルの１０年間にわたる病歴がある５８歳黒人男性は心筋梗塞を有する。梗塞 後２週間、彼は作業時の呼吸困難を除き無症状である。彼の駆出率は２９％であ り、２４時間ホルタ−モニタリングでは５０単病巣ＰＹＣ／時、時折のカブレッ トと１−５鼓動ランの心室頻拍性不整脈を示す。

彼の心臓専門医は食後に３５０　ｍｇ／日の経口用量で１−（［（５−（４−ク ロロフェニル）−２−フラニル〕メチレン〕アミン）−３−Ｃ４−（４−メチル −１−ピペラジニル）ブチル）−２，４−イミダゾリジンジオン二塩酸塩を処方 する。反復ホルタ−モニタリングでは全反復形の消失と平均９　ＰＶＣ／時を示 す。患者はその後３年間の継続管理中健康に過ごしている。

例Ｚ 例Ｓ−Ｙで記載されたいずれの患者も、例Ａ−Ｌで記載されたいずれかの前記成 分を利用して、例Ｍ−Ｑで得られた剤形のいずれかで治療することができる。

「覇　腔　１１１１　審　報　失 １ｍ−＋　Ａ＋＋＋１＋ｌｌ＋　Ｎ＋　ＰＣＴ’υＳ　９２１０６６８４フロン トページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ （ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、　ＭＲ， ＳＮ、　ＴＤ、　ＴＧ）、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　Ｃ３，Ｆ Ｉ、　ＨＵ。

ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、Ｎ０２ＰＬ、ＲＯ，ＲＵ、５Ｄ （７２）発明者　力ルカニョ、マーク　アーサーアメリカ合衆国ニューヨーク州 、オックスフォード、ボックス、１６３ニー、アール、ディー、ナンバー、２

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．下記一般構造： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上記式中 ａ）Ｘは飽和又は不飽和の５、６又は７、好ましくは６員ヘテロ環又は炭素環、 好ましくは炭素環である；ｂ）Ｒは共有結合、無、ヘテロ原子、カルボキシル、 ヘテロ環、炭素環、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アリ ールアルキル、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ及びアシルアミノからな る群より選択され、好ましくは共有結合である；ｃ）Ｙは置換又は非置換、飽和 又は不飽和５、６又は７、好ましくは５員ヘテロ環又は炭素環、好ましくはヘテ ロ環であるかあるいは無である； 上記においてＲが無である場合、Ｘ及びＹは縮合環系である；Ｒが共有結合であ る場合、Ｘ及びＹは共有結合で連結された環系である；Ｙが無である場合、Ｒは 共有結合であり、ＸはＲでしに結合されている；ｄ）Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は各々 独立して無、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＣＨ３ＳＯ２ ＮＨ、ＣＯＯＨ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、ヒドロキシア ルキル、カルボキシアルキル、アミノアルキル、アシルオキシ及びアシルアミノ 、好ましくは無、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＨ３及びＯＨからなる群より選択される； ｅ）Ｌはアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルケニルイミノ、アルキルイミ ノ及びアシルアミノからなる群より選択される；その窒素原子は４−オキソ環式 尿素環部分の１位で窒素原子に結合されている；ｆ）Ｒ４はアルキル、アルケニ ル、アルキニル、アルキルアシル及びヘテロアルキルからなる群より選択される ；ｇ）Ａは置換又は非置換、飽和又は不飽和、直鎖又は分岐鎖Ｃ１−Ｃ８ヘテロ アルキルあるいは５、６又は７員を有する置換又は非置換、飽和又は不飽和ヘテ ロ環、好ましくは６員ヘテロ環、最も好ましくは２つの窒素原子を有するヘテロ 環である；及び ｈ）Ｒ５は置換又は非置換Ｃ１又はＣ２アルキル、好ましくはＣ１アルキルであ る〕 を有する、抗不整脈及び抗細動剤として有用である４−オキソ環式尿素化合物と その薬学上許容される塩及びエステル。
2. ２．請求項１で記載された４−オキソ環式尿素化合物又はその混合物１５〜９０ ％と香味剤０〜２％、共溶媒０〜５０％、緩衝系０〜５％、界面活性剤０〜２％ 、保存剤０〜２％、甘味剤０〜５％、粘度剤０〜５％、充填剤０〜７５％、滑沢 剤０．５〜２％、潤滑剤１〜５％、崩壊剤４〜１５％及び結合剤１〜１０％から なる群より選択される薬学上許容される賦形剤１０〜８５％の安全有効量から構 成される、不整脈及び細動の治療に有用な医薬組成物。
3. ３．薬学上許容される賦形剤がポリマー、樹脂、可塑剤、充填剤、結合剤、滑沢 剤、潤滑剤、崩壊剤、溶媒、共溶媒、緩衝系、界面活性剤、保存剤、甘味剤、香 味剤、医薬グレード色素又は顔料と粘度剤からなる群より選択される、請求項２ に記載の医薬組成物。
4. ４．Ｒが共有結合であり、Ｘの１位でＸに及びＹの５位でＹに隣接している、請 求項１に記載の化合物。
5. ５．Ｙが５員ヘテロ環、好ましくは酸素含有ヘテロ環であり、その場合にＹがＹ の２位でしの炭素含有末端に接合されている、請求項１に記載の化合物。
6. ６．Ｙのヘテロ原子がヘテロ環の１位における酸素である、請求項１に記載の化 合物。
7. ７．Ｒ１、Ｒ２又はＲ３のうち１つがＣｌ、Ｆ又はＢｒであり、Ｒ１、Ｒ２又は Ｒ３のうち２つが無である、請求項１に記載の化合物。
8. ８．１−〔〔〔５−（４−クロロフェニル）−２−フラニル〕メチレン〕アミノ 〕−３−〔４−（４−メチル−１−ピペラジニル）ブチル〕−２，４−イミダゾ リジンジオン；１−〔〔（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）メチレ ン〕アミノ〕−３−〔４−（４−メチル−１−ピペラジニル）ブチル〕−２，４ −イミダゾリジンジオン；１−〔〔〔５−（４−クロロフェニル）−２−フラニ ル〕メチレン〕アミノ〕−３−〔３−〔４−（１−メチルエチル）−１−ピペラ ジニル〕プロピル〕−２，４−イミダゾリジンジオン；１−〔〔〔５−（４−ク ロロフェニル）−２−フラニル〕メチレン〕アミノ〕−３−〔３−〔４−（２− ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕−２，４−イミダゾリジン ジオン；１−〔〔〔５−（４−クロロフェニル）−２−フラニル〕メチレン〕ア ミノ〕−３−〔６−（４−メチル−１−ピペラジニル）ヘキシル〕−２，４−イ ミダゾリジンジオン；１−〔〔〔５−（４−クロロフェニル）−２−フラニル〕 メチレン〕アミノ〕−３−〔５−（４−メチル−１−ピペラジニル）ペンチル〕 −２，４−イミダゾリジンジオン；１−〔〔〔５−（４−フルオロフェニル）− ２−フラニル〕メチレン〕アミノ〕−３−〔４−（４−メチル−１−ピペラジニ ル）ブチル〕−２，４−イミダゾリジンジオン；１−〔〔〔５−（４−クロロフ ェニル）−２−フラニル〕メチレン〕アミノ〕−３−〔４−〔４−（２−ヒドロ キシエチル）−１−ピペリジニル〕ブチル〕−２，４−イミダゾリジンジオン； １−〔〔〔５−（４−クロロフェニル）−２−フラニル〕メチレン〕アミノ〕− ３−〔３−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジニル〕プロピル〕− ２，４−イミダゾリジンジオン；１−〔〔〔５−（４−クロロフェニル）−２− フラニル〕メチレン〕アミノ〕−３−〔３−〔４−（２−メルカプトエチル）− １−ピペラジニル〕プロピル〕−２，４−イミダゾリジンジオン；１−〔〔〔５ −（４−ブロモフェニル）−２−オキサゾリジニル〕メチレン〕アミノ〕−３− 〔４−（４−メチル−１−ピペラジニル）ブチル〕−２，４−イミダゾリジンジ オン；１−〔〔〔５−（４−クロロフェニル）−２−フラニル〕メチレン〕アミ ノ〕−３−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕ジヒドロ−２，４（１Ｈ，３Ｈ ）−ピリミジンジオン；１−〔〔〔５−（４−クロロフェニル）２−フラニル〕 メチレン〕アミノ〕−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−２，４−イミダゾ リジンジオン；１−〔〔〔５−（４−クロロフェニル）−２−フラニル〕メチレ ン〕アミノ〕−３−〔３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル〕−２， ４−イミダゾリジンジオン；１−〔〔〔５−（４−フルオロフェニル）−２−フ ラニル〕メチレン〕アミノ〕−３−〔３−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−１ −ピペラジニル〕プロピル〕−２，４−イミダゾリジンジオン；１−〔〔〔５− （４−クロロフェニル）−２−フラニル〕メチレン〕アミノ〕−３−〔８−（４ −モルホリニル）オクチル〕−２，４−イミダゾリジンジオンとそれらの薬学上 許容される塩酸塩及びマレイン酸塩からなる群より選択される、請求項１に記載 の化合物。
9. ９．Ｒ４に接合されていないＡの窒素原子が置換されており、置換基がメチル、 ヒドロキシエチル、アルキル、アリール、ヘテロ環、アリールアルキル、メルカ プトエチル及びメタンスルホニルからなる群より選択される、請求項１に記載の 化合物。
10. １０．請求項１〜９のいずれか一項に記載された化合物又はその医薬組成物の安 全有効量をヒト又は他の哺乳動物に投与することからなる、心臓不整脈及び／又 は心臓細動のあるヒト又は他の哺乳動物の治療方法。