JPH06501013A - 蒸気形でのエフェドリンベースのデリバリー用のエフェドリンベース及びサリチル酸アルキル含有組成物 - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 蒸気形でのエフニドリンベースのデリバリ−用のエフェドリンベース及びサリチ ル酸アルキル含有組成物発明の背景 本発明はエフェドリンベース及びサリチル酸アルキルを含有した組成物に関する 。本発明は本発明の組成物から蒸気形でエフェドリンベースをデリバリ−する方 法にも関する。本発明は更に本発明の組成物を含む製品に関する。本発明は更に 本発明の組成物及び製品から蒸気形で治療上有効量のエフェドリンベースのデリ バリ−によるある特定の鼻及び上部呼吸障害の治療にも関する。

普通のかぜは鼻からの演出（鼻“だれ”）、＜シやみ、せき、頭痛と鼻、気管支 及び肺におけるうっ血を通常伴う。これら症状のうち１以上はかぜ錠剤もしくは カプセル、かぜ用摩擦剤、鼻ドロップ、鼻スプレー、蒸気吸入器等のような適切 な薬物処理の全身又は局所適用により通常軽減される。

エフェドリンベース（以下、簡単にエフェドリンとも呼ばれる）は普通のかぜの 症状と鼻粘膜及び気道の他の障害を含めた様々な生理的障害の治療に有用である ことがよく知られている。エフェドリンベースの他の用法としては血管の収縮： を椎麻酔患者の血圧上昇：ショックの治療；散瞳効果に関する検眼分野でのその 使用；中枢神経系（ＣＮＳ）刺激剤としてのその使用；ナルコレブシーの治療； パルピッレート及びモルヒネを含めた抑制剤によるＣＮＳ中毒の治療；重症筋無 力症の治療がある。

これら障害の治療において、エフェドリンは様々な形及び組成物で使用されてき た。例えば、エフェドリンの無菌溶液が皮下、静脈内及び筋肉内で使用及び投与 された。石油ビヒクル中のエフェドリン溶液は溶液の約１〜３重量％のレベルで 典型的に適用される。

エフェドリンベースは、それが体内で急速に代謝されることから、活性剤を全身 にデリバリ−する錠剤、カプセル、エリキシル等のような経口投与形では広く用 いられなかった。このような適用では通常より安定な活性化合物、特にエフェド リンの塩形（硫酸エフェドリン又は塩酸エフェドリン）、プソイドエフェドリン 異性体とデオキシエフェドリン、ノルエフェドリン及びエピネフリンのような密 接に関連したアミン化合物を利用する。すべての経口投与活性剤に関して、治療 活性の開始は消化器系から吸収されて血流中に至る活性剤の間接的デリバリ−の ために遅れる。

エフェドリンベースは高度に親油性であり、皮膚及び他の粘膜から容易に吸収さ れる。エフェドリンベースの経皮吸収は対応する硫酸及び塩酸エフェドリン形よ りも数倍速い［Ｔｒａｎｓｄｅｒｉａｌ　Ｆｉｌｍｓ　ｏｆＥｐｈｅｄｒｉｎｅ 　（エフェドリンの経皮フィルム）　、Ｂｈａｌｌａ　ｅｔ　ａｌ、、Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ａｎｄ　Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｙ、 １４（１）、１１ｌ１９−１３１（１９８参照〕。このため、エフェドリンベー スは鼻粘膜及び気道を含めた障害の治療にとりこれら領域に直接デリバリ−され るならば好ましい化合物である。

製品組成物中におけるエフェドリンベースの使用に伴い、光中におけるその不安 定性（これは例えば褐色ガラスボトル又は密封容器中で組成物の適切なパッケー ジ化により克服できる）、適正な緩衝化なしに水溶液中でより安定な塩形を形成 するその傾向及びその無視しうる揮発性を含めた小さな問題がある。石油又は等 張溶液において、エフェドリンベースは１０重量％はどのエフェドリンを含有し た液体より高い蒸気圧を事実上水さない。

その乏しい揮発性のせいで、エフェドリンベースは活性剤の蒸気相デリバリ−が 要求される組成物又は治療において示唆又は使用されなかった。むしろ、その使 用は鼻腔のような治療部位へのエフェドリン含有組成物の直接適用に制限されて いた。このような形は活性剤の多くが粘膜の自然体液により流されて失われ、液 体組成物が治療部位の粘膜又は体組織によるエフェドリンの有効吸収に対して重 大な干渉を起こすことからさほど有効及び効率的ではない。

したがって、鼻及び上部気腔の粘膜による吸収を最大化し、活性剤と直接接触す る表面積の相対量を最大化し、自然体液により流されて失われる活性剤の喪失量 を減少させるために蒸気相でエフェドリンベースをデリバリ−させることが有利 であろう。

発明の要旨 エフェドリンベース及びサリチル酸Ｃ−Ｃアルキルを含む組成物から蒸気相でエ フェドリンベースをデリバリ−させるための方法がここに発見された。この組成 物は鼻粘膜及び上部気道の障害とエフェドリンベースの局所又は全身デリバリ− が治療効果を有する他の障害又は生理学的症状の様々な治療方法で使用できる様 々な製品に処方することができる。

本発明は重量で約１〜約９９％、好ましくは約２〜約２５％、最も好ましくは約 ５〜約１０％のエフェドリンベースと重量で約１〜約９９％、好ましくは約５〜 約７５％、最も好ましくは約１０〜約２５％のサリチル酸Ｃ−Ｃアルキルを含む 組成物に関する。好ましい組成物は約５＝１〜約１：２０、更に好ましくは約１ ：１〜約１：５、最も好ましくは約１：１〜１：２．５の重量比でエフェドリン ベース及びサリチル酸アルキルを含む。

好ましい組成物は重量で約２〜約９３％、更に好ましくは約２５〜約９０％、最 も好ましくは約６５〜約８５％の芳香族化合物を更に含む。好ましい芳香族化合 物としてはショウノウ、メントール及びそれらの混合物がある。芳香族化合物の タイプ及び濃度は組成物からのエフェドリン蒸気放出速度と組成物の官能的性質 に影響を与える。

エフェドリンベース及びサリチル酸アルキルが他・の任意物質と一緒に又は別々 に混和された製品も製造できる。

エフェドリンベース及びサリチル酸アルキルが任意成分と別々に混和される場合 には、その製品の通常の使用に際してエフェドリンを気化させるため上記の２物 質を一緒に混和する。このような製品は例えばユーザーの口内にいれて溶解され る下記のような喉ドロップでも又はチューイングキャンディガムであってもよい 。

本発明の組成物はエフェドリンベースをサリチル酸アルキル及び芳香族化合物を 含めた他の任意物質と単純に混和することにより製造できる。

エフェドリン エフェドリンは中国及びインドでみられるエフェトリ・インターミゾイア（Ｅｐ ｈｅｄｒｉｎｅ　ｉｎｔｅｒｍｅｄｌａ）のようないくつかの植物源から得られ る周知の天然アルカロイドである。例えばＣｈｏｐｒａ’ｓ　Ｉｎｄｉｇｅｎｏ ｕｓ　Ｄｒｕｇｓ　ｏｒ　Ｉｎｄｆａ　（チョブラのインド原産薬物）、Ｒ，Ｎ 、Ｃｈｏｐｒａ　ｅｔ　ａｌ、、ｐｐ、１４５−１４７　（１９３３）参照。エ フェドリンベースは約０．２〜約２．５％の全アルカロイドレベルでこれら植物 中においてそのプソイドエフェドリン異性体との様々な組合せで通常みられるｏ 　ｐｙｓｔｌｌ及びＭｃＤｏｎａｌｄ、Ｑｕａｒｔ、Ｊ、Ｐｈａｒｍ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、ｔｏ、４６３　（１９３７）　では植物からエフェドリ ンを抽出するプロセスについて開示している。エフェドリンベースはＰａｒｌｓ 　ｅｔ　ａｌ、、Ａｔ＋ｒ＋、Ｐｈａｒ、Ｆｒａｎｃ、、２５．１７７（１９６ ７）で開示されているような様々な技術によりプソイドエフェドリンから及びい くつか他の周知異性体から分離することができる。天然資源から得られるエフェ ドリンの精留では本発明の組成物からエフェドリンの気化を妨げるテルペン類及 び他の有機物質も除去することができる。

エフェドリンは１９５０年５月３０日付発行の米国特許第２，５０９，３０９号 （Ｓｃｒｉａｂｉｎｅ）　；　１９３３年５月１日付発行の米国特許第１，９５ ６，９５０号（８１１ｄｅｂｒａｎｄｔら）；及び１９３３年９月２６日付発行 の米国特許第１，９２７．９６１号（Ｓｔｏｌｚら）明細書で開示されたように しても合成できる。

その実質上純粋な形において、エフェドリンベース（化学名α−〔１−（メチル アミノ）エチル〕ベンゼンメタノールとも同一である）は約３４℃の融点を有す る固体結晶物質である。その物質は高度に吸湿性であって、水約５．２％以内の 水和物を形成できる。水和物の形成は融点を約３４〜４０℃に上げる。エフェド リンベースはアルコール、クロロホルム、エーテル及び油類に可溶性であり、水 及び流動パラフィンに中度でゆっくりと可溶性である。しかしながら、流動パラ フィン中のエフェドリン溶液はエフェドリンが水和物として約１重量％以上の水 を含有する場合に濁化する。エフェドリンベースはその固体形又はエフェドリン 含有溶液（サリチル酸アルキル不存在）のいずれでも環境条件下で有意の蒸気圧 を有しない。

サリチル酸アルキル 本発明のサリチル酸Ｃ−〇　アルキルとしては好ましくはサリチル酸メチル、サ リチル酸エチル、サリチル酸アミル及びそれらの混合物がある。サリチル酸メチ ル、サリチル酸エチル、サリチル酸アミル及びそれらの混合物は各々エフェドリ ンベースと混和された場合にその気化に影響を与える。サリチル酸メチルは他の サリチル酸アルキルと比較してエフェドリンベースの気化をより大きくかつ速く する。サリチル酸メチルが好ましいはサリチル酸アルキルである。

サリチル酸メチルは通常メタノールによるサリチル酸のエステル化で製造される 。市販グレードのサリチル酸メチルは純度約９９％であり、ＵＳＡウィスコンシ ン州ミルミルウオーキールドリッチ・ケミカル社（ＡＩｄｒｌｃｈＣｈｅＩｌｉ ｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｉｎｃ、）　から入手できる。サリチル酸メチルは冬 緑油（サリチル酸メチル９６〜９９％）のような天然源からも入手できる。

サリチル酸エチルはＫｏｔａｋｅ及びＰｕｊｉｔａ。

Ｃｈｅｍ、Ｚｅｎｔｒａｌｂｌ、、２，４５４　（１９２ｇ）　で記載されたよ うに硫酸アルミニウムの存在下でエチルアルコール及び濃硫酸によるサリチル酸 のエステル化により製造でき、アルドリッチ・ケミカル社から比較的純粋な形（ ９９％）で入手できる。

サリチル酸アミルはイソアミルアルコールによるサリチル酸のエステル化で製造 することができる。

天然又は合成サリチル酸アルキルでみられる微量の不純物は本発明の組成物のエ フェドリン放出速度及び臭気特性に影響を与えることがある。これら微量不純物 の除去が望まれるならば、天然又は合成サリチル酸アルキルは不純物のレベルを 減少させるため精留してもよい。

芳香族化合物 組成物は更に芳香族化合物を含むことができる。本発明の芳香族化合物は天然で も又は合成であってもよく、それらの天然形で用いても又はより純粋な形に精留 してもよい。本発明の好ましい芳香族化合物としてはメントール、ショウノウ及 びそれらの混合物がある。メントール及びシラウノウが周知の商品である。他の 芳香族化合物としては格別限定されず、ラベンダー浦、ユーカリ油、松葉油、ナ ツメグ油、ニオイヒバ油、セダー油、テルペン油、酢酸イソボルニル、サツサフ ラス油、チモール及び様々なテルペン類がある。他の芳香族化合物の網羅的なリ ストはＴｈｅ　Ｅｓ５ｅｎｔｉａｌ　０１ｌｓ　（精油）、Ｇｕｎｔｈｅｒ　Ｅ 、。

Ｅｄ、、Ｒ，Ｅ、Ｋｒｉｅｇｅｒ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏ、、Ｖｏｌ、Ｉ −Ｖｌ、１９７６でみられる。

選択される芳香族物質のタイプ、相対量、起源及び純度はエフェドリン放出速度 と組成物の臭気及び皮膚感に影響を与える。例えば、チモール及びテルペン類は エフェドリン放出速度を減少させうる２種の物質であることがわかった。これら の物質なしに処方すること又は組成物により放出されるエフェドリンベースの量 もしくは速度を調節するためそれらを組成物中に選択的、に配合することを選択 することができる。

天然源からの芳香物質は低レベルのテルペン類及びチモールを含有することがあ る。チモールから合成されうるメントールは痕跡量の未反応チモールを有するこ とがある。テルペン類及びチモールの除去が望まれるならば、天然又は合成芳香 族化合物は他の不活性有機物質のレベルのみならずそれらのレベルも減少させる ために精留できる。

芳香族化合物は軟膏、ローション、クリーム、ゲル、ゼリー、吸入剤、鼻スプレ ー、鼻ドロップ、喉ドロップ、経口薬剤及び洗口液を処方する上で有用である。

他の任意成分及び活性剤 本発明の組成物で使用できる他の任意成分としては他の治療剤：プソイドエフェ ドリンＨＣＩのようなうっ血除去剤：デキストロメトルファンのような鎮咳剤； マレイン酸クロルフェニラミンのような抗ヒスタミン剤；アセトアミノフェンの ような鎮痛剤；塩化セチルピリジニウムのような抗菌剤がある。このような治療 剤は安全有効量の各治療剤を与えるレベルで組成物に加えられる。

上記活性剤に関する最大安全有効量はプソイドエフェドリンＨＣＩで６０ミリグ ラム（ｓｇ）　；デキストロメトルファンで２０ｔｉｇ；マレイン酸クロルフェ ニラミンで２４＋ｅｇ：アセトアミノフェンで１０００■ｇである。塩化セチル ピリジニウムは約０．０５重量％以内のレベルで使用できる。

他の任意成分としては糖、コーンシロップ、可塑剤、エラストマー、着色剤、甘 味剤、香味剤、グリコール類、ソルビトール及び不透明剤がある。これらの物質 は固体、半固体及び／又はガムキャンデーベースのような経口製剤にとり有用で ある。

他の任意成分としては軟膏、ローション、クリーム、ゲル、ゼリー、吸入剤、鼻 スプレー、鼻ドロップ、喉ドロップ、経口薬剤及び洗口液の製造に用いられる水 、塩水及び緩衝液のような水性溶媒；鉱油、シリコーン油、精油のような非水性 溶液：エチルアルコール、イソプロピルアルコール等のアルコール及びそれらの 混合物がある。

他の任意成分としては軟膏、ローション、クリーム、ゲル及びゼリーの製造で用 いられるペトロラタム、鉱ロウ、（ポリエチレングリコール、ポリエチレングリ コールエステル、ポリエチレンオキシド、ポリエチレンオキシドエステル、ポリ エチレンオキシドエーテル、ポリソルベート、カルボマー、セチルアルコール及 びステアリルアルコールのような）乳化剤と（メチルパラベン及びプロピルパラ ベンのような）保存剤がある。

蒸気形でエフェドリンをデリバリ−するための方法本発明は蒸気形で治療上有効 量のエフェドリンベースをデリバリ−する方法にも関する。この方法はエフェド リンベース及びサリチル酸アルキルを含む組成物を形成し、エフェドリンベース がその組成物から空気中に気化されるようにその組成物を空気と接触させるステ ップからなる。空気とは環境雰囲気ガスを意味するが、但しあらゆる他の吸入し うるガスも含む。エフェドリンベースは高い温度及び／又は圧力下だけでなく環 境温度及び圧力下でもこの方法により気化させることができる。この方法で使用 できる組成物には前記組成物を含む。組成物はそのままで用いても又はエフェド リンベース、サリチル酸アルキル及び他の揮発性芳香族化合物が放出されるセル ロース芯もしくは布帛のような基質に適用してもよい。

いかなる特定の理論にも拘束されることなく、エフェドリンベースはサリチル酸 アル苓ルと物理的又は化学的のいずれかで相互作用し、サリチル酸アルキルと共 に気化されると考えられる。サリチル酸エチル又はアミルのいずれと比較しても 高いサリチル酸メチルの相対蒸気圧がそのより大きな効力について説明している 。

蒸気形によるエフェドリンベースのデリバリ−はこれまで不可能又は実施不能で あった治療方法を提供するため様々な製品形でその使用を可能にする。蒸気形に よるエフェドリンベースのデリバリ−は経皮又は経粘膜吸収又は吸着が活性剤の デリバリ−メカニズムである治療において特に有用である。

製品 本発明は本発明の組成物を含む様々な製品にも関する。

好ましい製品はリチャードソジービックス社（Ｒｌｃｈａｒｄｓｏｎ−Ｖｉｃｋ ｓ　Ｉｎｃ、）により製造及び販売されているビックス・インヘゼリー（Ｌｉｃ ｋｓ　ＩｎｈａｌｅｒＴＭ）のような蒸気吸入器である。蒸気吸入器はシリンダ ーの一端にオリフィスと他端に１以上のベントホールを有する密閉円筒形容器か らなる。吸入器は本発明の組成物が適用されたセルロース物質の芯を含む。吸入 器のオリフィス端は重量口部中にいれられる。吸入によりベントホールから容器 内に空気が吸引される。空気はそれが容器を通って吸入器端部のオリフィスから 鼻腔及び気道中にはいるとき組成物における蒸気エフェドリンベース、サリチル 酸アルキル及び他の揮発性物質を拾い上げる。蒸気吸入器で用いられる組成物は エフェドリンベース、サリチル酸アルキル、好ましくはサリチル酸メチルと好ま しくはショウノウ、メントール及びそれらの混合物からなる群より選択されるこ とが好ましい芳香族化合物からなる。更に好ましくは、蒸気吸入器内に含まれる 組成物は：（ａ）エフェドリンベース約２〜約１０重量％、好ましくは約５〜約 １０重量％； （ｂ）サリチル酸メチル、サリチル酸エチル、サリチル酸アミル及びそれらの混 合物からなる群より選択されるサリチル酸アルキル約５〜約７５重量％、好まし くは約１０〜約２５重量％；及び （Ｃ）ショウノウ、メントール及びそれらの混合物からなる群より選択される芳 香族化合物約２〜約９３重量％、好ましくは約２５〜約９０重量％；からなる。

本発明に含まれるもう１つの製品は約２〜約１０重量％のエフェドリンベース、 約５〜約２０重量％のサリチル酸アルキル、０〜約３０重量％の芳香族化合物及 び約４０〜約９３重量％のペトロラタムを含む粘稠半固体形の組成物からなる。

その製品は胸部及び喉頭域に局所適用しても又はスチーム気化器で用いてもよい 。その製品は前記蒸気吸入器に含まれる組成物としても役立ち、芯に適用しても 又は芯の代わりにそのまま吸入器内に含有させでもよい。

他の製品としては約２〜約２５重量％のエフェドリンベース、約５〜約７５重量 ％のサリチル酸アルキル、０〜約９３重量％の芳香族化合物及び約Ｏ〜約９３重 量％の鉱油のような液体ビヒクル、又はエタノールのような揮発性液体ビヒクル 又はサブサフラス油、松葉油等のような精油もしくは精油混合物からなる液体吸 入剤組成物がある。液体吸入剤製品はユーザーにより布帛物質上に分配され、エ フェドリンベースが組成物から気化できるように鼻又は口に又はその近くにおか れ、吸入される。

一方、液体吸入剤はスプレーボトルのような機械装置により鼻腔にデリバリ−し てもよい。

本発明に含まれるもう１つの製品は喉ドロップである。

喉ドロップは約１〜約２重量％のエフェドリンベース、約１〜約２重量％のサリ チル酸アルキル、約０〜約５重量％の芳香族化合物及び約９０〜約９６重量％の 、１種以上の糖アルコール、芳香族化合物並びに香油、エツセンス、甘味剤等の ような他の任意成分を含むハードボイルドキャンデー組成物からなる。

同様に、せきドロップも前記喉ドロップに治療上安全有効量の鎮咳剤のような活 性成分（例えば、デキストロメトルファン２０１ｇ以内）を更に配合させること で本発明の製品に含めることができる。

本発明のもう１つの製品は参考のためここに組み込まれる欧州特許公開第０．３ ７０，２９６号（１９９０年５月３０日付）明細書で記載されようなチューイン グキャンデーガムである。チューイングキャンデーガムは、ハードボイルドキャ ンデー組成物のマルチ分離領域と一緒にチューイングガム組成物のマルチ分離領 域を中に配した菓子成分のマトリックスからなる。そのマトリックスはチューイ ングガム組成物及びハードボイルドキャンデー組成物のマルチ交互層からなる積 層構造である。一方、マトリックスは積層ハードボイルドキャンデー組成物と同 −又は異なる第二ハードボイルドキャンデー組成物でコートすることができる。

エフェドリンベース及びサリチル酸アルキルはチューイングキャンデーガム組成 物中又はチューイングキャンデーガムの積層ハードボイルドキャンデー組成物中 のいずれかに一緒に又は別々に、好ましくは一緒に配合できる。

治療方法 本発明は治療の必要なヒトに治療上有効量のエフェドリンベースを蒸気形で投与 することによる鼻粘膜及び上部気道の治療方法にも関する。治療は１種以上の前 記製品で本発明の組成物からエフェドリンをデリバリ−することにより実施でき る。

鼻うっ血及び気管支喘息の治療方法はこのような治療の必要なヒトにエフェドリ ンベースを蒸気形で約１１１ｇ〜約１０■の量で投与し、鼻孔当たり１〜４回の 吸入で必要に応じて１日数回にわたりデリバリ−することからなる。この治療に おけるエフェドリンの好ましいデリバリ一手段は蒸気吸入器である。

本発明は下記非制限例で説明される。すべての部及びパーセンテージはここで他 に指摘のないかぎり重量による。

帆ユ 本発明の組成物は下記操作により製造する：適切なサイズのスチームジャケット 化ステンレススチールミキシング容器中にメントール結晶３３０．８ｇ及びショ ウノウ結晶３３０．８ｇを加える。容器をゆるくカバーし、内容物を加熱して結 晶を溶融させ、溶融液体の温度を約５２℃に維持する。メントール及びショウノ ウ混合物を溶融しながら時々攪拌する。結晶が完全に溶融してから、サリチル酸 メチル２２３．８ｇ及びエフェドリンベース８７．６ｇを溶融液体に加える。メ ントール結晶、ショウノウ結晶、サリチル酸メチル及びエフェドリンベースはす べてＵＳＡウィスコンシン州ミルミルウオーキールドリッチ・ケミカル社製であ る。熱を除き、溶液を時々攪拌しながら環境温度まで冷却する。溶液が環境温度 まで冷却した後、それを適切な褐色ガラス容器にいれ、密封する。

その溶液は重量で下記成分を含有している：エフェドリンベース　９．０％ サリチル酸メチル　２３，０％ 例Ｉの組成物から蒸気形によるエフェドリンベースの放出量測定方法は下記のと おりである：例Ｉで得られた溶液１１を適切なガラスピペット中に吸引し、吸入 器芯に移す。溶液を芯に吸収させる。その芯は酢酸セルロースとバインダーから 構成され、径５／１６’　（８ｗｍ）　、長さ７／８’　（２２ｍｍ）の寸法及 び重量的０．２４ｇを有する。

エフェドリンベースを含有した吸入器芯に吸収された溶液から揮発性物質を芯か ら気化させ、パージ及びトラップ技術を用いて単離し、下記分析法で規定される ようにＵＶ検出で薄層クロマトグラフィーにより分析する。

Ａ、一般試薬： エフェドリンの参照標準はアルトリ・７チから購入し、ダンシルクロリド（Ｄａ ｎｓｙｌ　Ｃｈｌｏｒｉｄｅ）はピアス・ケミカル社（Ｐｉｅｒｃｅ　ＣｈｅＩ Ｉｉｃａｌ　Ｇｏ、）から購入し、芳香ベースに用いられるメントール、ショウ ノウ、チモール、サリチル酸メチルは地元商人から購入した。用いられるヘキサ ン、エーテル、ジクロロメタンはメルク（Ｍｅｒｃｋ）からの分析用グＩノード 溶媒であった。パージ及びトラップ法で吸収剤として用いられるテナックス（Ｔ ｅｎａｘ）　Ｇ　Ｃはオールチック・アソシエーツ（＾１ｌｔｅｃｈ　Ａｓ５ｏ ｃｉａｔｅｓ）から購入１、ホイートン（Ｖｈｅａｔｏｎ）パージ及びトラップ 装置（オールチック・アソシエーツ拳カタログ＃　９０５１）２　、　１０　ｃ ｃ／ｓｅｃの最小気流を読めるフローマノメータ３、ストッパーが付いたガラス 管 ４、ピアスφリアクティサーム（Ｒｅａｃｔｉｔｈｅｒｍ）加熱／攪拌モジュー ル（ピアス・ケミカル社カタログ＃　１８９７１）５、相互シェーカーミキサー （実験室加工される）６、　）ＩＰ　９８１Ｇコンピユーター〔ヒユーレット・ バッカ。

−ド（Ｈｅｖｌｅｔｔ　Ｐａｃｋａｒｄ）、バラアルド、ＣＡＥ及びＨＰレシン ジェット（Ｔｈｉｎｋｊｅｔ）プリンターと接続されたカマクＴＬＣスキャナー ＩＩ〔カマツ（Ｃａ■ａｇ）　、ソネンマットシュトラーセ、スイス〕 ７．７ＬＣスボッター：リノマットＩＶ（Ｌｉｎｏｍａｔ　ＩＶ）（カマツ） ８、ＴＬＣプレート：　ＨＰＴＬＣシリカゲル・メルク６０Ｆ２５４１０Ｘ２０ ｃｍプレート（カマツ・カタログ＃０３４９、展開室：ツインのラフな室（カマ ツ・カタログ＃１０、シリンジ：１００μｐ　（カマツ・カタログ＃２７ｇ２０ ） Ｃ，ＴＬＣ条件： ａ、プレート条件　ニブレートをメタノールで洗浄してから８０℃で１時間 コンディショニングする す、サンプルサイズ　：　１０ｓｅｃ／１１ｆｌで抽出液５ｔｔｌをスポットす る ｃ、トラックの数　：１３ ｄ、開始位１　：　１５ｍ５ ｅ、バンド長さ　：　６ｍ５ ｆ、バンド間のスペース：　８■■ ｇ、溶媒系　ニジクロへ午サン：ベンゼン：酢酸エチル：イソプロピル ｈ、平衡時間　：　２０ｍ１ｎ ｉ２展開距離　ニスポット端から９０■ｊ、スキャニング波長　：　３８６ｎ麿 標準１ｓｌサイズの使い捨てピペットチップをそれらのテーパ一端から２５ｍ５ の距離でトリミングし、長さ４５■、ＯＤが未カット端で９■及びカット狭径端 で５１の最終寸法の管を得る。次いで狭径端を最少量のガラスウールで詰め、し かる後狭径端から２５ｍｍ以内でテナックスＧＣで充填する。次いでカラムを非 吸収綿で詰める。

このカラムの狭径端は蒸気の人口を形成し、広径端は出口を形成する。

２、ホイートンパージ及びトラップ装置ホイートンバージ及びトラップ装置はホ イートンコネクターにより大きなりザーバー管に接続されたＪ形管からなる。リ ザーバー管はＪ管の方に焼結ガラスペースを有する。リザーバー管の上端は内部 にテナックスカートリッジが挿入された第二ホイートンコネクターでキャップす る。Ｊ管の開放端はフローマノメーター及び空気フ入速度をシミュレートするた め２２　、　５　ｃｃ／ｓｅｃで維持する。吸入器薬物１１含有吸入器芯をリザ ーバー室に移す。

サンプルを１０分間かけて集める。

Ｅ、抽出＆誘導 １、サンプルの回収後、テナックスを７１ストッパー付き管に移す。

２、水１１及びＩＮ　ＨＣＩ　１００μｇをいれて酸性化する。よくミックスす る。ヘキサン２１で抽出する。

ヘキサン抽出液を除去及び廃棄する。

３、ＩＮ　ＮａＯＨでｐＨ９に塩基性化する。エーテル：ジクロロメタン（７： 　３）２Ｘ３ｍｌで抽出する。双方の抽出液をプールし、窒素下で溶媒を蒸発さ せる。過剰乾燥させない。

４、ダンシルクロリド溶液５００μＩ　（ダンシルクロリド２００　ｍｇ／アセ トン２５ｍ１）、飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３２００μｐ及び内部標準溶液１００μｊ ７（フェニルアラニよくミックスし、テフロンで密封する。４５℃で半時間加熱 する。

５、誘導後に溶液をトルエン１１で抽出する。トルエン層をもう１つの管にいれ 、窒素下で蒸発乾固させる。

サンプルをトルエン７５μｇで再調製する。

Ｆ、計算： １、トラップされたエフェドリンの量はピーク面積対既知量エフェドリンの検量 プロットから決定する。検量のためメタノール中エフェドリンの標準溶液（５ｔ ａｇ／１０１）を調製し、テナックストラップに０．２．０．４．０，６及び０ ，８１をスパイクしてエフェドリン１０．２０．３０及び４０μｇを各々デリバ リ−させる。セクション（Ｄ）どおりに抽出及び誘導する。

２、検量線は内部標準に対するピーク面積対スパイク量（μｇ）の比率をプロッ トすることにより作成する。その曲線を一次回帰分析に付し、式Ｙ−ｍＸ＋ｃの 直線に合わせる。サンプル量（μｇ）は検量線から読み取る。

３、こうして得られた値は１０分間で放出されたエフェドリンの量を表す。この ためエフェドリン放出速度（ｎｇ／５ｅｅ）は以下から計算できる：ｓｅｅ　ｔ ｏ　ｗｉｎ　６００ｓｅｃ　μｇ例ＩＩＩ 鼻うっ血の治療に有用な蒸気吸入器は下記のように製造する： 例１１で記載されたような吸入器芯を薬剤なしで吸入管の底開口部にいれる。吸 入管は円筒形であり、２　、４４　’　（６２ｍｍ）の長さ及び０．４４’　（ １１，２１１１）底開口部の底開口部を有し、重量的１．９８ｇである。吸入管 は吸入器カバーを取り付けるため底端部で外側に糸を有する。吸入管は底部に沿 って４つの約１．５■−径ベントホールと上端に約３−１吸入口を有する。ベン トホールは空気を吸入管中に吸入管及び吸入器芯の長さに沿って吸引ホールから 吸引させる。吸入器プラグを吸入管の底開口部中に圧入し、それにより吸入管内 部に吸入器芯を封入する。吸入管及び吸入器プラグはポリプロピレン、例えばイ ーストマン（Ｅａｓｔｍａｎ）４２４０−Ｇ又はアモコ（Ａｓｏｃｏ）　４０１ ８製である。

例■の溶液１１を適切なガラスピペット中に吸引し、上端で吸入口から吸入器芯 に適用する。吸入管と合う内部糸を有する吸入器カバー（円筒形、長さ２．２８ ’（５８ａｍ）及び重量２．９ｇ）を吸入管にねじこむ。吸入器カバーはポリプ ロピレン、例えばアモコ４９１６もしくは４９１８又はバーキュリーズ・プロフ ァックス（ＨｅｒｃｕｌｅｓＰｒｏｒａｘ）８２３１製である。

例Ｉｖ 揮発性エフェドリンベースのデリバリ−による鼻うつ血の治療は下記のように例 １１１の蒸気吸入器を用いることで行う： 吸入器カバーを外した後、蒸気吸入管の上端を一方の鼻孔にいれる。他方の鼻孔 を覆いながら、ユーザーは４回深い吸入を行う。操作を他方の鼻孔で繰返す。各 鼻孔でデリバリ−されるエフェドリンベースの量は従来の０．６５％（Ｖ／Ｖ） エフェドリンＨＣＩ溶液含有鼻うっ血除去剤溶液２滴に治療上はぼ相当する。

国＠調査報告　！＋ｒＴ／ＩＩ（ＣＩＩ／ｎ７Ａｌｌ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．（１）１〜９９重量％、更に好ましくは２〜２５重量％、最も好ましくは５ 〜１０重量％のエフェドリンベース；及び （２）１〜９９重量％、更に好ましくは５〜７５重量％、最も好ましくは１０〜 ２５重量％のサリチル酸Ｃ１−Ｃ５アルキル； を含む、蒸気形でエフェドリンベースをデリバリーする上で有用な組成物。 ２．サリチル酸アルキルがサリチル酸メチル、サリチル酸エチル、サリチル酸ア ミル及びそれらの混合物からなる群より選択され、最も好ましくはサリチル酸メ チルである、請求項１に記載の組成物。 ３．（１）：（２）の重量比が５：１〜１：２０、更に好ましくは１：１〜１： ５である、請求項２に記載の組成物。 ４．好ましくはショウノウ、メントール、サッサフラス油、松葉油、ユーカリ油 及びそれらの混合物からなる群より選択される芳香族化合物２〜９３重量％、更 に好ましくは２５〜８５重量％を更に含む、請求項１に記載の組成物。 ５．一端にオリフィスと他端に１以上のベントホールを有し： （１）エフェドリンベース２〜１０重量％；及び（２）サリチル酸Ｃ１−Ｃ５ア ルキル５〜７５重量％；を含む組成物が適用されたセルロース芯を含有した密閉 シリンダーからなる製品。 ６．組成物がエフェドリンベース５〜１０％及びサリチル酸アルキル１０〜２５ ％を含む、請求項５に記載の製品。 ７．サリチル酸アルキルがサリチル酸メチル、サリチル酸エチル、サリチル酸ア ミル及びそれらの混合物からなる群より選択され、好ましくはサリチル酸メチル である、請求項６に記載の製品。 ８．組成物がショウノウ、メントール及びそれらの混合物からなる群より選択さ れる芳香族化合物１０〜９３重量％を更に含む、請求項７に記載の製品。 ９．（１）エフェドリンベース２〜１０重量％；（２）サリチル酸メチル、サリ チル酸エチル、サリチル酸アミル及びそれらの混合物からなる群より選択される サリチル酸アルキル５〜２０重量％； （３）芳香族化合物０〜３０重量％；及び（４）ペトロラタム４０〜９３重量％ ；からなる粘稠半固体形の製品。 １０．（１）エフェドリンベース２〜２５重量％；（２）サリチル酸メチル、サ リチル酸エチル、サリチル酸アミル及びそれらの混合物からなる群より選択され るサリチル酸Ｃ１−Ｃ５アルキル５〜７５重量％；（３）芳香族化合物０〜９３ 重量％；及び（４）（ｉ）鉱油； （ｉｉ）エタノール、イソプロピルアルコール及びそれらの混合物； （ｉｉｉ）精油；及び （ｉｖ）それらの混合物； からなる群より選択される液体ビヒクル０〜９３重量％； からなる製品。 １１．（１）エフェドリンベース１〜２重量％；（２）サリチル酸メチル、サリ チル酸エチル、サリチル酸アミル及びそれらの混合物からなる群より選択される サリチル酸アルキル１〜２重量％； （３）芳香族化合物０〜５重量％；及び（４）ハードボイルドキャンデー組成物 ９０〜９６重量％；からなる製品。