JPH06503576A - 皮膚浸透増強剤としてソルビタンエステルを用いた経皮的に薬物を投与するための方法およびシステム - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 皮膚浸透増強剤としてソルビタンエステルを用いた経皮的に薬物を投与するため の方法およびシステム説明 技術分野 本発明は、一般には薬理活性薬剤の経皮投与に関し、より詳細にはそのような薬 剤に対する皮膚の浸透性を増強するための方法および組成物に関する。

皮膚を通した薬物の送達は多くの利点を提供する；主として、そのような送達方 法は快適で、便利でそして非挿入性（ｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅ）の薬物投与の手 段である。経口治療において直面する、吸収および代謝の速度の変わりやすさは 回避され、他の本来有している不都合な点−例えば、胃腸の刺激など−もまた、 排除される。経皮的薬物送達はまた、何らかの任意の薬物の血中濃度の高度な制 御を可能にする。

皮膚は構造が複雑な比較的厚い膜である。外部環境から無傷の皮膚内に移動しそ して通過する分子は最初に角質層およびその表面にあるすべての物貫を透過しな ければならない。

それらの分子は次に、生きている表皮、真皮乳頭、および毛細管壁を透過して血 流またはリンパ流内に達しなければならない。そのようにして吸収されるために は、分子はそれぞれの組織の型において、透過に対する種々の抵抗を克服しなけ ればならない。皮膚膜を横断する輸送はそれゆえ複雑な現象である。しかしなが ら、局所用組成物または経皮的に投与される薬物の吸収に対して最初の関門を与 えるのは角質層の細胞である。角質層は、体の大部分において厚さ約１０−１５ 　ミクロンの、密集した、高度に角質化した細胞の薄い層である。

皮膚浸透性を増加するために、そして特に角質層の浸透性を増加するために（す なわち、経皮的に投与される薬物が、皮膚を通しての増強された透過を達成する ために）、薬物の適用に先だって透過増強剤（またはここで時に「浸透増強剤」 として言及される）により皮膚を前処理し得る。あるいは、そして好ましくは、 薬物および浸透増強剤は同時に送達される。

本発明は薬理活性薬剤の皮膚を通した透過を増強するための新規な組成物を示し 、この組成物はここに記載するようにソルビタンエステルに基礎をなす組成物で ある。この組成物は付加的な成分として脂肪族アルコールを含み得るかまたは含 み得ない。本発明のソルビタンエステル組成物は１本発明者らによって薬理活性 薬剤の皮膚を通した透過の増強において特に効果的であることが発見された。

薬物の経皮投与および皮膚浸透性増強剤に関する多数の特許および出版物が入手 可能であるにもかかわらず、出願人らはソルビタンエステルが付加的な浸透増強 化合物なしでも皮膚浸透増強剤として有用であることを示す、またはここに記載 およびクレームされたようなソルビタンエステル／脂肪族アルコール組成物を記 載する技術を知らない。

本発明のシステムおよび方法は多様な薬物および薬物の型の投与において有用で ある。例えば、本発明の１つの局面はステロイド類の増強された経皮投与にある 。

他の実施態様においては、本発明のシステムおよび方法は増強された経皮流量（ ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ　ｆｌｕｘ）におけるニトログリセリンの経皮投与に関 する。ニトログリセリンは狭心症の軽減および治療において速効性の血管拡張剤 として投与されていた薬物である。ニトログリセリンはまた、やや高用量でうっ 血性心不全の治療に用いられている。ニトログリセリンの主な薬理作用は血管平 滑筋の弛緩であるので、末梢動脈および静脈の両方に血管拡張効果をもたらす。

ニトログリセリンは初期には経口的に、後に口腔内に投与された。より最近では 、この薬物の全身の／　（イオアベイラビリティーを改善することが知られた、 経皮的システムが開発されたｏ　ＫｅＹ　Ｐｔ１ａｒｌ！１ａｅｅｕｔｌｌ：３ １５社（Ｋｅｎｉｌｖｏｒｔｈ、　Ｎｅｗ　Ｊｅｒｓｅｙ）ｆこよって製造販売 されるＮｊｔｒｏ−ＤｕｒｏＴｒａｎｓｄｅｒｍａｌ　Ｉｎｆｕｓｉｏｎ　５ｙ ｓｔｅ■、５ｅａｒｌｅ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社（Ｃｈｉｃａｇｏ 、　ｌ１ｌｉｎｏｉｓ）ｌこよって製造されるＮ１ｔｒｏｄｉｓ＃、Ｂｏｌａｒ 　Ｐｈａｒｍａｅｅｕｔｉｃａ１社（Ｃｏｐｉａｇｕｅ。

Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ）のＮｉｔｒｏｇｌｙｃｅｒｉｎ　Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ　 ＳｙｓｔｅｍＳ　ＣＩＢＡ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ１社（Ｓｕｍｍｉｔ、 　Ｎｅｗ　Ｊｅｒｓｅｙ）から供給されるＴｒａｎｓｄｅｒｍ−Ｎｉｔｒｏ”　 ｓｙｓｔｅｍ、および１７ｉｋｅｒ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社（Ｓｔ 、　Ｐａｕｌ、　Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ）のＭｉｎｉｔｒａｎｏｓｙｓｔｅｍは、 現在入手可能す経皮的ニトログリセリンシステムの例である。

ニトログリセリンの経皮投与において直面してきたいくつかの問題のひとつとし て、長期に渡る投与の結果起こる薬物耐性がある。ニトログリセリン長期療法を 受けている患者はさらにより高い用量を要求し、さらにより大きい経皮貼付剤の 使用を必要とする。これは明かに不都合であり望ましくない。従って、本発明は 、ニトログリセリンを比較的高い経皮流量において、より便利な大きさのより小 さな貼付剤を用いて投与する方法およびシステムを示す。本発明はまた、狭心症 以外の適応、例えばニトログリセリンのより高い用量を要求する、うっ血性心不 全または手術中のおよび手術前の制御された低血圧の提供などの処置に有用であ る。本発明はここで詳細に議論されるように低刺激性皮膚浸透増強剤との組み合 せによるニトログリセリンの経皮的投与を含む。

１監旦肚月 以下の引例は本発明の１つまたはそれ以上の局面に関する。

皮膚浸透増強剤は、一般に：皮膚の浸透性を増強する種々の化合物が当該分野で 知られている。米国特許第４，００６，２１８号、第３．５５１．５５４号、お よび第３．４７２．９３１号が、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、 ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、およびＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭ Ａ）を、角質層を通した薬理活性薬物の吸収を増強するために用いることをそれ ぞれ記載している。皮膚浸透性を増強するために用いられた他の化合物は以下を 含む：デシルメチルスルホキシド（Ｃ＋　９Ｍ５ｏ）　；　ジエチレングリコー ルモノエチルエステル；ポリエリレングリコールモ／ラウレート（ＰＥＧＭＬ　 ；例えば、米国特許第４．５６８．３４３号を参照）；グリセロールモノラウレ ート（米国特許第４．７４６，５１５号）；プロピレングリコールモノラウレー ト；エタノール（例えば、米国特許第４．３７９．４５４号のように）；ユーカ リブトール（米国特許第４，４４０．７７７号）；レシチン（米国特許第４．７ ８３．４５０号）；１−置換アザシクロへブタン−２−オン類、特に１−ｎ−ド デシルシクラザシクロへブタン−２−オン（Ｎｅｌｓｏｎ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　 ＆　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ社、Ｉｒｖｉｎｅ、　ＣＡからＡｚｏｎｅ”の商標 で人手される；米国特許第３．９８９、８１６号、第４．３１６．８９３号、第 ４．４０５．６１６号および第４．５５７．９３４号を参照）：リノール酸のよ うな脂肪酸と組み合わせたプロピレングリコール（ヨーロッパ特許第ｚａｘｏ９ 号）　；　Ｎ−（ヒドロキシエチル）ピロリドンと組み合わせたラウリン酸メチ ルまたはオレイン酸のような［細胞エンベロープ障害化合物（ｃｅｌｌｅｎｖｅ ｌｏｐｅ　ｄｉｓｏｒｄｅｒｉｎｇ　ｅｏｍｐｏｕｎｄｓ）Ｊ　（米国特許第４ ．５３７．７７６号）　；　Ｃ３−Ｃｄジオール類（米国特許第４，５５２，８ ７２、ヨーロッパ特許出願公開第０４３７３８号）；または低級アルコールと組 み合わせたオレイン酸、オレインまたはオレイルアルコールの二成分系（米国特 許第４．８６３．９７０号）。

浸透増強剤としてのソルビタン類似化合物としては、特に＝ＴＯｇｌｓＯら、Ｊ 、Ｐｈ　ｒｍａｃｏｂｉｏ−Ｄ　ｎ、、ｉ：５１７−５２５（１９８６）は、イ ンドメタシンの江」１践経皮吸収およびｉｎ　ｖｉｔｒｏ透過についての研究を 記載している。ソルビタンモノオレエートがジメチルスルホ牛シト（ＤＭＳＯ） ゲルと組み合わせた浸透増強剤組成物として試験され、増強効果がないことがわ かった。Ｔ、　０ｇ１ｓｏら、Ｊ、Ｐｈａ　ｒｉ、Ｓｃ’、、ヱ８（４）　：３ １９−３２３（１９８９）は、インドメタシンの経皮投与に関するラウロカブラ ムおよびソルビタンモノオレエートをやはりＤＭＳＯゲルを含む浸透増強剤組成 物と組み合わせた使用を記載している。Ｌ　−Ｗ、　５ｈｅｎら１．Ｌ−劇＞ａ ｒｒｘ、　Ｓ如工、■（１２）　：　１７８０−１７８３（１９８６）は、ソル ビタンモノパルミテートおよびンルビタントリオレエートを含む種々の非イオン 性界面活性剤のサリチル酸の経皮吸収における効果を記載している。後者２つの 引例にあるように、ソルビタンエステル類はＤＭＳＯと組み合わせて用いられる 。Ｋｏｎｎｏらへの米国特許第４．６３７、９３０号は尿素およびソルビタン「 中鎖（ｍｉｄｄｌｅ　ｃｈａｉｎ）Ｊ　（６−１２炭素鎖）脂肪酸エステルであ り得る付加的な化合物からなる混合液を含む、塩酸ニカルジピンの投与のための 経皮用処方を記載している。

ニトロクリセリンの経皮投与としては、一般に：ｗｉｃｋヘノ米国特許第４．７ ５１．０８７はニトログリセリンを経皮送達するためのアクリレートをベースと する粘着テープを記載しでいる。

このシステムは皮膚透過増強配合剤として（ｆ）脂肪酸エステル、および（ｉｉ ）グリセリンモノラウレートを任意に含む。Ｇａ１ｅらへの米国特許第４，６１ ５．５９９号はニトログリセリン投与のための、皮膚浸透増強剤としてのエタノ ールを組み合わせた経皮的送達システムを記載している。Ｂｏｄｏｒらへの米国 特許第４．７６４．３８１号は浸透増強剤としてオレイン酸を含む、経皮投与用 ニトログリセリン組成物を記載している。Ｅｎｓｃｏｒｅへの米国特許第４、５ ５９．２２２号はマトリックスが鉱油、ポリイソブチレン、およびフロイド状二 酸化ケイ素を含む、経皮的薬物投与のための７１−ソックス組成物を記載してい る。Ｇａ１ｅらへの米国特許第４．６９８．０６２号は、患者に対してニトログ リセリンの「拍動的（ｐｕｌｓａｔｉｌｅ）　Ｊ送達効果をもたらす経皮的薬物 送達装置に関する。５ａｂｌｏｔｓｋｙらへの米国特許第４．８１４．１６８号 はシステムに酢酸ビニル、ポリエチレン、ゴム、および粘着付与剤の「マルチポ リマー）」薬物貯蔵部を含む経皮的薬物送達システムがニトログリセリンの投与 において有用であることを記載している。発明者がＫｅｔｔｈらであるＰＣＴ公 開第ＷＯ３３１０００９３号は、ニトログリセリン経皮投与のための、２つのポ リビニルアルコール成分およびグリセロールを含むポリマー性拡散マトリックス に関する。発明者が５ａｂｌｏｔｓｋｙらであるＰＣＴ公開第ＷＯ３６１００８ １４号はニトログリセリン投与用の粘着二層性経皮的送達システムに関する。

灸豆旦斐且 従って、本発明の主要な目的は皮膚を通した薬理活性薬剤透過の速度を増強する 方法を提供することである。

本発明の他の目的は、選択された薬理活性薬剤の治療上有効な量をソルビタンエ ステルを含む浸透増強組成物と組み合わせて無傷の皮膚の所定の領域に適用する ことを含む方法を提供することである。

本発明のその他の目的は浸透増強組成物が本質的に以下のものを含む方法を提供 することである：（１）ソルビタンエステル；または（２）ここで詳細に記載す る、脂肪族アルコールと組み合わせたソルビタンエステル。

本発明のさらなる目的は、薬理活性薬剤および本質的に以下のものを含む浸透増 強組成物を含有する、皮膚浸透増強組成物を提供することである：（１）ソルビ タンエステル；または（２）脂肪族アルコールと組み合わせたソルビタンエステ ル。

本発明のその他のさらなる目的は皮膚に粘着するように設計された積層複合物の 形の経皮システムを提供することである。この複合物は、投与用に選択された薬 理活性薬剤の他に、ソルビタンエステル、および任意に、脂肪族アルコールヲ含 む浸透増強組成物を含む。

本発明の他の目的は、低刺激性浸透増強剤と組み合わせた薬物の投与を含む、ニ トログリセリンを経皮的に投与する方法を提供することである。

本発明のその他の目的は、ここで規定する浸透増強剤と共に薬物を投与すること をを含む、ニトログリセリンを経皮的に投与する方法を提供することである。

本発明のさらなる目的は、薬物および選択された浸透増強剤を１つまたはそれ以 上の薬物貯蔵部層中に含む積層複合物を経皮用貼付剤として用いて、ニトログリ セリンおよび皮膚浸透増強剤を同時に投与する方法を提供することである。

本発明のさらなる他の目的は、皮膚浸透増強剤がない場合に得られるより少なく とも約５０％高い薬物流量を提供する、ニトログリセリン投与のための経皮用シ ステムを供給することである。

本発明の他の目的はステロイド剤の増強された経皮投与のための方法および組成 物を提供することである。

本発明の他の目的、利点および新規な特徴の一部は以下の説明に述べられ、一部 は、当業者には、以下の記載の検討により、あるいは本発明の実施から学ばれる ことにより明らかである。

１つの局面では、本発明は、無傷の皮膚の所定の領域を通して所定の期間中、（ １〉薬剤、および（２）本質的に、ソルビタンエステル、またはＣｌ−Ｃａ脂肪 族アルコールと組み合わせた・ノルピタンエステルからなる浸透増強剤を投与す ることにより比較的高い経皮流量を達成するために、薬理活性薬剤を経皮的に投 与する方法である。好ましい実施態様では、皮膚浸透増強剤および薬物は単一の 組成物として投与される。多くの薬物の体内からの清掃率が極めて高いので、一 般にｉ１貼付剤の適用に選ばれた期間を通じて投与が実質的に持続的であること が好まれる。

本発明の他の局面では、皮膚を通した薬理活性薬剤の送達に有用な、以下の物質 を含む組成物を提供する：（ａ）治療上有効な量の、投与される薬理活性薬剤； および（ｂ）皮膚を通した薬理活性薬剤透過の増強に有効な量の浸透増強組成物 。ここで、増強剤は、本質的に、ソルビタンエステルまたはＣｌ−Ｃ４脂肪族ア ルコールと組み合わせたソルビタンエステルからなる。

本発明のさらに他の局面では、皮膚添付剤の形で、上記のような比較的高い流量 で薬物を経皮的に投与するための治療システムを提供する。この皮膚貼付剤は好 ましくは、薬物に対して実質的に不浸透性の上部基材層、および、それらの１つ が装置の基底表面を形成し、使用に際して皮膚に粘着するよう設計された少なく とも１つの薬物／増強剤貯蔵部を含む、マトリックス型積層複合物の形である。

貯蔵部は薬物および上記の浸透増強剤の両方を含むマトリフクスである。そのよ うな積層複合物は、好ましくは薬物貯蔵部の基底表面に積層された、剥離可能な 保護剥離ライナーを含む。剥離ライナーは使用前に露出する貯蔵部表面を保護す るように設計された使い捨ての部材である。その他の実施態様では、経皮的治療 システムは、例えばここに参考として援用するＣｈａｎｇらへの米国特許束４． ８４９．２２４号に記載されたように、液体貯蔵部型の積層複合物の形で提供さ れる。

さらに他の局面では、本発明は無傷の皮膚の所定の領域に所定の期間にわたり、 （１）ニトログリセリン、および（２）ここに記載する浸透増強剤を併用して投 与し、比較的高い経皮流量を達成するための、経皮的ニトログリセリン投与方法 である。好ましい実施態様では、皮膚浸透増強剤および薬物は両方の成分を含む 単一の組成物として投与される。体内からのニトログリセリンの清掃率が極めて 高いので、投与は、貼付側適用に選ばれた期間を通じて継続的であることが好ま れる。

本発明が、一般には、ニトログリセリン療法を必要とする各個人にニトログリセ リンを投与するために示され、ゆえに多様な適応、例えば狭心症、うっ血性心不 全などの軽減および治療のために設計された方法およびシステムを包含すること に注目すべきである。

本発明のさらなる他の局面では、皮膚添付剤の形で、上記のような比較的高い流 量でニトログリセリンを経皮的に投与するための治療システムを提供する。皮膚 貼付剤は薬物に対して実質的に不浸透性の上部基材層、および、それらの１つが 装置の基底表面を形成し、使用に際して皮膚に粘着するよう設計された、少なく とも１つの薬物／増強剤貯蔵部を含む積層複合物である。この貯蔵部は薬物およ びここに記載した浸透増強剤の両方を含む。

本発明のさらなる他の局面では、さらに薬物貯蔵部の基底表面に積層された、剥 離可能な保護剥離ライナーを含む積層複合物を提供する。剥離ライナーは使用前 に露出する貯蔵部表面を保護するように設計された使い捨ての部材である。剥離 ライナーは、除去を容易にするために、好ましくは第１の剥離可能なシートが部 分的に藁２の剥離可能なシートと重なり合い、貼付剤の基底表面から延びるつま みのための立ち上がりを与えるような二部構造物である。

区ｊ目ソ４単ｍ咀 図１は、本発明の積層マトリックス型経皮システムの断面の略図である。

図２は、本発明の積層液体貯蔵部豐経皮システムの断面の略図である。

ｌ帆立１亙呈説里 本発明の組成物、システムおよび方法を詳細に記載する前に、本発明が特定の薬 物、ソルビタンエステル、脂肪族アルコール、またはここに記載する積層物質に 限定されず、無論変更し得ることを理解するべきである。ここで使用する用語が 特定の実施態様を記載する目的でのみ用いたものであり、限定を意図するもので はないこともまた、理解するべきである。

本明細および添付したクレームにおいて使用される、単数形「°ａ°、”ａｎ− および”ｔｈｅ−Ｊが、内容から明瞭に単数を示される場合の他は複数としての 意味を含むことに注意するべきである。従って、例えば「薬物（ａ　ｄｒｕｇ） Ｊを含む積層構造物に関しては２つまたはそれ以上の薬物の混合物を含み、　「 粘着剤（ａｎ　ａｄｈｅｓｉｖｅ）　Ｊに関しては１つまたはそれ以上のそのよ うな粘着剤を含み、「ソルビタンエステル（ａ　５ｏｒｂｉｔａｎ　ｅｓｔｅｒ ）Ｊに関しては２つまたはそれ以上のソルビタンエステルの混合物に関するもの を含む。

本発明を記載およびクレームする場合に、以下の用語をその後に提示する定義と 共に用いる。

ここで用いる［透過増強（ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ　ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ） または浸透増強（ｐｅｒｌｅａｔｉｏｎ　ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ）Ｊは薬理活 性薬剤に対する皮膚の浸透性の増加に、すなわち、薬剤が皮膚内へおよび皮膚を 通して浸透する速度を増加することに関する。「浸透増強剤（ｐｅｒｍｅａｔｉ ｏｎ　ｅｎｈａｎｃｅｒ）ｊはそのような浸透増強を達成する物質であり、ここ で用いるある増強剤の「透過増強量（ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ　ｅｎｈａｎｃｉ ｎｇ　ａｍｏｕｎｔ）Ｊは選択された薬剤の皮膚透過を所望の程度に増強するた めに有効な量を意味する。

出願人は、「経皮的（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）　Ｊ薬物送達を、その慣用的な 意味で用いて、すなわち皮膚を通した血流内への移動による薬物の送達を示す。

出願人は、「経粘膜的（ｔｒａｎｓｍｕｃｏｓａｌ）」薬物送達により、粘膜組 織を通した血流内への移動による薬物の送達を意図する。「局所的（ｔｏｐｉｃ ａｌ）Ｊ薬物送達は、例えば種々の皮膚疾患の治療におけるような、局所用薬物 の８ｒｌＱ与を意味するために用いる。ここではこれらの用語は時に互換的に用 いられ、すなわち「経皮的」薬物送達に関連１２て記載された発明の局面は、他 に特定されないかぎりは、経粘膜的または局所的送達にも適用し得る。従って、 本発明の組成物、システム、および方法は、他に明快に示されないかぎりは、こ れら３つの薬物送達様式のいずれの１つにも同等に適用し得ると推定されるべき である。

ここで用いる「薬物（ｄｒｕｇ）Ｊまたは「薬理活性薬剤（ｐｈａｒｍａｃｏｌ ｏｇｉｃａｌｌｙ　ａｃｔｉｖｅ　ａｇｅｎｔ）Ｊの用語は、生物体（ヒトまた は動物）に投与されて局所および／または全身性の作用により所望の薬理学的お よび／または生理学的効果を誘導する物質の化合物または組成物を意味すること を意図する。一般には、これらの用語は、すべての主要な、医薬の治療的／予防 的範囲の、治療的または予防的薬剤を含む。本発明に関連する有用な薬物の例は 以下のものを含む：抗性物質および抗ウィルス剤などの抗−感染剤；鎮痛剤およ び鎮痛配合剤：食欲抑制剤；駆虫剤；抗関節炎剤；抗喘息剤；抗コリン薬剤；鎮 痙剤（ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ）　；抗欝剤；抗糖尿病剤；止瀉剤；抗 ヒスタミン剤；抗炎症剤、抗片頭痛製剤；抗運動疾患薬；制吐剤；抗腫瘍剤；抗 パーキンソン病薬；止痒剤；抗精神病剤；解熱剤；鎮痙剤（ａｎｔｉｓｐａ＋ｖ ｏｄｉｃｓ）　；抗コリン剤；交感神経作用剤；キサンチン誘導体：カルシウム チャンネル遮断剤およびピンドロールおよび抗不整脈剤などのベーター遮断剤を 含む心血管製剤；抗高血圧剤：利尿剤；冠、抹消、脳全般を含む血管拡張剤：中 枢神経系刺激剤：うっ血除去薬を含む咳および感冒製剤；ステロイド：催眠剤； 免疫抑制剤：筋弛緩剤：副交感神経遮断剤；精神刺激薬；鎮静剤：および精神安 定剤。

前記の定義の目的で、こζで用いる「薬物）」は局所的に投与された抗菌薬剤（ ａｎｔｉｂａｅｔｅｒｉａｌ　ａｇｅｎｔｓ）、抗真菌剤・抗菌剤（ａｎｔｉｉ ｉｃｒｏｂｉａｌｓ）、皮膚成長増強剤、抗乾癲剤、抗ざ瘉薬剤などを含む局所 用薬剤をもまた、含む。

ここで用いる「担体」または「賦形剤」は、本願に開示およびクレームされる組 成物と共に投与するために好適な、および当該分野で知られる、例えば、任意の 、液、ゲル、溶媒、希釈液、可溶化剤などの担体または賦形剤を含む、薬理活性 を有さない担体物質に関する。ここで好適な担体または賦形剤は、「薬学的に許 容され」、これは無毒性で、薬物送達を妨げず、そして他のいかなる理由におい ても生物学的またはその他の望ましくないものではない。ここで用いる特に好適 な担体および賦形剤の例は、鉱油、シリコーン、無機ゲル、水性乳剤、液状糖類 、ワックス類、石油ゼリーおよび種々の他の油類およびポリマー性物質を含む。

「治療上有効な」量の薬物または薬理活性薬剤は、無毒性であるが所望の治療効 果をもたらすには十分な薬物または薬剤の量を意味する。

「ニトログリセリン」は１．２．３−プロツイントリオーツＩ−１−リニトレー ト、すなわち以下の構造式を有する化合物を意味する従って、１つの実施態様で は、本発明は皮膚を通した薬理活性薬剤の透過速度を増強する方法であり、ここ で本性は無傷の皮膚の予め決められた領域を通した、および予め決められた期間 の、薬剤の併用投与、選択された薬剤および本質的にソルビタンエステルまたは Ｃｌ−Ｃ４脂肪族アルコールと組み合わせたソルビタンエステルからなる浸透増 強剤を含む方法である。本発明に関連して有用なソルビタンエステルは以下の構 造を有する： ここで置換基Ｒ＋は−０（Ｃｏ）Ｒ’槽構造有し、ここでＲ′は７から２１の炭 素原子、好ましくは１１から２１の炭素原子を含む、そして１から３のヒドロキ シル基で置換され得る飽和、モノ−不飽和、ジー不飽和およびトリー不飽和脂肪 族炭化水素置換基からなる群から構成される装置換基Ｒ２およびＲ３は同じであ り得るかまたは異なり得、そしてヒドロキシルおよび上記の一〇（Ｃｏ）Ｒ’か らなる群から選択される。Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、例えば、ラウリル、ミリス チル、バルミチル、ステアリル、バルミトイル、オレイル、リルイル、リルニル またはリシルイルエステルなどであり得る。典型的なソルビタンエステルは、長 鎖ソルビタンモノエステルであり、ここでＲ１は上記で定義されたものであり、 Ｒ′は１１から２１の炭素原子を含む炭化水素であり、Ｒ２およびＲ３は共にヒ ドロキシルである。このクラスのソルビタンモノエステルの類の中で特に好まし い化合物はソルビタンモノオレエートおよびソルビタンモノラウレートである。

ソルビタンエステルの他に、本発明の浸透増強組成物はまた、脂肪族アルコール 成分を含み得る。好ましい脂肪族アルコールは、エタノール、■−プロパツール 、インプロパツール、■−ブタノール、およびそれらの混合物のようなＣ＋−Ｃ ａアルコールである。しかしながら、オレイルアルコールのような長鎖アルコー ル（典型的にはＣｌ１−Ｃ２２）もまた、ここで用いられ得る（例えば、実施例 ８および９を参照）。

本組成物の送達方法は変更し得るが、皮膚または他の組織の所定の無傷の表面に 、薬物の所望の血中濃度を提供するに十分な期間で薬物および増強剤を適用する ことを必然的に含む。本性は好ましくは、薬物および増強剤を同時に、単一の組 成物、すなわち軟膏、ゲル、クリームなどとして投与することを含み、または、 例えば米国特許第４，８４９，２２４号、第４，９８３．３９５号、第４．５６ ８．３４３号、第３．７９７．４９４号または第３．７４２．９５１号に教示さ れる薬物送達装置の使用を含み得る。

投与される薬物および上記記載の浸透増強剤が軟膏、ゲル、クリームなどの剤形 であるとき、その組成物中に含まれる薬物の量は、所望の送達速度、所望の用量 、治療されるべき疾患、薬物の性質および活性、所望の効果、起こり得る副作用 、選択された薬物が意図された標的に到達する能力および速度、および患者およ び医師の特定の知見の中の他の要因を含む、要因の多様性に依存する。増強剤の 量は、典型的には全組成に対して０．１ｗｔ、％から４０　ｖｔ、％の、より好 ましくはおよそ約２．５ｗｔ、％から１５マｔ１％の範囲にある。本組成物は、 薬物および増強剤の他に、１つまたはそれ以上の選択された担体または賦形剤、 および／または経皮用の軟膏および水薬に一般に用いられる種々の薬剤および成 分を含み得る。例えば、芳香剤、乳化剤、防腐剤、酸化防止剤、ゲル化剤、香料 、濃化剤、安定剤、界面活性剤、皮膚軟化剤、着色剤などが、それらが該薬物お よび増強剤に薬学的に許容し得、親和性である限りは存在し得る。

薬物の投与のための経皮的送達システムは上記の薬物／増強剤と共に構成され得 る。ここで用いる好ましい経皮的送達システムは、１つまたはそれ以上の薬物／ 浸透増強剤貯蔵部、基材層および、任意に、経皮的薬物送達における当業者が容 易に認める１つまたはそれ以上の付加層（例えば、付加的な薬物および／または 増強剤貯蔵部）を含む積層複合物である。

図１は、皮膚に適用するとき、上記に概略したようにして、選択された薬理活性 薬剤を投与する、一般に１０で示される典型的なシステムを表わす。システム１ ｏはその最上層１２が基材層で、その面がその複合物の最上表面を形成する、積 層複合物である。薬物、上記の増強剤、および任意の担体または賦形剤を有する 薬物貯蔵部は、１４で示され、基材層の直下に接する。使用前には、積層物はま た、剥離可能な保護剥離ライナーを含む。好ましい実施態様では、１９９０年１ ２月１０日出願の、「増強された経皮流量においてニトログリセリンを経皮的に 投与するための方法およびシステム（Ｍｅｔｈｏｄ　ａｎｄ　Ｓｙｓｔｅｍｓ　 ｆ。

ｒ　Ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ　Ｎｉｔｒｏｇｌｙｃｅｒｉｎ　Ｔｒａｎｓｄ ｅｒｍａｌｌｙ　ａｔ　Ｅｎｈａｎｃｅｄ　Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ　Ｆｌｕｘ ｅｓ）Ｊと題する、継続中の同一出願人の出願番号０７／６２５．９０６に記載 されたように、剥離ライナーは２つのシート１６ａおよび１６ｂで形成され、第 １のシート１６ａが部分的に第２のシート１６ｂと重なり合う形である。付加構 造層および／または付加薬物／増強剤貯蔵部もまた、存在し得る。

薬物貯蔵部は好ましくは長期の皮膚接触に好適な感圧粘着剤である接触粘着剤を 含む。それはまた、用いられる薬物および増強剤、および薬物／増強剤組成物に 組み込まれたいずれの担体または賦形剤に対しても生理的および化学的に親和性 でなければならない。さらに、貯蔵部層として用いるように選択された粘着剤は 、該薬物および増強剤が少な（とも多少はその粘着剤に可溶性でなければならな い。薬物貯蔵部は一般に厚さが約２から４ミルの範囲にある。薬物貯蔵部として 好適な粘着剤は、ポリシロキサン、ポリアクリレート、ポリウレタン、ポリイソ ブチレンのような粘着ゴムなどを含む。

本願の薬物貯蔵部として用いるための特に好ましい接触粘着剤は、架橋アクリレ ート（例えば、Ｎａｔｉｏｎａｌ　５ｔａｒｃｈ　＆　Ｃｈｅｗｉｅａ１社、Ｎ ｅｗ　Ｙａｒｌ（、ＮＹから入手し得るＤｕｒｏｔａｋ＠粘着剤、またはＭｏｎ ５ａｎｔｏ社、Ｓｔ、　Ｌｏｕｉｓ、ＭＯから入手し得るＧｅ１ｖａｏ粘着剤） である。

薬物貯蔵部に接着されて、使用に際して（よ装置の上部層となる基材層は、ここ に示すように、装置の主要な構造部分として機能する。基材層は好ましくは薬物 ／増強剤組成物に対して本質的に不浸透性である可撓性エラストマー性物質のシ ートまたはフィルムからなる。この層は典型的には、厚さがおよそ１．０から約 ４．０ミルであり、好ましくは装置を皮膚の輪郭に従わせ、皮膚のどの領域にお いても、例えば関節または他の湾曲部分においても快適に装着され得る物質から なる。

この方法では、通常の機械的ひずみに応じて、皮膚および本装置の可撓性または 弾性のために装置が皮膚からはがれることはごくまれかまたはほとんどありそう でない。ここで基材層として有用なポリマーの例は、ポリエチレン、ポリプロピ レン、ポリエステル類、ポリウレタン類、ポリエチレン酢酸ビニル、ポリビニリ デンクロリド、ＦＥＢＡＸのようなブロックコポリマーなどである。基材層は、 また、１つまたはそれ以上の前記ポリマーの積層物を含み得る。

剥離ライナーは適用前に装置を保護するだけの使い捨ての部材である。典型的に は、剥離ライナーは薬物、賦形剤、および粘着剤に対して不浸透性の物質から形 成され、薬物貯蔵部層として作用する接触粘着剤から容易に剥離される。ここで の使用に好ましい剥離ライナーは一般に感圧粘着剤との併用に好適な剥離ライナ ーである。シラン化ポリエステルフィルムが現在は好まれる。　、 好ましい実施態様では、上記のように、２部の剥離ライナーを用いる。ここで、 第１の剥離可能な保護シート（図１に１６ａで示す）は部分的に第２の剥離可能 な保護シート膜１６ｂと重なり合い、重なり合う部分が積層物の基底表面から延 びるつまみのための立ち上がりを与え、貯蔵部から剥離可能なシートを容易に取 り除くことを可能にする。

本発明の好ましい積層複合物は図１に示すように、基材層、薬物貯蔵部、および ２片の剥離ライナーを有する；薬物貯蔵部は、その中に薬物量を有する、上記の 薬物／増強剤組成物を含有し、そして薬物貯蔵部の残りの部分には粘着剤および 任意の担体、賦形剤などを含む。これらの積層複合物を使用するには、患者の皮 膚に直接適用し、皮膚に薬物／増強剤組成物を放出し、薬物を循環内に浸透させ る。薬物貯蔵部として与えられる粘着層は、皮膚と強固に接触する。

一般には、そのような装置は当該分野の標準的な方法、例えば、薬物／増強剤組 成物の全成分を薬物貯蔵部となる粘着剤と混合し、基材層または剥離ライナーの いずれかである基剤上で成形する、溶媒−蒸発フィルム成形法で製造される。

他の層は次にこの初期構造物に積層される。

他の実施態様では、米国特許第４．８４９．２２４号に記載されたような液体貯 蔵部中の薬物を含む積層複合物を用い得る。該特許に記載されたように、図２で 、一般に１８で示される、そのような装置は、薬物−増強剤処方の貯蔵部２２と して作用する反転したカップ型凹部を有する、ヒートシールし得る基材、フィル ム２０を含む最上層を含む。基材フィルムの外側の先端の下部は貯蔵部の周囲の 感圧粘着剤の環状層２４を持つ。貯蔵部の下側、粘着剤の周辺環のちょうど内側 に、薬物−増強剤調合物を浸透し得る膜層２６がある。膜２６および基材フィル ム２０の部分の下側に、剥離および密閉可能な内部ライナー２８がある。剥離− 密閉可能な剥離ライナー３０は集成品の下側全体を覆い、装置の基底表面を形成 する。装置１８は膜と基材フィルムとの間のヒートシール３２および基材フィル ムと内部ライナー２８との間の剥離可能な（一時的な）ヒートシール３４を有す る。本組成物に関連して用い得る他の液体貯蔵部−型装置は、ここに参考として 援用する米国特許第４．９８３．３９５号に記載されている。

本法およびシステムから得られる好ましい一日用量は、同様に、投与される薬物 によって変化する。目標とする一日用量は、治療を受ける各個人、表明された指 示、各個人が薬物にあたる期間の長さなどに依存する。

特にニトログリセリンの投与に、ここで注目すると、薬物および選択された単数 または複数の増強剤は、各個人に同時に、単一の組成物として投与されることが 好ましい。他の薬物と同様に、好ましい投与法は、しかしながら以下に概略する 種々の成分の好ましい量を有する経皮用貼付剤を介する方法である。

好ましい実施態様では、ニトログリセリンおよび選択された単数または複数の増 強剤は、浸透増強剤がない場合に達成されるものと比較して流量を少な（とも約 ５０％増加するように投与される。従って、典型的にはおよそ、少なくとも約１ ０μｇ／ｃｍ２／ｈｒ、好ましくは少なくとも約２０　ｕ　ｇ／ｃｒａ２／ｈｒ 、最も好ましくは少なくとも約３０μｇ／ｃｍ２／ｈｒの流量が達成される。経 皮的薬物送達の当業者によって、前記の数値が近似的であることが認められる。

なぜなら経皮流量は、経皮的薬物送達のために選択された特定の皮膚部位と同様 に治療を受ける各個人によって変化し得るからである。

ニトログリセリン投与の期間はまた、およそ１２から３６時間、最適には約１２ から２４時間であり、その期間を通して薬物送達が実質的に継続的であることが 好ましく１゜本法およびシステムから得られる好ましい一日用量＋１典型的には ニトログリセリンでは２．５からＳｏｎｇの範囲、より典型的には２．５から２ ０ｍｇの範囲にある。目標とする一日用量ｉ１、し力）しながら、投与される特 定の薬物、治療を受ける各個人、表明された指示、各個人が薬物にあたる期間の 長さなど（こ依存する。一般には、上記のように、本法およびシステムｉｔ既知 の経皮的ニトログリセリンシステムの大部分によって可能（こなるものよりも多 少高めの経皮流量におけるニトログリセリンの経皮投与を可能にし、典型的な場 合より高（Ａ−日用量を要求する疾患（例えば、うつ血性心不全）の治療ζこ、 また（まこの薬物に対する何らかの耐性を生じた患者の治療（こ有用であり得る 。本発明は、また、便利な大きさの小さな貼付剤の使用を可能にする。

本発明の浸透増強剤を伴うニトログリセリンの経皮的送達は、薬物投与に対して 約１．０ｃｍ２から約１００ｃｍ２の範囲の皮膚の領域の使用を可能にする。よ り高−）経皮流量↓こお（Ｘて６士、前記範囲のより小さい領域、すなわち約２ ５ｃｍ２より小さいかまたはより好ましくは約１０ｃｍ２より小さい領域を目標 とし得る。

（１＜′Ｔ−金自） 実１匹 以下の実施例は、当業者に対して本発明の組成物およびシステムをどのようにし て処方するかを完全な開示および説明とともに提供するために提示されたもので あり、発明者らが彼らの発明と考えるものの範囲を限定することを意図されたも のではない。使用した数値（例えば、量、温度など）に関しては正確さを確実に する努力がなされたが、何らかの実験誤差および偏差は許容されるべきである。

他に指示しなければ、部は重量部であり、温度はセ氏の度であり、圧力は大気圧 の付近である。

エストラジオール、酢酸ノルエチンドロン、プロゲステロンおよびピンドロール は、Ｓｔｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａ１社、Ｓｔ、　Ｌｏｕｉｓ、　ＭＯから入手し た。ポリアクリレート粘着剤溶液は、ＮａｔｉｏｎａｌＳｔａｒｃｈ　＆　Ｃｈ ｅｍｉｃａ１社、Ｎｅｗ　Ｊｅｒｓｅｙ　（Ｄｕｒｏｔａ）’８０−１１９４． ８０−１０５４．８Ｏ−ＩＱ７０）およびＭｏｎ５ａｎｔｏ社、Ｓｔ−Ｌｏｕｉ ｓ、　ＭＯ（Ｇｅｌｖａ＠７３７）から入手した。ソルビタンモノオレエート、 ソルビタンモノラウレートおよびソルビタントリオレエートはすべてＩＣＩＡｍ ｅｒｉｃ３５から入手した。エタノール（ＵＳＰ　９５％）はＦｉｓｈｅｒ　５ ｅｉｅｎｔｉｆｉｃから入手した０ 粘着積層物は、選択されたポリアクリレート溶液を薬物および／または増強剤と 混合し、次に溶媒を蒸発させて調製した。濃縮した溶液はポリエステル剥離ライ ナー（Ｒｅｌｅａｓｅ　Ｔｅａｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、　２−ＥＳＴ−Ａ−３２４ ２Ｍ）のシラン化表面上に、１０ミル間隙のガードナーナイフを用いて成形した 。成形された粘着剤ｉよ次に、８０℃で１５分間、対流式乾燥炉で乾燥し、最終 的に厚さ０．０５０インチの粘着コーティングを生成した。厚さ０．００７５イ ンチの低密度ポリエチレンフィルム（Ｓｃｈｏｅｌｌｅｒ　Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ 　Ｐａｐｅｒ社、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ）を次に、乾燥した粘着剤表面上に積層して 、３一層経皮的マトリックスジステム構造を生成した。

試験した特定の薬物の皿二■皿皮膚流量は、ＭｅｒｒｉｔおよびＣｏｏｐｅｒ　 （Ｊ、　Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　ｅｌｅａｓｅ（１９８４）　ｌ：１６１）によ って記載されたように、ヒト死体皮膚を通して、高速液体クロマトグラフィー（ ＨＰＬＣ）アッセイを用いて評価した。これらの研究において、上記の経皮的マ トリ・ツクス構造の予め切り取られた部分から剥離ライナーが取り除かれた。次 に粘着マトリックスを熱分離されたヒト表皮の角質層に配置し、そして皮膚をた だちに、粘着性経皮システムとともに、拡散セル上に置いた。安定状態の薬物流 ｊｌ（μｇ／ａｍ”／ｈｒ）を、皮膚を通した薬物浸透の累積量（μｇ／ｃｍ２ ）を時間（ｈｒ）の関数として直線回帰分析により測定した。

支ｍ アクリル系粘着剤からのエストラジオール流量に対してのソルビタンエステル濃 度の増加の効果を評価するために前記の方法を用いた。使用したソルビタンエス テルはソルビタンモノラウレート（ｒｓＭＬＪ　）であり：使用したアクリル系 粘着剤はＤｕｒｏｔａｉＦ　８０−１１９４　（ｒｌ１９４Ｊ　）であった・結 果を表Ｉ（こ提示する。ここに見られるＪ、うに、得られた流量はソルビタンモ ノラウレートの量の増加により増加することがわかった。

表」− アクリル五柾１克盃しｊエストー之ヨろ」−二−±ＩＪＬ匹」吋しての乙ルビ　 ンモ／ラウレート　の　の 草、　２武、ｔ　Ｏ，２６土０．０５ 爽１」」 実施例１の操作に従って、３つの異なるアクリル系粘着剤マトリックス、Ｄｕｒ ｏｔａｋ’　８０−１１９４　（ｒｌ１９４Ｊ）、Ｄｕｒｏｔａｋ’　８０−１ ０５４　（ｒ１０５４Ｊ）、およびＤｕｒｏｔａｋ＠８０−１０７０　（ｒ１０ ７０Ｊ）からのエストラジオール流量に対してのソルビタンモノオレエート（ｒ ｓＭＯＪ）およびソルビタンモノラウレートの効果を評価した。試験したすべて のシステムは４ｖｔ、％のエストラジオールを含有した。

以下の表に提示した結果から導かれ得るように、３つのアクリル系粘ＩＦ　剤マ トリックスのすべてにおいて２つのソルビタンエステルが著しく流量を増加する ことがわかった。

（以下余白） 表」− ３つの　なるアクリル、　マトリ、、　７２　＃）　−Ｏエストラジオール゛　 に・してのソルビタンエステルの　、１１９４　０ｊ８土０．３６ １１９４／１５ｔ　ＳＭＯ１，６９土０．５８１１９４／１．５ｔ　ＳＭＬ　Ｏ ，９６＋　０．４７１０５４　０．５５±０．１２ １０５４７１５ｔ　ＳＭＯ０，９５−ｚ　０．４０１０５４／１５’ｔ　ＳＭＬ 　１．０７±０．０７１０７０　０．４１±０．０７ １０７０／　１５看ＳＭＯＯ，６８＋　０．１３１０７０／１５ｔ　ＳＭＯＯ， ９９土Ｏｊｌ尖１」」 上記の操作に従って、エストラジオールを含有する他のアクリル系粘着剤マトリ ックス（ソルビタンエステルを含む、および含まないものの両方）を調製し、エ ストラジオール流量に対しての薬物負荷の効果を評価した。使用したアク＋７　 ）し系粘着剤はＤｕｒｏｔａｋ■８０−１０７０　（ｒ１０７０Ｊ　）であり、 使用した・ソルビタンエステルはソルビタンモノオレエートであった。結果を表 ■に提示する。ソルビタンモノオレエートは試験したシステムの両方においてエ ストラジオール流量を増加することがわかった。

■ ソルゴ　ンモノオレエート　１　およ　ないアク１ルｒ　マトト・クスか゛のエ ストラジオール゛　に、してユｌ血１！二激ｌ ｌ　ｗｔ、ｔ　工１ト＋ｒｚ−ル、Ａｇ、ｔ＋ｌ　再（ｏ、ｚｚ＋ｏ、ｏｓ　ｏ 、３４　＋ｏ、ｏコ２　ｗｔ、ｔ　Ｔ−１トラ’／　Ｍ−ルｐ　ｓ　ｆキ、ｔ＋ 　＝、Ｌ　Ｏ，５６＋　０．０８　０．７２　＋　０．０９１　ｗｔ、ｔ　Ｌス トうジＭ−ル、５　ｗｔ、ｔ　ＳＭＯＯ，４コ土０．１８　０．５５　土０．０ ７２　ｖｔ、＆　Ｚストウ”、ｊ−ル、５　’−Ｎ−−％　ＳＭＯＬ、００　” −０−１６０−９８土　０．０８爽１」」 上記の操作に従って、エストラジオールを含有する他のアクリル系粘着剤マトリ ックス（Ｄｕｒｏｔａｋ■８Ｏ−１１９４）を調製した。

１つのシステムはソルビタントリオレエート（ｒｓＴＯＪ）を増強剤として調製 し、東２のシステムはソルビタントリオレエートを用いずに調製した。ソルビタ ントリオレエートシステムから得られた流量は対照システムから得られたものよ りも約５２％高かった。結果を表■に提示する。

１■ ｃ１２ｈ　に・してのソルゴ　ントリオレエートの４　ｗｔ、ｔ　ｚｚトラｖ２ −ｎ、Ａツ免ｉ１１　％ＬＯ，７８＋　ｏ、１３４　ｗｔ、ｔ　エスト９”／オ ーＩＬ、、１０　ｗｔ、ｔ　ＳＴＯＬｉ２　土　０．１３爽１１」 上記の操作に従って、１０　ｖｔ、％の酢酸ノルエチンドロンを含有するアクリ ル系粘着剤マトリックス（Ｄｕｒｏｔａρ８０（１９４および８Ｏ−１０５４） を調製した。１５　ｖｔ、＄のソルビタンエステルを含むおよび含まないシステ ムを調製し；表Ｖに示すように、ソルビタンモノオレエートおよびソルビタンモ ノラウレートの両方を試験した。表に要約された結果から結論し得るように、ソ ルビタンモノオレエートおよびソルビタンモノラウレートの両方が両方の粘着剤 システムにおける酢酸ノルエチンドロン流量を著しく増加させた。

（以下余白） 表ｙ− ７９ユｄ　マド１　ノクスか゛の　ノルエチンドロンに・　てのソルビタンエス テルの １１９４　／　４　Ｑ８％＋Ｈ坪、Ｌ　Ｏ−２１土０−０２　０−２４　±Ｏ− ０２１１９４／１５ｍ　ＳＭＯ０，３８＋　０．２０　０．３１　＋　０．０１ １１９４／１５１　ＳＫＩ、　Ｑ、４３　＋　０．０９　０．６０　＋　０．０ ３１０５４／壇庁有り陣、Ｌ　Ｏ，２７土　０．０６１０５４／１５％　ＳＭＯ Ｏ，４０＋　０．１１１０５４／１５１　ＳＭＬ　Ｏ，５４＋　０．０６爽１」 劇 上記の操作に従って、５冒ｔ９％のピンドロールを含有するＧｅ１ｖａ＠７３７ （ｒ７３７Ｊ）を用いるアクリル系粘着剤マトリ・ノクスを調製した。１５　ｖ ｔ９％ソルビタンモ／オレエー）、１５　ｖｔ、％゛ノルビタンモノラウレート および１５　ｖｔ、％ソルビタントリオレエートを含むシステムを調製し、ソル ビタンエステルを全く含まないシステムと比較した。やはり、ソルビタンエステ ルを含めて処方した全てのシステムについて、薬物の流量が対照と比較して著し く高いことがわかった。結果を表■に提示する。

（以下余白） ■ アクリル二　マド！　ノクスか゛のピンドロール゛　に・てのソルゴ　ンエステ ルの ７３７／、４　Ｒ？ｌ１１　％、Ｌ　Ｏ，２３土　０．０５７３７／１５４　Ｓ ＭＯ０，５５ ７：１７／１５％　ＳＫＩ、　０．７５土０．２６７］７／１５１　ＳＴＯ０， ５５＋　０．１９爽１」ヒ プロゲステロンのエタノール型溶液からの薬物流量を、以下のようにして評価し た◎ エタノール／水／グリセリン／ソルビタンエステル軟膏を表■に要約したように して調製し、そこからの薬物流量を評価した。

（以下余白） ■ ソルビ　ンエステル　むエ　ノール　°゛カ゛プロゲス１１ヱ豆１ −−　８８　１０　−−　２　１．２１土０．１９６０　：１０　１０　−−　 −−　６．２９土０．７７６０　２８　１．０　２　−−　１３．０４＋１．５ ２６０　２８　１−０　−−　２　１．０．３３土４．０２表７に要約したデー タは、エタノールをソルビタンモノラウレートまたはソルビタンモノオレエート と組み合わせたときにプロゲステロンに対して相乗作用的に増強することを明か に示す。

Ｌ思」■ ニトログリセリンのエタノール１ｆｆｌ（１０ｖｏｌ、％）をＩＣＩ　Ａｍｅｒ ｉｃａＳ社、Ｄｅｌａマａｒｅから入手し；ポリアクリレート粘着剤溶液（Ｄｕ ｒｏｔａｋ！Ｊ３８０−１１９４＞をＮａｔｉｏｎａｌ　５ｔａｒｃｈ　＆　Ｃ ｈｅｍｉｃａ１社、Ｎｅｗ　Ｊｅｒｓｅｙから入手した。オレイルアルコール（ ＨＤ　Ｅｕｔａｎｏｌ、ｕｌｔｒａｐｕｒｅグレード）をＨｅｎｋｅ１社、Ｌａ 　Ｇｒａｎｇｅ、　ｌ１ｌｉｎｏｉｓから入手した。ポリアクリレート粘着剤溶 液、ニトログリセリン溶液、およびオレイルアルコールを、溶媒を蒸発させたと きに３７．５ｖｔ１％ニトログリセリン、５　ｗｔ、％オレイルアルコールｖｔ ．％ポリアクリレート粘着剤を含有する最終溶液を提供するために必要な割合で 混合した。この溶液を、ロータＩＪ−！バボレーターで蒸発し、粘度を増加させ てフィルムとして成形することを容易にした。濃縮した溶液はポリエステル剥離 ライナー（Ｒｅｌｅａｓｅ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ．２−ＥＳＴ−Ａ−Ｓ２ ４２Ｍ）のシラン化表面上に、１０ミル間隙のガードナーナイフを用いて成形し た。

成形された粘着剤は次に、８０℃で１５分間、対流式乾燥炉で乾燥し、最終的に 厚さ０．００２５インチの粘着コーティングを生成した。厚さｏ．　ｏｏｚｓイ ンチの低密度ポリエチレンフィルム（Ｓｃｈｏｅｌｌｅｒ　Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ 　Ｐａｐｅｒ社、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ）を次に、乾燥した粘着剤表面上に積層して 、３一層経皮的マトリックスジステム構造を生じた。上記に概略したと同様の操 作に従って、３５　ｖｔ。

％ニトログリセリンおよび６５萱ｔ．％ポリアクリレート粘着剤の最終組成を有 する他の経皮的マトリックスシステムを調製した。このマトリックスは、増強剤 を全く含まなかった。

対照として、増強されないニトログリセリン貼付剤（Ｎｉｔｒ。

Ｄｕｒ　ＩｌｌＫｅｙ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）および増強されたニ トログリセリン貼付剤（ＭｉｎｉｔｒａｒｐＳＲｉｋｅｒ　Ｐｈａｒｍａｅｅｕ ｔｉｅａｌｓ）からのニトログリセリン流量を平行して評価した。

（以下余白） 表１ ニトログリセリンのＨＰＣアゾセイ ’ｔ’ｙ　ｔＭ　ｂ　：　５ｏｚ　（ｖｏｌ．）　ア”ＩＩ：　Ｉ−　ニド’／ ル５０％　（ｖｏｌ．）　ニトロ ５（５−　４，　−　２１０　ｎｍ イ呆４今　α）間　゛　３・０　うテ 運転丙問：５．０分 表■は、対照および上記記載の方法に従って調製した経皮的マトリックス貼付剤 から得られた２つの異なる試験（こおける皮膚流量を提示する。オレイルアルコ ールマトリ・ノクスから得られた流量は、未増強のＮｉｔｒｏＤｕｒ　ｎ対照貼 付剤および上言己のようにして調製した未増強のニトログリセリン貼付側力）ら 得られたものよりもより高い。さらに、オレイルアルコールマトリック 高いニトログリセリン皮膚流量をもたらシタ。

（以下余白） １仄 ニトログリセリン　゛ （μｇ／ｃ謬２／ｈｒ）” ａＮ・４、平均値士標準偏差 ｂ　粘着剤／ニトログリセリンの重量パーセント（増強剤なし）ｃ　粘着剤／ニ トログリセリン／オレイルアルコールの重量パーセント 実１」」 ニトログリセリンは、２２．１　ｗｔ．％ニトログリセリン、３５．８ｖｔ．％ の固形アクリル系粘着剤、４２．１　ｖｔ．％の全溶媒を含有する最終溶液を提 供するように予めＡｔｌａｓ　Ｐｏｗｄｅｒ社によって、Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｓ ｔａｒｃｈ社Ｄｕｒｏｔａｋ■８０−１１９４ポリアクリレ一ト粘着剤中に混合 された。その次にオレイルアルコール（Ｉ（ｅｎｋｅｌ）　＊たはソルビタンモ ノオレエート（ｒＡｒｌａｃｅｌ＠８０Ｊ：ＩｃＩ　Ａｍｅｒｉｃａｓ）を種々 の濃度のニトログリセリン／粘着剤の中に溶解して、乾燥ニヨリ０から７．５ｖ ｔ．％の増強剤の範囲の最終マトリックス組成物を提供した。これらの溶液はシ ラン化した剥離ライナー上に成形し、次に８０℃で１５分間乾燥し、最終的に上 記実施例に記載したようにしてポリエチレン基材フィルム上に積層した。

経皮的ニトログリセリン送達は、Ｍｉｎｉｔｒａｎ貼付剤（Ｒｉｋｅｒ　Ｌａｂ Ｓ）を対照として用いて実施例８に記載したような増強剤負荷の関数として評価 した。結果を表■に示す。

１旦 ニドログ盲セリン　。

＜μｇ／ｃｍ２／ｈｒ）” −Ｍに、ニトログリセリン流量は、増強剤（オレイルアルコールまたはＡｒ１ａ ｃｅｌ　８０のいずれも）含有量の増加にともなって増加することがわかった。

さらに、試験したマトリ・ノクスに負荷したすべての増強剤によって、Ｍｉｎｉ ｔｒａｎ対照よりも高いニトログリセリン皮膚流量が観察された。

宜ＪＬＪＬ刊 実施例９の操作をソルビタンモノオレエート（例えば、ＩＣＩＡｍｅｒｉｃａｓ から入手されるＡｒ１ａｃｅｌ’２０）の代わりにソルビタンモノラウレートを 用いて繰り返す。未増強のニトログリセリンシステムと比較して増強された経皮 的流量が得られる。

実施例９の操作をソルビタンモノオレエート（例えば、ＩｃＩＡｍｅｒｉｃａｓ から入手されるＡｒ１ａｃｅｌ■４０）の代わりにソルビタンモノパルミテート を用いて繰り返す。未増強のニトログリセリンシステムにより得られたものと比 較して増強された経皮的流量が得られる。

見立匠且 実施例９の操作をソルビタンモノオレエート（例えば、ＩＣＩＡｍｅｒｉｃａｓ から入手されるＡｒ１ａｃｅ１４！１８５）の代わりにソルビタンモノトリオレ エートを用いて繰り返す。前実施例と同様に、未増強のニトログリセリン貼付剤 により得られたものと比較して、得られた経皮的流量はより高い。

Ｌ立匠■ ５ｖｔ、％の増強剤（オレイルアルコールまたはＡｒ１ａｃａｌ■８Ｇ）を含有 するアクリル系マトリックスからのニトログリセリンの増強された経皮送達を、 提供者の異なる、３つの皮膚を用いて評価した。増強したニトログリセリンシス テムを実施例９に記載したようにして調整し、ニトログリセリン皮膚流量はＮｊ ｔｒｏＤｕｒ　ＩＩおよびＭｉｎｉｔｒａｎを対照として用いて実施例８に記載 したようにして測定した。凰−■二皮膚流量の結果を表Ｘに示す。

ニトログリセリン　゛ （μｇ／ｃ■２／ｈｒ） 蛾ｆｔ、ｊ」ユ　五ＡΔ　ζ／１３ ＮｉｔｒｏＤｕｒ　ｒエ　−　２６．０６土　５．６５　１６．３４土４．６４ Ｍ１ｎｉｔｒａｎ　３９．９１　＋　３．６９　４４．１４±　５．９５　２０ ．１７土１．６１５ｔ　オレイル アｒＬコ−Ｉしａ　５５．９９　＋　４．８０　５０．５７　＋　６．５３　３ ０．６）　＋　５．０４ａ５８．７％ｖｔアクリル系粘着剤、３６．３％ｗｔニ トログリセリン、５．０％１を増強剤 オレイルアルコールおよびＡｒ１ａｅｅｌ　８０で増強したマトリクスの両方か ら得られた流量は、未増強のＮ１ｔｒｏＤｕｒ　ＩＩ対照貼付剤から得られたも ののほぼ二倍に近かった。さらに、両方の増強したマトリックス処方は、増強し た対照貼付剤、Ｍｉｎｉｔｒａｎよりも一貫して高いニトログリセリン皮膚流量 を提供した。

実】■ｔＨ 開き易い剥離用つまみは、剥離ライナーの２つの部分を約１７８インチ重ね合わ せて調製し得る。粘着剤／薬物／増強剤溶液は、第１の剥離ライナー上に成形、 乾燥し、上記実施例に記載したようにして基材フィルム上に積層し得る。第１の 剥離ライナーを取り除き次に重なり合う剥離ライナーを、その位置の粘着表面上 に積層する。最終的な経皮用貼付剤は次に、最終的な貼付剤の中に重なり合う剥 離ライナーの部分を含むように打ち抜からる。あるいは、第１の剥離ライナーは 基材フィルムの積層に続く切込みの深さを制御し得る。切込みライナーの部分を 次に取り除いて、新しいライナ一部分が残された初めの積層から除かれなかった 前の切込みライナーの上に重なるようにして、露出した粘着剤の領域上に新しい ライナ一部分を再積層する。最終的な貼付剤を次に、前記記載のようにして打ち 抜く。

Ｆｉｇｕｒｅ　１ １◆ フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、ＡＵ、ＣＡ 、ＪＰ、ＫＲ （７２）発明者　ヘイバー、ソニア アメリカ合衆国　ユタ　８４１０８　ソルトレイク　シティ、ウィルトン　ウェ イ

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. １．無傷の皮膚の選択された領域に以下を適用することを含む、皮膚を通した薬 理活性薬剤の透過速度を増強する方法：（３）薬理活性薬剤の治療上有効な量； および（ｂ）本質的にソルビタンエステルからなる浸透増強剤。
2. ２．前記ソルビタンエステルが以下の構造式を有する請求項１に記載の方法： ▲数式、化学式、表等があります▼ ここでＲ１は式−Ｏ（ＣＯ）Ｒ′で示され、Ｒ′は、１から３のヒドロキシル基 を任意に含む７から２１の炭素原子からなる飽和、モノ−不飽和、ジ−不飽和、 またはトリ−不飽和脂肪族炭化水素置換基からなる群から選択され、そしてＲ２ およびＲ３は独立してヒドロキシルおよび−Ｏ（ＣＯ）Ｒ′からなる群から選択 される。
3. ３．Ｒ′が、１−３のヒドロキシル基を任意に含む１１−２１の炭素原子からな る飽和、モノ−不飽和、ジ−不飽和、またはトリ−不飽和脂肪族炭化水素置換基 からなる群から選択され、そしてＲ２およびＲ３がともにヒドロキシルである、 請求項２に記載の方法。
4. ４．前記ソルビタンエステルがソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノラウ レート、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項３に記載の方 法。
5. ５．前記薬理活性薬剤がステロイドである、請求項１に記載の方法。
6. ６．前記ステロイドがエストラジオール、プロゲステロン、酢酸ノルエチンドロ ン、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
7. ７．前記薬理活性薬剤がピンドロールである、請求項１に記載の方法。
8. ８．前記薬理活性薬剤がニトログリセリンである、請求項１に記載の方法。
9. ９．無傷の皮膚の選択された領域に以下を適用することからなる、皮膚を通した 薬理活性薬剤の透過速度を増強する方法：（ａ）薬理活性薬剤の治療上有効な量 ；および（ｂ）本質的にソルビタンエステルおよびＣ１−Ｃ４脂肪族アルコール からなる浸透増強剤。
10. １０．前記ソルビタンエステルが以下の構造式を有する請求項９に記載の方法： ▲数式、化学式、表等があります▼ ここでＲ１は式−Ｏ（ＣＯ）Ｒ′で示され、Ｒ′は、１から３のヒドロキシル基 を任意に含む７から２１の炭素原子を含む飽和、モノ−不飽和、ジ−不飽和、ま たはトリ−不飽和脂肪族炭化水素置換基からなる群から選択され、そしてＲ２お よびＲ３は独立してヒドロキシルおよび−Ｏ（ＣＯ）Ｒ′からなる群から選択さ れる。
11. １１．Ｒ′が、１から３のヒドロキシル基を任意に含む１１−２１の炭素原子か らなる飽和、モノ−不飽和、ジ−不飽和、またはトリ−不飽和脂肪族炭化水素置 換基からなる群から選択され、そしてＲ２およびＲ３がともにヒドロキシルであ る、請求項１０に記載の方法。
12. １２．前記ソルビタンエステルがソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノラ ウレート、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１１に記載 の方法。
13. １３．前記Ｃ１−Ｃ４脂肪族アルコールがエタノール、ｎ−プロパノール、イソ プロパノール、ｔ−ブタノール、およびそれらの混合物からなる群から選択され る、請求項９に記載の方法。
14. １４．前記薬理活性薬剤および増強剤が単一の薬剤組成物中にあり、そこで該組 成物がさらに薬学的に許容され不活性の賦形剤を含む、請求項９に記載の方法。
15. １５．薬理活性薬剤の経皮的投与のための、以下を含む物質の組成物：（ａ）薬 理活性薬剤の治療上有効な量；および（ｂ）本質的にソルビタンエステルからな る浸透増強剤。
16. １６．薬理活性薬剤の経皮的投与のための、以下を含む物質の組成物：（ａ）薬 理活性薬剤の治療上有効な量；および（ｂ）本質的にソルビタンエステルおよび Ｃ１−Ｃ４脂肪族アルコールからなる浸透増強剤。
17. １７．皮膚の選択された領域を通して継続した期間にわたり薬理活性薬剤を投与 するための、以下を含む積層複合物：（ａ）該薬理活性薬剤に対して実質的に不 透過性である基材層、 （ｂ）粘着剤ポリマーを含む貯蔵部層、ここで該貯蔵部層の基底表面が該皮膚に 粘着される、および（ｃ）薬理活性薬剤の治療上有効な量、および（ｄ）本質的 にソルビタンエステルからなる浸透増強剤。
18. １８．皮膚の選択された領域を通して継続した期間にわたり薬理活性薬剤を投与 するための、以下を含む積層複合物：（ａ）該薬理活性薬剤に対して実質的に不 透過性である基材層、 （ｂ）粘着剤ポリマーを含む貯蔵部層、ここで該貯蔵部層の基底表面が該皮膚に 粘着される、および（ｏ）薬理活性薬剤の治療上有効な量、および（ｄ）本質的 にソルビタンエステルおよびＣ１−Ｃ４脂肪族アルコールからなる浸透増強剤。