JPH06510058A - 新規な化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規な化合物 発明の分野 本発明は、３−ヒドロキシアントラニル酸３−ＲＡＭ＾の新規な誘導体、これら の化合物の製法、新規な医薬組成物および内因性神経毒キノリン酸、ＱＵＩＮの 生成の原因である酵素３−ヒドロキシアントラニレートオキシゲナーゼ、３−Ｈ ＡＯを阻害するためのこれらの化合物の使用に関するものである。

発明の背景 ３−ＨＡＯは、３−ヒドロキシアントラニル酸をキノリン酸に変換する原因であ るトリプトファンの異化経路における酵素である。ＱＵＩＮおよびその生合成酵 素３−ＨＡＯの何れも、けっ歯頚動物およびヒトの脳組織において確認されてい る。ＱＵＩＮは、Ｎ−メチル−〇〜アスパルテート（ＮｉｌＤ＾）受容体を通し て作用する強力なエキシトキシン（ｅｘｉｔｏｘｉｎ）でありそして最近、ハン チング病、発作／脳虚血症、低酸素症、アルツハイマー病およびＡＩＤＳ痴呆併 発症のような神経変性疾患における病原体としてのその推定上の役割が注目され ている。

３−Ｈ＾０活性の阻害剤は、キノリン酸の過剰に由来する疾患において明らかに 治療的に重要なものである。

従来の技術 ４−ハロゲン化基質同族体が、３−１１＾０活性の阻害剤として記載されている 。１９８０年に、＾ｒｃｈ　Ｂｉｏｃｈｅｍ　ａｎｄ　Ｂｉｏｐｈｙｓ　２０３ ．１６１〜１６６頁、１９８０の“４−クロロ−３−ヒドロキシアントラニル酸 への６−クロロトリプトファンの代謝：３−ヒドロキシアントラニル酸オキシダ ーゼの強力な阻害剤”において、６−クロロトリプトファンの代謝産物である４ −クロロ−３−ヒドロキシアントラニル酸が、ラットおよびモルモットの肝臓お よび腎臓における３−１１＾０の強力な阻害剤であることが、Ｐａｒｌｉ　ＣＪ 、Ｋｒ１ｅｔｅｒ　ＰおよびＳｃｈ鵬ｅｄｔ　Ｂにより証明されている。その後 、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ　Ｉｎｔ　１３．４０５〜４０８頁、１９８８の″４−ク ロロー３−ヒドロキシアントラニレートは、脳の３−ヒドロキシアントラニレー トオキシダーゼを阻害する”において、４−クロロ−３−ヒドロキシアントラニ ル酸はまたラットの脳の３−１１＾０の阻害剤であることが、Ｈｅｙｅｓ　ＭＰ 、　ｔｌｕｔｔｏ　Ｂおよびｌ１ａｒｋｅｙ　ＳＰにより実証されている。１９ ８９年に、Ｔｏｄｄ　ＷＰ、　Ｃａｒｐｅｎｔｅｒ　ＢＫおよびＳｃｈｗａｒｃ ｚ　Ｒは、Ｐｒｅｐ　Ｂｉｏｃｈｅｗ　１９．１５５〜１６５頁、１９８９の″ ４−ハロー３−ヒドロキシアントラニレートの製造およびラットおよびヒトの脳 組織における３−ヒドロキシアントラニレートオキシダーゼ活性のこれらの化合 物の阻害の証明”において、４−フルオロ−１４−クロロ−および４−ブロモ− ３−ヒドロキシアントラニル酸が、ラットならびにヒトの脳における３−■＾０ の非常に同様な遮断効力を有しているということを証明している。

発明の詳細な説明 本発明は、従来の技術による化合物よりもすぐれたＩＣ５ｏ値をもって、酵素３ −　ＩＩ　Ａ　Ｏを阻害することのできる化合物に関するものである。

すなわち、本発明は、一般式■ （式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なり、モしてＨおよびアルキルから選 択されたものであり、そして、ＸおよびＹは同一または異なりそしてアルコキシ 、アルキル、アルキルチオ、フルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトリ ル、ＯＣＦ３および５ＣＦ３から選択されたものである）の化合物またはその医 薬的に許容し得る塩に関するものである。

本発明の他の目的は、式Ｉの化合物の製法でありそして該方法は、 （＾）　Ｒ＋およびＲ２が同一または異なりモしてＩ（およびアルキルから選択 されたものであり、ＹがＣ１，Ｂｒおよび菖がら選択されたものでありそしてＸ がアルコキシ、アルキル、アルキルチオ、フルオロアルキル、ハロゲン、ニトリ ル、０ＣＦ３およびＳＣＦ、がら選択されたモノである場合は、 式■ （式中、Ｒ１，Ｒ２およびＸは、上記（＾）において定義した通りである）の化 合物をハロゲン化し、または （Ｂ）　Ｒ’およびＲ２が１１でありそしてＸおよびＹが同一または異なりそし てアルコキシ、アルキル、アルキルチオ、フルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロ キシ、ニトリル、ＯＣＦ、および５ＣＦ３から選択されたものである場合は、 式ｍ （式中、Ｒ１、Ｒ２、ＸおよびＹは上記（Ｂ）において定義した通りでありモし てＩ’Ｇは保護基である）の化合物を脱保護し、または（Ｃ）　Ｒ＋およびＲ２ がＩＩでありそしてＸおよびＹが同一または異なりそしてアルコキン、アルキル 、アルキルチオ、フルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトリル、０ＣＦ ３および５ＣＦ３から選択されたものである場合は、 式■ （式中、ＸおよびＹは、上記（Ｃ）において定義した通りである）の化合物を還 元し、または （Ｄ）　Ｒ’およびＲ２が、同一または異なりそしてＩＩおよびアルキルから選 択されたものであり、ＸがＣＩ、　Ｂｒまたは■でありモしてＹがアルコキン、 アルキル、フルオロアルキルおよびハロゲンから選択されたものである場合は、 式Ｖ 化合物をハロゲン化し、または （Ｅ）　Ｒ１がアルキルであり、Ｒ２がＨまたはアルキルでありモしてＸおよび Ｙがアルコキシ、アルキル、アルキルチオ、フルオロアルキル、ハロゲン、ヒド ロキシ、ニトリル、ＯＣＦ、および５ＣＦ３から選択されたものである場合は、 式■ （式中、ＸおよびＹは、上記（Ｃ）において定義した通りである）の化合物をア ルキル化し、または （Ｆ）　Ｒ＋およびＲ２が、同一または異なりそして■１およびアルキルから選 択されたものであり、そしてＸおよびＹが同一または異なりそしてアルコキン、 アルキル、アルキルチオ、フルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトリル 、０ＣＦ３およびＳＣＦ、から選択されたちのである場合は、 式■ （式中、Ｒ１、Ｒ２、ＸおよびＹは上記（Ｆ）において定義した通りでありそし てＲ３はアルキル、ペンシル、１，１．、Ｉ−トリクロロエチルおよび２−（ト リメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＷ）である）の化合物を脱エステル化す る ことからなる。

本発明は、また、活性成分としての式■の化合物および医薬的に許容し得る担体 を含有する医薬処方に関するものであり、該化合物は、神経変性の予防または治 療用の医薬の製造に使用される。

本発明の他の目的は、式Ｉの化合物の製造に対する合成中間体、すなわち、一般 式■ （式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なりそして）Ｉおよびアルキルから選 択されたものであり、Ｘは、アルコキシ、アルキル、アルキルチオ、フルオロア ルキル、ハロゲン、ニトリル、ＯＣＦ、および５ＣＦ３から選択されたものであ る）の化合物（但しＲＩおよびＲ２がＨでありそしてＸが０）ｌｅ、　ＯＥｔ、 　Ｃｌ５ＢｒまたはＦである式Ｈの化合物は除く）、一般式■ （式中、ＸおよびＹは同一または異なりそしてアルコキン、アルキル、アルキル チオ、フルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトリル、０ＣＦ３および５ ＣＦ３から選択されたものでありそしてＰＧは保護基である）の化合物（但しＰ ＧがＭｅであり、ＸがＯｌｅでありそしてＹが０１ｅである：ＰＧがＭｅであり そしてＸおよびＹがＣＩである；およびＰＧがＭｅであり、ＸがＯＭｅでありモ してＹがＣＩである式■の化合物は除く）、 一般式■　。

（式中、ＸおよびＹは、同一または異なりそしてアルコキシ、アルキル、アルキ ルチオ、フルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトリル、０ＣＦ３および ＳＣＦ、から選択されたものである）の化合物、一般式Ｖ （式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異なりモしてＩＩおよびアルキルから選択 されたものであり、モしてＹはアルコキシ、アルキル、フルオロアルキルおよび ハロゲンから選択されたものである）の化合物、 一般式■ （式中ＸおよびＹは、アルコキシ、アルキル、アルキルチオ、フルオロアルキル 、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトリル、０ＣＦ３および５ＣＦ３から選択されたも のである）の化合物および一般式■ （式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なりそしてＩ（およびアルキルから選 択されたものてあり、ＸおよびＹは、同一または異なりそしてアルコキン、アル キル、アルキルチオ、フルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトリル、０ ＣＦ３および５ＣＦ３から選択されたものてありそしてＲ３はアルキル、ベンジ ル、Ｉ、　１．１−トリクロロエチルおよび５Ｅｉ１ら選択されたものである） の化合物に関するものである。

発明の詳細な説明 上記一般式において“アルキル”は、直鎖状または分枝鎖状の低級アルキル、好 ましくは０１〜Ｃ６のアルキルを示す。上記低級アルキルの例は、メチル、エチ ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブチル、 ｔ−ブチルおよび直鎖状および分枝鎮状のペンチルおよびヘキシルを包含する。

さらに、上記一般式において、“アルコキシ”は、低級アルコキシ、好ましくは Ｃ４〜Ｃ６のアルコキシを示す。該低級アルコキシの例は、メトキシ、ニドキシ 、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、５ｅＣ−ブ トキシ、ｔ−ブトキシおよび直鎖状および分枝鎖状のペントキシおよびヘキソキ シを包含する。

“ハロゲン“は、上記一般式中における沃素、弗素、塩素および臭素から選択す ることができる。

本発明による式Ｉのもっとも好ましい化合物は、次の通りである。

５−ブロモ−４−クロロ−３−ヒドロキシアントラニル酸、４．５−ジクロロ− ３−ヒドロキシアントラニル酸、４−ブロモ−５−エトキシ−３−ヒドロキシア ントラニル酸、４．５−ジブロモ−３−ヒドロキシアントラニル酸、４−ブロモ −３−ヒドロキシ−５−メチルアントラニル酸、４．５−ジブロモ−３−ヒドロ キシ−Ｎ−メチル−アントラニル酸、および これらの化合物の医薬的に許容し得る塩。

現在知られている本発明の最良の実施方法は、５−ブロモ−４−クロロ−３−ヒ ドロキシアントラニル酸、４，５−ジクロロ−３−ヒドロキシアントラニル酸、 ４．５−ジブロモ−３−ヒドロキシアントラニル酸または４−ブロモ−３−ヒド ロキシ−５−メチルアントラニル酸を使用することである。

本発明による化合物は、神経変性、特に発作、脳虚血症、低酸素症、てんかんの ような疾患、およびアルツハイマー病、多発梗塞性痴呆、ハンチングトン病およ びＡＩＤＳ痴呆併発症のような神経変性疾轡の予防または治療に使用することが できる。

以下に、式Ｉの化合物の製法を詳細に説明する。

製造方法 式 （式中、ｌｉｔおよびＲ２は、同一または異なりモしてｔｌおよびアルキルから 選択されたものであり、ＸおよびＹは、同一または異なりそしてアルコキン、ア ルキル、アルキルチオ、フルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトリル、 ＯＣＦ　３および５ＣＦ３から選択されたものである）の化合物は、次の方法に より製造することができる。

から選択されたものであり、ＹがＣ１１Ｂｒおよび夏から選択されたものであり 、そしてＸがアルコキシ、アルキル、アルキルチオ、フルオロアルキル、ハロゲ ン、ニトリル、　ＯＣＦ、および５ＣＦ３から選択されたものである式Ｉの化合 物は、式■ （式中、Ｒ１，Ｒ２およびＸは方法へにおける式Ｉにおいて定義した通りである ）の化合物から、例えばＯ℃〜１００℃の酢酸または池の適当な溶剤中の元素状 ハロゲンの溶液でそしてＹ　＝Ｂｒの場合は、また、酢酸中においてピリジニウ ムハイドロブロマイドパーブロマイドでまたはトリフルオロ酢酸中においてＢｒ ２およびマーキュリ−トリフレート（ｍｅｒｃｕｒｙ　ｔｒｉｆｌａｔｅ）でハ ロゲン化することによって製造することができる。沃素化は、■ＣＩまたはＩ２ およびシルバートリフレート（ｓｉｌｖｅｒ　ｔｒｉｆｌａｔｅ）で処理するこ とにより達成することができる。

’７捲Ｂ、Ｒ’およびＲ２が■であり、モしてＸおよびＹが同一または異なりそ してアルコキシ、アルキル、アルキルチオ、フルオロアルキル、ハロゲン、ヒド ロキシ、ニトリル、０ＣＦ３および５ＣＦ３から選択されたものである式Ｉの化 合物は、弐■（式中ＰＧは、例えばアルキル、２−（トリメチルシリル）エトキ シメチル（ＳＥＭ）、メトキンメチル（ＭＯｌｇ）、２−　（メトキシ）エトキ シメチル（ＭＥＭ）、ベンジル（Ｂｎ）でありそしてＸおよびＹは、ヒドロキシ がＯＩ’Ｇとして保護されているほかは方法Ｂにおける式Ｉにおいて定義した通 りである）の化合物から、例えばブレンステッド酸、例えば４８％ＨＢｒ、５５ ％旧またはルイス酸、例えばＢＢｒ３で脱保護するかまたはアルキルＳＮａまた はアリールＳＮａによる処理次いで遊離のアントラニル酸誘導体を得るためのｐ ｌ＋の調節により脱保護することによって、製造することができる。ＰＧ＝ＳＥ Ｍの場合においては、脱保護は、高められた温度でＮ、Ｎ−ジメチルプロピレン 尿素（ＤＭＰｔｌ）またはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような適 当な溶剤中でテトラブチルアンモニウムフルオライド（ＴＢＡＦ）またはＣｓＦ を使用して遂行することができる。ベンジル基は、例えばＲ２および触媒として のＰｄ／Ｃを使用する水素化分解により除去することができる。

−ｉＣ，Ｒ’およびＲ２が［Ｉであり、そしてＸおよびＹが同一または異なりそ してアルコキシ、アルキル、アルキルチオ、フルオロアルキル、ハロゲン、ヒド ロキシ、ニトリル、０ＣＦ３および５ＣＦ３から選択されたものである式Ｉの化 合物は、式■（式中、ＸおよびＹは、方法Ｃにおける式Ｉにおいて定義した通り である）の化合物から、例えばＥｔＯｌｌまたはＥｔＯ＾Ｃのような適当な溶剤 中で大気圧〜上昇した圧力下で水素およびＩ’ｄ／ＣまたはＰｔＳ、／　Ｃまた はラネーニッケルのような触媒で還元することによって製造することができる。

還元は、また、ＥｔＯＨのような適当な溶剤中で５ｎＣ１ｈまたはＮ１１２ＮＩ ＋２・］Ｉ１０と反応させることにより達成することもできる。

方法り、Ｒ’およびＲ２が同一または異なりそしてＩＩおよびアルキルから選択 されたものてあり、Ｘ＝Ｃ１，ＢｒまたはｉでありそしてＹがアルコキノ、アル キル、フルオロアルキルおよびハロゲンから選択されたちのである式Ｉの化合物 は、式Ｖ（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＹは、方法りにおける式Ｉにおいて定義した 通りである）の化合物から、例えば上昇した温度で酢酸中のＢｒ２およびＨＢｒ または酢酸中のＣ１２およびＨＣｌでハロゲン化することによって、製造するこ とができる。また式Ｖの化合物は、室温または高められた温度でトリフルオロ酢 酸中でＢｒ２またはＩ２およびマーキュリ−トリフレートでハロゲン化すること ができる。

方法Ｅ、Ｒ１がアルキルであり　Ｒ２がＨまたはアルキルでありそしてＸおよび Ｙがアルコキシ、アルキル、アルキルチオ、フルオロアルキル、ハロゲン、ヒド ロキシ、ニトリル、０ＣＦ３および５ＣＦ３がら選択されたものである式■の化 合物は、式■（式中、ＸおよびＹは、方法Ｅにおける式■において定義した通り である）の化合物がら、例えばＣＨ３ＣＮ、Ｉ２０またはＭｅＯＨのような適当 な溶剤中てＲ１およびＲ２に相当するアルデヒドおよびＮ１１ＮＩ＋２およびＨ ＣＩのような還元剤で還元的アルキル化することによって、製造することができ る。モノ−およびジ−Ｎ−アルキル化誘導体は例えばクロマトグラフィーにより 分離することができる。

々、ｉｌＦ、　ｌ？ｌおよびＲ２が同一または異なりそしてＩＩまたはアルキル から選択されたものであり、モしてＸおよびＹが同一または異なりそしてアルコ キノ、アルキル、アルキルチオ、フルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニ トリル、０ＣＦ３および５ＣＦ３がら選択されたものである式Ｉの化合物は、式 ■ （式中、）ｉｌ、　）ｉ２、ＸおよびＹは方法Ｆにおける式Ｉにおいて定義した 通りでありそしてＲ３はアルキル、ベンジル、ｌ、１．ｌｌ−リクロロエチルお よびＳＥＭから選択されたものである）の化合物から、例えば室温または高めら れた温度でＭｅＯＨのような適当な溶剤中でＫＯＨのような塩基で、または高め られた温度で４８％１ＩＢｒのようなブレンステッド酸によってまたはアルキル ＳＮａまたはアリールＳＮａによって脱エステル化することにより、製造するこ とができる。Ｒ３がベンジルである場合においては、例えばｌ１２およびＰｄ／ Ｃを使用する水素化分解によってカルボン酸を得ることができる。１．１．１− トリクロロエチルエステルは、例えば１１０＾Ｃ中でＺｎによりそしてＳＥＭ− エステルは例えばＤＭＰＵ中でＴＢＡＦで開裂することができる。

中間体 方法■：ａ Ｒ１およびＲ２が１１である式Ｈの化合物は、例えば方法Ｃによる還元によって 、式■ （式中、Ｘはアルコキシ、アルキル、アルキルチオ、フルオロアルキル、ハロゲ ン、ニトリル、ＯＣＦ、および５ＣＦ３から選択されたものである）の化合物か ら製造することができる。

方法■：ｂ 式■の化合物は、方法Ｂによって式■ （式中、Ｒ＋およびＲ２は、同一または異なりモしてＨおよびアルキルカラ選択 サレタもノテあり、ＰＧハアルキル、ＳＥＭ、　ｌＩＥｉｌＳＭＯＭ、　Ｂｎ’ ｔ’ありモしてＸはアルコキシ、アルキル、アルキルチオ、フルオロアルキル、 ハロゲン、ヒドロキシ、ニトリル、ＯＣＦ、および５ＣＦ３がら選択されたもの である）の化合物から製造することができる。

方法■：ａ ＰＧ＝１１ｅである式■の化合物は、式Ｘ（式中、ＸおよびＹは、同一または異 なりそしてアルコキシ、アルキル、フルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ（ ＯｌｌｅまたはＯＢｎとして保護された）および０ＣＦ３から選択されたもので ある）の化合物から、例えば、場合によってはＮａ！ＳＯ４の存在下水中での高 められた温度における抱水クロラールおよびＮ１１２０１１・ｌＩＣ１’および 濃１１ｃ／との反応、それから高められた温度におけるｌ１２ＳＯ４との反応お よび最後に高められた温度におけるＮａＯＨおよびＩＩ、Ｏ，との反応によって 、製造することができる。この操作の終りにおいてｐｌ＋を調節して遊離のアン トラニル酸誘導体を得る。

方法ｍｏｂ 式■の化合物は、例えば低温度でテトラヒドロフラン（ＴＩＩＦ）のような適当 な溶剤中でアルキルリチウムと反応させることにより、弐■ （式中、ＤＭＧ＝ＣＯｔＢｕ、　Ｃ０２ｔＢｕでありそしてＰＧはアルキル、Ｓ ＥＭ、　ＭＥＭ、ＭＯＭであり、そしてＸおよびＹは、アルコキシ、アルキル、 アルキルチす、塩素、弗素、フルオロアルキル、ヒドロキシ（ＯＰＧとして保護 された）および０ＣＦ３から選択されたものである）の化合物から製造すること ができる。それから、アリールリチウム誘導体をＣＯ□（Ｓ）と反応させ、酸性 にし、モしてＤＭＧ基を高められた温度で水性１１ｃ／により除去する。

方法■ｃ 弐■の化合物は、例えばＴＩＩＦのような適当な溶剤中で低温度でアルキルリチ ウムと反応させることによって、式■（式中ＸおよびＹは、アルコキシ、アルキ ル、アルキルチオ、塩素、弗素、フルオロアルキル、ヒドロキシ（Ｏ１’Ｇとし て保護された）およびＯＣＦ、から選択されたものでありそしてＰＧはＭｅ、　 ＳＥＭＳＭｏｌｌｌＭＥＮである）の化合物から製造することができる。それか ら、アリールリチウム誘導体を、トリメチルシリルメチルアジド（ＴＭＳＣＨｔ Ｎｓ）とまたはトシルアジドのようなアジドと反応させ次いで相当するアミンに 還元する。オキサゾリジンを、水性ＩＣ／で加水分解して（次いでｐＨの調節を 行う）アントラニル酸誘導体を得ることができる。

方法■：ｄ 式■の化合物は、例えば室温と１００℃との間の温度で例えばＨＮＯ３と反応さ せ次いで方法Ｃによりニトロ基を還元することによって、式Ｘ■ ＯＯＨ ■ （式中ＸおよびＹは、同一または異なりそしてアルコキシ、アルキル、アルキル チオ、フルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトリル、０ＣＦ３および５ ＣＦ３から選択されたものでありそしてＰＧは、アルキル、ＳＥＩｌｌＭＥＩＩ 、　Ｍｏ１ｌである）の化合物から製造することができる。

方法■：ａ 式■の化合物は、例えば方法■：ｄによるニトロ化によって式ｒＶ （式中ＸおよびＹは、同一または異なりそしてアルコキシ、アルキル、アルキル チオ、フルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトリル、ＯＣＦ　３および ５ＣＦ３から選択されたものでありそしてＲ３はｌ）またはアルキルである）の 化合物から製造することができる。Ｒ３＝アルキルである場合は、カルボン酸へ の加水分解は、）１０１１のような塩基によりまたは高められた温度における濃 ＨＣ１または１ｌＢｒにより遂行することができる。

方法■：ｂ 式■の化合物は、例えば室温と還流温度との間の温度で水中またはジメチルスル ホキシド（ＤＭＳＯ）またはＤＭＦのような極性の非プロトン性溶剤中でに０１ １のような塩基と反応させることによって、式Ｘｖ（式中Ｘはアルコキシ、アル キル、アルキルチオ、）１０ゲン、ヒドロキシ（ＯＰＧとして保護された）　、 ＯＣＦ、、５ＣＦ３から選択されたものであり、Ｙはアルコキン、アルキル、ア ルキルチオ、フルオロアルキル、ヒドロキシ（ＯＰＧとして保護された）、０Ｃ Ｆ３．５ＣＦ３から選択されたものてありそしてＺはハロゲン、ＮｌＩＣＯＲま たは０ＣＯＲ（式中、Ｒ＝アルキル）である）の化合物から製造することができ る。保護基の存在下において、該基は方法Ｂにより除去することができる。

方法■：ａ Ｒ１およびＲ２が１］またはアルキルでありモしてＹがＢｒ、　ＣＩ、　Ｉであ る式Ｖの化合物は、例えば方法Ａによるハロゲン化によって、式Ｘ■ の化合物から製造することができる。

方法ｖ：ｂ 式■の化合物は、式Ｘ■ （式中、Ｒ３はアルキルでありそしてＹは、アルコキシ、アルキルおよびフルオ ロアルキルである）の化合物から、例えばはじめに高められた温度でＣＩＣｌ３ またはＴＩＩＦのような溶剤中でＴｓＣ／およびＥｔ、Ｎのような塩基で処理し てフェノールトシレートを得、それから例えば低温度でＴＨＦ中でＮａＣ１ｏ１ １８て脱トシル化し、次いでクロマトグラフィーにより精製しそして最後にエス テルを加水分解し次いでｐＨを調節して遊離アントラニル酸誘導体を得ることに よって製造することができる。

Ｒ１、Ｒ２、ＸおよびＹが方法へにおける式Ｉにおいて定義した通りでありそし てＲ３が方法Ｆにおいて定義した通りである式■の化合物は、例えば方法へによ るハロゲン化によって、式Ｘ■の化合物から製造することができる。

方法■：ｂ Ｒ１およびＲ２が）（でありそしてＸおよびＹが方法Ｂにおける式■において定 義した通りでありそしてＲ３が方法Ｆにおいて定義したと同しである式■の化合 物は、例えば方法Ｂによる脱保護によって、式Ｘ■ の化合物から製造することができる。

方法■：Ｃ Ｒ−およびＲ２がＨであり、ＸおよびＹが方法Ｃにおける式Ｉにおいて定義した 通りでありそしてＲ３が方法Ｆにおいて定義したと同じである式■の化合物は、 例えば方法Ｃによる還元によって、式ＸＸから製造することができる。

方法■：ｄ ）ｉｌ、　Ｒ２、ＸおよびＹが方法りにおける式■において定義した通りであり そしてＲ３が方法Ｆにおいて定義したと同じである式■の化合物は、例えば方法 りによるハロゲン化によって式ＸＸＩの化合物から製造することができる。

方法■：ｅ ＲＩＸＲ２、ＸおよびＹが方法Ｅにおける式■において定義した通りでありそし てＲ３が方法Ｆにおいて定義したと同じである式■の化合物は、例えば方法Ｅに よるアルキル化によって式ＸＸ■Ｃ０ＯＲ” の化合物から製造することができる。

裏門 実施例１　（方法Ａ） ５−ブロモ−４−クロロ−３−ヒドロキシアントラニル酸４−クロロ−３−ヒド ロキシアントラニル酸（１，）　（５０ｍｖ、０．２７ミリモル）ヲ、ｌｌ０Ａ ｃ（２，０ｍ１）ｉ：溶解シタ。４７％水性＋１Ｂｒ（７）溶液（０，０２８１ ，０、５４ミリモル）を加え、アミノ酸を沈殿さぜた６１１０Ａｃ　（３ｊ／） 中のＢｒ２（８６籾、０．５４ミリモル）の添加によって臭化水素酸塩を殆んど 完全に溶解しそして再び沈殿させた。反応混合物を、窒素雰囲気下室温で２日間 撹拌した。酢酸をトノはンと一緒に蒸発しそして粗生成物を、４０％ＥｔＯ１ｆ がら再結晶した。１１ｅＯＨに溶解した沈殿を木炭で処理し次いで溶剤を蒸発し て５−ブロモ−４−クロロ−３−ヒドロキシアントラニル酸（３７肩ｇ）を得た 。融点２２７〜２２８℃（分解）。Ｉｌｌ　ＮＭＲ（ＣＤ、００）　６７．７２ （ｓ、　ＩＩＩ）、５．０（ｂｒ、　４Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（ＣＤｓＯＤ）：δ １７０．２７゜１４３．５１．１４３．１０．　＋２７．１６．　＋２５．４１ ．１１１．０４．１０６．７３゜ＭＳ（ＴＳＰ）　：　ｍｌｚ（ｒｅｌ、　ｉｎ ｔ、　）　２７０／２６８／２６６　（Ｍ’、０．２８／１．　Ｏｌｏ、　８０ ）。

実施例２（方法Δ） ２〜メトキン−３−トリフルオロメチルアニリン塩酸塩２−トリフルオロメチル アニソール（２）（１，００９，５，７ミリモル）を、乾燥ＴＨＦ（９０＋＋／ ）に溶解した。この溶液を一７５℃に冷却しそしてｔ−ＢｕＬｉ　（ヘンタン中 １．３Ｍ、５．０ｍｌ、　６．５ミリモル）を、５分の間に滴加した。反応混合 物を一７５℃に１時間保持し、それから温度を２時間−２０℃にそして最後に１ 時間０℃に上昇させた。溶液を一５℃に冷却しそしてＴｉ１ＳＣＩＩＪ＊（０， ９４ｍ／、６．５ミリモル）を滴加した。室温で４時間後に、Ｆ１２０（１，２ １１１りを加えそして溶剤を蒸発した。残留物をＥｂＯ（５ｆ）＋／）とＨ２Ｏ （１０ｍｆｆ）との間に分配し、水性相をＥ’ｈｏ　（１０＋１り　テ抽出しそ して合したエーテル相を食塩水で洗滌しそして乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。アニ リンをｌＩｃ１（Ｅｔ２０中２０中の添加によって塩として沈殿させて、２−メ トキン−３−トリフルオロメチルアニリン塩酸塩（５９８１１９）ヲ得り。’Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３０１１）　：δ７．８０（ｄ、　Ｊ＝７．９Ｈｚ、ｌ１ｌ）、７ ．７５（ｄ。

Ｊ＝８．１Ｈｚ、　ＩＨ）、　７．５１（ｔ、　Ｊ＝８．０１ｌｚ、　ＩＨ）、 　５．０（ｂｒ、　ＩＨ）、４．０３　（ｓ、　３ｔｌ）。

”ＣＮ）ＩＲ（ＣＤｓＯＤ）　：　６１５３．１０．１３０．３０．　＋２９． ５０，１２８．２０（ｑ、　Ｊ＝５Ｈｚ）。

＋２７．２７．１２７．０６（ｑ、　Ｊ＝３１Ｈｚ）、　１２５．０４（ｑ、　 Ｊ＝２７３ｒｌｚ）、　６４．３７゜ＭＳ（ＥＩ。

７０ｃＪ）　：　ｍｌｚ　（ｒｅｌ、　ｉｎｔ、　）　１９１　（ＩＩ’、　０ ．７６）。

２−メトキシ−３−トリフルオロメチルピバロイルアニリド２−メｌ−キシー３ −トリフルオロメチルアニリン塩酸塩（２６４＋＋ｇ、１４ミリモル）を、Ｃｌ １ｚＣ１ｚ（９，０１１１＞に溶解し、１−　Ｍ　ＮａＯＨ（５，０ｓ＋１＞お よび塩化ピバロイル（２５５＋１７’、２，７ミリモル）を加え、そして反応混 合物を室温で２日間撹拌した。混合物を、Ｃ１ｈＣ１２（６０ｍ／）およびＨ２ Ｏ（１，５＋＋１）でうすめ、有機層をＩ　Ｍ　Ｎａ０１１　（２０ｍｌ）およ び食塩水（２０ｇ１）で洗滌し、次いで乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）　シた。粗製生成 物を、クロマトグラフィー（Ｓｉ０２．４５：１のＣｌＩＣ１，−Ｍｅｏｌｌ） により精製して、２−メトキシ−３−トリフルオロメチルピバロイルアニリド（ ２９５１１９）を得た。

’ＨＮＩＩＲ（ＣＤＣ１３）　：６８．５１（ｄ、　Ｊ＝８．１Ｈｚ、ＩＨ）、 　７．９６（ｂｒ、ＩＨ）、７．８（ｄ、　Ｊ＝８．１．　ＩＩり、　７．１８ 　（ｔ、　Ｊ＝８．０ＩＩｚ、　１８）、　３．８３　（ｓ、　３１１）、１． ．３１　（ｓ、９１１）。

Ｉ３ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：δ１７７．４２．　１４７．６８．　１３３． ６９．　１２５．４４．　１２５．３３゜１２４．２３（ｑ、　Ｊ＝３１１！ｚ ）、　１２３．９４（ｑ、　Ｊ＝２７３１１ｚ）、　１２１．８４（ｑ、　Ｊ＝ ５Ｈｚ）。

６２．５１．　４０．２７．　２７．７５．　ＭＳ　（Ｅｌ、７０ｅＶ）　：ｌ Ｉｌ／ｚ（ｒｅｌ、　ｊｎｔ、）　２７５　（Ｍ”。

０．１２）。

３−メトキン−４−１−リフルオロメチルピバロイルアミドアントラニル酸 ２−メトキン−３−トリフルオロメチルピバロイルアニリド（３８５り、１．４ ミリモル）を、乾燥ＴＨＦ　（５ｆｂｌりに溶解しそして一７５℃に冷却した。

ｔ−ＢｕＬｉ（ペンタン中１．３Ｍ、　２．７１／、　３．５ミリモル）を、− ７５℃〜−７３℃で滴加した。添加後、温度を０．５時間−５０℃に次いで２． ５時間−２０℃に上昇させた。溶液を冷却しそしてＥｔ２０中のドライ−アイス のスラリー（８０１中χ１Ｏｑ）に移した。反応混合物を室温に加温し、Ｈ２Ｏ （２ｍｊりを加えそして溶剤を蒸発した。残留物を、Ｅｔ２０（９０＋＋／）と １１２０（＋０１４りとの間に分配した。エーテル相をＩＩ２０で抽出しそして 合した水性相をＥ１２０で洗滌しそして２ＭｌＩＣ＆’でｐ（１３に酸性にして 生成物を沈殿させた。残留物を濃縮しそしてさらに生成物を沈殿させて、真空乾 燥後、３−メトキシ−４−トリフルオロメチルピバロイルアミドアントラニル酸 の全量１８２ｍｇを得た。融点１６６、５〜７５℃。　’ＦＩ　ＮＭＲ（ＣＤ３ ０Ｄ）　δ７．８６（ｄ、Ｊ＝８．２１１ｚ、ＩＩＩ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８ ．４Ｈｚ、ＩＨ）、４．９２　（ｂｒ、　２ｔｌ）、　３．８６（ｓ、　３１１ ）、１．４１（ｓ、　９１１）。＋３ＣＮＭＲ（ＣＤ３００）　６１８０．８８ ．　１６９．０＋、１５６．７３．　１３５．７８．　＋３４．４０．１２９． １３（ｑ。

Ｊ＝３１１１Ｚ）、１２７．３４．　１２５．８９　（ｑ、Ｊ＝５１１ｚ）、１ ２５．０５（ｑ、Ｊ＝２７３Ｈｚ）。

６２．７８．４０．４９．２７．９帆ＭＳ（ＴＳＰ）　：　ｍｌｚ　（ｒｃｌ、 　ｉｎｔ、　）　３２０（Ｍ’、　０．２７）。

３−メトキン−７ｌ　−１−リフルオロメチルアントラニル酸３−メトキン−１ １−トリフルオロメチルピバロイルアミドアントラニル酸（１９０１１９）を、 ６Ｍ　１ｆ（Ｊ　（８０＋＋／）と混合しそしテ１００℃で８時間加熱しそして 一夜にわたって室温に冷却した。トルエンと一緒に共沸蒸発しそして真空乾燥し て、３−メトキシ−４−トリフルオロメチルアントラニル酸のａ離塩基およびｌ ＩＣ７１’−塩の混合物（１５ｈｇ）を得た。’ＨＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）　：δ ７．８３（ｄ、　Ｊ＝９．０ＩＩｚ、ＩＩＩ）、　６．９２　（ｄ、　Ｊ＝８． ５．　ＩＩＩ）、　５．０　（ｂｒ、　３Ｈ）、　３．８９　（ｓ、　３Ｒ）　 。”ＣＮｉ１Ｒ（ＣＤ３０Ｄ）　：　６１６０．０３．１４０．３０．１３１． ０７．１１９．３８（ｑ、　Ｊ＝３１Ｈｚ）、　］１．９．１９．１．）５．２ ５（ｑ。

Ｊ＝２７３Ｈｚ）、　１１２．３７．１０９．０７　（ｑ、　Ｊ＝５［１ｚ）、 　５３．　Ｉ−４゜Ｉｓ　（Ｅｌ、　７０ｅＶ）　：ｔａ／ｚ　（ｒｅｌ、　ｉ ｎｔ、）　２３５　（Ｍ＋、　０．９８）。

３−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチルアントラニル酸３−メトキシ−４−ト リフルオロメチルアントラニル酸Ｃ４３ｍ９．０．１８ミリモル）を新しく蒸溜 した４８％ＩＩＢｒ（５ｍｌ）と混合しそして１００℃で１４時間加熱した。水 およびｌｌＢｒを蒸発しそして粗製生成物を沸騰水（３１）に溶解し、木炭で処 理し、濾過し次いで蒸発した。残留物をＥｔＯ１＋に溶解しそしてジイソプロピ ルエーテルを加えて３−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチルアントラニル酸（ １８ｍ＋９）を沈殿させた。融点２００〜２０２℃（分解）　、　ＩＩＩ　ＮＭ Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、戸δ７．４２（ｄ。

Ｊ＝８．８Ｈｚ、　ＩＨ）、　６．６９（ｄ、　Ｊ＝８．８Ｈｚ、　１ｔｌ）、 　３．３３（ｂｒ、　４１１）。ＭＳ　（ＥＩ、　７０ｅＶ）　：　ｎｈ／ｚ（ ｒｅｌ、　ｉｎｔ、　）　２２１　（Ｍ’、　０．７７）。

５−ブロモ−３−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチルアントラニル酸 ３−メトキシ−４−トリフルオロメチルアントラニル０、３０ミ’Ｊ　モル）　 ヲ、新Ｌ　＜　蒸ＷＩＩ　ＬＪ．＝４８％ｌＩＢｒ　（　ＩＯｗｌ）　テ１００ ℃テ１５時間脱メチル化した。蒸発次いて真空乾燥後、塩をｌｌＯＡｃ（　４　 ｍｌ）と混合しそしてＨＯ＾ｃ（３ｍ／）中のＢｒ２（９６ｍｇ、０．　６０ミ リモル）を滴加した。

光から保護した反応混合物を、アルゴン下室温で２日問および４０℃で３３時間 放置した。蒸発後、粗製生成物を、Ｅｔｏｌｌ−１１□０（１，５：１）から再 結晶して５−ブロモ−３−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチルアントラニル酸 （５８１１９）を得た。融点１９９〜２００℃（分解）。’ＩＩ　ＮＭＲ（ＣＤ 、００）　：６７．８０（ｓ、１８）、　５．０（ｂｒ、　４１１）。”ＣＮ） ＩＲ（ＣＤ３００）　：δ１７０．３５．１４６．２６．１４６．０７．１３０ ．２４．１２５．４４　（ｑ、　Ｊ＝２７６Ｈｚ）、　１２１．０４（ｑ、Ｊ＝ ２９Ｈｚ）、１１．３．７３．　１０２．５２゜　ＭＳ　（ＥＩ、７０ｅＶ）　 ：ｍＨｚ（ｒｅｌ、ｉｎｔ、）３０１／２９９　（Ｍ’、　０．８４１０．８３ ）。

実施例３（方法Ａ） ４．５−ジクロロ−３−ヒドロキソアントラニル酸４−クロロ−３−ヒドロキシ アントラニル酸（１）　（１５０鱈９．０．８０ミリモル）を、＋１０ＡＣ（＋ ２＋＋／）に溶解しそしてアルゴンでフラッシュした。塩酸（１２Ｍ、３３６μ ｌ、４．８ミリモル）を加えそしてそれから１１０ＡＣ中のＣ１２の溶液（７０ 謂ｇ／票／、１．７８譚１．１．フロミリモル）を滴加した。反応混合物を、光 から保護してアルゴン下で室温で２０時間放置した。沈殿した生成物を濾去しそ して真空乾燥した。粗製生成物を１＝１のＥｔＯＨ−１１２０から再結晶して４ ．５−ジクロロ−３−ヒドロキシアントラニル酸（１４１９）を得た。’ＨＮＭ Ｒ（ＣＤ３’ＯＤ）　：δ７．５７（ｓ、ＩＩＩ）、４．９８（ｂｒ。

４Ｈ）。”ＣＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）　・δ１７０．７０．　１４３．５８．　１ ４３．３６．　１２４．００゜＋１８．６８．１１０．６３．１０９．４６゜Ｍ Ｓ（ＴＳＰ）　：　ｍ／　ｚ（ｒｅｌ、　ｉｎｔ、　）　２２４／　２２２（Ｍ ’。

０、５３／１．０）。

実施例４（方法Ａ） ５−ブロモ−３−ヒドロキシ−１１−メチルアントラニル酸ＨＯＡｃ（２０＋＋ ｉり中の３−ヒドロキシ−４−メチルアントラニル酸〔３〕（２５１ｍｖ、１． ５ミリモル）に、Ｂｒ２（７１９１９，４，５ミリモル）を加えそして反応混合 物を、室温で一夜撹拌した。生成物を濾去しそして冷ＨＯ＾Ｃで洗滌して、５− ブロモ−３−ヒドロキシ−４−メチルアントラニル酸（３４９１ｇ）を得た。Ｉ ＩＩ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｃｌ、）　：δ９．５０（ｂｒ、　４０）。

７．５４（ｓ、　ＩＨ）、　２．２６（ｓ、　３Ｈ）。＋３ＣＮ１１Ｒ（ＤＩＩ ＳＯ−ｄ、）　：δ１６８．０６．１４５．６１゜１３４．８４．　１３０．０ ２．　１２５．４５．　１１４．５５．　１７．５９゜ＭＳ（ＥＩ、　７０ｅＶ ）　：　ｔａ／ｚ（ｒｅｌ、　ｉｎｔ、　）　２４７／　２４５　（Ｍ”、　０ ．７７１０．７８）。

実施例５（方法Ａ） ２−（エチルチオ）−６−二トロフエノールＮａＮ０３（３，１３９，３６，８ ミリモル）および１．ａ（ＮＯ３）ｓ・６ｒ＋２０（０，１４５９，０，３３ミ リモル）を、水（２６ｍ／）および濃塩酸（２６ｓ＋／）に溶解した。

この溶液に、ジエチルエーテル（１０５＋＋１）に溶解した２−（エチルチオ） フェノール（５，＋６９．３３．５　ミリモル）を加えた。それから、反応混合 物を、室温で２０時間撹拌しそしてそれからクロロホルムで抽出しそして水で洗 滌した。乾燥（ＭｇＳＯ４）および蒸発後、粗製生成物（６，４５９）をＳ　ｉ 　０２−１１のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン−酢酸 エチルで溶離して生成物（２，２３９）を得た。酢酸エチル−ヘキサンからの再 結晶によって分析用の純粋な試料を得た。融点５５．５〜５７℃。’ＨＮＭＲ（ ＣＤＣ／３）　：δ８．５４　（ｄｄ、　ＪＩ＝８．５Ｈ２，Ｊ２＝１．７Ｈｚ 、　１８）、　７．５５　（ｄｄ、　ＪＩ＝７．６１１２．　Ｊ２＝１．５１１ ２．１１）、　６．９６　（ｄｄ、　Ｊ＋＝８．６１１ｚ、　Ｊ２＝７．６Ｈｚ 、　ＩＨ）、　２．９８（ｑ、　Ｊ＝７．３［１ｚ、　２８）、　１．３４（ｔ 、　Ｊ＝７．３Ｈｚ。

３１（）。１３ＣＮＭＲ：δ１５３．５３．　１３６．８０．　１３４．１３． 　１２９．１９．　１２２．７５゜１２０．４２．２６．８６．　］、４．５１ ゜ＭＳ　（ＥＩ、　７０ｅＶ）　：　ｒａ／ｚ　（ｒｅｌ、　ｉｎｔ、　）１９ ９　（Ｍ”。

０９）。

２−（エチルチオ）−６−ニトロアニソール２−（エチルチオ）−６−二トロフ エノール（０，７ｇ、３．５ミリモル）を、ＤＭＦ　（９１１）に溶解した。１ ｌｅｌ（０，４７ｈｌ、　６．９ミリモル）およびＫｚＣＯｉ　（０，９４ｑ、 ６８ミリモル）を加えそして反応混合物を室温で１８時間撹拌した。蒸発後、酢 酸エチルを残留物に加えそして塩を濾去した。再び蒸発して粗製生成物（０，９ ８９）を得、これを５ｉｎ２上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した 。ヘキサン−酢酸エチルで溶離して生成物（０，４５９）を得た。’ＨＮＭＲ（ ＣＤＣら）：６７．５３（ｄｄ、　Ｊ＝８．０ｔｌｚ、　ｌ１ｌ）、　７．４０ （ｄｄ、　Ｊ＝８．０１１ｚ、　ＩＨ）、　７．１４（ｄｄ、　Ｊ＝８．０ＩＩ ｚ。

ＩＩＩ）、　３．９４（ｓ、　３１１）、　２．９３（ｑ、　Ｊ＝７．４．２Ｈ ）、　１．３２（ｔ、　Ｊ＝７．４Ｈｚ、　３Ｈ）。

”ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　：δ１５０．８７．１４４．９８．１３６．０４． １３２．２７．１２４．９０゜１２２．０３．６２．３５．２６．５５．　１４ ．３２゜ＭＳ　（Ｅｌ、　７０ｅｖ）　：　ｍＨｚ（ｒｅｌ、　ｆｎｔ、　）２ １３（Ｍ’、　１．０）。

３−（エチルチオ）−２−メトキシアニリンエタノール（５０ｍｌ）中の２−（ エチルチオ）−６−ニトロアニソール（０，５９９，２，７７ミリモル）および ＳｎＣ／ｚ’２１１ｚｏ（６，２９，２７ミリモル）の混合物を、窒素雰囲気下 で還流温度で２時間加熱した。冷却後、水を加えそして次にｐＨを重炭酸ナトリ ウム（５％水性）の添加により僅かに塩基性（ｐＨ７〜８）にしその後酢酸エチ ルで抽出した。

乾燥（ＭｇＳＯ４）および蒸発によって、粗製生成物（０，４８９）を得、これ を５ｉ０２上のフランシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン−酢酸 エチルで溶離して、生成物（０，３８９）を得た。ＩＩＩＮＭＲ（ＣＤＣｆｆ３ ）　：δ６．８８（ｍ、　ＩＨ）、　６．６３　（ｄｄ、　Ｊ＝７．９１１ｚ、 　ＩＩＩ）、　６．５６　（ｄｄ、　Ｊ＝７．９ｔｌｚ、　１８）、　３．’８ ２（ｓ、　３ｔｌ）、　２．９２（ｑ、　Ｊ＝７．３１１ｚ、　２１１）、　１ ．３３（ｔ、　Ｊ＝７D３ １１７、３１１）。＋３ＣＮＭＲ（ＣｒｌＣ／３）　、δ１４５．１１．　＋４ ０．７４．１３１．２４．１２５．５２゜１１８．１３．１１４．０７．５９． ４４．２６．５６．１４．７９゜ＭＳ（Ｅｌ、　７０ｅＶ）　：　ｍＨｚ　（ｒ ｅｌ。

１ｎｔ）＋８３　（ｉｉ’、　１．０）。

Ｎ−（３−エチルチオ−２−メトキシフェニル）−ピバロイルアミド ３−（エチルチオ）−２−メトキシアニリン（０，２５９，１，３６ミリモル） を、ジクロロメタン（］０＋＋／）に溶解した。塩化ピバロイル（０，２８ｓ＋ ／、　２．３５ミリモル）およびトリエチルアミン（０，３３ｍ１’、　２．３ ６ミリモル）を加えそして混合物を、窒素雰囲気下で還流温度で２０時間加熱し た。蒸発によって粗製生成物（０，６１９）を得、これを５ｉ０２上のフラッシ ュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン−酢酸エチルで溶離して生成物 （０，３ｇ）を得た。’ＩＩ　Ｎｉ１Ｒ（ＣＤＣ／ｓ）　：δ８．１８（ｄｄ、 　Ｊ、＝８．１Ｈｚ、　Ｊ２＝１．５Ｈｚ、　ＩＨ）、　８．０８（ｂｒ、　Ｊ Ｈ）、　７．０３（ｄｄ、　Ｊ＝８．０ＩＩｚ。

ＩＨ）、　１９４（ｄｄ、　Ｊ、＝８．０１１Ｚ、　Ｊ２＝１．５Ｈ２，ＩＩＩ ）、　３．８３（Ｓ、　３Ｈ）、　２．９０（Ｑ。

Ｊ＝７．５Ｈｚ、　２Ｈ）、　１．３０　（ｓ、　９１１）　、　１．２９　（ ｔ、　Ｊ＝７．５＋Ｉｚ、　３１１）　。”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＪｓ）　：δ１７ ７．０４．１４７．０７．１３２．７３．１３０．２６．１２５．６１．１２３ ．９２゜１１８．３＋、　６０．５５．４０．５２．２８．１．３．２６．８５ ．１４．７６゜Ｎ５（Ｅｌ、　７０ｅＶ）　：　ｍＨｚ（ｔｅｌ、ｉｎｔ、）２ ６７（１１’、　１．０）。

Ｎ−（３−エチルチオ−６−メドキシカルポニルー２−メトキシフェニル）−Ｎ −メトキシカルボニル−ピバロイルアミドｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１． ５Ｍ１３纜１，４．４８ミリモル）を、窒素下−７８℃で、乾燥ＴＩＩＦ　（６ ｍｌ）中のＮ−（３−エチルチオ−２−メトキシフェニル）−ピバロイルアミド （０，３５２ｑ、１．３２ミリモル）の溶液に加えそして撹拌した反応混合物を 、徐々に一２０℃に到達させた。４．５時間後に、クロロギ酸メチル（０，５］ ｓ＋１．６．６ミリモル）を加えそしてそれから反応混合物を室温に到達させた 。２０時間後に、水を加えそして反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を 蒸発して粗製生成物（０，５１９）を得、これを５ｉｎ２上のフラッシュクロマ トグラフィーにより精製した。ヘキサン−酢酸エチルで溶離して生酸物（４０寵 ｇ）を得た。’ＩＩ　ＮＭＲ（ＣＤＣＪｓ）　：δ７．７７（ｄ、Ｊ＝８．４１ １ｚ、１ｌｌ）。

７．１７　（ｄ、Ｊ＝８．４．　１ｌＩ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ ｓ、３１１）、３．７０（ｓ、３１１）。

２．９７　（ｑ、Ｊ＝７．４１１ｚ、２１１）、１．４２　（ｓ、９１１）、１ ．．３２−］、、４１（ｓ、３１１）。　＋３ＣＮＩＲ（ＣＤＣ／ｓ）・δ１８ ３．６６、　１６５．６４．　１５５．２３．　１５３．０９．　１３９．９８ ．　１３５．０９゜１２７．７ｇ、１．２５．０１．　１２４．９２．　６０． ８８．　５４．３８．　５２．７２．　４３．９８．　２８．３２゜２５．６３ ．　１４．１６゜ＭＳ（Ｅｌ、　７０ｅＶ）　：　ＩＩＩｚ　（ｔｅｌ、ｉｎｔ 、）　３８３Ｕ”、　０．４２）。

４−（エチルチオ）−３−ヒドロキシアントラニル酸Ｎ−（３−エチルチオ−６ −メドキシカルボニルー２−メトキシフェニル）−Ｎ−メトキシカルボニル−ピ バロイル酸アミド（０゜０７７９．０．２０　ミリモル）を、４８％水性ＨＢｒ に溶解しそして還流温度で３時間加熱した。蒸発によって生成物（０，０６ｑ　 ）を得、これをＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ト ルエン−酢酸エチルで溶離して生成物（９璽ｇ）を得た。’ＩＩ　ＮＭＲ（ＣＤ ３００）　：δ７．１７（ｄ、Ｊ＝８．４１１ｚ、ＩＨ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝ ８．４１１ｚ、ｌ１ｌ）、２．６３（ｑ、Ｊ＝７．ｌＨｚ、ｚｌす。

１．０３（ｔ、　Ｊ＝７．３１１ｚ、　３１１）。ＭＳ（ＴＳＰ）　：　ｍｌｚ （ｒｅｌ、ｉｎｔ、　）２１４（１１４１，１，０）。

５−ブロモ−４−（エチルチオ）−３−ヒドロキシアントラニル酸４−（エチル チオ）−３−ヒドロキシアントラニル酸（０，００７９，０，０３ミリモル）を 、酢酸（０，３ｍ１）に溶解した。臭素（０，００２５ｉｔ’、１，５ミリモル ）を加えそして撹拌した反応混合物を、室温で５時間放置した。溶剤および過剰 な臭素を蒸発して生成物（ｌｏｍｇ）を得た。

ＭＳ（Ｅｌ、　７０ｃＶ）　＋　ｍｌｚ（ｒｅｌ、　ｉｎｔ、　）２９１／２９ ３（Ｍ＋、　０．６５１０．６８）。

実施例６（方法Ｃ） ４−ブロモ−３，５−ジェトキシ安息香酸エチル窒素雰囲気下乾燥アセトン（５ ０■ｌ）中の４−ブロモ−３，５−ジヒドロキン安息香酸［４）　（４，６８ｑ 、２０ミリモル）、炭酸カリウム（８２８す、６０ミリモル）および硫酸ジエチ ル（７，８４寓１１６０ミリモル）を、室温で２０分撹拌しそしてそれから８時 間還流した。塩を濾過により分離しそして濾液を減圧下で蒸発した。残留物をエ ーテルに溶解しそして順次に、水、５％水性水酸化ナトリウム、水、濃水酸化ア ンモニウム、水、希塩酸および水で洗滌しそして最後に乾燥（Ｎａ２ＳＯｉ）　 Ｌ／た。エーテルを除去して、４−ブロモ−３，５−ジェトキシ安息香酸エチル （２，６３９）を得た。ＩＨＮＭＲ（ＣＤ（／３）　：δ７．２２（ｓ、　２ｔ ｌ）、　４．３９（ｑ、　Ｊ＝７、ＩＨｚ、　２Ｈ）、　４．１８（ｑ、　Ｊ＝ ７．０１１ｚ、　４１１）、　１．５０（ｔ、　Ｊ＝７．０Ｈｚ、　６Ｈ）。

１．４１　（ｔ、　Ｊ＝７．ｌ１ｌｚ、　３１１）。＋３ＣＮＩＩＲ（ＣＤＣ７ ３）　：δ１６６．７５．１５７．０２゜１３０．７８．１．０？、９１．１０ ６．８１．６５．４２．６１．６０．１４．７４．１４．４１゜４−ブロモ−５ −エトキシ−３−ヒドロキシ安息香酸ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の４− ブロモ−３，５−ジェトキシ安叡香酸エチル（１，０１５ｑ、３．２ミリモル） を、窒素雰囲気下で、ジメチルホルムアミド（２５１７’）中のナトリウムエタ ンチオレート（４，５３９，５１，２ミリモル）に加えた。混合物を、１００℃ で８時間撹拌した。

冷却後、それを水に加え、ＩＭＨＣｌで酸性にしそしてエーテルで抽出し、水性 重炭酸ナトリウムで再抽出し、ＩＭＨＣｆｆで酸性にしそしてエーテルで抽出し た。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）シそして濃縮乾固した。フラッシュカラムク ロマトグラフィ−（Ｓｉ０２．５：１のトルエン−■０＾Ｃ）により精製して４ −ブロモ−５−エトキシ−３−ヒドロキシ安息香酸（１１５麿ｇ）を得た。ＩＨ ＮＩＩＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　：δ７．１３　（ｄ、　Ｊ４．８Ｈｚ、ｌ１ｌ） 、　６．９５　（ｄ、　Ｊ＝１．８Ｈｚ、　１ｌｌ）、　４．０８　（ｑ、　Ｊ ＝７．０Ｈｚ、　２ｔｌ）。

３．４　（ｂｒ、　２１１）、１．３０（ｔ、　Ｊ＝７．０ｆｌｚ、　３１１） 　。”ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　：δ１６７．４５．　１５６．４８．　＋ ５５．８１．　１３１．３２．　１０９．６７、　１０４．４７．　１０４．２ ９゜６４６５、１４．５７゜ＭＳ（ＴＳＰ）　：　ｍｌｚ　２６３／２６１　（ Ｍ’ｌ）。

４−ブロモ−５−エトキシ−３−ヒドロキシ安息香酸メチル乾燥メタノール（１ ０１１）中の４−ブロモ−５−エトキシ−３−ヒドロキシ安息香酸（ｌＩ５ｕ、 ０．４４　ミリモル）を、０℃で塩化水素で飽和しそしてそれから反応混合物を 室温で一夜撹拌した。濃縮乾固後、残留物をクロロホルムに溶解しそして水性重 炭酸ナトリウム、水および食塩水で洗滌した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥 しそして濃縮乾固して４−ブロモ−５−エトキシ−３−ヒドロキシ安息香酸メチ ル（９４ｍ＋９）を得た。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　：δ７．３５　（ｄ、　 Ｊ＝１．８Ｈｚ、　ＩＨ）。

７．１４　（ｄ、　Ｊ＝１．．８ｔｌｚ、　ＩＩＩ）、　５．８５　（ｂｒ、　 ｌ１ｌ）、　４．１７（ｑ、　Ｊ＝７．０Ｈｚ、　２８）。

３．９１（ｓ、３１１）　、１．４９（ｔ、Ｊ４．ＯＨｚ、３１１）　。１３Ｃ ＮＩＩＲ（ＣＤＣ１ｓ）　：δ１６７．１５．　１５６．５２．　＋５４．３８ ．　＋３０．８４．　１＋０．０７．　１０６．０３．　１０５．４７゜６５． ３９．５２．７０．１４．７０ｕＭＳ（ＴＳＩ’）　＋　ｍｌｚ　２７７／２７ ５　（Ｍ’ｌ）。

４−ブロモ−５−エトキシ−３−ヒドロキシ−２−二トロ安息香酸メヂル １：１のニトロメタン−ジクロロメタン混合物（２，０ｍ１）中の４−ブロモ− ５−エトキノ−３−ヒドロキシ安息香酸メチル（８９，７ｍｇ、０、３２６ミリ モル）の溶液を、４０℃で９０％硝酸（１５ｐｌ）と−緒に１０分撹拌した。氷 を加え、有機層を分離しそして水性層をクロロホルムで抽出した。合した有機層 を水で洗滌しそして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ０２ ．１０・１のトルエン−酢酸エチル）により精製して・１−ブロモ−５−エトキ ン−３−ヒドロキシ−２−ニトロ安り香酸メチル（３７１１ｆ７）を得た。’Ｉ ＩＮ鋪Ｒ（ＣＤＣ７！３）・６５９（ｓ、　ＩＩＩ）、　４．２１（ｑ、　Ｊ＝ ７．０Ｈｚ、　２Ｈ）、　３．９０　（ｓ、　３＋１）、１．４７　（ｔ、　Ｊ ＝６．９１１ｚ、３ｔｌ）。Ｉ’ＣＮＭＲ（ＣＤＣｒ３）・＋６７．１２．　＋ ６２．２０．　１５４．３６．　１３２．２５゜１２６．８９．　１０５．３５ ．　１０３．２６．６６．６３．５３．９４．　１４．６１゜ＭＳ　（ＴＳＰ） 　：　ｒｎ／ｚ３３９／３３７　（Ｍ＋ＮＴｌ４’）。

４−ブロモ−５−エトキシ−３−ヒドロキシ−２−二トロ安息香酸 ４−ブロモ−５−エトキシ−３−ヒドロキシ−２−二トロ安息香酸メチル（３０ ，２肩９．０．０９４ミリモル）を、エタノール（１，２厘ｌ）に溶解しそして 水（０，５４ｍ／）中の水酸化カリウム（６２ｕ）を加えた。反応混合物を４０ ℃で１６時間撹拌した。冷却後、溶液を塩酸で酸性にしｐｌ＋２となしそしてそ れから濃縮乾固した。残留物を水とともにすりつぶし、濾過し、水で洗滌しそし て乾燥して４−ブロモ−５−エトキシ−３−ヒドロキシ−２−二トロ安息香酸（ ２４，６ｍｇ）を得た。’ＨＮＭＲ（ＣＤ３００）　：δ６．８２　（ｓ、　１ ■）、　４．７４（ｂｒ、　２Ｈ）、　４．００（ｑ、　２ｎ、　Ｊ＝７．０１ １ｚ。

２Ｈ）　、　１．．２６　（ｔ、　３ｔｌ　Ｊ’７．０１１ｚ、３Ｈ）　。１３ ＣＮＩＩＲ（ＣＤ３０Ｄ）　：δ１６７、３１゜１５９．７３．１５０．９６． １３５．２８．１２８．１９．１０６．８７．１０６．３０．６７．４２．１５ ．３８゜Ｍｓ（ＥＩ、　７０ｅＶ）　：　ｍｌｚ（ｔｅｌ、　ｉｎｔ、　）　３ ０７／３０５　（Ｉｌ’、　０．９９／　１．００）。

４−ブロモ−５−エトキン−３−ヒドロキシアントラニル酸エタノール（２，０ 肩ｌ）中の４−ブロモ−５−エトキシ−３−ヒドロキシ−２−二トロ安息香酸（ １９，８ｍｇ、０．０６５ミリモル）および５ｎＣ１２・２８２０（７３１ｇ） の混合物を、窒素雰囲気下７０°で５．５時間加熱した。冷却後、水（２，０＋ ＋１）を加えそしてｐＨを重炭酸ナトリウム（５％水性）の添加により僅かに塩 基性（ｐＨ７〜８）となし、その後酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗 滌しそして硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶剤の蒸発によって、４−ブロモ−５ −エトキシ−３−ヒドロキシアントラニル酸（８４曽ｇ）を得た。ＩＨＮＭＲ（ ＣＤ３０Ｄ）　：δ６，９３（ｓ、ＩＩ）、　４．８０（ｂｒ、　４ｆｔ）、　 ３．８９（ｑ、　Ｊ＝７．０Ｈｚ、　２１１）、１．３０（ｔ、　Ｊ＝７．０Ｈ ｚ。

３Ｈ）。＋３ＣＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）　：δ１７１．７３．　１．４７．７２． 　１４５．０７．　１３７．９１゜１０９．４６．　１０８．７２．　１０７． ２５．　６７．０５．　１５．７１゜　ｍｓ（丁ＳＰ）：　薦／ｚ　２７８／２ ７６０１１）。

実施例７（方法Ｄ） ５−ブロモ−３−ヒドロキシアントラニル酸酢酸（４５０＋ｗｌ）と混合した３ −ヒドロキシアントラニル酸［４）（５９，３２，６ミリモル）に、酢酸（５０ ａｌ）中のＢｒ２（１０，４ｙ、６５．２ミリモル）を滴加した。このスラリー を、室温で１時間撹拌しそしてそれから蒸発した。残留物をメタノール（６０■ ｌ）に溶解しそして水（３００■１）で沈殿させる。濾過および乾燥によって、 ５−ブロモ−３−ヒドロキシアントラニル酸（７，３８９）を得た。融点２１０ ℃。Ｉｌｌ　ＮＭＲＣＤＭＳＯ−ｄ、）　：δ１０．２０（ｂｒ、１８）、　８ ．５（ｂｒ、　１）１）、　７．２６　（ｄ、　Ｊ＝２．４）１ｚ。

ＩＦＩ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝２．２１１ｚ、ＩＨ）、３．４（ｂｒ、２Ｉｆ） 。　Ｉ”ＣＮＩＩＲ（ＤＭＳＯ−δ６）：　δ１６８．９２．　１４６．２７． １４０．９９．１２３．１４．１１８．９２．１１１．０２．１０４．３１０Ｍ ５（Ｅｌ、　７０ｅＶ）　：　ｍｌｚ（ｒｅｌ、ｉｎｔ、）　２３３／２３１　 （ＩＩ’、　０．１４７０．１３）。

４．５−ジブロモ−３−ヒドロキシアントラニル酸５−ブロモ−３−ヒドロキシ アントラニル酸（７，３８９，３１，８ミリモル）を、メタノール（１２０＋＋ ／）に溶解しそして臭化水素で飽和したりクロロメタン（２５０＊１）を加え、 次いでジクロロメタン（３００＋＋／）を添加した。室温で４８時間後に、溶剤 を蒸発した。残留物（８，９２ｑ　）を、酢酸（４０（ｍりに溶解した。臭化水 素（４８％水性、１００ｍ１）および酢酸（５０＋＋１）中の臭素（５，５０ｇ 、３４．４ミリモル）を、室温で２０分以内に滴加した。温度を７０℃に上昇し そしてさらに酢酸（５０＠／）中の臭素（５，５０ｑ、３４４ミリモル）を加え た。９０℃で１４時間後に、溶剤および過剰の臭素を蒸発して粗製生成物２０９ を得、これをメタノール（４５ｍ１）に溶解しそして水（３００ｍ／）で沈殿さ せた。濾過および乾燥によって、４．５−ジブロモ−３−ヒドロキシアントラニ ル酸（８，４５ｑ　）ヲ得り。８点２２３℃（分解）　。’ＨＮＭＲ（ＤＩＩＳ Ｏ−ｄａ）　：　６９．３（ｂｒ。

ＩＩＩ）、　５．３（ｂｒ、　Ｉｆｉ）、　７．５６　（ｓ、　ｌｔ＋）。”Ｃ ＮＩＩＲ（ＤＩＩＳＯ−ｄｓ）　：　６１６ｇ、　６７゜１４３．１８．１４２ ．６４．１２５．９１．１１７．８３．１１０．２４，１０６．９８゜ＭＳ（Ｅ Ｉ、　７０ｅＶ）：ｍｌｚ（ｒｅｌ、ｉｎｔ、）　３１３／３１１／３０９　（ Ｍ”、　０．５１／１．０１０．５１）。

４．５−ジブロモ−３−ヒドロキシアントラニル酸塩酸塩４．５−ジブロモ−３ −ヒドロキシアントラニル酸（７，ＤＯｇ、２２．５ミリモル）ヲ、ｔｉｅＯＨ Ｃ８５ｍ１）中で加熱し、濾４　ＬソＬ、テＲＣ１／Ｅｔ、０（〜ｌｏｗ／）お よびＥｔｔＯ（１２０ｍｌ）を加えた。塩酸塩を濾去しモして濾液を濃縮した。

エーテルを加えてさらに生成物を沈殿させた。全体の量をエーテルで洗滌しそし て乾燥して、４．５−ジブロモ−３〜ヒドロキシアントラニル酸塩酸塩（５，３ ８９）を得た。ＩＩＩ　ＮＭＲ（ＤＩＩＳＯ−ｄａ）：δ７．５６（ｓ、ＩＨ） 、６．０（ｂｒ、５Ｈ）。’３ＣＮＩＩＲ（ＤＩＩＳＯ−ｄｓ）　：　δ１６８ ．８９゜１４３．５３．　１４２．５４．　１２５．８６．　１１７．９０．　 １１０．３１．１０７．２０ｏＩＩｓ　（ＥＩ、　７０ｅＶ）　：　ｖｈ／　ｚ 　３１３／　３１１／　３０９　（１１”、　０．５１／　１．０／　０．５０ ）。

実施例８（方法Ｆ） ４−ブロモ−３−ヒドロキシ−５−メチルアントラニル酸メチル３−ヒドロキシ −５−メチルアントラニル酸メチル塩酸塩Ｃ５Ｅ　（５０ミリ、０．２３ミリモ ル）を、酢酸（２，５＋＋／）に溶解し、アルゴンでフラッシュしそして酢酸（ ２，５ｍ１）中の臭素（３６■９．０．２３ミリモル）を滴加した。光から保護 して室温で３時間後に、さらに酢酸（１＠１）中の臭素（１８麿９、Ｏ，ｌｌミ リモル）を加えそしてこの温度で一夜放置した。

酢酸および過剰の臭素を減圧下で蒸発しそして水（２Ｘ５ｍｌ）およびメタノー ル（３Ｘ５ｔｌ）と−緒に共蒸発乾固する。溶離剤としてはじめにクロロホルム −メタノール−アンモニア（３００：１０：１）そして次にクロロホルム−メタ ノール（１０００：１）を使用して分取用薄層クロマトグラフィー（Ｓｉ０２） により精製して、４−ブロモ−３−ヒドロキシ−５−メチルアントラニル酸メチ ル（９す）を得た。

ＩＩＩ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　：δ７．２２（ｓ、　ＩＨ）、　６．２５ （ｂｒ、　３１０．３．７４　（ｓ、　３Ｈ）。

２．１７（ｓ、　３Ｈ）。ＭＳ（Ｅｌ、　７０ｅＶ）　：　ｔｅｌｚ　（ｔｅｌ 、ｉｎｔ、）　２６１／２５９　（Ｍ”、　０．８５１０８６）。

４−ブロモ−３−ヒドロキシ−５−メチルアントラニル酸４−ブロモ−３−ヒド ロキシ−５−メチルアントラニル酸メチル（１４ｍ＋９．０，０５ミリモル）を 、ＥｔＯＨ（０，７冒ｌ）に溶解しそしてアルゴンでフラッシュした。ＫＯＨ水 溶液（０，３５＊１．０．０５ミリモル）を加えそして反応混合物を、光から保 護して４０℃で６時間保持した。２ＭＩＩｔＪで酸性にしてｐｎ２となした後に 、水を蒸発しそして残留物を氷−水（０，ｉｎｔりとともにすりつぶしそして濃 縮乾固した。分取用）ＩＰＬｃ　（リヒロソルブーＣ＋　ｌｌ、　４０　：　６ ０のＭｅＯＩＩ−０，０５Ｍ　ＮＨ４Ｏ＾Ｃ（水性）上で精製して、４−ブロモ −３−ヒドロキシ−５−メチルアントラニル酸（２，９）を得た。’ＨＮＭＲ（ ＤＭＳＯ−ｄ、）　：６７．２３（ｓ、　Ｉｎ）、　３．３５（ｂｒ、　２１１ ）、　２．１３（ｓ、２＋１）、２．０５　（ｓ、３１１）。ＭＳ（Ｅｌ、７０ ｅＶ）：　ｍｌｚ（ｒｅｌ、ｉｎｔ、）２４７／２４５（Ｍ’、　０．８２１０ ．８６）。

実施例９（方法Ｄ） ５−ブロモ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−アントラニル酸３−ヒドロキシ−Ｎ −メチル−アントラニル酸（６）　（１３８１＋９．０．８３ミリモル）を、１ ＩＯＡｃ　（６ｍｌ＞に溶解しそしてアルゴンでフラッシュした。臭素（８５μ ／、　１．６５Ｅリモル）を加えそして反応混合物を一夜放置した。溶剤の蒸発 および＋１０ＡＣとの共蒸発後、＋１０＾ｃ（５＋＋１）を加えた。それから、 反応混合物を、アルゴンでフラッシュしそしてＢｒ２（５０μｌ、０．９７　ミ リモル）を加えそして反応混合物を室温で２４時間放置した。ＲＢｒを、ＲＯＡ ｃで４回およびトルエンで２回、蒸発によって共沸的に除去した。残留物をｌ１ ｅＯＨ（１，５ｔ／）に溶解し、濾過しそして■２０　（１，５曹／）を加えそ して生成物を沈殿した。濾液を濃縮しそしてさらに生成物を沈殿させて全収量８ ｈｑの５−ブロモ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアントラニル酸を得た。’ＨＮ ｉ１Ｒ（ＤＩＩＳＯ−ｄ＠）　：δ１０．１６（ｂｒ、ＬＨ）、　７．３６（ｄ 、　Ｊ＝２．２Ｈｚ、　Ｉｌｌ）、　６．９９（ｄ、　Ｊ＝２．３１１ｚ、　１ Ｂ）。

３．５（ｂｒ、　２Ｈ）、　２．９３（ｓ、　３１１）。＋３ｃ　ＮＭＲ（ＤＭ ＳＯ−ｄｓ）　：　（５１６８，９０，１５０，０３゜１３９．８６．１２３． ８１．１２１．４６．１１７．９３．１０９．０５．３３．４３゜ＭＳ　（ＴＳ Ｐ）　：　ｗｈ／ｚ（ｒｅｌ、　ｉｎｔ、　）　２４８／２４６　（Ｍ”、　１ ．０１０．９８）。

４．５−ジブロモ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−アントラニル酸５−ブロモ− ３−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−アントラニル酸（４３１ｇ、０．１７ミリモル） を、１ＩＯＡｃ　（３ｍｌ）と混合しそしてアルゴンでフラッシュした。４８％ １ｌＢｒ（水性）（６０ｈＣ５，３ミリモル）および臭素（１８ａｌ、　０．３ ５ミリモル）を加えそして反応混合物を、光から保護して１４時間７０℃に加熱 した。さらに臭素Ｃ３ｕＬ　０．１０ミリモル）を加えそして反応混合物をさら に１８時間加熱した。混合物を蒸発しそして残留物を■０＾Ｃとともに共蒸発し そして真空乾燥した。ＩＭＩＩＣ１中の粗製生成物の溶液をエーテルで洗滌する ことにより生成物を精製し次いで水性相を蒸発して、４．５−ジブロモ−３−ヒ ドロキシ−Ｎ−メチル−アントラニル酸（１６Ｍｇ）ヲ得り。’ＨＮＩＩＲ（Ｃ Ｄ、００）：　６８．０７　（ｓ。

１■）、　４．９７（ｂｒ、　３１１）、３．１５（ｓ、　３１１）。ＭＳ（Ｔ ＳＰ）　：　ｍｌ　ｚ（ｔｅｌ、　ｉｎｔ、　）３２８／３２６／３２４　（Ｍ ’１．０．５３／１．０１０．４８）。

実施例１０（方法Ｅ） ４．５−ジブロモ−３−ヒドロキシ−Ｎ、Ｎ−ジメチルアントラニル酸４．５− ジブロモ−３−ヒドロキシアントラニル酸塩酸塩（１００ｍｇ、０．２９ミリモ ル）を、ホルムアルデヒド（３７％水溶液、１１５μｌ、１．４４ミリモル）を 含有するアセトニトリル（１０ｍＪ）に溶解した。ＮａＣＮＢＨｓ（５５籾、０ ．８７　ミリモル）を加えそして反応混合物を室温で０．５時間放置し、次いで ＨＣｌ（Ｍｅａｎ中４Ｍ）を添加しそして蒸発した。残留物をＭｅＯＨ１■０＾ ＣおよびＭｅｏｌｌとともに共蒸発した。粗製生成物を、カラムクロマトクラフ ィー（ＳｉＯ２，１００：　４０　＋　１　（７）ＣＩ１３Ｃ／−ＭｅＯＨ−１ １０Ａｃ）　ニより精製して、４，５−ジブロモ−３−ヒドロキシ−Ｎ、Ｎ−ジ メチルアントラニル酸（８０１９）を得た。’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）　： 　６８．８３（ｂｒ、ＩＩＩ）。

７．４８　（ｓ、ＩＩＩ）、　２．９２　（ｓ、　６８）　。”ＣＮｉ１Ｒ（Ｄ ＭＳＯ−ｄｏ）　：　δ１７２．５８゜１６６．７８．　＋５６．６２．　１． ３５．７７、　１２７．８３．　１２３．５８．１２０．８２．４１．０９゜Ｍ Ｓ（ＴＳＰ）　：　ｍ／　ｚ（ｔｅｌ、　ｉｎｔ、　）　３４２／３４０／　３ ３８　（ｌｌｌ’、　０．５１／　１．　Ｏｌｏ、　５３）。

参考文献 １　、　Ｔｏｄｄ　Ｗ、Ｐ、、　Ｃａｒｐｅｎｔｅｒ　Ｂ、に、およびＳｃｈｗ ａｒｃｚ　Ｒ，ＰｒｅｐａｒａｔｉｖｅＢｉｏ、　ＣｈｅＩ！１．１９．１５５ −６５（１９８９）２、Ｂｒｏｗｎ　Ｐ、Ｅ、およびＤｅｃｒｉｅｓ　Ｔ、　Ｊ 、Ａｍ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、　７３．１８１１−３（１９５］） ３、　Ｃｏｘ　Ｍ、Ｃ０Ｌ、、Ｄｉａｍｏｎｔ　Ｅ、Ｍ、およびＬｅｖｙ　Ｉ’ 、Ｒ，Ｒｅｃｑｅｉｌ　８７゜１１７４−８（＋９６８） ４　商業的に入手できる。

５、　Ｐｒｕｄｈｏｍｍｅ　Ｍ、、Ｄａｕｐｈｉｎ　Ｇ、、　Ｇｕｙｏｔ　Ｊ、 、　Ｊｅｒｍｉｎｅｔ　Ｇ、Ｊ。

＾ｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　３７．６２７−６３４（１９８４）６、　Ｋｅｌｌｅ ｒ　Ｏ，Ａｒｃｈｉｖ　ｄｅｒ　Ｐｈａｒｍａｚｉｅ　２４６．１５−１９（１ ９０８）。

薬理学的方法 材料 〔カルボキシ−１４ｃ）３−ヒドロキシアントラニル酸（６鵬Ｃｉ／ミリモル） は、叶ｓ、　Ｅ、５ｈａｓｋａｎおよびり、Ｓｐｉｔｚｎａｇｌｅ　（Ｕｎｉｖ ｅｒｓｆｔｙ　ｏｆＣｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ、　Ｆａｒｍｉｎｇｔｏｎ、　ＣＴ 、　Ｕ、Ｓ、Ａ、）から受けた。（”Ｈ：ＩＱＵＩＮは、Ｎｕｃｈｅａｒ　Ｒｅ ５ｅａｒｃｈ　Ｃｅｎｔｅｒ（Ｎｅｇｅｗ、　ｌ５ｒａｅｌ）から得た。すべて の他の化学薬品および試薬は、化学薬品供給業者から得た。

組織標本 日常の検査に対して、雄のスプラグーダウレーラット（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗ ｌｅｙ　ｒａｔ）（１５０〜２００９　）を、斬首により殺しそしてラットの脳 を迅速に氷上で解剖した。前脳部前体および個々のＣＮＳ領域を、蒸溜水の４容 量（ｗｔ／ｖｏｌ）中で超音波処理し、４℃で２０分５０．０００９で遠心分離 しそして得られた上澄液を検査に使用した。並線胞化分別（ｓｕｂｃｅｌｌｕｌ ａｒ　ｆｒａｃｔｉｏｎａｔｉｏｎ）に対して、Ｍｅｎａ等の方法（１９８０） を使用しそして次のフラクションを集めた。Ｐ＋　（核フラクション）、Ｐ。

（粗製のシノプトソームフラクション）、Ｐ３　（ミクロソームフラクション） 、可溶性物（シトソールフラクション）、ミニリン、シノブトソームおよび糸粒 体。不溶性のフラクションは、すべて、検査前に超音波処理した。

３Ｈ＾０活性の測定 通常の検査に対して組織抽出液２０ａｌ　（もとの組織湿潤重量５０禦９に相当 する）を、１９５ｕｌ！の全容量・中、に０．３日ＭのＦｅ（ＳＯ４）ｚ、３８ ｍＭの４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸（ＩＩ ＥＰＥｓ）／ＮａＯＨ緩衝液（ｐＨ６，０）および５ａｌｌの（’４Ｃ）　３１ １＾Ｎ＾を含有する溶液中で、阻害剤（１０ｕｌ）の存在下または不存在におい て、３７℃で３０分培養した。ブランク値は、沸騰水浴中で５分加熱した組織を 使用して同一条件下で得た。培養を６％ＩＣＩＩＩ！０４５０μｌの添加によっ て終了させ、管を氷上で冷却しそして沈殿をベックマンミイクロフユージ（Ｂｅ ｃｈｍａｎ　ｗｉｃｒｏｆｕｇｅ）における２分の遠心分離により除去する。上 澄液２２０μｌをダウエックス５０Ｗ　（２００〜４００メツシユ）陽イオン− 交換カラム（０，５Ｘ　２　Ｃｍ）に適用し、これを蒸溜水１ｍｌで洗滌して生 成された（”　Ｃ）ＱＵＩＮを集めた。シンチレーション液５．５ｍｌを溶出液 に加えそしてその放射能を液体シンチレーションスペクトロメトリーにより測定 した。予価的実験は、［”Ｃ）　ＱｔｌＩＮの９０〜９５％がこの操作により集 められることを示した。これに対して未反応の［＋４Ｃ］３■＾Ｎ＾は、カラム 上に残る。

医薬処方 本発明の新規な治療方法における投与は、有利には例えば約１〜３０００籾／ｋ ｑ、好ましくは約１０〜１１０００ＩＩ／ｋｇそして特に約２５〜２５０冨９／ ｋｇの投与量で経口的、直腸的または非経口的に行われそして１日当り１〜４時 間の使用方法（ｒｅｇｉ■ｅｎ）で投与することができる。投与量は、投与方法 に依存する。特に好ましい方法は、式Ｉの化合物を含有する水溶液の静脈内注入 による。突然のことながら、疾患の重篤、患者の年令および通常担当医により考 慮される他の因子が、特定の用台にとってもっとも好ましい個々の使用方法およ び投与量に影響する。

本発明の化合物を含有する医薬処方は、有利には、経口投与に対しては錠剤、ピ ル、カプセル、７０ツブ、粉末または顆粒であり、非経口的投与に対しては滅菌 した非経［］用の溶液または懸濁液でありまたは直腸的投与に対しては半割であ る。

経口的適用に使用される投与単位の形態の本発明の化合物を含有する医薬処方を 製造するために、活性成分を、例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール 、マンニトール、澱粉、例えば馬鈴薯澱粉、とうもろこし澱粉またはアミロペク チン、セルロース誘導体、結合剤、例えばゼラチンまたはポリビニルピロリドン 、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエ チレングリコール、ワックス、パラフィンなどと混合しそしてそれから圧縮して 錠剤にすることができる。被覆された錠剤が必要である場合は、上述したように して製造された芯を、例えばアラビアゴム、ゼラチン、タルク、二酸化チタンな どで被覆することができる。

このようにする代りに、錠剤は容易に揮発する有機溶剤または有機溶剤の混合物 に溶解した当業者に知られている重合体で被覆することもできる。異なる活性物 質または異なる量の活性化合物を含有する錠剤を容易に区別するために、染料を これらの被膜に加えることができる。

軟質ゼラチンカプセルの製造に際しては、活性物質を、例えば植物油またはポリ エチレングリコールと混合することができる。硬質ゼラチンカプセルは、錠剤に 対する上述した賦形剤、例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マン ニトール、澱粉（例えば馬鈴薯澱粉、とうもろこし澱粉またはアミロペクチン） 、セルロース誘導体またはゼラチンを使用した活性物質の顆粒を含有することが できる。また、液体または半固体の薬剤を、硬質ゼラチンカプセルに充填するこ とができる。

直腸的適用の投与単位は、溶液または懸濁液であってもよく、または中性脂肪基 剤と混合した活性物質からなる半割の形態で製造することもでき、または植物油 またはパラフィン油と混合した活性物質を含有するゼラチン直腸カプセルであっ てもよい。

経口的に適用される液状製剤は、上述した活性物質０．２〜約２０重量％を含有 し、そして残りの成分が糖およびエタノール、水、グリセロールおよびプロピレ ングリコールであるシロップまたは懸濁液、例えば溶液の形態である。場合によ っては、このような液状製剤は、着色剤、フレーバリング剤、サッカリンおよび 濃化剤としてのカルボキシメチルセルロースまた当業者に知られている他の賦形 剤を含有することができる。

注射による非経口的適用の溶液は、好ましくは約０．５〜ｌＯ重量％の濃度の活 性物質の水溶性の医薬的に許容し得る塩の水溶液として製造することができる。

これらの溶液は、また、安定剤および（または）ｌｌ衝剤を含有することもでき そして普通種々な投与単位のアンプルとして得られる。

補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８） 平成６年２月２５日

Claims (21)

【特許請求の範囲】
1. １．一般式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ （式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なりそしてＨおよびアルキルから選択 されたものであり、そして、ＸおよびＹは同一または異なりそしてアルコキシ、 アルキル、アルキルチオ、フルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトリル 、ＯＣＦ３およびＳＣＦ３から選択されたものである）の化合物またはその医薬 的に許容し得る塩。
2. ２．アルキルを示すＲ１および（または）Ｒ２が直鎖状または分枝鎖状の低級ア ルキルである請求項１記載の化合物。
3. ３．アルキルがＣ１〜Ｃ６−アルキルである請求項２記載の化合物。
4. ４．アルキルを示すＸおよび（または）Ｙが直鎖状または分枝鎖状の低級アルキ ルである請求項１記載の化合物。
5. ５．アルキルがＣ１〜Ｃ６−アルキルである請求項４記載の化合物。
6. ６．アルコキシを示すＸおよび（または）Ｙが低級アルコキシである請求項１記 載の化合物。
7. ７．アルコキシがＣ１〜Ｃ６−アルコキシである請求項６記載の化合物。
8. ８．ハロゲンを示すＸおよび（または）Ｙが沃素、弗素、塩素および臭素から選 択されたものである請求項１記載の化合物。
9. ９．５−ブロモ−４−クロロ−３−ヒドロキシアントラニル酸、４，５−ジクロ ロ−３−ヒドロキシアントラニル酸、４−ブロモ−５−エトキシ−３−ヒドロキ シアントラニル酸、４，５−ジブロモ−３−ヒドロキシアントラニル酸、４−ブ ロモ−３−ヒドロキシ−５−メチルアントラニル酸、４，５−ジブロモ−３−ヒ ドロキシ−Ｎ−メチル−アントラニル酸、および これらの化合物の医薬的に許容し得る塩からなる請求項１記載の化合物。
10. １０．（Ａ）Ｒ１およびＲ２が同一または異なりりそしてＨおよびアルキルから 選択されたものであり、ＹがＣｌ、ＢｒおよびＩから選択されたものであり、Ｘ がアルコキシ、アルキル、アルキルチオ、フルオロアルキル、ハロゲン、ニトリ ル、ＯＣＦ３およびＳＣＦ３から選択されたものである場合は、 式ＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ（式中、Ｒ、Ｒ２およびＸは、上記（Ａ ）において定義した通りである）の化合物をハロゲン化し、または （Ｂ）Ｒ１およびＲ２がＨでありそしてＸおよびＹが同一または異なりそしてア ルコキシ、アルキル、アルキルチオ、フルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ 、ニトリル、ＯＣＦ３およびＳＣＦ３から選択されたものである場合は、 式ＩＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩ（式中、ＸおよびＹは上記（Ｂ）にお いて定義した通りでありそしてＰＧは保護基である）の化合物を脱保護し、また は（Ｃ）Ｒ１およびＲ２がＨであり、ＸおよびＹが同一または異なりそしてアル コキシ、アルキル、アルキルチオ、フルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、 ニトリル、ＯＣＦ３およびＳＣＦ３から選択されたものである場合は、 式ＩＶ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶ（式中、ＸおよびＹは、上記（Ｃ）にお いて定義した通りである）の化合物を環元し、または （Ｄ）Ｒ１およびＲ２が、同一または異なりそしてＨおよびアルキルから選択さ れたものであり、ＸがＣｌ、ＢｒまたはＩでありそしてＹがアルコキシ、アルキ ル、フルオロアルキルおよびハロゲンから選択されたものである場合は、 式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＹは上記（Ｄ）において定義した通りである）の化合 物をハロゲン化し、または （Ｅ）Ｒ１がアルキルであり、Ｒ２がＨまたはアルキルでありそしてＸおよびＹ がアルコキシ、アルキル、アルキルチオ、フルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロ キシ、ニトリル、ＯＣＦ３およびＳＣＦ３から選択されたものである場合は、 式ＶＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩ（式中、ＸおよびＹは、上記（Ｅ）にお いて定義した通りである）の化合物をアルキル化し、または （Ｆ）Ｒ１およびＲ２が、同一または異なりそしてＨおよびアルキルから選択さ れたものであり、ＸおよびＹが同一または異なりそしてアルコキシ、アルキル、 アルキルチオ、フルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトリル、ＯＣＦ３ およびＳＣＦ３から選択されたものである場合は、 式ＶＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩＩ（式中、Ｒ１、Ｒ２、ＸおよびＹは上 記（Ｆ）において定義した通りでありそしてＲ３はアルキル、ベンジル、１，１ ，１−トリクロロエチルおよび２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥ Ｍ）から選択されたものである）の化合物を脱エステル化することによる請求項 １記載の式Ｉの化合物の製法。
11. １１．活性成分としての請求項１記載の化合物および医薬的に許容し得る担体を 含有する医薬処方。
12. １２．治療に使用するための請求項１記載の化合物。
13. １３．神経変性の予防または治療用の剤として使用するための請求項１２記載の 化合物。
14. １４．神経変性の予防または治療用の医薬を製造するための請求項１記載の化合 物の使用。
15. １５．治療を必要とする宿主に請求項１記載の化合物の十分な量を投与すること によって神経変性を予防または治療する方法。
16. １６．一般式ＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ（式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または 異なりそしてＨおよびアルキルから選択されたものであり、そしてＸは、アルコ キシ、アルキル、アルキルチオ、フルオロアルキル、ハロゲン、ニトリル、ＯＣ Ｆ３およびＳＣＦ３から選択されたものである）の化合物（但しＲ１およびＲ２ がＨでありそしてＸがＯＭｅ、ＯＥｔ、Ｃｌ、ＢｒまたはＦである式ＩＩの化合 物は除く）。
17. １７．一般式ＩＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩ（式中、ＸおよびＹは同一または異な りそしてアルコキシ、アルキル、アルキルチオ、フルオロアルキル、ハロゲン、 ヒドロキシ、ニトリル、ＯＣＦ３およびＳＣＦ３から選択されたものでありそし てＰＧは保護基である）の化合物（但しＰＧがＭｅであり、ＸがＯＭｅでありそ してＹがＯＭｅである；ＰＧがＭｅでありそしてＸおよびＹがＣｌである；およ びＰＧがＭｅであり、ＸがＯＭｅでありそしてＹがＣｌである式ＩＩＩの化合物 は除く）。
18. １８．一般式ＩＶ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶ（式中、ＸおよびＹは、同一または異な りそしてアルコキシ、アルキル、アルキルチオ、フルオロアルキル、ハロゲン、 ヒドロキシ、ニトリル、ＯＣＦ３およびＳＣＦ３から選択されたものである）の 化合物。
19. １９．一般式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ （式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異なりそしてＨおよびアルキルから選択さ れたものであり、そしてＹはアルコキシ、アルキル、フルオロアルキル、ハロゲ ン、ニトリル、ＯＣＦ３およびＳＣＦ３から選択されたものである）の化合物。
20. ２０．一般式ＶＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩ（式中、ＸおよびＹは、アルコキシ、ア ルキル、アルキルチオ、フルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトリル、 ＯＣＦ３およびＳＣＦ３から選択されたものである）の化合物。
21. ２１．一般式ＶＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩ（式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または 異なりそしてＨおよびアルキルから選択されたものであり、ＸおよびＹは、同一 または異なりそしてアルコキシ、アルキル、アルキルチオ、フルオロアルキル、 ハロゲン、ヒドロキシ、ニトリル、ＯＣＦ３およびＳＣＦ３から選択されたもの でありそしてＲ３はアルキル、ベンジル、１，１，１−トリクロロエチルおよび ２−（トリメチルシリル）−エトキシメチル（ＳＥＭ）から選択されたものであ る）の化合物。