JPH0674210B2 - 抗原の免疫原性の増強 - Google Patents
抗原の免疫原性の増強Info
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- JPH0674210B2 JPH0674210B2 JP62110400A JP11040087A JPH0674210B2 JP H0674210 B2 JPH0674210 B2 JP H0674210B2 JP 62110400 A JP62110400 A JP 62110400A JP 11040087 A JP11040087 A JP 11040087A JP H0674210 B2 JPH0674210 B2 JP H0674210B2
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、疾病に対する免疫化、および／または助剤を
用いることなしに生体内での抗体応答の発生のための新
規な方法、並びにこの方法において用いられる新規なワ
クチン物質およびコンジュゲート（conjugates）に関す
る。
用いることなしに生体内での抗体応答の発生のための新
規な方法、並びにこの方法において用いられる新規なワ
クチン物質およびコンジュゲート（conjugates）に関す
る。
［従来の技術］ 予防接種による疾病予防の従来法においては、ある物質
に対して抗体を導き出すその物質を、後に同一源物質を
含む病原性微生物により攻撃された場合、その物質を投
与された固体が疾病に対して保護されるように、注射ま
たは経口摂取することが中心的原理である。注射または
経口摂取された、抗体を導き出す性質を有する物質は抗
原と称される。
に対して抗体を導き出すその物質を、後に同一源物質を
含む病原性微生物により攻撃された場合、その物質を投
与された固体が疾病に対して保護されるように、注射ま
たは経口摂取することが中心的原理である。注射または
経口摂取された、抗体を導き出す性質を有する物質は抗
原と称される。
抗原の免疫性（すなわち、抗体を導き出す能力）は、い
わゆる助剤の添加により改良され得ることは多年にわた
って知られていた。いくつかの事例では、明らかに少し
しか、または全く免疫性をもたない物質が、助剤の添加
によって生体内で抗体の力価を高めるようにされた。し
かしながら、これらの助剤のいくつかは、非常に毒性が
あり、望ましくない副作用または障害を惹き起すことが
ある。酸化アルミニウムまたはリン酸アルミニウムは人
用ワクチンに日常的に用いられるが、注射部位にしこり
を惹き起すことが知られていた。フロインドの完全助剤
（FCA）、すなわち軽油と殺されたマイコバクテリウム
・ツベルクローシス（Mycobacterium tuberculosis）と
の混合物は、生体内で、その他の条件では通常抗体を生
成させない物質に対してすぐれた力価を、しばしば生じ
させることができる。
わゆる助剤の添加により改良され得ることは多年にわた
って知られていた。いくつかの事例では、明らかに少し
しか、または全く免疫性をもたない物質が、助剤の添加
によって生体内で抗体の力価を高めるようにされた。し
かしながら、これらの助剤のいくつかは、非常に毒性が
あり、望ましくない副作用または障害を惹き起すことが
ある。酸化アルミニウムまたはリン酸アルミニウムは人
用ワクチンに日常的に用いられるが、注射部位にしこり
を惹き起すことが知られていた。フロインドの完全助剤
（FCA）、すなわち軽油と殺されたマイコバクテリウム
・ツベルクローシス（Mycobacterium tuberculosis）と
の混合物は、生体内で、その他の条件では通常抗体を生
成させない物質に対してすぐれた力価を、しばしば生じ
させることができる。
不幸なことには、この物質を用いた場合、注射部位にし
ばしば傷害が発生するので、この方法は人に用い得な
い。
ばしば傷害が発生するので、この方法は人に用い得な
い。
助剤として用いるために、他の多数の化合物が研究され
た。公開されたヨーロッパ特許出願第0149581号には、
ムラミルジペプチドの使用が開示されている。公開され
た英国特許出願第2,053,231号にはテトラペプチドまた
はペンタペプチドからなる合成助剤の使用が開示されて
いる。昔の特許にはオイル・エマルジョンの使用が、助
剤効果を有するとして開示されている。不幸にして、あ
る物質が抗原免疫性の助剤として良く働けば働くほど、
副作用は大きくなるようにみえる。例えば、ムラミルジ
ペプチドは優れた助剤であるが、人にワクチンとして用
いるのを妨げる多くの望ましくない性質をもつようであ
ることが示された。
た。公開されたヨーロッパ特許出願第0149581号には、
ムラミルジペプチドの使用が開示されている。公開され
た英国特許出願第2,053,231号にはテトラペプチドまた
はペンタペプチドからなる合成助剤の使用が開示されて
いる。昔の特許にはオイル・エマルジョンの使用が、助
剤効果を有するとして開示されている。不幸にして、あ
る物質が抗原免疫性の助剤として良く働けば働くほど、
副作用は大きくなるようにみえる。例えば、ムラミルジ
ペプチドは優れた助剤であるが、人にワクチンとして用
いるのを妨げる多くの望ましくない性質をもつようであ
ることが示された。
哺乳類に対して現在用いられている全ての助剤は、一般
に２つの異ったタイプに分かれる。第１のタイプはいわ
ゆる“ディポウ”（dipot）効果を包含し、また第２の
タイプは研究されている系の一般的免疫性の刺激に依存
している。ディポウ効果に依存する助剤は、そのディポ
ウ効果が、注射された抗原が媒体中で捕らえられるか、
または不溶化され、一様に保たれた循環濃度を与えるこ
とに依存している抗原の場所に、免疫性の細胞をもたら
すと信じられる。免疫系の一般的刺激を必要とする第２
のタイプの助剤は、炎症性の反応に依存し、どの抗原も
抗体を導き出す改善された機会をもつように一連の細胞
が刺激される結果を生ずるようにみえる。
に２つの異ったタイプに分かれる。第１のタイプはいわ
ゆる“ディポウ”（dipot）効果を包含し、また第２の
タイプは研究されている系の一般的免疫性の刺激に依存
している。ディポウ効果に依存する助剤は、そのディポ
ウ効果が、注射された抗原が媒体中で捕らえられるか、
または不溶化され、一様に保たれた循環濃度を与えるこ
とに依存している抗原の場所に、免疫性の細胞をもたら
すと信じられる。免疫系の一般的刺激を必要とする第２
のタイプの助剤は、炎症性の反応に依存し、どの抗原も
抗体を導き出す改善された機会をもつように一連の細胞
が刺激される結果を生ずるようにみえる。
免疫学の最近の学説は、強い抗体反応を用意するため
に、抗原は、抗体生産細胞へ引続いて進化するＢ細胞と
抗原特定Ｂ細胞への生長と分化の信号を用意する介助Ｔ
細胞とに、遭遇させられなければならないと示唆する。
に、抗原は、抗体生産細胞へ引続いて進化するＢ細胞と
抗原特定Ｂ細胞への生長と分化の信号を用意する介助Ｔ
細胞とに、遭遇させられなければならないと示唆する。
介助Ｔ細胞は、クラスIIの主要組織適合抗原（MHC）遺
伝子産物と会合している抗原提供細胞（APC）の表面上
に、抗原を認識する。
伝子産物と会合している抗原提供細胞（APC）の表面上
に、抗原を認識する。
［発明の概要］ この発明は、受入れられない補薬類の使用を含まぬ新し
い免疫化方法を包含する。
い免疫化方法を包含する。
一つの局面において、この発明は新規な免疫化方法を用
意し、Ｂ細胞と、クラスIIの主要組織適合抗原（MHC）
遺伝子を代表する大食細胞系統の抗原低供細胞（APC）
との両方の実相の利益を獲得する。
意し、Ｂ細胞と、クラスIIの主要組織適合抗原（MHC）
遺伝子を代表する大食細胞系統の抗原低供細胞（APC）
との両方の実相の利益を獲得する。
補薬の存在下の抗原の注入の代りに、抗体は抗原提供細
胞の表面構造に特効があり、クラスIIの主要組織適合抗
原の決定要素を含むモノクロナル抗体と組合わされ、こ
の形を以って注入される。
胞の表面構造に特効があり、クラスIIの主要組織適合抗
原の決定要素を含むモノクロナル抗体と組合わされ、こ
の形を以って注入される。
それを抗原へ組合わせることにより、モノクロナル抗体
は“ベクター”あるいは、“ディリバリー・ビークル”
へ転化される。
は“ベクター”あるいは、“ディリバリー・ビークル”
へ転化される。
この“ベクター”あるいは“ディリバリービークル”は
免疫系中の関連細胞上の抗原用である。
免疫系中の関連細胞上の抗原用である。
この方法は、フロインドの完全補薬の存在下に抗原が注
入される場合に考えられるように、他の周りの方法より
もむしろ抗原を抗原提供細胞へ導く。
入される場合に考えられるように、他の周りの方法より
もむしろ抗原を抗原提供細胞へ導く。
他の一つの局面において、この発明は抗原と、主要組織
適合抗原の遺伝子産物に特効があるモノクロナル抗体
か、適当な担持媒体中の他の表面構造の遺伝子産物に特
効があるモノクロナル抗体との結合からなる新規な免疫
化に使用されるための新規なワクチンを用意するのであ
り、更に他の局面において、この発明は新規な組合せを
用意する。
適合抗原の遺伝子産物に特効があるモノクロナル抗体
か、適当な担持媒体中の他の表面構造の遺伝子産物に特
効があるモノクロナル抗体との結合からなる新規な免疫
化に使用されるための新規なワクチンを用意するのであ
り、更に他の局面において、この発明は新規な組合せを
用意する。
この発明は、弱い抗原の免疫原性を増強する新しい方法
を使用する。
を使用する。
そうして、この新しい方法は受入れられない補薬の使用
を含まず、従って一層安全であり、通常は非常に抗原性
的でない物質群のための使用可能な方法である。
を含まず、従って一層安全であり、通常は非常に抗原性
的でない物質群のための使用可能な方法である。
このような物質の例は、より大きい蛋白質か、パントゲ
ン自体の蛋白質のサブユニットのエピトウプ類である小
さいペプチド類である。エピトウプ類は構造中において
免疫認識個所に相当する一層大きい抗原の部品である。
ン自体の蛋白質のサブユニットのエピトウプ類である小
さいペプチド類である。エピトウプ類は構造中において
免疫認識個所に相当する一層大きい抗原の部品である。
従って、この発明の予防接種法は不幸な副作用を持つ死
滅させられたか、減毒された有機体の注射を避け得るの
であり、これは標的モノクロナル抗体との接合の形にお
ける同エピトウプ類あるいは蛋白質サブユニットの使用
により避け得るのである。
滅させられたか、減毒された有機体の注射を避け得るの
であり、これは標的モノクロナル抗体との接合の形にお
ける同エピトウプ類あるいは蛋白質サブユニットの使用
により避け得るのである。
本発明においては、人体中で抗体に対して生ずることが
要求される抗原が、モノクロナールな抗体と結びついた
ものであり、該抗体は、主要組織適合性複合体（MHC）
の遺伝子生産物を含む、抗原となりうる（プレゼンティ
ング）細胞の、表面構造に、特異性を示す。これは、結
びついた物質の投与のとき、免疫系中の関連細胞への抗
原の集中を許容する。故に、派生的に生ずる抗体は、マ
クロファージ細胞上で抗原性決定要素をとするための
“ベクター”あるいは、“ディリバリーヴィーイクル
（deliveryvehicle）”として行動する。これにより、
Ｔヘルパー細胞の認識を容易化する。プレセンティング
細胞は、クラス１とクラス２の組織適合性遺伝生産物を
含む、多種の特殊な細胞表面構造をもつ。このように、
クラス１とクラス２のMHC遺伝生産物を含む抗原プレゼ
ンティング細胞上のいかなる表面構造にも、特異性のあ
る、モノクロナールな抗体とも、抗原は結び付きうる。
要求される抗原が、モノクロナールな抗体と結びついた
ものであり、該抗体は、主要組織適合性複合体（MHC）
の遺伝子生産物を含む、抗原となりうる（プレゼンティ
ング）細胞の、表面構造に、特異性を示す。これは、結
びついた物質の投与のとき、免疫系中の関連細胞への抗
原の集中を許容する。故に、派生的に生ずる抗体は、マ
クロファージ細胞上で抗原性決定要素をとするための
“ベクター”あるいは、“ディリバリーヴィーイクル
（deliveryvehicle）”として行動する。これにより、
Ｔヘルパー細胞の認識を容易化する。プレセンティング
細胞は、クラス１とクラス２の組織適合性遺伝生産物を
含む、多種の特殊な細胞表面構造をもつ。このように、
クラス１とクラス２のMHC遺伝生産物を含む抗原プレゼ
ンティング細胞上のいかなる表面構造にも、特異性のあ
る、モノクロナールな抗体とも、抗原は結び付きうる。
本発明の有用なカップリング（結合したもの）の１つの
例は、Ｉ−AkクラスIIの主要組織適合性決定要素に特異
的なモノクロナールな抗体と抗原性タンパクのアビデイ
ンである。この例は、上で述べた本発明の一般的原理の
ほんの一例にすぎないことを理解すべきである。
例は、Ｉ−AkクラスIIの主要組織適合性決定要素に特異
的なモノクロナールな抗体と抗原性タンパクのアビデイ
ンである。この例は、上で述べた本発明の一般的原理の
ほんの一例にすぎないことを理解すべきである。
かかる特定例において、Ｉ−AkクラスIIの主要な組織適
合性決定子について特定なモノクロナル抗体は適切なハ
イブリドーマ細胞系から調製しうる。他の蛋白とのコン
ジュゲーションを容易にするために、適切な蛋白、本例
においてはアビジン、にさらすに先立って、抗体は好ま
しくはビオチニレートされる。アビジンはビオチニレー
トされた抗体と強い新和性をもって結合し、かくてあら
かじめ抗原として特徴づけられる。このコンジュゲート
のドーズを変えたものがＩ−Ak決定子を表わしているマ
ウスのあるストレインを処理するために用いられた。単
にＩ−Ab決定子を表わしている別のストレインのマウス
が対照として用いられた。下記の実施例中に詳細に記述
してあるこれらの実験結果によれば、このような様式
で、かつきわめて少量抗原として存在していれば、標準
的アジュバントの不存在下において、高度に免疫抗原性
たりうることがわかる。（コンジュゲーションが起らな
いように）ビオチニレートされていない抗体と、それと
当量の遊離のアビジンを混合した場合は、抗体応答は誘
発せず、この結果はコンジュゲート依存性の存在するこ
とを示していた。Ｉ−Ak決定子の認識が必要であること
は、不適切な特性の抗体とコンジュゲートしたアビジン
は抗体応答を誘発する効果がなかったことから明らかで
あった。下記実施例中に詳記した他の実験においては、
アビジンにコンジュゲートしたクラスＩのMHCについて
特定なモノクロナル抗体もまた免疫抗原性応答を示し、
かつアビジンに対する抗体を生成した。
合性決定子について特定なモノクロナル抗体は適切なハ
イブリドーマ細胞系から調製しうる。他の蛋白とのコン
ジュゲーションを容易にするために、適切な蛋白、本例
においてはアビジン、にさらすに先立って、抗体は好ま
しくはビオチニレートされる。アビジンはビオチニレー
トされた抗体と強い新和性をもって結合し、かくてあら
かじめ抗原として特徴づけられる。このコンジュゲート
のドーズを変えたものがＩ−Ak決定子を表わしているマ
ウスのあるストレインを処理するために用いられた。単
にＩ−Ab決定子を表わしている別のストレインのマウス
が対照として用いられた。下記の実施例中に詳細に記述
してあるこれらの実験結果によれば、このような様式
で、かつきわめて少量抗原として存在していれば、標準
的アジュバントの不存在下において、高度に免疫抗原性
たりうることがわかる。（コンジュゲーションが起らな
いように）ビオチニレートされていない抗体と、それと
当量の遊離のアビジンを混合した場合は、抗体応答は誘
発せず、この結果はコンジュゲート依存性の存在するこ
とを示していた。Ｉ−Ak決定子の認識が必要であること
は、不適切な特性の抗体とコンジュゲートしたアビジン
は抗体応答を誘発する効果がなかったことから明らかで
あった。下記実施例中に詳記した他の実験においては、
アビジンにコンジュゲートしたクラスＩのMHCについて
特定なモノクロナル抗体もまた免疫抗原性応答を示し、
かつアビジンに対する抗体を生成した。
本発明において用いられるコンジュゲートは、単一抗原
とモノクロナル抗体とのコンジュゲートに限定されるも
のではなく、２種以上の抗原またはペプタイドがモノク
ロナル抗体とコンジュゲートしたコンジュゲートをも含
む。
とモノクロナル抗体とのコンジュゲートに限定されるも
のではなく、２種以上の抗原またはペプタイドがモノク
ロナル抗体とコンジュゲートしたコンジュゲートをも含
む。
特定例においては、ビオチニレートされたモノクロナル
抗体はアビジンおよび牛血清アルブミンにコンジュゲー
トしていてもよいし、あるいはアビジンおよびヘルペス
の合成ペプタイドにコンジュゲートしていてもよい。こ
れらのコンジュゲートはマウスに免疫性を与えるために
形成され、用いられた。ヘルペスのペプタイドはヘルペ
スの単純な（simplex）ビールスのクリコプロティンＤ
の一部である。下記実施例において詳細に報告されたこ
れら実験において、アビジンに対すると同様に牛血清ア
ルブメンおよびヘルペスのペプタイドに対しても抗体が
高められたことが判明した。アビジンを他の蛋白、すな
わちそれもまたビオチンに対して高い結合親和性をもつ
ストレプタビジンにかえても、やはり良好な応答を与え
ることから、ターゲット効果はアビジンに対して限定さ
れるものでなく、抗ストレプタビジン抗体のアビジンと
の血清学上のクロスーリアクションはなかったことを示
している。
抗体はアビジンおよび牛血清アルブミンにコンジュゲー
トしていてもよいし、あるいはアビジンおよびヘルペス
の合成ペプタイドにコンジュゲートしていてもよい。こ
れらのコンジュゲートはマウスに免疫性を与えるために
形成され、用いられた。ヘルペスのペプタイドはヘルペ
スの単純な（simplex）ビールスのクリコプロティンＤ
の一部である。下記実施例において詳細に報告されたこ
れら実験において、アビジンに対すると同様に牛血清ア
ルブメンおよびヘルペスのペプタイドに対しても抗体が
高められたことが判明した。アビジンを他の蛋白、すな
わちそれもまたビオチンに対して高い結合親和性をもつ
ストレプタビジンにかえても、やはり良好な応答を与え
ることから、ターゲット効果はアビジンに対して限定さ
れるものでなく、抗ストレプタビジン抗体のアビジンと
の血清学上のクロスーリアクションはなかったことを示
している。
下記実施例に報告された実験は、抗体−アビジン−ペプ
タイドよりなるコンプレックスの累加的注射に対するマ
ウスの応答が、フロインドの完全アジュバントを用いた
ときの応答に相当するものであることを示している。こ
の後者の実験は、ワクチンは抗体を引き出すペプタイド
抗原を用いて組立てうることを示しており、その抗体
は、ヘプタイドがそこから抽出される病原菌に対して中
和的かつ保護的でありうるものである。
タイドよりなるコンプレックスの累加的注射に対するマ
ウスの応答が、フロインドの完全アジュバントを用いた
ときの応答に相当するものであることを示している。こ
の後者の実験は、ワクチンは抗体を引き出すペプタイド
抗原を用いて組立てうることを示しており、その抗体
は、ヘプタイドがそこから抽出される病原菌に対して中
和的かつ保護的でありうるものである。
上記より、本発明は、インビボおよびインビトロにおい
て、ハイブリドーマおよびその特異なモノクローナル抗
体を作る免疫方法として用いることができるのは明らか
である。そのような特異なモノクロナール抗体は、薬学
および免疫学の両方において広い利用範囲を有する。
て、ハイブリドーマおよびその特異なモノクローナル抗
体を作る免疫方法として用いることができるのは明らか
である。そのような特異なモノクロナール抗体は、薬学
および免疫学の両方において広い利用範囲を有する。
なお、本発明の複合体を、PBSとともにウサギに注射
し、注射部位の目視による観察及び生体組織学的検査を
行ったところ、本発明の複合体には有害な病理学的効果
は認められなかった。
し、注射部位の目視による観察及び生体組織学的検査を
行ったところ、本発明の複合体には有害な病理学的効果
は認められなかった。
後述の特別な実施例の中で、三つの免疫とは無関係のタ
ンパク質の抗原、すなわちアビジン、ストレプトアビジ
ンおよび牛の血清アルブミンのための本発明の効果を証
明する。更には、本方法の使用の結果として、ヘルペス
単独のビールスの糖タンパクＤからの合成ペプチドに対
するIgG抗体が発生する。更には、免疫性の応答は、MHC
のクラス１およびクラスIIのデターミナントに対するMA
bSを使用して達成される。このデータは、APCの表面組
織に対し抗原とモノクローナル抗体の接合対を用いるこ
とに対する応用において、本発明の概論を立証するもの
である。
ンパク質の抗原、すなわちアビジン、ストレプトアビジ
ンおよび牛の血清アルブミンのための本発明の効果を証
明する。更には、本方法の使用の結果として、ヘルペス
単独のビールスの糖タンパクＤからの合成ペプチドに対
するIgG抗体が発生する。更には、免疫性の応答は、MHC
のクラス１およびクラスIIのデターミナントに対するMA
bSを使用して達成される。このデータは、APCの表面組
織に対し抗原とモノクローナル抗体の接合対を用いるこ
とに対する応用において、本発明の概論を立証するもの
である。
［実施例］ 実施例１ 本実施例ではビオチニル化モノクロナール抗体の生成
と、それと抗原との接合を説明する。
と、それと抗原との接合を説明する。
ハイブリドーマセルラインTIB−92または（抗Ｉ−Ak）
ならびにTR−65またはHB−65（抗インフルエンザANP、
制御抗体）は、アメリカンタイプカルチャーコレクショ
ン（ATCC）より得られ、RPMT1640カルチャーメディウム
の中で培養され、10％の牛の胎児の血清、Ｌ−グルタミ
ンおよび抗生物質で補われた。これらのセルラインより
生成された抗体はIgG2aサブクラスの両方であり、通常
のプロテインＡ−セファロース（Sepharose）クロマト
グラフィーによってカルチャースーパーナタント（Supe
rnatants）より精製した。
ならびにTR−65またはHB−65（抗インフルエンザANP、
制御抗体）は、アメリカンタイプカルチャーコレクショ
ン（ATCC）より得られ、RPMT1640カルチャーメディウム
の中で培養され、10％の牛の胎児の血清、Ｌ−グルタミ
ンおよび抗生物質で補われた。これらのセルラインより
生成された抗体はIgG2aサブクラスの両方であり、通常
のプロテインＡ−セファロース（Sepharose）クロマト
グラフィーによってカルチャースーパーナタント（Supe
rnatants）より精製した。
その精製された抗体を、著名“Monoclonal Antibodies:
Principles and Plactice"（1983）Academic Press,Lo
ndon。に記載の一般的な方法を用いてビオチニル化し
た。この方法によると、この抗体は使用直前にpH8.2の
0.1M重塩酸塩ナトリウム溶液により透折され、1.0mg/ml
まで濃縮された。
Principles and Plactice"（1983）Academic Press,Lo
ndon。に記載の一般的な方法を用いてビオチニル化し
た。この方法によると、この抗体は使用直前にpH8.2の
0.1M重塩酸塩ナトリウム溶液により透折され、1.0mg/ml
まで濃縮された。
これとは別に、ビオチン−スクシンイミドエステル（シ
グマ ケミカル Co.）が使用直前に1mg/mlの濃度でジ
メチルスルホオキシドに溶解された。
グマ ケミカル Co.）が使用直前に1mg/mlの濃度でジ
メチルスルホオキシドに溶解された。
次に、このエステル溶液を先に得た抗体溶液に、該抗体
溶液1mlあたり60μｌとなるように加え、そのまま１時
間放置した。
溶液1mlあたり60μｌとなるように加え、そのまま１時
間放置した。
得られたビオチニル化プロテインをリン酸緩衝剤を添加
した食塩溶液（PBS）に対して透析し、更に４℃で保存
した。
した食塩溶液（PBS）に対して透析し、更に４℃で保存
した。
得られたビオチニル化抗体は、１モルアビジン:2モル抗
体の割合でアビジンと混合し、これらを複合化させた。
体の割合でアビジンと混合し、これらを複合化させた。
実施例２ この実施例は、実施例１で得た複合体による免疫応答を
説明するものである。
説明するものである。
まず、グループ分けした異る種のマウス［（6BxC3H）F1
およびB6］のあるグループに実施例１で得た複合体を注
射し、同様に他のグループには実施例１で得た抗体とア
ビジンの混合物、およびアビジン単独の注射が行なわれ
た。そのグループ分けを表１に示す。
およびB6］のあるグループに実施例１で得た複合体を注
射し、同様に他のグループには実施例１で得た抗体とア
ビジンの混合物、およびアビジン単独の注射が行なわれ
た。そのグループ分けを表１に示す。
注射は各種溶液の0.2mlの皮下接種からなり、21日後、
全グループのハツカネズミに0.2mlのPBS中0.5μｇのア
ビジンを腹膜内に注射した。９日後、ハツカネズミのレ
トローバルバー（retro-bulbar）洞様血管から採血し、
その血清を４℃で貯蔵した。
全グループのハツカネズミに0.2mlのPBS中0.5μｇのア
ビジンを腹膜内に注射した。９日後、ハツカネズミのレ
トローバルバー（retro-bulbar）洞様血管から採血し、
その血清を４℃で貯蔵した。
免疫血清を下記のように抗アビジン活性テストを行っ
た：ポリビニルミクロ滴定プレートのウエルに、20μg/
mlの濃度のアビジン溶液（50μｌ）を加えて１時間培養
し、その後プレートを洗った。次いでPBS中牛の血清ア
ルブミン（BSA）の１％溶液でさらに１時間プレートを
培養した。BSA緩衝液を除き、１％BSA-PBS中免疫血清の
連続希釈液の50μｌを各ウエルに加えて１時間培養し
た。次にプレートを１％BSA-BPSで、３回洗浄し、各ウ
エルを125I−タンパク質Ａの50μｌで１時間処理した。
次いでプレートを緩衝液で２回洗浄し、各ウエルをガン
マカウンターでカウントした。
た：ポリビニルミクロ滴定プレートのウエルに、20μg/
mlの濃度のアビジン溶液（50μｌ）を加えて１時間培養
し、その後プレートを洗った。次いでPBS中牛の血清ア
ルブミン（BSA）の１％溶液でさらに１時間プレートを
培養した。BSA緩衝液を除き、１％BSA-PBS中免疫血清の
連続希釈液の50μｌを各ウエルに加えて１時間培養し
た。次にプレートを１％BSA-BPSで、３回洗浄し、各ウ
エルを125I−タンパク質Ａの50μｌで１時間処理した。
次いでプレートを緩衝液で２回洗浄し、各ウエルをガン
マカウンターでカウントした。
免疫血清の抗アビジン反応をグラフにプロットしたのを
図１に示す。図１において、グループI,II,IIIおよびIV
からの免疫血清の抗アビジン反応が、夫々A,B,C,および
Ｄで示されている。○で結ばれた線は（B6×C3H）F1ハ
ツカネズミの反応であり、●で結ばれた線はB6ハツカネ
ズミの反応である。
図１に示す。図１において、グループI,II,IIIおよびIV
からの免疫血清の抗アビジン反応が、夫々A,B,C,および
Ｄで示されている。○で結ばれた線は（B6×C3H）F1ハ
ツカネズミの反応であり、●で結ばれた線はB6ハツカネ
ズミの反応である。
図１に示されたデータからわかるように、（抗−Ｉ−
Ak）−アジビン接合体を注射した（B6×C3H）F1ハツカ
ネズミ（図1A,○で結ばれた線）では、アビジンの５μ
ｇ分量で強度の反応が観察され、一方、抗体がつくられ
た特別の表面抗原を持たないB6ハツカネズミ（図1A,●
で結ばれた線）はそれ程敏感ではなかった（図1Aを見
よ）。この結果は、５μｇのアビジンと未変性の抗−Ｉ
−AkMAbの混合物が反応を起さなかった（図1B）ので、
抗体だけの免疫刺激効果に帰すことはできない。コント
ロールの抗−Np MAbに投与された等量のアビジンの僅か
な反応した生じなかった（図1C）。このことは図1Aに示
される正の反応が、抗体へのアビジンの単一接合以上に
帰因していることを示している。期待通り、フロイント
の完全なアジュバントとともに注射した５μｇのアビジ
ンは、強い血清反応を起した（図1D）。50μｇのアビジ
ン分量で、アジュバントの不存在下遊離のアビジンは反
応を刺激しなかったが（図1B）、（生物−抗−Ｉ−Ak）
−アビジンの形では、接合体は（B6×C3H）F1およびB6
ハツカネズミの両方を感応させた（図1A）。
Ak）−アジビン接合体を注射した（B6×C3H）F1ハツカ
ネズミ（図1A,○で結ばれた線）では、アビジンの５μ
ｇ分量で強度の反応が観察され、一方、抗体がつくられ
た特別の表面抗原を持たないB6ハツカネズミ（図1A,●
で結ばれた線）はそれ程敏感ではなかった（図1Aを見
よ）。この結果は、５μｇのアビジンと未変性の抗−Ｉ
−AkMAbの混合物が反応を起さなかった（図1B）ので、
抗体だけの免疫刺激効果に帰すことはできない。コント
ロールの抗−Np MAbに投与された等量のアビジンの僅か
な反応した生じなかった（図1C）。このことは図1Aに示
される正の反応が、抗体へのアビジンの単一接合以上に
帰因していることを示している。期待通り、フロイント
の完全なアジュバントとともに注射した５μｇのアビジ
ンは、強い血清反応を起した（図1D）。50μｇのアビジ
ン分量で、アジュバントの不存在下遊離のアビジンは反
応を刺激しなかったが（図1B）、（生物−抗−Ｉ−Ak）
−アビジンの形では、接合体は（B6×C3H）F1およびB6
ハツカネズミの両方を感応させた（図1A）。
B6ハツカネズミの反応は、B6ターゲットのアジビン−MA
b接合体の反応性が上ったことの反映であるらしく、接
合MAbの交差反応性やこのMAb−アビジン複合物のより効
率のよいAPC摂取などに起因するものと思われる。
b接合体の反応性が上ったことの反映であるらしく、接
合MAbの交差反応性やこのMAb−アビジン複合物のより効
率のよいAPC摂取などに起因するものと思われる。
免疫血清の抗−アビジン反応を第１図のように図示し
た。第１図においてグループI,II,IIIおよびIV（表１）
からの免疫血清の抗−アビジン反応はそれぞれA,B,Cお
よびＤで示した。白丸線は（B6×C3H）F1マウスにおけ
る反応で、黒丸線はB6マウスにおける反応である。
た。第１図においてグループI,II,IIIおよびIV（表１）
からの免疫血清の抗−アビジン反応はそれぞれA,B,Cお
よびＤで示した。白丸線は（B6×C3H）F1マウスにおけ
る反応で、黒丸線はB6マウスにおける反応である。
第１図に示した結果から理解されるように、アビジンの
５μｇ服用において、（アンチ−Ｉ−Ak）−アビジン複
合体（第１図、1A、白丸線）を注射した（B6×C3H）Ｆ
１マウスでは明瞭な反応が観察されるのに対してB6マウ
ス（第１図、1A 黒丸線）は抗体を生成した抗原表面上
の特徴をもたないこと、認められる程には感応していな
いこと（第１図1A 参照）が認められる。この結果は、
アビジンの５μｇと未変性のアンチ−Ｉ−AkMAbとの混
合物は反応（第１図1B）を示さなかったことから抗体の
免疫活性化効果に帰因させることはできない。アビジン
の等量が結合した調節アンチ−NPMAbも認められるほど
の反応（第１図1C）を生じていない。このことは第１図
1Aにおいて示された明白な反応は抗体にアビジンの単純
な複合以外の作用に基くことを示している。予期された
ようにフロインド（Freund's）の完全補助薬と共に注射
したアビジンの５μｇは強い血清学的反応（第１図1D）
を生起した。アビジン投与の50μｇでは、補助薬の存在
しない状態におけるアビジンだけでは反応を刺激しない
（第１図1B）が、（ビオ−アンチ−Ｉ−Ak）−アビジン
の形態では（B6×C3H）F1およびB6マウス（第１図1A）
の何れも感応している。B6マウスにおける反応はＢター
ゲット上に結合するアビジン−MAbの上昇した反応性に
反映するようであり、複合MAbのクロス−反応性またはM
Ab−アビジン複合体のより効率の良いAPC吸収に由来す
るようである。
５μｇ服用において、（アンチ−Ｉ−Ak）−アビジン複
合体（第１図、1A、白丸線）を注射した（B6×C3H）Ｆ
１マウスでは明瞭な反応が観察されるのに対してB6マウ
ス（第１図、1A 黒丸線）は抗体を生成した抗原表面上
の特徴をもたないこと、認められる程には感応していな
いこと（第１図1A 参照）が認められる。この結果は、
アビジンの５μｇと未変性のアンチ−Ｉ−AkMAbとの混
合物は反応（第１図1B）を示さなかったことから抗体の
免疫活性化効果に帰因させることはできない。アビジン
の等量が結合した調節アンチ−NPMAbも認められるほど
の反応（第１図1C）を生じていない。このことは第１図
1Aにおいて示された明白な反応は抗体にアビジンの単純
な複合以外の作用に基くことを示している。予期された
ようにフロインド（Freund's）の完全補助薬と共に注射
したアビジンの５μｇは強い血清学的反応（第１図1D）
を生起した。アビジン投与の50μｇでは、補助薬の存在
しない状態におけるアビジンだけでは反応を刺激しない
（第１図1B）が、（ビオ−アンチ−Ｉ−Ak）−アビジン
の形態では（B6×C3H）F1およびB6マウス（第１図1A）
の何れも感応している。B6マウスにおける反応はＢター
ゲット上に結合するアビジン−MAbの上昇した反応性に
反映するようであり、複合MAbのクロス−反応性またはM
Ab−アビジン複合体のより効率の良いAPC吸収に由来す
るようである。
これらの結果はアビジンの低い投与（例えば５μｇ）
は、クラスII主要組織適合決定要素、すなわちアンチ−
Ｉ−AkMAb、受領のために特定されるモノクロナール抗
体に結合する免疫系が存在する時に補助薬の存在しない
状態で免疫源を造ることができる。
は、クラスII主要組織適合決定要素、すなわちアンチ−
Ｉ−AkMAb、受領のために特定されるモノクロナール抗
体に結合する免疫系が存在する時に補助薬の存在しない
状態で免疫源を造ることができる。
試験法は異なるアンチ−クラスII MAb、この場合アンチ
−Ｉ−EkをMAb目標物として使用して繰り返した。得ら
れた結果はグラフ的に示し第２図に再現した。それらに
見られるように、（アンチ−Ｉ−Ek）−アビジン結合で
免疫化した（B6×C3H）F1マウス個体（白角印）は補助
薬の同じ投与量のB6マウス（黒角印）よりも７〜９倍高
い反応をあたえた。アビジンとMAbの非結合混合物は反
応性のベースラインの水準を示すのみでこの結果は図示
していない。
−Ｉ−EkをMAb目標物として使用して繰り返した。得ら
れた結果はグラフ的に示し第２図に再現した。それらに
見られるように、（アンチ−Ｉ−Ek）−アビジン結合で
免疫化した（B6×C3H）F1マウス個体（白角印）は補助
薬の同じ投与量のB6マウス（黒角印）よりも７〜９倍高
い反応をあたえた。アビジンとMAbの非結合混合物は反
応性のベースラインの水準を示すのみでこの結果は図示
していない。
実施例III この実施例は抗体−ビオチン−アビジン複合物の使用が
第３の蛋白質への抗体を産生することを示す。
第３の蛋白質への抗体を産生することを示す。
アンチ−Ｉ−Ak抗体、アビジンおよびボビンセラムアル
ブミン（BSA）は、等モル量のビオチン化されたモノク
ロナル抗体（実施例１に述べたように調製されたも
の）、アビジンおよびビオチン化されたボビンセラムを
20℃において20分間混合して形成される。
ブミン（BSA）は、等モル量のビオチン化されたモノク
ロナル抗体（実施例１に述べたように調製されたも
の）、アビジンおよびビオチン化されたボビンセラムを
20℃において20分間混合して形成される。
混合物はついで５分間12,000gで遠心機にかけられ、沈
澱可能な凝集物は除去される。
澱可能な凝集物は除去される。
この混合物を実施例IIと同様のやり方で約30μgBSAマウ
スに皮下注射した。３週間後さらにPBS中のフリーのBSA
10μｇを腹腔内注射した。マウスの血清を９日後に採
取し、実施例IIと同様の方法で分析（アッセイ）した。
ラジオイムユーンアッセイ中のブロッキングバッファー
はPBS中0.1％のオバルブミンを含み、65.000cpmの125I
−蛋白質Ａが各エッセイウエルに加えられた。
スに皮下注射した。３週間後さらにPBS中のフリーのBSA
10μｇを腹腔内注射した。マウスの血清を９日後に採
取し、実施例IIと同様の方法で分析（アッセイ）した。
ラジオイムユーンアッセイ中のブロッキングバッファー
はPBS中0.1％のオバルブミンを含み、65.000cpmの125I
−蛋白質Ａが各エッセイウエルに加えられた。
得られた結果はグラフにプロットされ、Fig3のように示
されている。白丸は個々の（B6×C3H）F1マウスの応答
を示し黒丸はB6マウスの応答を示す。ビオチン化されな
かったMabとアビジンとの非複合混合物においてアビジ
ンを等量注射されたマウスは何の応答も見られなかった
がこれは図示していない。
されている。白丸は個々の（B6×C3H）F1マウスの応答
を示し黒丸はB6マウスの応答を示す。ビオチン化されな
かったMabとアビジンとの非複合混合物においてアビジ
ンを等量注射されたマウスは何の応答も見られなかった
がこれは図示していない。
Fig3で見られるように、ボビンセラムアルブミンに対す
るかなりの応答が観察された。
るかなりの応答が観察された。
これらのデーターは何れかの第３の蛋白質がMAB−アビ
ジン複合物にカツプリングすることによって第３の蛋白
質に対して血清学的な応答を得ることが実際的であるこ
とを示している。これは補助剤フリーのサブユニットプ
ロテインワクチンのいくつかのものの調製を承認するも
のであり、そのサブユニットプロテインのペアレントオ
ルガニズムに付随する諸問題を避けることができると思
われる。
ジン複合物にカツプリングすることによって第３の蛋白
質に対して血清学的な応答を得ることが実際的であるこ
とを示している。これは補助剤フリーのサブユニットプ
ロテインワクチンのいくつかのものの調製を承認するも
のであり、そのサブユニットプロテインのペアレントオ
ルガニズムに付随する諸問題を避けることができると思
われる。
実施例IV この実施例は小さなペプチドに対して抗体を産生するた
めの抗体−ビオチン−アビジンの使用を示す。
めの抗体−ビオチン−アビジンの使用を示す。
ビオチン仲介の複合物がアンチ−Ｉ−Akとアビジンとの
間で作られ、これにヘルペス合成ペプチドがカップルさ
れた。このヘルペスペプチドはヘルペスシンプレッスク
バイラスのグリコプロテインＤからのＮ−端末ペプチド
（12−20）で、ベンゾイル−ベンゾイル−グリシンリン
カー残基を用いペプチドのアビジンに対するモル比を8:
1としてアビジンに光カップルさせた。このペプチドは
合成され９ケのアミノ酸から成る。30μｇのアンチ−Ｉ
−Akアビジン−ペプチド複合物を（B6×3H）F1マウスに
注射して３週間後に、そのマウスはアビジン−（ヘルペ
スペプチド）で一度腹腔内注射でブーストされ、ブース
ターインジェクション後９日に血清が採取された。その
結果はFig4に示されている。この示された結果は対照サ
ンプルに結合したものを差引いた後のヘルペスペプチド
に対するネットの抗体の応答をあらわし、フロイントの
コンプリートアジュバント（FCA）に単独に入れたもの
でその後に同様のブースターインジェクションをして得
られる応答と比較される。
間で作られ、これにヘルペス合成ペプチドがカップルさ
れた。このヘルペスペプチドはヘルペスシンプレッスク
バイラスのグリコプロテインＤからのＮ−端末ペプチド
（12−20）で、ベンゾイル−ベンゾイル−グリシンリン
カー残基を用いペプチドのアビジンに対するモル比を8:
1としてアビジンに光カップルさせた。このペプチドは
合成され９ケのアミノ酸から成る。30μｇのアンチ−Ｉ
−Akアビジン−ペプチド複合物を（B6×3H）F1マウスに
注射して３週間後に、そのマウスはアビジン−（ヘルペ
スペプチド）で一度腹腔内注射でブーストされ、ブース
ターインジェクション後９日に血清が採取された。その
結果はFig4に示されている。この示された結果は対照サ
ンプルに結合したものを差引いた後のヘルペスペプチド
に対するネットの抗体の応答をあらわし、フロイントの
コンプリートアジュバント（FCA）に単独に入れたもの
でその後に同様のブースターインジェクションをして得
られる応答と比較される。
実施例Ｖ 本実施例はストレプトアビシンに対する抗体を増やすた
めの抗体−ビオチン−ストレプトアビジン複合体の利用
法を例示するものである。
めの抗体−ビオチン−ストレプトアビジン複合体の利用
法を例示するものである。
ストレプトアビジンは、ストレプトミセスアビジニ（St
reptomyces Avidinii）から抽出されたタンパク質であ
る。このタンパク質は上記実施例１に記載された方法に
従って抗Ｉ−Akビオチニル化（biotinylated）抗体と結
合され、更にそうして得られた複合体は実施例２に記載
された方法に従って（B6×C3H）F1マウス及びB6マウス
に投与された。これらマウスから採取された血清はスト
レプトアビジンに対して反応したが、アビジンに対する
試験では陰性を示した。第５図に各マウスにおける結果
をそれぞれ個々に示した。
reptomyces Avidinii）から抽出されたタンパク質であ
る。このタンパク質は上記実施例１に記載された方法に
従って抗Ｉ−Akビオチニル化（biotinylated）抗体と結
合され、更にそうして得られた複合体は実施例２に記載
された方法に従って（B6×C3H）F1マウス及びB6マウス
に投与された。これらマウスから採取された血清はスト
レプトアビジンに対して反応したが、アビジンに対する
試験では陰性を示した。第５図に各マウスにおける結果
をそれぞれ個々に示した。
これらの結果により、そのターゲッティング効果がアビ
ジンに限定されず、血清学的に非交叉にビオチンと結合
する他の活性タンパク質（noncross biotin-binding ac
tive protein）によっても得られることが示された。
ジンに限定されず、血清学的に非交叉にビオチンと結合
する他の活性タンパク質（noncross biotin-binding ac
tive protein）によっても得られることが示された。
実施例VI 本実施例はクラス1 MHCに対して特異性を有するモノク
ロナール抗体を用いたアビジンの免疫原性を高める方法
を例示するものである。
ロナール抗体を用いたアビジンの免疫原性を高める方法
を例示するものである。
実施例１と同様の方法により、アビジンをビオチニル化
した抗−Kkモノクロナール抗体に結合した。得られた複
合体（30μｇ）はプライム雌（Ｈ−2k）マウスまたはB6
（Ｈ−2b）マウスに適用された。３週間後、プレブース
ト血清を得るためにこれらマウスに出血させ、続いてこ
れらマウスにアビジンによる追加抗原刺激を与えた。そ
の結果は第６図に表わされている。第６図に見られるよ
うに、Kkデテルミナントを発現するマウスにおいてのみ
アビジンの放出が行なわれるということが示され、C3H
マウス（白ぬきの三角）は、B6マウス（黒三角）よりも
高い抗アビデイン反応性を示した。これらの結果は、AP
Cデテルミナントに向けたいずれのモノクロナール抗体
も、これらデテルミナントがAPCに制限されていなくて
も抗原の放出を仲介できることを示している。
した抗−Kkモノクロナール抗体に結合した。得られた複
合体（30μｇ）はプライム雌（Ｈ−2k）マウスまたはB6
（Ｈ−2b）マウスに適用された。３週間後、プレブース
ト血清を得るためにこれらマウスに出血させ、続いてこ
れらマウスにアビジンによる追加抗原刺激を与えた。そ
の結果は第６図に表わされている。第６図に見られるよ
うに、Kkデテルミナントを発現するマウスにおいてのみ
アビジンの放出が行なわれるということが示され、C3H
マウス（白ぬきの三角）は、B6マウス（黒三角）よりも
高い抗アビデイン反応性を示した。これらの結果は、AP
Cデテルミナントに向けたいずれのモノクロナール抗体
も、これらデテルミナントがAPCに制限されていなくて
も抗原の放出を仲介できることを示している。
第１図は、上述の実施例に記された一連の実験中での、
マウスの抗アビデイン反応を、ＡからＤにグラフ化した
ものである。 第２図は、上述の実施例の別の一連の実験中での、マウ
スの二次的抗アビデイン反応をグラフ化したものであ
る。 第３図は上述の実施例中の、さらに他の一連の実験中で
の、マウスの抗ボビンセラムアルブミン反応をグラフ化
したものである。 第４図は、上述の実施例中の別の一連の実験中での、マ
ウスは合成ヘルペスペプチドに対する二次的抗体反応を
グラフ化したものである。 第５図は、上述の実施例中のさらに他の一連の実験中で
の、マウスのストレプタヴィディンとアビデインに対す
る二次的抗体反応をグラフ化したものである。 第６図は、上述の実施例中のもう一つの一連の実験中で
の、マウスのアビデインに対する抗体反応をグラフ化し
たものである。
マウスの抗アビデイン反応を、ＡからＤにグラフ化した
ものである。 第２図は、上述の実施例の別の一連の実験中での、マウ
スの二次的抗アビデイン反応をグラフ化したものであ
る。 第３図は上述の実施例中の、さらに他の一連の実験中で
の、マウスの抗ボビンセラムアルブミン反応をグラフ化
したものである。 第４図は、上述の実施例中の別の一連の実験中での、マ
ウスは合成ヘルペスペプチドに対する二次的抗体反応を
グラフ化したものである。 第５図は、上述の実施例中のさらに他の一連の実験中で
の、マウスのストレプタヴィディンとアビデインに対す
る二次的抗体反応をグラフ化したものである。 第６図は、上述の実施例中のもう一つの一連の実験中で
の、マウスのアビデインに対する抗体反応をグラフ化し
たものである。
フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭60−72826（ＪＰ，Ａ) 特表 昭62−500119（ＪＰ，Ａ) 特表 昭56−500298（ＪＰ，Ａ) 欧州国特許195577（ＥＰ，Ａ)
Claims (16)
- 【請求項１】抗原提示細胞の表面構造に特異的なモノク
ロナール抗体と抗原とを有し、該モノクロナール抗体の
特異性及び該抗原の抗原性が損なわれないようにこれら
が結合したものであることを特徴とする、免疫応答を引
き出すために哺乳動物に投与した際の該抗原の免疫原性
増強用の複合体。 - 【請求項２】前記モノクロナール抗体が主要組織適合遺
伝子複合体（MHC）の遺伝子産物に特異的である特許請
求の範囲第１項に記載の複合体。 - 【請求項３】前記モノクロナール抗体が主要組織適合遺
伝子複合体（MHC）決定子のクラスII分子に特異的であ
る特許請求の範囲第２項に記載の複合体。 - 【請求項４】前記モノクロナール抗体が主要組織適合遺
伝子複合体（MHC）決定子のクラスＩ分子に特異的であ
る特許請求の範囲第２項に記載の複合体。 - 【請求項５】前記抗原が、異なる２以上の抗原分子が直
列に配列結合されてなるものである特許請求の範囲第１
項〜第４項のいずれかに記載の複合体。 - 【請求項６】前記抗原が、その免疫原性が前記モノクロ
ナール抗体との結合により増強される弱免疫原性分子を
含む特許請求の範囲第１項〜第５項のいずれかに記載の
複合体。 - 【請求項７】前記弱免疫原性分子が病原体の有する抗原
となる分子に存在する免疫認識部位に相当する合成ペプ
チドを含む特許請求の範囲第６項に記載の複合体。 - 【請求項８】前記弱免疫原性分子が病原体の有する免疫
認識部位を有するプロテインサブユニットを含む特許請
求の範囲第６項に記載の複合体。 - 【請求項９】抗原に対する1gG抗体反応を引き出すため
に哺乳動物に投与するワクチンであって、 （ａ）抗原提示細胞の表面構造に特異的なモノクロナー
ル抗体と抗原とを有し、該モノクロナール抗体の特異性
及び該抗原の抗原性が損なわれないようにこれらが該抗
原の前記哺乳動物内での免疫原性を増強するために結合
して構成された複合体及び （ｂ）適当なキャリアー を含み、免疫原性を高めるアジュバントの不在下で前記
抗体反応を得ることを特徴とするワクチン。 - 【請求項１０】前記モノクロナール抗体が主要組織適合
遺伝子複合体（MHC）の遺伝子産物に特異的である特許
請求の範囲第９項に記載のワクチン。 - 【請求項１１】前記モノクロナール抗体が主要組織適合
遺伝子複合体（MHC）決定子のクラスII分子に特異的で
ある特許請求の範囲第10項に記載のワクチン。 - 【請求項１２】前記モノクロナール抗体が主要組織適合
遺伝子複合体（MHC）決定子のクラスＩ分子に特異的で
ある特許請求の範囲第10項に記載のワクチン。 - 【請求項１３】前記抗原が、異なる２以上の抗原分子が
直列に配列結合されてなるものである特許請求の範囲第
９項〜第12項のいずれかに記載のワクチン。 - 【請求項１４】前記抗原が、その免疫原性が前記モノク
ロナール抗体との結合により増強される弱免疫原性分子
を含む特許請求の範囲第９項〜第13項のいずれかに記載
のワクチン。 - 【請求項１５】 前記弱免疫原性分子が病原体の有する抗原となる分子に
存在する免疫認識部位に相当する合成ペプチドを含む特
許請求の範囲第14項に記載のワクチン。 - 【請求項１６】前記弱免疫原性分子が病原体の有する免
疫認識部位を有するプロテインサブユニットを含む特許
請求の範囲第14項に記載のワクチン。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8610983 | 1986-05-06 | ||
| GB868610983A GB8610983D0 (en) | 1986-05-06 | 1986-05-06 | Enhancement of antigen immunogenicity |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6345228A JPS6345228A (ja) | 1988-02-26 |
| JPH0674210B2 true JPH0674210B2 (ja) | 1994-09-21 |
Family
ID=10597389
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62110400A Expired - Lifetime JPH0674210B2 (ja) | 1986-05-06 | 1987-05-06 | 抗原の免疫原性の増強 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4950480A (ja) |
| EP (1) | EP0245078B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0674210B2 (ja) |
| AT (1) | ATE70717T1 (ja) |
| DE (1) | DE3775458D1 (ja) |
| GB (1) | GB8610983D0 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| US5173293A (en) * | 1989-02-23 | 1992-12-22 | Becton Dickinson And Company | Anti-T-cell antibodies as adjuvants |
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| US5686078A (en) * | 1992-09-14 | 1997-11-11 | Connaught Laboratories, Inc. | Primary and secondary immunization with different physio-chemical forms of antigen |
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| BR9608481A (pt) * | 1995-06-07 | 2000-10-31 | Connaught Lab | Anticorpos quiméricos para administração de antìgenos a células selecionadas do sistema imunológico. |
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| EP0881910A4 (en) * | 1995-12-22 | 2006-05-03 | Immunomedics Inc | USE OF IMMUNOCONJUGATES TO ENHANCE THE EFFICACY OF MULTI-STEP VACCINES STIMULATING IMMUNE REACTIONS IN CASCADE |
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