JPH07126255A - Quinazoline-based compound - Google Patents
Quinazoline-based compoundInfo
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Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
【０００１】[0001]
【産業の利用分野】本発明は、医薬として優れた作用を
有するキナゾリン系化合物に関する。BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to a quinazoline compound having an excellent action as a medicine.
【０００２】[0002]
【発明の背景及び先行技術】虚血性心疾患の１つである
狭心症は、これまで高齢者に多い疾患として知られてき
た。その治療剤としては、硝酸及び亜硝酸化合物、カル
シウム拮抗剤、β−遮断剤などが使われてきたが、狭心
症治療や心筋梗塞への進展予防にはまだまだ効果が不十
分である。さらに最近、生活形態の変化、社会の複雑化
に伴うストレスの増大などにより、狭心症患者の年齢の
低下、病態の複雑化などがみられるようになり、新しい
タイプのより優れた薬剤が渇望されている。BACKGROUND OF THE INVENTION AND PRIOR ART Angina, which is one of ischemic heart diseases, has been known as a disease predominantly present in the elderly. As the therapeutic agent, nitric acid and nitrite compounds, calcium antagonists, β-blockers and the like have been used, but their effects are still insufficient for the treatment of angina and the prevention of myocardial infarction. More recently, due to changes in lifestyles and increased stress associated with social complications, the age of angina patients has declined and the pathophysiology has become complicated. Has been done.
【０００３】現在使用されている先に挙げた薬剤のう
ち、最も多用されているもの１つであり、最も古くから
使われているものは、硝酸及び亜硝酸化合物であるが、
この作用には、細胞内セカンドメッセンジャーとして知
られているサイクリックヌクレオチドの中のサイクリッ
クＧＭＰ（以下ｃＧＭＰと略す）が関与していると考え
られている。ｃＧＭＰについては血管平滑筋ならびに気
管支平滑筋の弛緩作用がよく知られている。これらの薬
剤の作用機序は必ずしも明らかではないが、このｃＧＭ
Ｐの活性はグアニレートシクラーゼを活性化し、ｃＧＭ
Ｐ合成を促進することに起因するものと一般に考えられ
ている。しかし、これらの薬剤は、生物学的利用率が低
く、比較的作用時間が短い。また、耐性を生じることが
報告されており、臨床上問題となっている。Of the above-listed agents currently in use, one is the most frequently used, and the oldest is the nitric acid and nitrite compounds,
It is considered that cyclic GMP (hereinafter abbreviated as cGMP) among cyclic nucleotides known as intracellular second messenger is involved in this action. For cGMP, the relaxing action of vascular smooth muscle and bronchial smooth muscle is well known. Although the mechanism of action of these drugs is not always clear, this cGM
The activity of P activates guanylate cyclase, resulting in cGM
It is generally believed to be due to promoting P synthesis. However, these agents have low bioavailability and relatively short duration of action. Further, it has been reported to cause resistance, which is a clinical problem.
【０００４】このような実情に鑑み、本発明者等は新し
いタイプのより優れた薬剤を開発すべく探索研究に着手
した。すなわち本発明者らは、ｃＧＭＰホスホジエステ
ラーゼ（以下ｃＧＭＰ−ＰＤＥと略す）阻害作用に着目
し、これらの作用を有する化合物について長年にわたっ
て鋭意研究を重ねてきた。その結果下記に示す含窒素縮
合複素環化合物がこれらの作用を有し、種々の虚血性心
疾患などに有効であることを見出し、本発明を完成し
た。In view of such circumstances, the inventors of the present invention embarked on an exploratory research to develop a superior drug of a new type. That is, the present inventors focused their attention on the cGMP phosphodiesterase (hereinafter abbreviated as cGMP-PDE) inhibitory action, and have conducted earnest studies for many years on compounds having these actions. As a result, they have found that the nitrogen-containing condensed heterocyclic compounds shown below have these effects and are effective for various ischemic heart diseases, and completed the present invention.
【０００５】医薬として有用なキナゾリン誘導体として
は、例えば特表平２−５０２４６２号やＷＯ９３０７１
２４等が挙げられるが、本発明化合物とは構造・作用共
に異にするものである。Examples of the quinazoline derivative useful as a medicine include, for example, JP-A-2-502462 and WO93071.
No. 24 and the like are mentioned, but they are different in structure and action from the compound of the present invention.
【０００６】[0006]
【発明の構成】本発明は、以下の一般式（Ｉ）に示すキ
ナゾリン系化合物及びその薬理学的に許容できる塩であ
る。The present invention is a quinazoline compound represented by the following general formula (I) and a pharmacologically acceptable salt thereof.
【０００７】[0007]
【化５】 [Chemical 5]
【０００８】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5
は同一または相異なる水素原子、ハロゲン原子、低級ア
ルキル基または低級アルコキシ基を意味する。Ｒ6 およ
びＲ7 は、同一または相異なる水素原子、低級アルキル
基、ヒドロキシアルキル基、低級アルコキシアルキル
基、シアノアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、シ
クロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、または保
護されていてもよいカルボキシルアルキル基を意味す
る。また、Ｒ6 およびＲ7 は、結合している窒素原子と
一緒になって、環を形成していてもよい。更に、この環
は、置換基を有していてもよい。）で示されるキナゾリ
ン系化合物またはその薬理学的に許容できる塩。(Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5
Means the same or different hydrogen atom, halogen atom, lower alkyl group or lower alkoxy group. R 6 and R 7 are the same or different hydrogen atom, lower alkyl group, hydroxyalkyl group, lower alkoxyalkyl group, cyanoalkyl group, heteroarylalkyl group, cycloalkyl group, cycloalkylalkyl group, or protected. Means a carboxyalkyl group. R 6 and R 7 may form a ring together with the nitrogen atom to which they are bound. Furthermore, this ring may have a substituent. ) The quinazoline compound represented by or a pharmacologically acceptable salt thereof.
【０００９】一般式（Ｉ）において、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ
3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 及びＲ7 の定義にみられる低級ア
ルキル基とは、炭素数１〜６の直鎖状または分枝状のア
ルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−
ブチル、イソプロピル、イソブチル、１−メチルプロピ
ル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、１−エチルプロピ
ル、イソアミル、ｎ−ヘキシルなどを意味するが、最も
好ましい例としては、メチル基、エチル基を挙げること
ができる。In the general formula (I), R 1 , R 2 , R
The lower alkyl group in the definition of 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 is a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, n-propyl, n-
It means butyl, isopropyl, isobutyl, 1-methylpropyl, tert-butyl, n-pentyl, 1-ethylpropyl, isoamyl, n-hexyl and the like, but the most preferable examples include a methyl group and an ethyl group. it can.
【００１０】Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 の定義に
みられる低級アルコキシ基とは、上記低級アルキル基か
ら誘導されるメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、
ブトキシ基などを意味するが、好ましくはメトキシ基、
エトキシ基を、特に好ましくはメトキシ基を挙げること
ができる。The lower alkoxy group in the definition of R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 is a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group derived from the above lower alkyl group,
It means a butoxy group and the like, but preferably a methoxy group,
An ethoxy group, particularly preferably a methoxy group, can be mentioned.
【００１１】Ｒ6 、Ｒ7 の定義にみられるヒドロキシア
ルキル基とは、上記低級アルキル基のいずれかの炭素原
子に水酸基が１個又は２個以上結合しているものを意味
する。Ｒ6 及びＲ7 の定義にみられる低級アルコキシア
ルキル基とは、上記アルキル基の何れかの炭素原子に、
上記で定義した低級アルコキシ基が１個又は２個以上結
合しているものを意味する。Ｒ6 およびＲ7 の定義にみ
られるシアノアルキル基とは、上記低級アルキル基のい
ずれかの炭素原子にシアノ基が１個又は２個以上結合し
ているものを意味する。The hydroxyalkyl group in the definition of R 6 and R 7 means one having at least one hydroxyl group bonded to any carbon atom of the above lower alkyl group. The lower alkoxyalkyl group as seen in the definitions of R 6 and R 7 means a carbon atom in any of the above alkyl groups,
It means that one or more lower alkoxy groups as defined above are bonded. The cyanoalkyl group in the definition of R 6 and R 7 means one having one or two or more cyano groups bonded to any carbon atom of the above lower alkyl group.
【００１２】Ｒ6 およびＲ7 の定義にみられるヘテロア
リールアルキル基とは、上記低級アルキル基のいずれか
の炭素原子に１個又は２個以上のヘテロアリール基が結
合しているものを意味する。ヘテロアリール基として
は、窒素原子、いおう原子、酸素原子を１−３個含有す
る５−６員環を意味するが、好ましいものとしては、窒
素原子を１個又は２個含有する芳香環、イミダゾリル
基、ピリジル基、ピリミジル基などを挙げることができ
る。Ｒ6 及びＲ7 の定義にみられるシクロアルキル基と
は、炭素数３−８のものを意味するが、好ましくは炭素
数５−６のものである。Ｒ6 及びＲ7 の定義にみられる
シクロアルキルアルキル基とは、上記低級アルキル基の
何れかの炭素原子に、上記に定義したシクロアルキル基
が結合したものを意味する。The heteroarylalkyl group in the definition of R 6 and R 7 means a group in which one or more heteroaryl groups are bonded to any carbon atom of the above lower alkyl group. . The heteroaryl group means a nitrogen atom, a sulfur atom, and a 5- or 6-membered ring containing 1-3 oxygen atoms, and preferred ones are aromatic rings containing 1 or 2 nitrogen atoms, and imidazolyl. Group, pyridyl group, pyrimidyl group and the like. The cycloalkyl group shown in the definitions of R 6 and R 7 means one having 3 to 8 carbon atoms, and preferably one having 5 to 6 carbon atoms. The cycloalkylalkyl group in the definition of R 6 and R 7 means a cycloalkyl group as defined above bonded to any carbon atom of the above lower alkyl group.
【００１３】Ｒ6 およびＲ7 の定義にみられる保護され
ていてもよいカルボキシルアルキル基においてアルキル
とは、上記低級アルキル基と同様の意味を有する。また
この場合のカルボキシルとは、アルキルのいずれの炭素
原子に結合していてもよいものとする。カルボキシルの
保護基としては、メチル、エチル、ｔ−ブチルなどの低
級アルキル基；ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベン
ジル、３，４−ジメトキシベンジル、ジフェニルメチ
ル、トリチル、フェネチルなどの置換基を有していても
よいフェニル基で置換された低級アルキル基；２，２，
２−トリクロロエチル、２−ヨードエチルなどのハロゲ
ン化低級アルキル基；ピバロイルオキシメチル、アセト
キシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキ
シメチル、バレリルオキシメチル、１−アセトキシエチ
ル、２−アセトキシエチル、１−ピバロイルオキシエチ
ル、２−ピバロイルオキシエチルなどの低級アルカノイ
ルオキシ低級アルキル基；パルミトイルオキシエチル、
ヘプタデカノイルオキシメチル、１−パルミトイルオキ
シエチルなどの高級アルカノイルオキシ低級アルキル
基；メトキシカルボニルオキシメチル、１−ブトキカル
ボニルオキシエチル、１−（イソプロポキシカルボニル
オキシ）エチル等の低級アルコキシカルボニルオキシ低
級アルキル基；カルボキシメチル、２−カルボキシエチ
ル等のカルボキシ低級アルキル基；３−フタリジル等の
複素環基；４−グリシルオキシベンゾイルオキシメチ
ル、４−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）グリシルオ
キシ］ベンゾイルオキシメチル等の置換基を有していて
もよいベンゾイルオキシ低級アルキル基；（５−メチル
−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチ
ル等の（置換ジオキソレン）低級アルキル基；１−シク
ロヘキシルアセチルオキシエチル等のシクロアルキル置
換低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、１−シクロ
ヘキシルオキシカルボニルオキシエチル等のシクロアル
キルオキシカルボニルオキシ低級アルキル基などが挙げ
られる。更に、種々の酸アミドとなっていてもよいが、
生体内で分解してカルボキシル基になりうる保護基であ
ればいかなるものでもよい。これらの保護基は、生体内
ではずれて、またはそのままで薬効を発揮する。In the optionally protected carboxylalkyl group in the definition of R 6 and R 7 , alkyl has the same meaning as the above lower alkyl group. In addition, the carboxyl in this case may be bonded to any carbon atom of alkyl. As a carboxyl protecting group, a lower alkyl group such as methyl, ethyl or t-butyl; a substituent such as p-methoxybenzyl, p-nitrobenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, diphenylmethyl, trityl or phenethyl is included. Optionally substituted lower alkyl group with a phenyl group; 2,2
Halogenated lower alkyl groups such as 2-trichloroethyl, 2-iodoethyl; pivaloyloxymethyl, acetoxymethyl, propionyloxymethyl, butyryloxymethyl, valeryloxymethyl, 1-acetoxyethyl, 2-acetoxyethyl, 1 Lower alkanoyloxy lower alkyl groups such as -pivaloyloxyethyl and 2-pivaloyloxyethyl; palmitoyloxyethyl,
Higher alkanoyloxy lower alkyl groups such as heptadecanoyloxymethyl and 1-palmitoyloxyethyl; lower alkoxycarbonyloxy lower alkyls such as methoxycarbonyloxymethyl, 1-butoxycarbonyloxyethyl, 1- (isopropoxycarbonyloxy) ethyl Group; carboxy lower alkyl group such as carboxymethyl, 2-carboxyethyl; heterocyclic group such as 3-phthalidyl; 4-glycyloxybenzoyloxymethyl, 4- [N- (t-butoxycarbonyl) glycyloxy] benzoyloxymethyl Benzoyloxy lower alkyl group which may have a substituent such as; (5-dimethyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl and the like (substituted dioxolene) lower alkyl group; 1-cyclohexyl Acetyl Cycloalkyl-substituted lower alkanoyloxy lower alkyl groups such as Shiechiru, etc. cycloalkyloxycarbonyl-lower alkyl groups such as 1-cyclohexyloxycarbonyloxy ethyl. Further, various acid amides may be used,
Any protective group may be used as long as it can be decomposed in vivo to become a carboxyl group. In the living body, these protective groups are displaced or are effective as they are.
【００１４】「Ｒ6 ，Ｒ7 が結合している窒素原子と一
緒になって環を形成していてもよい。更にこの環は置換
基を形成していてもよい。」において、Ｒ6 及びＲ7 が
結合している窒素原子と一緒になって形成する環とは、
飽和５−６員環を意味するが、この環は、Ｒ6 及びＲ7
が結合している窒素原子の他に窒素原子や酸素原子又は
硫黄原子を含んでいてもよい。またこの場合の置換基と
は、低級アルキル基、保護されていてもよいカルボキシ
ル基、シアノ基、アシル基、置換基を有していてもよい
アミノ基、置換基を有していてもよいアリール基、置換
基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有し
ていもよいアリールアルキル基、置換基を有していもよ
いヘテロアリールアルキル基又は式＝Ｏで示される基な
どを意味するが、好ましい置換基としては保護されてい
てもよいカルボキシル基、更に好ましくは、カルボキシ
ル基を挙げることができる。[0014] In "may form a ring together with the nitrogen atom to which R 6, R 7 are attached. Furthermore the ring may form a substituent.", R 6 and The ring formed together with the nitrogen atom to which R 7 is bonded is
Means a saturated 5-6 membered ring, which has the meaning of R 6 and R 7
It may contain a nitrogen atom, an oxygen atom, or a sulfur atom in addition to the nitrogen atom bonded to. The substituent in this case includes a lower alkyl group, an optionally protected carboxyl group, a cyano group, an acyl group, an amino group which may have a substituent, and an aryl which may have a substituent. Group, a heteroaryl group which may have a substituent, an arylalkyl group which may have a substituent, a heteroarylalkyl group which may have a substituent, a group represented by the formula = O, and the like. However, a preferred substituent is a carboxyl group which may be protected, and more preferably a carboxyl group.
【００１５】Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 の定義に
おいて、ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素
原子またはヨウ素原子などを意味する。In the definition of R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 , the halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
【００１６】本発明において、薬理学的に許容できる塩
とは、例えば塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、りん酸塩
などの無機酸塩、蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸
塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、メタンスル
ホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸
塩などの有機酸塩を挙げることができる。また化合物に
よっては、水和物を形成する場合もあるが、それらが本
発明の範囲に属することは言うまでもない。In the present invention, the pharmacologically acceptable salts include, for example, inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, hydrobromide and phosphate, formate, acetate, trifluoroacetate, Organic acid salts such as maleate, fumarate, tartrate, methanesulfonate, benzenesulfonate and toluenesulfonate can be mentioned. In addition, although some compounds may form hydrates, it goes without saying that they belong to the scope of the present invention.
【００１７】本発明化合物において、好ましいものは以
下一般式で示されるキナゾリン系化合物又はその薬理学
的に許容できる塩を挙げることができる。Of the compounds of the present invention, preferred examples include quinazoline compounds represented by the following general formula or pharmaceutically acceptable salts thereof.
【００１８】[0018]
【化６】 [Chemical 6]
【００１９】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5
は同一または相異なる水素原子、ハロゲン原子、低級ア
ルキル基または低級アルコキシ基を意味する。Ｒ6 およ
びＲ7 は、同一または相異なる水素原子，低級アルキル
基、または保護されていてもよいカルボキシルアルキル
基を意味する。また、Ｒ6 およびＲ7は、結合している
窒素原子と一緒になって、環を形成していてもよい。更
に、この環は、置換基を有していてもよい。）このうち
好ましいものは、Ｒ6 およびＲ7 が、同一または相異な
る水素原子，または保護されていてもよいカルボキシル
アルキル基であるか、また、Ｒ6 およびＲ7 は、結合し
ている窒素原子と一緒になって、環を形成していてもよ
く、更に、この環は、置換基を有していてもよいもので
ある。(Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5
Means the same or different hydrogen atom, halogen atom, lower alkyl group or lower alkoxy group. R 6 and R 7 represent the same or different hydrogen atom, lower alkyl group, or optionally protected carboxylalkyl group. R 6 and R 7 may form a ring together with the nitrogen atom to which they are bound. Furthermore, this ring may have a substituent. ) Of these, preferred is that R 6 and R 7 are the same or different hydrogen atoms, or an optionally protected carboxylalkyl group, and R 6 and R 7 are the bonded nitrogen atoms. And may form a ring, and the ring may further have a substituent.
【００２０】上記好ましい化合物のうち更に好ましくは
以下の一般式（Ｉａ）で示されるキナゾリン系化合物又
はその薬理学的に許容できる塩を挙げることができる。Of the above-mentioned preferred compounds, more preferred are quinazoline compounds represented by the following general formula (Ia) or pharmaceutically acceptable salts thereof.
【００２１】[0021]
【化７】 [Chemical 7]
【００２２】（式中、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4aは同一または相
異なるハロゲン原子または低級アルコキシ基を意味す
る。Ｒ6aおよびＲ7aは、同一または相異なる水素原子、
低級アルキル基、または保護されていてもよいカルボキ
シルアルキル基を意味する。また、Ｒ6aおよびＲ7aは、
結合している窒素原子と一緒になって、環を形成してい
てもよい。更に、この環は、置換基を有していてもよ
い。）又本発明化合物において最も好ましくは、以下の
一般式（Ｉｂ）で示されるキナゾリン系化合物又はその
薬理学的に許容できる塩を挙げることができる。(Wherein R 2a , R 3a and R 4a represent the same or different halogen atoms or lower alkoxy groups. R 6a and R 7a represent the same or different hydrogen atoms,
It means a lower alkyl group or an optionally protected carboxylalkyl group. R 6a and R 7a are
It may form a ring together with the bonded nitrogen atom. Furthermore, this ring may have a substituent. The most preferred compound of the present invention is a quinazoline compound represented by the following general formula (Ib) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
【００２３】[0023]
【化８】 [Chemical 8]
【００２４】（式中、Ｒ6bおよびＲ7bは、同一または相
異なる水素原子、ｎ−プロピル基、または保護されてい
てもよいカルボキシプロピル基を意味する。また、Ｒ6c
およびＲ7cは、結合している窒素原子と一緒になって、
６員環を形成していてもよい。更に、この環は、置換基
を有していてもよい。）Ｒ6b及びＲ7bが結合している窒
素原子と一緒になってピペリジン環を形成している場
合、このピペリジン環が、保護されていても良いカルボ
キシル基を４位に有しているものがもっとも好ましい。
以下に本発明化合物の主な製造方法を示す。(In the formula, R 6b and R 7b mean the same or different hydrogen atom, n-propyl group, or optionally protected carboxypropyl group. R 6c
And R 7c , together with the nitrogen atom to which it is attached,
It may form a 6-membered ring. Furthermore, this ring may have a substituent. ) When R 6b and R 7b together with the nitrogen atom to which they are bound to form a piperidine ring, the piperidine ring has an optionally protected carboxyl group at the 4-position. Most preferred.
The main production methods of the compound of the present invention are shown below.
【００２５】製造方法１ 一般式（Ｉ）で示される化合物は、以下の方法で製造す
ることができる。 Production Method 1 The compound represented by the general formula (I) can be produced by the following method.
【００２６】[0026]
【化９】 [Chemical 9]
【００２７】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、
Ｒ6 またはＲ7 は前記の意味を有する。Ｘ及びＸ’は、
同一または相異なるハロゲン原子を意味する。） （第一工程）すなわち、通常の方法による縮合反応であ
る。反応溶媒は、イソプロピルアルコールなどのアルコ
ール系溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶
媒、ジメチルホルムアミドなどを用いるのが好ましい
が、反応に関与しないあらゆる有機溶媒を用いることが
できる。また、トリエチルアミンなどの三級アミン存在
下で加熱還流して発生する塩酸を除去しながら反応を進
めると、更に好ましい結果を得ることができる。(Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 ,
R 6 or R 7 has the meaning given above. X and X'are
The same or different halogen atoms are meant. ) (First step), that is, a condensation reaction by a usual method. The reaction solvent is preferably an alcohol solvent such as isopropyl alcohol, an ether solvent such as tetrahydrofuran, dimethylformamide, or the like, but any organic solvent that does not participate in the reaction can be used. Further, more preferable results can be obtained by advancing the reaction while removing hydrochloric acid generated by heating under reflux in the presence of a tertiary amine such as triethylamine.
【００２８】（第二工程）第一工程で得られた化合物(V
III)を通常の方法で一般式Ｒ5 −Ｈで示される化合物と
縮合させる反応である。反応溶媒は、イソプロピルアル
コールなどのアルコール系溶媒、テトラヒドロフランな
どのエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミドなどを用い
るのが好ましいが、反応に関与しないあらゆる有機溶媒
を用いることができる。Ｒ2 が、窒素原子で環部に結合
する場合は、トリエチルアミン、ピリジン、エチルジイ
ソプロピルアミンなどの有機塩基、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウム、
水酸化ナトリウムなどの無機塩基、ナトリウムメトキシ
ド、カリウム ｔ−ブトキシドなどのアルコキシド等の
存在下で加熱還流して反応を進めるのが好ましい。(Second Step) The compound (V
This is a reaction in which III) is condensed with a compound represented by the general formula R 5 —H by a conventional method. The reaction solvent is preferably an alcohol solvent such as isopropyl alcohol, an ether solvent such as tetrahydrofuran, dimethylformamide, or the like, but any organic solvent that does not participate in the reaction can be used. When R 2 is bonded to the ring portion with a nitrogen atom, organic bases such as triethylamine, pyridine and ethyldiisopropylamine, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydride,
It is preferable to carry out the reaction by heating under reflux in the presence of an inorganic base such as sodium hydroxide, an alkoxide such as sodium methoxide, potassium t-butoxide and the like.
【００２９】製造方法２ 一般式（Ｉ）において、Ｒ1 、Ｒ3 またはＲ4 が水素原
子である場合は以下の方法によっても製造することがで
きる。 Production Method 2 In the general formula (I), when R 1 , R 3 or R 4 is a hydrogen atom, it can be produced by the following method.
【００３０】[0030]
【化１０】 [Chemical 10]
【００３１】（Ｒ2 、Ｒ5 、Ｒ6 およびＲ7 は、前記の
意味を有する。Ｙは、ハロゲン原子を意味する。）(R 2 , R 5 , R 6 and R 7 have the above-mentioned meanings. Y means a halogen atom.)
【００３２】（第一工程）すなわち、ハロゲン化された
ベンゼン誘導体に、所望する化合物に対応するアミンを
溶媒中、塩基存在下、室温から溶媒の沸点の間で作用さ
せることにより化合物（Ｘ）を得る反応である。溶媒と
しては、本反応に関与しないあらゆるものを使用するこ
とができるが、好ましくは、テトラヒドロフラン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなど
が用いられる。塩基としては、炭酸カリウム、水素化リ
チウム、水素化カルシウムなどの水素化されたアルカリ
金属及びアルカリ土類金属、カリウム ｔ−ブトキシ
ド、ナトリウムエトキシドなどのアルコキシド、ナトリ
ウムアミドなどを好ましいものとしてあげることができ
る。(First step) That is, the compound (X) is reacted with the halogenated benzene derivative by reacting the amine corresponding to the desired compound in a solvent in the presence of a base between room temperature and the boiling point of the solvent. It is a reaction to obtain. As the solvent, any solvent not involved in this reaction can be used, but preferably tetrahydrofuran, N,
N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, etc. are used. Preferable examples of the base include hydrogenated alkali metals and alkaline earth metals such as potassium carbonate, lithium hydride and calcium hydride, potassium t-butoxide, alkoxides such as sodium ethoxide and sodium amide. it can.
【００３３】（第二工程）第一工程で得られたベンズア
ミド誘導体を脱水して化合物（XI）を得る反応である。
反応は、通常加熱して行われるが、室温でも十分反応は
進行する。脱水試薬としては、無水トリフルオロ酢酸、
塩化チオニル、クロロスルホニルイソシアネート、ｐ−
トルエンスルホニルクロリド、五塩化リン、オキシ塩化
リンなどを好ましいものとしてあげることができる。反
応溶媒は、反応に関与しないあらゆるものを用いること
ができるが、好ましくは、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンなどのエーテル系溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、トリエチルアミン、ピリジンな
どを挙げることができる。(Second step) This is a reaction for obtaining the compound (XI) by dehydrating the benzamide derivative obtained in the first step.
The reaction is usually carried out by heating, but the reaction proceeds sufficiently even at room temperature. As a dehydrating reagent, trifluoroacetic anhydride,
Thionyl chloride, chlorosulfonyl isocyanate, p-
Toluenesulfonyl chloride, phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride and the like can be mentioned as preferable ones. Any reaction solvent that does not participate in the reaction can be used, but preferably, an ether solvent such as tetrahydrofuran or dioxane, acetonitrile, N, N-.
Examples thereof include dimethylformamide, triethylamine and pyridine.
【００３４】（第三工程）すなわち、第二工程で得られ
たニトロベンゼン誘導体を還元して、一般式(XII) で示
すようなアニリン誘導体を得る工程である。水やメタノ
ール、エタノールなどのアルコール系溶媒のような極性
溶媒中で反応させることが好ましい。また反応は、通常
酢酸若しくは塩酸酸性条件下、鉄、スズ若しくは亜鉛の
ような金属を加えることによって進行させる。反応温度
は、室温〜溶媒の還流温度である。(Third step), that is, a step of reducing the nitrobenzene derivative obtained in the second step to obtain an aniline derivative represented by the general formula (XII). It is preferable to carry out the reaction in a polar solvent such as water or an alcohol solvent such as methanol or ethanol. The reaction is usually carried out by adding a metal such as iron, tin or zinc under the acidic condition of acetic acid or hydrochloric acid. The reaction temperature is room temperature to the reflux temperature of the solvent.
【００３５】（第四工程）すなわちオルトギ酸エチル
中、例えばトリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、濃塩酸などの酸存在下加熱することによって、一般
式(XIII)で表される化合物を得る方法である。(Fourth step) That is, a method of obtaining a compound represented by the general formula (XIII) by heating in ethyl orthoformate in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid, concentrated hydrochloric acid. Is.
【００３６】（第五工程）すなわち、第四工程で得られ
た化合物(XIII)と所望する化合物に対応するアミンを通
常の方法により閉環縮合する反応である。反応溶媒は、
メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒を用い
ることができる。反応温度は、室温から溶媒の沸点で反
応させることができるが、好ましくは、５０℃前後であ
る。(Fifth step), that is, a reaction in which the compound (XIII) obtained in the fourth step and an amine corresponding to the desired compound are subjected to ring closure condensation by a usual method. The reaction solvent is
An alcohol solvent such as methanol or ethanol can be used. The reaction temperature may be room temperature to the boiling point of the solvent, but is preferably about 50 ° C.
【００３７】（第六工程）第五工程で得られた化合物(X
IV) を溶媒中加熱して、目的化合物（Ｉ−２）を得る反
応である。反応溶媒は、反応に関与しないあらゆるもの
を使用することができるが、好ましくは、メタノール、
エタノールなどのアルコール系溶媒を挙げることができ
る。また反応は、水性水酸化ナトリウム、炭酸カリウム
などのアルカリ存在下に行うと、より好ましい結果が得
られる。(Sixth step) The compound (X
IV) is a reaction in which a target compound (I-2) is obtained by heating in a solvent. As the reaction solvent, any one not involved in the reaction can be used, but preferably methanol,
An alcohol solvent such as ethanol can be used. When the reaction is carried out in the presence of an alkali such as aqueous sodium hydroxide or potassium carbonate, more preferable results can be obtained.
【００３８】上述の方法で得られた化合物は、水酸化ナ
トリウムや水酸化カリウム、メタンするホン酸クロルな
どを加えるなど、通常行われる方法によって塩を作るこ
とができる。The compound obtained by the above-mentioned method can be made into a salt by a commonly-used method such as adding sodium hydroxide, potassium hydroxide or chloromethane methane.
【００３９】製造方法Ａ 一般式（Ｉ）で示される化合物を製造する際の原料化合
物（VII)は以下の方法で製造することができる。 Production Method A The starting compound (VII) for producing the compound represented by the general formula (I) can be produced by the following method.
【００４０】[0040]
【化１１】 [Chemical 11]
【００４１】（一連の式中、Ｒ2 、ＸおよびＸ’は前記
の意味を有する。Ｚは、ハロゲン原子を意味する。） （第一工程）すなわち、ベンゼン誘導体に、所望する化
合物に対応するアミンを溶媒中、塩基存在下、室温から
溶媒の沸点の間で作用させることにより化合物（Ｘ）を
得る反応である。溶媒としては、本反応に関与しないあ
らゆるものを使用することができるが、好ましくは、テ
トラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ
−メチルピロリドンなどが用いられる。塩基としては、
炭酸カリウム、水素化リチウム、水素化カルシウムなど
の水素化されたアルカリ金属及びアルカリ土類金属、カ
リウム ｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシドなどの
アルコキシド、ナトリウムアミドなどを好ましいものと
してあげることができる。(In the series of formulas, R 2 , X and X ′ have the above-mentioned meanings. Z means a halogen atom.) (First step) That is, the benzene derivative corresponds to the desired compound. This is a reaction in which an amine is allowed to act in a solvent in the presence of a base between room temperature and the boiling point of the solvent to obtain a compound (X). As the solvent, any solvent not involved in the reaction can be used, but preferably tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, N
-Methylpyrrolidone or the like is used. As a base,
Preferable examples include hydrogenated alkali metal and alkaline earth metal such as potassium carbonate, lithium hydride and calcium hydride, alkoxides such as potassium t-butoxide and sodium ethoxide, and sodium amide.
【００４２】（第二工程）すなわち、化合物(XVI) を通
常行われる方法によって閉環して化合物(XVII)を得る工
程である。例えば、尿素の誘導体と化合物(XVI) を反応
させて閉環する方法などを挙げることができる。この場
合の反応温度は約１７０〜１９０℃が好ましく、反応溶
媒は反応に関与しないものであればあらゆる有機溶媒を
用いることができるが、好ましくはＮ−メチルピロリド
ンなどを挙げることができる。更に、Ｘがアミノ基であ
る時は、カルボニルジイミダゾールなどにより環化させ
るか、あるいはクロロギ酸エステルなどでウレタンにし
た後、酸あるいは塩基性条件下環化させることによって
も得ることができる。(Second step), that is, a step of ring-closing compound (XVI) by a commonly used method to obtain compound (XVII). For example, a method of reacting a derivative of urea with the compound (XVI) to close the ring can be mentioned. In this case, the reaction temperature is preferably about 170 to 190 ° C., and as the reaction solvent, any organic solvent can be used as long as it does not participate in the reaction, but N-methylpyrrolidone and the like are preferable. Further, when X is an amino group, it can also be obtained by cyclizing with carbonyldiimidazole or the like, or converting to urethane with chloroformate or the like, and then cyclizing under acid or basic conditions.
【００４３】（第三工程）すなわちハロゲン化反応であ
る。この工程は、通常行われる方法で行うことができる
が、例えば、五塩化リンおよびオキシ塩化リンまたはオ
キシ塩化リンと攪拌下加熱還流して塩素化する方法など
を挙げることができる。次に、本発明化合物の有用性を
詳述するために薬理実験例を掲げる。(Third step), that is, a halogenation reaction. This step can be performed by a commonly used method, and examples thereof include a method in which phosphorus pentachloride and phosphorus oxychloride or phosphorus oxychloride are heated under reflux with stirring to perform chlorination. Next, examples of pharmacological experiments are given in order to describe the usefulness of the compound of the present invention in detail.
【００４４】薬理実験例 ブタ大動脈より得たカルモジュリン依存性ｃＧＭＰ−ホ
スホジエステラーゼを用いた酵素阻害作用 １．実験方法 ブタ大動脈より調製したカルモジュリン依存性ｃＧＭＰ
−ホスホジエステラーゼ（以下ＣａＭ−ＰＤＥと記
す。）酵素活性をトンプソン（Thompson) らの方法に準
じて測定した。１ｍＭカルシウムイオン（Ｃａ++），カ
ルモジュリン（２５０Ｕ／ミリリットル）存在下、１μ
Ｍ ｃＧＭＰを基質として測定した。本発明化合物は、
ＤＭＳＯで溶解し反応液に加え、阻害活性をみた。な
お、反応溶液中のＤＭＳＯの最終濃度は４％以下とし
た。 Example of Pharmacological Experiment Calmodulin-dependent cGMP-ho obtained from porcine aorta
Enzyme Inhibitory Action Using Sphodiesterase 1. Experimental method Calmodulin-dependent cGMP prepared from porcine aorta
-Phosphodiesterase (hereinafter referred to as CaM-PDE) enzyme activity was measured according to the method of Thompson et al. 1 μm in the presence of 1 mM calcium ion (Ca ++ ), calmodulin (250 U / ml)
It was measured using McGMP as a substrate. The compound of the present invention is
It was dissolved in DMSO and added to the reaction solution to check the inhibitory activity. The final concentration of DMSO in the reaction solution was 4% or less.
【００４５】ＣａＭ−ＰＤＥの調製は、［Saeki,T. and
Saito,I. ,Isolation of cyclic nucleotide phospho
diesterase isozymes from pig aorta,Biochem.Pharmac
ol.inpress] の方法に準じてブタ大動脈を用いて行っ
た。The preparation of CaM-PDE is described in [Saeki, T. and
Saito, I., Isolation of cyclic nucleotide phospho
diesterase isozymes from pig aorta, Biochem.Pharmac
ol.inpress] and performed using porcine aorta.
【００４６】２．実験結果 表１に、上記方法で行った、本発明化合物群のＣａＭ−
ＰＤＥ阻害作用を示す。2. Experimental Results Table 1 shows the CaM- of the compound group of the present invention, which was conducted by the above method.
The PDE inhibitory effect is shown.
【００４７】[0047]
【表１】 [Table 1]
【００４８】上記の実験例から、本発明化合物はＰＤＥ
ことにＣａＭ−ＰＤＥ阻害作用を有することが明らかと
なった。すなわち、本発明化合物は、ＣａＭ−ＰＤＥ阻
害作用を示すことにより、ｃＧＭＰの生体内濃度を上昇
させる効果を有することが明らかとなった。従って、本
発明化合物であるキナゾリン系化合物は、ＣａＭ−ＰＤ
Ｅ阻害作用が有効である疾患の予防及び治療に有効であ
る。これらの疾患として例を挙げれば、例えば、狭心
症、心筋梗塞、慢性及び急性心不全などの虚血性心疾
患、肺性心を併発しているかまたはしていない肺高血圧
症、その他あらゆる成因による高血圧症、末梢循環不
全、脳循環不全、脳機能不全及び気管支喘息、アトピー
性皮膚炎若しくはアレルギー性鼻炎などのアレルギー性
疾患等を挙げることができる。From the above experimental example, the compound of the present invention was
In particular, it was revealed that it has a CaM-PDE inhibitory action. That is, it was revealed that the compound of the present invention has an effect of increasing the in vivo concentration of cGMP by exhibiting a CaM-PDE inhibitory action. Therefore, the quinazoline compound, which is the compound of the present invention, is CaM-PD.
It is effective for prevention and treatment of diseases for which E inhibitory action is effective. Examples of these diseases include, for example, angina, myocardial infarction, ischemic heart disease such as chronic and acute heart failure, pulmonary hypertension with or without pulmonary heart, and hypertension of any other origin. , Peripheral circulatory insufficiency, cerebral circulatory insufficiency, cerebral dysfunction and bronchial asthma, allergic diseases such as atopic dermatitis or allergic rhinitis.
【００４９】更に本発明化合物は、毒性が低く、安全性
も高いので、この意味からも本発明の価値は高い。Further, the compound of the present invention has low toxicity and high safety, and the value of the present invention is high also in this sense.
【００５０】本発明をこれらの医薬として使用する場合
は、経口投与若しくは非経口投与により投与される。投
与量は、症状の程度、患者の年齢、性別、体重、薬物に
対する感受性、投与方法、投与の時期、投与の間隔、医
薬製剤の種類、一緒に投与する薬剤の種類、有効成分の
種類などによって異なり、特に限定されない。経口投与
の場合は、通常成人１日当たり約０．１mg〜１０００m
g、更に好ましくは１mg−５００mg、１日１〜３回にわ
けて投与する。注射の場合は、通常１日当たり、約１μ
ｇ／kg〜３０００μｇ／kgであり、好ましくは約３μｇ
／kg〜１０００μｇ／kgである。When the present invention is used as these medicines, it is administered orally or parenterally. The dose depends on the degree of symptoms, age of the patient, sex, weight, sensitivity to drugs, administration method, administration timing, administration interval, type of pharmaceutical preparation, type of drug to be administered together, type of active ingredient, etc. The difference is not particularly limited. In the case of oral administration, it is usually about 0.1 mg to 1000 m per day for adults.
g, more preferably 1 mg to 500 mg, divided into 1 to 3 times daily. In case of injection, usually about 1μ per day
g / kg to 3000 μg / kg, preferably about 3 μg
/ Kg to 1000 μg / kg.
【００５１】経口用固形製剤を調製する場合は、主薬に
賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着
色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被
覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などを挙げることが
できる。賦形剤としては、例えば、乳糖、コーンスター
チ、白糖、ぶどう糖、ソルビット、結晶セルロース、二
酸化ケイ素などが、結合剤としては、例えばポリビニル
アルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、
メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチ
ン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウ
ム、デキストリン、ペクチンなどが、滑沢剤としては、
例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチ
レンなどが、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグ
ネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、
硬化植物油などが、着色剤としては、医薬品に添加する
ことが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、コ
コア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、龍脳、桂皮末な
どが用いられる。これらの錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラ
チン衣、その他必要により適宜コーティングすることは
もちろんさしつかえない。When preparing a solid preparation for oral use, an excipient and, if necessary, a binder, a disintegrating agent, a lubricant, a coloring agent, a flavoring agent and the like are added to the main drug, and then tablets are prepared by a conventional method. , Coated tablets, granules, powders, capsules and the like. As the excipient, for example, lactose, corn starch, sucrose, glucose, sorbit, crystalline cellulose, silicon dioxide and the like, as the binder, for example, polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, ethyl cellulose,
Methylcellulose, gum arabic, tragacanth, gelatin, shellac, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, calcium citrate, dextrin, pectin, etc. are lubricants.
For example, magnesium stearate, talc, polyethylene, etc., as the lubricant, for example, magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, silica,
Hardened vegetable oils, etc., which are permitted to be added to pharmaceuticals as coloring agents, and cocoa powder, mint brain, aromatic acids, peppermint oil, dragon brain, cinnamon powder etc. are used as flavoring agents. . Needless to say, these tablets and granules may be coated with sugar, gelatin or the like, if necessary.
【００５２】注射剤を調製する場合には、主薬に必要に
より、pH調製剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、安定
化剤、等張化剤、保存剤などを添加し、常法により静
脈、皮下、筋肉内注射とする。その際必要により、常法
により凍結乾燥物とすることも必要である。When preparing an injection, a pH adjusting agent, a buffering agent, a suspending agent, a solubilizing agent, a stabilizing agent, an isotonicity agent, a preservative, etc. are added to the main drug, if necessary. It will be injected intravenously, subcutaneously, or intramuscularly according to the method. At that time, if necessary, it is also necessary to prepare a freeze-dried product by a conventional method.
【００５３】懸濁剤としての例を挙げれば、例えばメチ
ルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチル
セルロース、アラビアゴム、トラガント末、カルボキシ
メチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソル
ビタンモノラウレートなどを挙げることができる。溶解
補助剤としては、例えばポリオキシエチレン硬化ヒマシ
油、ポリソルベート８０、ニコチン酸アミド、ポリオキ
シエチレンソルビタンモノラウレート、マクロゴール、
ヒマシ油脂肪酸エチルエステルなどを挙げることができ
る。Examples of the suspending agent include methyl cellulose, polysorbate 80, hydroxyethyl cellulose, gum arabic, tragacanth powder, sodium carboxymethyl cellulose, and polyoxyethylene sorbitan monolaurate. Examples of the solubilizing agent include polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polysorbate 80, nicotinic acid amide, polyoxyethylene sorbitan monolaurate, macrogol,
Castor oil fatty acid ethyl ester and the like can be mentioned.
【００５４】[0054]
【実施例】次に、本発明の理解を容易にするために実施
例を掲げるが、本発明がこれに限定されないことは言う
までもない。EXAMPLES Next, examples are given to facilitate understanding of the present invention, but it goes without saying that the present invention is not limited thereto.
【００５５】実施例１ ４−（３−エトキシカルボニルプロピル）アミノ−６，
７，８−トリメトキシキナゾリン Example 1 4- (3-ethoxycarbonylpropyl) amino-6,
7,8-Trimethoxyquinazoline
【００５６】[0056]
【化１２】 [Chemical 12]
【００５７】４−クロロ−６，７，８−トリメトキシキ
ナゾリン0.50ｇ（2.0 ミリモル）に４−アミノ酪酸エチ
ル塩酸塩 1.0ｇ（6.0 ミリモル）、トリエチルアミン２
ml、テトラヒドロフラン10ml、２−プロパノール10mlを
加え、一昼夜加熱還流する。反応液を減圧下溶媒留去
し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル）により精製後、酢酸エチル−ヘキサン
より再結晶して、白色晶0.49ｇ（収率72％）を得た。4-Chloro-6,7,8-trimethoxyquinazoline (0.50 g, 2.0 mmol) was added to 4-aminobutyric acid ethyl hydrochloride (1.0 g, 6.0 mmol) and triethylamine (2).
ml, tetrahydrofuran 10 ml, and 2-propanol 10 ml, and the mixture is heated under reflux for 24 hours. The reaction solution was evaporated under reduced pressure and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate) and recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 0.49 g of white crystals (yield 72%).
【００５８】・分子式 Ｃ17Ｈ23Ｎ3 Ｏ5 ・収率 ７２％ ・融点 １２３〜１２４℃ ・Ｍａｓｓ ３５０（Ｍ+ ＋１）Molecular formula C 17 H 23 N 3 O 5 Yield 72% Melting point 123-124 ° C. Mass 350 (M + +1)
【００５９】・ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ）； 1.25(3H,t,J=7.2Hz) 2.10(2H,quintet,J=6.4Hz) 2.57
(2H,t,J=6.4Hz) 3.68(2H,m) 4.00(3H,s) 4.03(3H,s) 4.11(3H,s) 4.14(2H,q,J=7.2Hz) 6.56(1H,br-s) 6.86(1H,s) 8.6
0(1H,s)NMR δ (CDCl 3 ); 1.25 (3H, t, J = 7.2Hz) 2.10 (2H, quintet, J = 6.4Hz) 2.57
(2H, t, J = 6.4Hz) 3.68 (2H, m) 4.00 (3H, s) 4.03 (3H, s) 4.11 (3H, s) 4.14 (2H, q, J = 7.2Hz) 6.56 (1H, br -s) 6.86 (1H, s) 8.6
0 (1H, s)
【００６０】実施例２ ４−（３−カルボキシプロピル）アミノ−６，７，８−
トリメトキシキナゾリン Example 2 4- (3-carboxypropyl) amino-6,7,8-
Trimethoxyquinazoline
【００６１】[0061]
【化１３】 [Chemical 13]
【００６２】実施例１で得られた４−（３−エトキシカ
ルボニルプロピル）アミノ−６，７，８−トリメトキシ
キナゾリン0.52ｇ（1.5 ミリモル）のテトラヒドロフラ
ン（５ml）−エタノール（５ml）溶液に、１Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液５mlを加え、一昼夜室温攪拌する。反応
液を１Ｎ塩酸５mlで中和した後、減圧下濃縮し、析出す
る結晶を濾取、水で洗って風乾し、淡黄色晶0.36ｇ（収
率74％）を得た。To a solution of 0.52 g (1.5 mmol) of 4- (3-ethoxycarbonylpropyl) amino-6,7,8-trimethoxyquinazoline obtained in Example 1 in tetrahydrofuran (5 ml) -ethanol (5 ml) was added 1N. 5 ml of an aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction solution was neutralized with 5 ml of 1N hydrochloric acid and then concentrated under reduced pressure, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water and air-dried to obtain 0.36 g of pale yellow crystals (yield 74%).
【００６３】・分子式 Ｃ15Ｈ19Ｎ3 Ｏ5 ・収率 ７４％ ・融点 ２３６〜２３７℃（分解）Molecular formula C 15 H 19 N 3 O 5 Yield 74% Melting point 236-237 ° C. (decomposition)
【００６４】・ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）； 1.88(2H,quintet,J=7.2Hz) 2.33(2H,t,J=7.2Hz) 3.55
(2H,m) 3.87(3H,s) 3.91(3H,s) 3.97(3H,s) 7.44(1H,s) 8.04(1H,brt,J=5.4Hz) 8.35(1H,s)NMR δ (DMSO-d 6 ); 1.88 (2H, quintet, J = 7.2Hz) 2.33 (2H, t, J = 7.2Hz) 3.55
(2H, m) 3.87 (3H, s) 3.91 (3H, s) 3.97 (3H, s) 7.44 (1H, s) 8.04 (1H, brt, J = 5.4Hz) 8.35 (1H, s)
【００６５】実施例１及び２の方法に準じて、以下の化
合物を得た。実施例３ ４−（５−エトキシカルボニルペンチル）アミノ−６，
７，８−トリメトキシキナゾリン The following compounds were obtained according to the methods of Examples 1 and 2. Example 3 4- (5-Ethoxycarbonylpentyl) amino-6
7,8-Trimethoxyquinazoline
【００６６】[0066]
【化１４】 [Chemical 14]
【００６７】・分子式 Ｃ19Ｈ27Ｎ3 Ｏ5 ・収率 ８４％ ・融点 １２８〜１２９℃ ・Ｍａｓｓ ３７８（Ｍ+ ＋１）Molecular formula C 19 H 27 N 3 O 5 Yield 84% Melting point 128-129 ° C. Mass 378 (M + +1)
【００６８】・ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ）； 1.25(3H,t,J=7.2Hz) 1.49(2H,m) 1.67-1.80(4H,m) 2.35(2H,t,J=7.0Hz) 3.68(2H,dt,J=6.8,6.0Hz) 3.99
(3H,s) 4.03(3H,s) 4.11(3H,s) 4.12(2H,q,J=7.2Hz) 5.72(1
H,brs) 6.80(1H,s) 8.61(1H,s)NMR δ (CDCl 3 ); 1.25 (3H, t, J = 7.2Hz) 1.49 (2H, m) 1.67-1.80 (4H, m) 2.35 (2H, t, J = 7.0Hz) 3.68 (2H , dt, J = 6.8,6.0Hz) 3.99
(3H, s) 4.03 (3H, s) 4.11 (3H, s) 4.12 (2H, q, J = 7.2Hz) 5.72 (1
H, brs) 6.80 (1H, s) 8.61 (1H, s)
【００６９】実施例４ ４−（５−エトキシカルボニルペンチル）アミノ−６−
クロロキナゾリン Example 4 4- (5-ethoxycarbonylpentyl) amino-6-
Chloroquinazoline
【００７０】[0070]
【化１５】 [Chemical 15]
【００７１】・分子式 Ｃ16Ｈ20ＣｌＮ3 Ｏ2 ・収率 ８４％ ・融点 １１７〜１１８℃ ・Ｍａｓｓ ３２２（Ｍ+ ＋１）Molecular formula C 16 H 20 ClN 3 O 2 Yield 84% Melting point 117-118 ° C. Mass 322 (M + +1)
【００７２】・ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ）； 1.27(3H,t,J=7.2Hz) 1.49(2H,m) 1.68-1.80(4H,m) 2.37(2H,t,J=7.0Hz) 3.71(2H,dt,J=6.8,5.6Hz) 4.18(2H,q,J=7.2Hz) 6.03(1H,br-s) 7.66(1H,dd,J=9.
2,2.4Hz) 7.77(1H,d,J=9.2Hz) 7.82(1H,d,J=2.4Hz) 8.64(1H,s)NMR δ (CDCl 3 ); 1.27 (3H, t, J = 7.2Hz) 1.49 (2H, m) 1.68-1.80 (4H, m) 2.37 (2H, t, J = 7.0Hz) 3.71 (2H , dt, J = 6.8,5.6Hz) 4.18 (2H, q, J = 7.2Hz) 6.03 (1H, br-s) 7.66 (1H, dd, J = 9.
2,2.4Hz) 7.77 (1H, d, J = 9.2Hz) 7.82 (1H, d, J = 2.4Hz) 8.64 (1H, s)
【００７３】実施例５ ４−（エトキシカルボニルメチル）アミノ−６，７，８
−トリメトキシキナゾリン Example 5 4- (Ethoxycarbonylmethyl) amino-6,7,8
-Trimethoxyquinazoline
【００７４】[0074]
【化１６】 [Chemical 16]
【００７５】・分子式 Ｃ15Ｈ19Ｎ3 Ｏ5 ・収率 ８４％ ・融点 １８２〜１８３℃（分解） ・Ｍａｓｓ ３２２（Ｍ+ ＋１）Molecular formula C 15 H 19 N 3 O 5 Yield 84% Melting point 182 to 183 ° C. (decomposition) Mass 322 (M + +1)
【００７６】・ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ）； 1.35(3H,t,J=7.2Hz) 3.94(3H,s) 4.04(3H,m) 4.11(3
H,s) 4.31(2H,q,J=7.2Hz) 4.40(2H,d,J=4.8Hz) 6.23(1H,br
t.J=4.8Hz) 6.76(1H,s) 8.61(1H,s)NMR δ (CDCl 3 ); 1.35 (3H, t, J = 7.2Hz) 3.94 (3H, s) 4.04 (3H, m) 4.11 (3
H, s) 4.31 (2H, q, J = 7.2Hz) 4.40 (2H, d, J = 4.8Hz) 6.23 (1H, br
tJ = 4.8Hz) 6.76 (1H, s) 8.61 (1H, s)
【００７７】実施例６ ４−（６−エトキシカルボニルヘキシル）アミノ−６，
７，８−トリメトキシキナゾリン Example 6 4- (6-ethoxycarbonylhexyl) amino-6
7,8-Trimethoxyquinazoline
【００７８】[0078]
【化１７】 [Chemical 17]
【００７９】・分子式 Ｃ20Ｈ29Ｎ3 Ｏ5 ・収率 ９８％ ・融点 １３２〜１３３℃ ・Ｍａｓｓ ３９２（Ｍ+ ＋１）Molecular formula C 20 H 29 N 3 O 5 Yield 98% Melting point 132-133 ° C. Mass 392 (M + +1)
【００８０】・ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ）； 1.25(3H,t,J=7.2Hz) 1.36-1.51(4H,m) 1.60-1.79(4H,
m) 2.31(2H,t,J=7.2Hz) 3.65(2H,dt,J=7.2,5.6Hz) 3.98
(3H,s) 4.03(3H,s) 4.12(3H,s) 4.13(2H,q,J=7.2Hz) 5.54(1
H,brs) 6.72(1H,s) 8.62(1H,s)NMR δ (CDCl 3 ); 1.25 (3H, t, J = 7.2Hz) 1.36-1.51 (4H, m) 1.60-1.79 (4H,
m) 2.31 (2H, t, J = 7.2Hz) 3.65 (2H, dt, J = 7.2,5.6Hz) 3.98
(3H, s) 4.03 (3H, s) 4.12 (3H, s) 4.13 (2H, q, J = 7.2Hz) 5.54 (1
H, brs) 6.72 (1H, s) 8.62 (1H, s)
【００８１】実施例７ ４−（２−エトキシカルボニルエチル）アミノ−６，
７，８−トリメトキシキナゾリン Example 7 4- (2-ethoxycarbonylethyl) amino-6,
7,8-Trimethoxyquinazoline
【００８２】[0082]
【化１８】 [Chemical 18]
【００８３】・分子式 Ｃ16Ｈ21Ｎ3 Ｏ5 ・収率 ５７％ ・融点 １４１〜１４２℃ ・Ｍａｓｓ ３３６（Ｍ+ ＋１）Molecular formula C 16 H 21 N 3 O 5 Yield 57% Melting point 141-142 ° C. Mass 336 (M + +1)
【００８４】・ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ）； 1.28(3H,t,J=7.2Hz) 2.76(2H,t,J=6.0Hz) 3.95(2H,q,
J=6.0Hz) 3.98(3H,s) 4.03(3H,s) 4.12(3H,s) 4.18(2H,q,J=7.
2Hz) 6.23(1H,brs) 6.69(1H,s) 8.61(1H,s)NMR δ (CDCl 3 ); 1.28 (3H, t, J = 7.2Hz) 2.76 (2H, t, J = 6.0Hz) 3.95 (2H, q,
J = 6.0Hz) 3.98 (3H, s) 4.03 (3H, s) 4.12 (3H, s) 4.18 (2H, q, J = 7.
2Hz) 6.23 (1H, brs) 6.69 (1H, s) 8.61 (1H, s)
【００８５】実施例８ ４−（４−エトキシカルボニルブチル）アミノ−６，
７，８−トリメトキシキナゾリン Example 8 4- (4-ethoxycarbonylbutyl) amino-6
7,8-Trimethoxyquinazoline
【００８６】[0086]
【化１９】 [Chemical 19]
【００８７】・分子式 Ｃ18Ｈ25Ｎ3 Ｏ5 ・収率 ３５％ ・融点 １３９〜１４０℃ ・Ｍａｓｓ ３６４（Ｍ+ ＋１）Molecular formula C 18 H 25 N 3 O 5 Yield 35% Melting point 139-140 ° C. Mass 364 (M + +1)
【００８８】・ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ）； 1.28(3H,t,J=7.2Hz) 1.74-1.86(4H,m) 2.44(2H,t,J=
6.6Hz) 3.64(2H,m) 4.00(3H,s) 4.03(3H,s) 4.12(3H,s) 4.16(2H,q,J=7.2Hz) 6.10(1H,brs) 6.92(1H,s) 8.61
(1H,s)NMR δ (CDCl 3 ); 1.28 (3H, t, J = 7.2Hz) 1.74-1.86 (4H, m) 2.44 (2H, t, J =
6.6Hz) 3.64 (2H, m) 4.00 (3H, s) 4.03 (3H, s) 4.12 (3H, s) 4.16 (2H, q, J = 7.2Hz) 6.10 (1H, brs) 6.92 (1H, s) 8.61
(1H, s)
【００８９】実施例９ ４−（７−エトキシカルボニルヘプチル）アミノ−６，
７，８−トリメトキシキナゾリン Example 9 4- (7-Ethoxycarbonylheptyl) amino-6,
7,8-Trimethoxyquinazoline
【００９０】[0090]
【化２０】 [Chemical 20]
【００９１】・分子式 Ｃ21Ｈ31Ｎ3 Ｏ5 ・収率 ６１％ ・融点 １２４〜１２５℃ ・Ｍａｓｓ ４０６（Ｍ+ ＋１）Molecular formula C 21 H 31 N 3 O 5 Yield 61% Melting point 124-125 ° C. Mass 406 (M + +1)
【００９２】・ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ）； 1.25(3H,t,J=7.0Hz) 1.30-1.48(6H,m) 1.63(2H,m)
1.73(2H,m) 2.30(2H,t,J=7.4Hz) 3.64(2H,dt,J=7.2,5.6Hz) 3.98
(3H,s) 4.03(3H,s) 4.12(3H,s) 4.12(2H,q,J=7.0Hz) 5.53(1
H,brs) 6.72(1H,s) 8.62(1H,s)NMR δ (CDCl 3 ); 1.25 (3H, t, J = 7.0Hz) 1.30-1.48 (6H, m) 1.63 (2H, m)
1.73 (2H, m) 2.30 (2H, t, J = 7.4Hz) 3.64 (2H, dt, J = 7.2,5.6Hz) 3.98
(3H, s) 4.03 (3H, s) 4.12 (3H, s) 4.12 (2H, q, J = 7.0Hz) 5.53 (1
H, brs) 6.72 (1H, s) 8.62 (1H, s)
【００９３】実施例１０ ４−（５−カルボキシペンチル）アミノ−６−クロロキ
ナゾリン Example 10 4- (5-Carboxypentyl) amino-6-chloroki
Nazoline
【００９４】[0094]
【化２１】 [Chemical 21]
【００９５】・分子式 Ｃ14Ｈ16ＣｌＮ3 Ｏ2 ・収率 定量的 ・融点 ２１５〜２１６℃Molecular formula C 14 H 16 ClN 3 O 2 Yield Quantitative Melting point 215 to 216 ° C.
【００９６】・ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）； 1.37(2H,m) 1.57(2H,quintet,J=7.4Hz) 1.65(2H,quin
tet,J=7.4Hz) 2.22(2H,t,J=7.2Hz) 3.52(2H,dt,J=7.2,5.2Hz) 7.68(1H,d,J=8.8Hz) 7.75(1H,dd,J=8.8,2.4Hz) 8.32(1H,brt,J=5.2Hz) 8.40(1H,d,J=2.4Hz) 8.46(1
H,s) 11.98(1H,br-s)NMR δ (DMSO-d 6 ); 1.37 (2H, m) 1.57 (2H, quintet, J = 7.4Hz) 1.65 (2H, quin
tet, J = 7.4Hz) 2.22 (2H, t, J = 7.2Hz) 3.52 (2H, dt, J = 7.2,5.2Hz) 7.68 (1H, d, J = 8.8Hz) 7.75 (1H, dd, J = 8.8,2.4Hz) 8.32 (1H, brt, J = 5.2Hz) 8.40 (1H, d, J = 2.4Hz) 8.46 (1
H, s) 11.98 (1H, br-s)
【００９７】実施例１１ ４−（カルボキシメチル）アミノ−６，７，８−トリメ
トキシキナゾリン Example 11 4- (Carboxymethyl) amino-6,7,8-trimethyl
Toxiquinazoline
【００９８】[0098]
【化２２】 [Chemical formula 22]
【００９９】・分子式 Ｃ13Ｈ15Ｎ3 Ｏ5 ・収率 ５４％ ・融点 １２１〜１２３℃Molecular formula C 13 H 15 N 3 O 5 Yield 54% Melting point 121 to 123 ° C.
【０１００】・ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）； 3.89(3H,s) 3.92(3H,s) 3.99(3H,s) 4.18(2H,d,J=5.
6Hz) 7.49(1H,s) 8.37(1H,s) 8.47(1H,brt,J=5.6Hz)NMR δ (DMSO-d 6 ); 3.89 (3H, s) 3.92 (3H, s) 3.99 (3H, s) 4.18 (2H, d, J = 5.
6Hz) 7.49 (1H, s) 8.37 (1H, s) 8.47 (1H, brt, J = 5.6Hz)
【０１０１】実施例１２ ４−（６−カルボキシエチル）アミノ−６，７，８−ト
リメトキシキナゾリン Example 12 4- (6-Carboxyethyl) amino-6,7,8-to
Limethoxyquinazoline
【０１０２】[0102]
【化２３】 [Chemical formula 23]
【０１０３】・分子式 Ｃ18Ｈ25Ｎ3 Ｏ5 ・収率 ８９％ ・融点 １８４〜１８５℃Molecular formula C 18 H 25 N 3 O 5 Yield 89% Melting point 184-185 ° C.
【０１０４】・ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）； 1.28-1.42(4H,m) 1.52(2H,m) 1.64(2H,m) 2.20(2H,
t,J=7.2Hz) 3.51(2H,m) 3.87(3H,s) 3.91(3H,s) 3.97(3H,s) 7.
43(1H,s) 7.99(1H,brt,J=5.6Hz) 8.35(1H,s)NMR δ (DMSO-d 6 ); 1.28-1.42 (4H, m) 1.52 (2H, m) 1.64 (2H, m) 2.20 (2H,
t, J = 7.2Hz) 3.51 (2H, m) 3.87 (3H, s) 3.91 (3H, s) 3.97 (3H, s) 7.
43 (1H, s) 7.99 (1H, brt, J = 5.6Hz) 8.35 (1H, s)
【０１０５】実施例１３ ４−（２−カルボキシエチル）アミノ−６，７，８−ト
リメトキシキナゾリン Example 13 4- (2-Carboxyethyl) amino-6,7,8-to
Limethoxyquinazoline
【０１０６】[0106]
【化２４】 [Chemical formula 24]
【０１０７】・分子式 Ｃ14Ｈ17Ｎ3 Ｏ5 ・収率 ５６％ ・融点 ２３６〜２３７℃（分解）Molecular formula C 14 H 17 N 3 O 5 Yield 56% Melting point 236-237 ° C. (decomposition)
【０１０８】・ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）； 2.65(2H,t,J=7.0Hz) 3.37(2H,dt,J=7.0,5.6Hz) 3.88
(3H,s) 3.91(3H,s) 3.98(3H,s) 7.43(1H,s) 8.11(1H,brt,J=
5.6Hz) 8.38(1H,s)NMR δ (DMSO-d 6 ); 2.65 (2H, t, J = 7.0Hz) 3.37 (2H, dt, J = 7.0,5.6Hz) 3.88
(3H, s) 3.91 (3H, s) 3.98 (3H, s) 7.43 (1H, s) 8.11 (1H, brt, J =
5.6Hz) 8.38 (1H, s)
【０１０９】実施例１４ ４−（４−カルボキシブチル）アミノ−６，７，８−ト
リメトキシキナゾリン Example 14 4- (4-carboxybutyl) amino-6,7,8-to
Limethoxyquinazoline
【０１１０】[0110]
【化２５】 [Chemical 25]
【０１１１】・分子式 Ｃ16Ｈ21Ｎ3 Ｏ5 ・収率 ３４％ ・融点 ２０８〜２０９℃（分解）Molecular formula C 16 H 21 N 3 O 5 Yield 34% Melting point 208-209 ° C. (decomposition)
【０１１２】・ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）； 1.54-1.72(4H,m) 2.28(2H,t,J=7.0Hz) 3.54(2H,m)
3.87(3H,s) 3.91(3H,s) 3.97(3H,s) 7.44(1H,s) 8.04(1H,brt,J=
5.6Hz) 8.35(1H,s) 12.01(1H,brs)NMR δ (DMSO-d 6 ); 1.54-1.72 (4H, m) 2.28 (2H, t, J = 7.0Hz) 3.54 (2H, m)
3.87 (3H, s) 3.91 (3H, s) 3.97 (3H, s) 7.44 (1H, s) 8.04 (1H, brt, J =
5.6Hz) 8.35 (1H, s) 12.01 (1H, brs)
【０１１３】実施例１５ ４−（７−カルボキシヘプチル）アミノ−６，７，８−
トリメトキシキナゾリン Example 15 4- (7-carboxyheptyl) amino-6,7,8-
Trimethoxyquinazoline
【０１１４】[0114]
【化２６】 [Chemical formula 26]
【０１１５】・分子式 Ｃ19Ｈ27Ｎ3 Ｏ5 ・収率 ７４％ ・融点 １８０〜１８１℃（分解）Molecular formula C 19 H 27 N 3 O 5 Yield 74% Melting point 180-181 ° C. (decomposition)
【０１１６】・ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）； 1.24-1.41(6H,m) 1.51(2H,m) 1.64(2H,m) 2.19(2H,
t,J=7.4Hz) 3.52(2H,m) 3.87(3H,s) 3.91(3H,s) 3.97(3H,s) 7.
44(1H,s) 7.99(1H,brt,J=5.6Hz) 8.35(1H,s) 11.94(1H,brs)NMR δ (DMSO-d 6 ); 1.24-1.41 (6H, m) 1.51 (2H, m) 1.64 (2H, m) 2.19 (2H,
t, J = 7.4Hz) 3.52 (2H, m) 3.87 (3H, s) 3.91 (3H, s) 3.97 (3H, s) 7.
44 (1H, s) 7.99 (1H, brt, J = 5.6Hz) 8.35 (1H, s) 11.94 (1H, brs)
【０１１７】実施例１６ ４−（５−カルボキシペンチル）アミノ−６，７，８−
トリメトキシキナゾリン Example 16 4- (5-carboxypentyl) amino-6,7,8-
Trimethoxyquinazoline
【０１１８】[0118]
【化２７】 [Chemical 27]
【０１１９】・分子式 Ｃ17Ｈ23Ｎ3 Ｏ5 ・収率 ７６％ ・融点 ２１３〜２１４℃（分解）Molecular formula C 17 H 23 N 3 O 5 Yield 76% Melting point 213 to 214 ° C. (decomposition)
【０１２０】・ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）； 1.38(2H,m) 1.57(2H,m) 1.65(2H,m) 2.23(2H,t,J=7.
2Hz) 3.52(2H,dt,J=7.2,5.6Hz) 3.88(3H,s) 3.91(3H,s)
3.97(3H,s) 7.44(1H,s) 8.04(1H,brt,J=5.6Hz) 8.35(1H,s) 11.9
9(1H,brs)NMR δ (DMSO-d 6 ); 1.38 (2H, m) 1.57 (2H, m) 1.65 (2H, m) 2.23 (2H, t, J = 7.
2Hz) 3.52 (2H, dt, J = 7.2,5.6Hz) 3.88 (3H, s) 3.91 (3H, s)
3.97 (3H, s) 7.44 (1H, s) 8.04 (1H, brt, J = 5.6Hz) 8.35 (1H, s) 11.9
9 (1H, brs)
【０１２１】実施例１７ ４−［Ｎ−（３−エトキシカルボニルプロピル）−Ｎ−
メチルアミノ］−６，７，８−トリメトキシキナゾリン
塩酸塩 Example 17 4- [N- (3-ethoxycarbonylpropyl) -N-
Methylamino] -6,7,8-trimethoxyquinazoline
Hydrochloride
【０１２２】[0122]
【化２８】 [Chemical 28]
【０１２３】・分子式 Ｃ18Ｈ25Ｎ3 Ｏ5 ・ＨＣｌ ・収率 ６７％ ・融点 ９４−９６℃（分解）Molecular formula C 18 H 25 N 3 O 5 .HCl ・ Yield 67% ・ Melting point 94-96 ° C. (decomposition)
【０１２４】・ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）； 1.15(3H,t,J=7.2Hz) 2.01(2H,m) 2.41(2H,t,J=7.2Hz)
3.64(3H,br-s) 3.95(2H) 3.96(3H,s) 3.97(3H,s) 3.99(3H,s) 4.03
(2H,q,J=7.2Hz) 7.45(1H,s) 8.57(1H,s)NMR δ (DMSO-d 6 ); 1.15 (3H, t, J = 7.2Hz) 2.01 (2H, m) 2.41 (2H, t, J = 7.2Hz)
3.64 (3H, br-s) 3.95 (2H) 3.96 (3H, s) 3.97 (3H, s) 3.99 (3H, s) 4.03
(2H, q, J = 7.2Hz) 7.45 (1H, s) 8.57 (1H, s)
【０１２５】実施例１８ ４−［Ｎ−（３−カルボニルプロピル）−Ｎ−メチルア
ミノ］−６，７，８−トリメトキシキナゾリン Example 18 4- [N- (3-carbonylpropyl) -N-methylacetate
Mino] -6,7,8-trimethoxyquinazoline
【０１２６】[0126]
【化２９】 [Chemical 29]
【０１２７】・分子式 Ｃ16Ｈ21Ｎ3 Ｏ5 ・収率 ８７％Molecular formula C 16 H 21 N 3 O 5 Yield 87%
【０１２８】・ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）； 1.97(2H,quintet,J=7.2Hz) 2.27(2H,t,J=7.2Hz) 3.22
(3H,s) 3.61(2H,t,J=7.2Hz) 3.89(3H,s) 3.90(3H,s) 3.96(3
H,s) 7.10(1H,s) 8.41(1H,s)NMR δ (DMSO-d 6 ); 1.97 (2H, quintet, J = 7.2Hz) 2.27 (2H, t, J = 7.2Hz) 3.22
(3H, s) 3.61 (2H, t, J = 7.2Hz) 3.89 (3H, s) 3.90 (3H, s) 3.96 (3
H, s) 7.10 (1H, s) 8.41 (1H, s)
【０１２９】実施例１９ ４−（４−エトキシルカルボニルピペリジノ）−６，
７，８−トリメトキシキナゾリン Example 19 4- (4-ethoxylcarbonylpiperidino) -6,6
7,8-Trimethoxyquinazoline
【０１３０】[0130]
【化３０】 [Chemical 30]
【０１３１】・分子式 Ｃ19Ｈ25Ｎ3 Ｏ5 ・収率 ８８％ ・融点 油状物質Molecular formula C 19 H 25 N 3 O 5 Yield 88% Melting point oily substance
【０１３２】・ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）； 1.30(3H,t,J=7.0Hz) 1.98(2H,m) 2.12(2H,m) 2.63(1
H,m) 3.14(2H,m) 3.97(3H,s) 4.06(3H,s) 4.10(2H,m) 4.13(3H,s) 4.
19(2H,q,J=7.0Hz) 6.92(1H,s) 8.73(1H,s)NMR δ (DMSO-d 6 ); 1.30 (3H, t, J = 7.0Hz) 1.98 (2H, m) 2.12 (2H, m) 2.63 (1
H, m) 3.14 (2H, m) 3.97 (3H, s) 4.06 (3H, s) 4.10 (2H, m) 4.13 (3H, s) 4.
19 (2H, q, J = 7.0Hz) 6.92 (1H, s) 8.73 (1H, s)
【０１３３】実施例２０ ４−（４−カルボキシピペリジノ）−６，７，８−トリ
メトキシキナゾリン Example 20 4- (4-Carboxypiperidino) -6,7,8-tri
Methoxyquinazoline
【０１３４】[0134]
【化３１】 [Chemical 31]
【０１３５】・分子式 Ｃ17Ｈ21Ｎ3 Ｏ5 ・収率 ７７％ ・融点 ２３３−２３４℃（分解） ・Ｍａｓｓ ３４８（Ｍ+ ＋１）Molecular formula C 17 H 21 N 3 O 5 Yield 77% Melting point 233-234 ° C. (decomposition) Mass 348 (M + +1)
【０１３６】・ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）； 1.80(2H,m) 1.99(2H,m) 2.59(1H,m) 3.18(2H,m) 3.
92(3H,s) 3.93(3H,s) 4.01(3H,s) 4.09(2H,m) 6.96(1H,s) 8.
55(1H,s) 12.29(1H,br-s)実施例２１ ４−（６−エトキシカルボニルヘキシル）アミノ−６，
７，８−トリメトキシキナゾリン NMR δ (DMSO-d 6 ); 1.80 (2H, m) 1.99 (2H, m) 2.59 (1H, m) 3.18 (2H, m) 3.
92 (3H, s) 3.93 (3H, s) 4.01 (3H, s) 4.09 (2H, m) 6.96 (1H, s) 8.
55 (1H, s) 12.29 (1H, br-s) Example 21 4- (6-ethoxycarbonylhexyl) amino-6,6
7,8-Trimethoxyquinazoline
【０１３７】[0137]
【化３２】 [Chemical 32]
【０１３８】・分子式 Ｃ20Ｈ29Ｎ3 Ｏ5 ・収率 ９８％ ・融点 １３２〜１３３℃ ・ＭＡＳＳ ３９２（Ｍ+ ＋１） ・ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ）； 1.25(3H,t,J=7.2Hz) 1.36-1.51(4H,m) 1.60-1.79(4H,m) 2.31(2H,t,J=7.2Hz) 3.65(2H,dt,J=7.2,5.6Hz) 3.98(3
H,s) 4.03(3H,s) 4.12(3H,s) 4.13(2H,q,J=7.2Hz) 5.54(1H,b
rs) 6.72(1H,s) 8.62(1H,s)Molecular formula C 20 H 29 N 3 O 5 Yield 98% Melting point 132-133 ° C. MASS 392 (M + +1) NMR δ (CDCl 3 ); 1.25 (3H, t, J = 7.2Hz ) 1.36-1.51 (4H, m) 1.60-1.79 (4H, m) 2.31 (2H, t, J = 7.2Hz) 3.65 (2H, dt, J = 7.2,5.6Hz) 3.98 (3
H, s) 4.03 (3H, s) 4.12 (3H, s) 4.13 (2H, q, J = 7.2Hz) 5.54 (1H, b
rs) 6.72 (1H, s) 8.62 (1H, s)
【０１３９】実施例２２ ４−（５−（３−エトキシカルボニルペンチル）アミノ
−６−クロロキナゾリン Example 22 4- (5- (3-ethoxycarbonylpentyl) amino
-6-chloroquinazoline
【０１４０】[0140]
【化３３】 [Chemical 33]
【０１４１】・分子式 Ｃ16Ｈ20Ｎ3 Ｏ2 ・収率 ８４％ ・融点 １１７−１１８℃ ・ＭＡＳＳ ３２２（Ｍ+ ＋１） ・ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ）； 1.27(3H,t,J=7.2Hz) 1.49(2H,m) 1.68-1.80(4H,m) 2.37
(2H,t,J=7.0Hz) 3.71(2H,dt,J=6.8,5.6Hz) 4.18(2H,q,J=7.2Hz) 6.03(1
H,brs) 7.66(1H,dd,J=9.2,2.4Hz) 7.77(1H,d,J=9.2Hz) 7.82(1
H,d,J=2.4Hz) 8.64(1H,s)Molecular formula C 16 H 20 N 3 O 2 Yield 84% Melting point 117-118 ° C. MASS 322 (M + +1) NMR δ (CDCl 3 ); 1.27 (3H, t, J = 7.2Hz ) 1.49 (2H, m) 1.68-1.80 (4H, m) 2.37
(2H, t, J = 7.0Hz) 3.71 (2H, dt, J = 6.8,5.6Hz) 4.18 (2H, q, J = 7.2Hz) 6.03 (1
H, brs) 7.66 (1H, dd, J = 9.2,2.4Hz) 7.77 (1H, d, J = 9.2Hz) 7.82 (1
(H, d, J = 2.4Hz) 8.64 (1H, s)
【０１４２】実施例２３ ４−［Ｎ−（３−エトキシカルボニルプロピル−Ｎ−メ
チルアミノ）−６，７，８−トリメトキシキナゾリン塩
酸塩 Example 23 4- [N- (3-ethoxycarbonylpropyl-N-me
Cylamino) -6,7,8-trimethoxyquinazoline salt
Acid salt
【０１４３】[0143]
【化３４】 [Chemical 34]
【０１４４】・分子式 Ｃ18Ｈ25Ｎ3 Ｏ5 ・ＨＣｌ ・収率 ６７％ ・融点 ９４−９６℃ ・ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）； 1.15(3H,t,J=7.2Hz) 2.01(2H,m) 2.41(2H,t,J=7.2Hz)
3.64(3H,brs) 3.95(2H) 3.96(3H,s) 3.97(3H,s) 3.99(3H,s) 4.03(2H,
q,J=7.2Hz) 7.45(1H,s) 8.57(1H,s)Molecular formula C 18 H 25 N 3 O 5 .HCl ・ Yield 67% ・ Melting point 94-96 ° C. ・ NMR δ (DMSO-d 6 ); 1.15 (3H, t, J = 7.2Hz) 2.01 (2H , m) 2.41 (2H, t, J = 7.2Hz)
3.64 (3H, brs) 3.95 (2H) 3.96 (3H, s) 3.97 (3H, s) 3.99 (3H, s) 4.03 (2H,
q, J = 7.2Hz) 7.45 (1H, s) 8.57 (1H, s)
【０１４５】実施例２４ ４−（３−エトキシルカルボニルプロピル）アミノ−
６，８−ジメトキシキナゾリン Example 24 4- (3-ethoxylcarbonylpropyl) amino-
6,8-dimethoxyquinazoline
【０１４６】[0146]
【化３５】 [Chemical 35]
【０１４７】・分子式 Ｃ16Ｈ21Ｎ3 Ｏ4 ・収率 ９０％ ・融点 １３３−１３４℃ ・ＭＡＳＳ ３２０（Ｍ+ ＋１） ・ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ）； 1.25(3H,t,J=7.2Hz) 2.10(2H,quintet,J=6.4Hz) 2.55(2
H,t,J=6.4Hz) 3.69(2H,dt,J=6.4,4.8Hz) 3.93(3H,s) 4.00(3H,s) 4.14
(2H,q,J=7.2Hz) 6.49(1H,brs) 6.61(1H,d,J=2.4Hz) 6.75(1H,d,J=2.4Hz)
8.59(1H,s)Molecular formula C 16 H 21 N 3 O 4 Yield 90% Melting point 133-134 ° C. MASS 320 (M + +1) NMR δ (CDCl 3 ); 1.25 (3H, t, J = 7.2Hz ) 2.10 (2H, quintet, J = 6.4Hz) 2.55 (2
H, t, J = 6.4Hz) 3.69 (2H, dt, J = 6.4,4.8Hz) 3.93 (3H, s) 4.00 (3H, s) 4.14
(2H, q, J = 7.2Hz) 6.49 (1H, brs) 6.61 (1H, d, J = 2.4Hz) 6.75 (1H, d, J = 2.4Hz)
8.59 (1H, s)
【０１４８】実施例２５ ４−（３−エトキシカルボニルプロピル）アミノ−８−
メトキシキナゾリン Example 25 4- (3-Ethoxycarbonylpropyl) amino-8-
Methoxyquinazoline
【０１４９】[0149]
【化３６】 [Chemical 36]
【０１５０】・分子式 Ｃ15Ｈ19Ｎ3 Ｏ3 ・収率 ６４％ ・融点 １２８−１２９℃ ・Ｍａｓｓ ２９０（Ｍ+ ＋１） ・ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ）； 1.24(3H,t,J=7.2Hz) 2.09(2H,quintet,J=6.4Hz) 2.53(2
H,t,J=6.4Hz) 3.71(2H,dt,J=6.4,5.2Hz) 4.04(3H,s) 4.15(2H,q,J=7.2
Hz) 6.44(1H,brs) 7.11(1H,dd,J=8.0,0.8Hz) 7.30(1H,dd,J=8.0,0.8Hz) 7.
4(1H,t,J=8.0Hz) 8.69(1H,s)Molecular formula C 15 H 19 N 3 O 3 Yield 64% Melting point 128-129 ° C. Mass 290 (M + +1) NMR δ (CDCl 3 ); 1.24 (3H, t, J = 7.2Hz ) 2.09 (2H, quintet, J = 6.4Hz) 2.53 (2
H, t, J = 6.4Hz) 3.71 (2H, dt, J = 6.4,5.2Hz) 4.04 (3H, s) 4.15 (2H, q, J = 7.2
Hz) 6.44 (1H, brs) 7.11 (1H, dd, J = 8.0,0.8Hz) 7.30 (1H, dd, J = 8.0,0.8Hz) 7.
4 (1H, t, J = 8.0Hz) 8.69 (1H, s)
【０１５１】実施例２６ ４−（３−エトキシカルボニルプロピル）アミノ−８−
メトキシキナゾリン Example 26 4- (3-ethoxycarbonylpropyl) amino-8-
Methoxyquinazoline
【０１５２】[0152]
【化３７】 [Chemical 37]
【０１５３】・分子式 Ｃ14Ｈ16ＣｌＮ3 Ｏ2 ・収率 ５７％ ・融点 ９１−９２℃ ・Ｍａｓｓ ２９４（Ｍ+ ＋１） ・ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ）； 1.26(3H,t,J=7.2Hz) 2.10(2H,quintet,J=6.4Hz) 2.54(2
H,t,J=6.4Hz) 3.70(2H,dt,J=6.4,5.2Hz) 4.18(2H,q,J=7.2Hz) 6.60(1
H,brs) 7.66(1H,dd,J=9.2,2.0Hz) 7.76(1H,d,J=2.0Hz) 7.77(1
H,d,,J=9.2Hz) 8.63(1H,s)Molecular formula C 14 H 16 ClN 3 O 2 Yield 57% Melting point 91-92 ° C. Mass 294 (M + +1) NMR δ (CDCl 3 ); 1.26 (3H, t, J = 7.2Hz ) 2.10 (2H, quintet, J = 6.4Hz) 2.54 (2
H, t, J = 6.4Hz) 3.70 (2H, dt, J = 6.4,5.2Hz) 4.18 (2H, q, J = 7.2Hz) 6.60 (1
H, brs) 7.66 (1H, dd, J = 9.2,2.0Hz) 7.76 (1H, d, J = 2.0Hz) 7.77 (1
H, d ,, J = 9.2Hz) 8.63 (1H, s)
【０１５４】実施例２７ ４−（３−エトキシカルボニルプロピル）アミノ−７−
クロロキナゾリン Example 27 4- (3-Ethoxycarbonylpropyl) amino-7-
Chloroquinazoline
【０１５５】[0155]
【化３８】 [Chemical 38]
【０１５６】・分子式 Ｃ14Ｈ16ＣｌＮ3 Ｏ2 ・収率 ３６％ ・融点 ９０−９１℃ ・Ｍａｓｓ ２９４（Ｍ+ ＋１） ・ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ）； 1.25(3H,t,J=7.2Hz) 2.09(2H,quintet,J=6.4Hz) 2.55(2
H,t,J=6.4Hz) 3.70(2H,dt,J=6.4,4.8Hz) 4.16(2H,q,J=7.2Hz) 6.74(1
H,brs) 7.42(1H,dd,J=8.8,2.0Hz) 7.71(1H,d,J=8.8Hz) 7.81(1
H,d,J=2.0Hz) 8.62(1H,s)Molecular formula C 14 H 16 ClN 3 O 2 Yield 36% Melting point 90-91 ° C. Mass 294 (M + +1) NMR δ (CDCl 3 ); 1.25 (3H, t, J = 7.2Hz ) 2.09 (2H, quintet, J = 6.4Hz) 2.55 (2
H, t, J = 6.4Hz) 3.70 (2H, dt, J = 6.4,4.8Hz) 4.16 (2H, q, J = 7.2Hz) 6.74 (1
H, brs) 7.42 (1H, dd, J = 8.8,2.0Hz) 7.71 (1H, d, J = 8.8Hz) 7.81 (1
H, d, J = 2.0Hz) 8.62 (1H, s)
【０１５７】実施例２８ ４−（カルボキシメチル）アミノ−６，７，８−トリメ
トキシキナゾリン Example 28 4- (carboxymethyl) amino-6,7,8-trimethyl
Toxiquinazoline
【０１５８】[0158]
【化３９】 [Chemical Formula 39]
【０１５９】・分子式 Ｃ13Ｈ15ＣｌＮ3 Ｏ5 ・収率 ５４％ ・融点 １２１−１２３℃ ・Ｍａｓｓ ２９４（Ｍ+ ＋１） ・ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）; 3.89(3H,s) 3.92(3H,s) 3.99(3H,s) 4.18(2H,d,J=5.6H
z) 7.49(1H,s) 8.37(1H,s) 8.47(1H,brt,J=5.6Hz)Molecular formula C 13 H 15 ClN 3 O 5 Yield 54% Melting point 121-123 ° C. Mass 294 (M + +1) NMR δ (DMSO-d 6 ); 3.89 (3H, s) 3.92 ( 3H, s) 3.99 (3H, s) 4.18 (2H, d, J = 5.6H
z) 7.49 (1H, s) 8.37 (1H, s) 8.47 (1H, brt, J = 5.6Hz)
【０１６０】実施例２９ ４−（カルボキシメチル）アミノ−６，７，８−トリメ
トキシキナゾリン Example 29 4- (Carboxymethyl) amino-6,7,8-trimethyl
Toxiquinazoline
【０１６１】[0161]
【化４０】 [Chemical 40]
【０１６２】・分子式 Ｃ18Ｈ25Ｎ3 Ｏ5 ・収率 ８９％ ・融点 １８４−１８５℃ ・Ｍａｓｓ ３６４（Ｍ+ ＋１） ・ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）; 1.28-1.42(4H,m) 1.52(2H,m) 1.64(2H,m) 2.20(2H,t,J=
7.2Hz) 3.51(2H,m) 3.87(3H,s) 3.91(3H,s) 3.97(3H,s) 7.43(1
H,s) 7.99(1H,brt,J=5.6Hz) 8.35(1H,s)Molecular formula C 18 H 25 N 3 O 5 Yield 89% Melting point 184-185 ° C. Mass 364 (M + +1) NMR δ (DMSO-d 6 ); 1.28-1.42 (4H, m) 1.52 (2H, m) 1.64 (2H, m) 2.20 (2H, t, J =
7.2Hz) 3.51 (2H, m) 3.87 (3H, s) 3.91 (3H, s) 3.97 (3H, s) 7.43 (1
H, s) 7.99 (1H, brt, J = 5.6Hz) 8.35 (1H, s)
【０１６３】実施例３０ ４−［Ｎ−（３−カルボキシキプロピル）−Ｎ−メチル
アミノ］−６，７，８−トリメトキシキナゾリン Example 30 4- [N- (3-Carboxypropyl) -N-methyl
Amino] -6,7,8-trimethoxyquinazoline
【０１６４】[0164]
【化４１】 [Chemical 41]
【０１６５】・分子式 Ｃ16Ｈ21Ｎ3 Ｏ5 ・収率 ８７％ ・融点 １３３−１３５℃ ・ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）; 1.97(2H,quintet,J=7.2Hz) 2.27(2H,t,J=7.2Hz) 3.22(3
H,s) 3.61(2H,t,J=7.2Hz) 3.89(3H,s) 3.90(3H,s) 3.96(3H,
s) 7.10(1H,s) 8.41(1H,s)Molecular formula C 16 H 21 N 3 O 5 Yield 87% Melting point 133-135 ° C. NMR δ (DMSO-d 6 ); 1.97 (2H, quintet, J = 7.2Hz) 2.27 (2H, t , J = 7.2Hz) 3.22 (3
H, s) 3.61 (2H, t, J = 7.2Hz) 3.89 (3H, s) 3.90 (3H, s) 3.96 (3H,
s) 7.10 (1H, s) 8.41 (1H, s)
【０１６６】実施例３１ ４−（３−カルボキシキプロピル）アミノ−６，８−ジ
メトキシキナゾリン Example 31 4- (3-Carboxypropyl) amino-6,8-di
Methoxyquinazoline
【０１６７】[0167]
【化４２】 [Chemical 42]
【０１６８】・分子式 Ｃ14Ｈ17Ｎ3 Ｏ4 ・収率 ５１％ ・融点 ２１７−２１８℃（分解） ・ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）; 1.89(2H,quintet,J=7.2Hz) 2.33(2H,t,J=7.2Hz) 3.55(2H,dt,J=7.2,5.6Hz) 3.88(3H,s) 3.89(3H,s) 6.83
(1H,d,J=2.4Hz) 7.17(1H,d,J=2.4Hz) 7.99(1H,brt,J=5.6Hz) 8.31(1H,s)実施例３２ ４−（４−シアノブチル）アミノ−６，７，８−トリメ
トキシキナゾリン Molecular formula C 14 H 17 N 3 O 4 Yield 51% Melting point 217-218 ° C. (decomposition) NMR δ (DMSO-d 6 ); 1.89 (2H, quintet, J = 7.2 Hz) 2.33 ( 2H, t, J = 7.2Hz) 3.55 (2H, dt, J = 7.2,5.6Hz) 3.88 (3H, s) 3.89 (3H, s) 6.83
(1H, d, J = 2.4Hz) 7.17 (1H, d, J = 2.4Hz) 7.99 (1H, brt, J = 5.6Hz) 8.31 (1H, s) Example 32 4- (4-cyanobutyl) amino- 6,7,8-trime
Toxiquinazoline
【０１６９】[0169]
【化４３】 [Chemical 43]
【０１７０】・分子式 Ｃ16Ｈ20Ｎ4 Ｏ3 ・収率 ９４％ ・融点 １６０−１６１℃ ・ＭＡＳＳ ３１７（Ｍ+ ＋１） ・ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）; 1.81(2H,m) 1.94(2H,m) 2.47(2H,t,J=6.8Hz) 3.75(2H,dt,J=6.8,6.0Hz) 4.00(3
H,s) 4.03(3H,s) 4.11(3H,s) 5.91(1H,brs) 6.82(1H,s) 8.60
(1H,s)実施例３３ ４−（５−シアノペンチル）アミノ−６，７，８−トリ
メトキシキナゾリン Molecular formula C 16 H 20 N 4 O 3 Yield 94% Melting point 160-161 ° C. MASS 317 (M + +1) NMR δ (DMSO-d 6 ); 1.81 (2H, m) 1.94 ( 2H, m) 2.47 (2H, t, J = 6.8Hz) 3.75 (2H, dt, J = 6.8,6.0Hz) 4.00 (3
H, s) 4.03 (3H, s) 4.11 (3H, s) 5.91 (1H, brs) 6.82 (1H, s) 8.60
(1H, s) Example 33 4- (5-cyanopentyl) amino-6,7,8-tri
Methoxyquinazoline
【０１７１】[0171]
【化４４】 [Chemical 44]
【０１７２】・分子式 Ｃ17Ｈ22Ｎ4 Ｏ3 ・収率 ７５％ ・融点 １５５−１５６℃ ・ＭＡＳＳ ３３１（Ｍ+ ＋１） ・ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）; 1.60-1.80(6H,m) 2.40(2H,t,J=7.0Hz) 3.70(2H,dt,J=7.
0,5.6Hz) 4.00(3H,s) 4.03(3H,s) 4.11(3H,s) 6.00(1H,brs) 6.84
(1H,s) 8.60(1H,s)Molecular formula C 17 H 22 N 4 O 3 Yield 75% Melting point 155-156 ° C. MASS 331 (M + +1) NMR δ (DMSO-d 6 ); 1.60-1.80 (6H, m) 2.40 (2H, t, J = 7.0Hz) 3.70 (2H, dt, J = 7.
0,5.6Hz) 4.00 (3H, s) 4.03 (3H, s) 4.11 (3H, s) 6.00 (1H, brs) 6.84
(1H, s) 8.60 (1H, s)
【０１７３】実施例３４ ４−（２−ヒドロキシエチル）アミノ−６，７，８−ト
リメトキシキナゾリン Example 34 4- (2-hydroxyethyl) amino-6,7,8-to
Limethoxyquinazoline
【０１７４】[0174]
【化４５】 [Chemical formula 45]
【０１７５】・分子式 Ｃ13Ｈ17Ｎ3 Ｏ4 ・収率 ８０％ ・融点 １８３−１８５℃ ・ＭＡＳＳ ２８０（Ｍ+ ＋１） ・ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ）； 3.78(2H,m) 3.88(2H,m) 3.99(3H,s) 4.03(3H,s) 4.10(3
H,s) 7.10(1H,brs) 7.13(1H,s) 8.53(1H,s)Molecular formula C 13 H 17 N 3 O 4 Yield 80% Melting point 183-185 ° C. MASS 280 (M + +1) NMR δ (CDCl 3 ); 3.78 (2H, m) 3.88 (2H, m) 3.99 (3H, s) 4.03 (3H, s) 4.10 (3
H, s) 7.10 (1H, brs) 7.13 (1H, s) 8.53 (1H, s)
【０１７６】実施例３５ ４−（３−ヒドロキシプロピル）アミノ−６，７，８−
トリメトキシキナゾリン Example 35 4- (3-hydroxypropyl) amino-6,7,8-
Trimethoxyquinazoline
【０１７７】[0177]
【化４６】 [Chemical formula 46]
【０１７８】・分子式 Ｃ14Ｈ19Ｎ3 Ｏ4 ・収率 ７６％ ・融点 １７９−１８０℃ ・ＭＡＳＳ ２９４（Ｍ+ ＋１） ・ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ）； 1.89(2H,m) 3.70(2H,t,J=5.4Hz) 3.85(2H,q,J=6.0Hz)
3.97(3H,s) 4.03(3H,s) 4.11(3H,s) 6.07(1H,brs) 6.72(1H,s) 8.56
(1H,s)Molecular formula C 14 H 19 N 3 O 4 Yield 76% Melting point 179-180 ° C. MASS 294 (M + +1) NMR δ (CDCl 3 ); 1.89 (2H, m) 3.70 (2H, t, J = 5.4Hz) 3.85 (2H, q, J = 6.0Hz)
3.97 (3H, s) 4.03 (3H, s) 4.11 (3H, s) 6.07 (1H, brs) 6.72 (1H, s) 8.56
(1H, s)
【０１７９】実施例３６ ４−（４−ヒドロキシブチル）アミノ−６，７，８−ト
リメトキシキナゾリン Example 36 4- (4-hydroxybutyl) amino-6,7,8-to
Limethoxyquinazoline
【０１８０】[0180]
【化４７】 [Chemical 47]
【０１８１】・分子式 Ｃ15Ｈ21Ｎ3 Ｏ4 ・収率 ７４％ ・融点 １７１−１８２℃ ・ＭＡＳＳ ３０８（Ｍ+ ＋１） ・ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ）； 1.74(2H,m) 1.88(2H,quintet,J=6.8Hz) 3.69(2H,dt,J=
6.8,5.6Hz) 3.80(2H,t,J=6.0Hz) 3.96(3H,s) 4.03(3H,s) 4.11(3H,
s) 6.17(1H,brs) 6.77(1H,s) 8.59(1H,s)Molecular formula C 15 H 21 N 3 O 4 Yield 74% Melting point 171-182 ° C. MASS 308 (M + +1) NMR δ (CDCl 3 ); 1.74 (2H, m) 1.88 (2H, quintet, J = 6.8Hz) 3.69 (2H, dt, J =
6.8,5.6Hz) 3.80 (2H, t, J = 6.0Hz) 3.96 (3H, s) 4.03 (3H, s) 4.11 (3H,
s) 6.17 (1H, brs) 6.77 (1H, s) 8.59 (1H, s)
【０１８２】実施例３７ ［３−（イミダゾール−１−イル）プロピル］アミノ−
６，７，８−トリメトキシキナゾリン Example 37 [3- (Imidazol-1-yl) propyl] amino-
6,7,8-Trimethoxyquinazoline
【０１８３】[0183]
【化４８】 [Chemical 48]
【０１８４】・分子式 Ｃ17Ｈ21Ｎ5 Ｏ4 ・収率 ８２％ ・融点 １９２−１９４℃ ・ＭＡＳＳ ３４４（Ｍ+ ＋１） ・ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）； 2.13(2H,quintet,J=7.0Hz) 3.53(2H,m) 3.88(3H,s) 3.9
2(3H,s) 3.97(3H,s) 4.13(2H,t,J=7.0Hz) 7.07(1H,s) 7.35(1H,
s) 7.47(1H,s) 8.00(1H,s) 8.20(1H,t,J=5.4Hz) 8.38(1H,s)Molecular formula C 17 H 21 N 5 O 4 Yield 82% Melting point 192-194 ° C. MASS 344 (M + +1) NMR δ (DMSO-d 6 ); 2.13 (2H, quintet, J = 7.0Hz) 3.53 (2H, m) 3.88 (3H, s) 3.9
2 (3H, s) 3.97 (3H, s) 4.13 (2H, t, J = 7.0Hz) 7.07 (1H, s) 7.35 (1H,
s) 7.47 (1H, s) 8.00 (1H, s) 8.20 (1H, t, J = 5.4Hz) 8.38 (1H, s)
【０１８５】実施例３８ ６−クロロ−４−［３−（イミダゾール−１イル）プロ
ピル］アミノキナゾリン Example 38 6-Chloro-4- [3- (imidazol-1yl) pro
Pill] Aminoquinazoline
【化４９】 [Chemical 49]
【０１８６】・分子式 Ｃ14Ｈ14ＣｌＮ5 ・収率 ６３％ ・融点 １６５−１６８℃ ・ＭＡＳＳ ２８８（Ｍ+ ＋１） ・ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ）； 2.24(2H,quintet,J=6.4Hz) 3.64(2H,q,J=6.4Hz) 4.14(2
H,t,J=6.4Hz) 7.08(1H,s) 7.09(1H,s) 7.64(1H,dd,J=8.8,2.4Hz) 7.73
(1H,d,J=8.8Hz) 7.92(1H,s) 8.06(1H,brs) 8.38(1H,d,J=2.4Hz) 8.58(1
H,s)Molecular formula C 14 H 14 ClN 5 Yield 63% Melting point 165-168 ° C. MASS 288 (M + +1) NMR δ (CDCl 3 ); 2.24 (2H, quintet, J = 6.4 Hz) 3.64 (2H, q, J = 6.4Hz) 4.14 (2
H, t, J = 6.4Hz) 7.08 (1H, s) 7.09 (1H, s) 7.64 (1H, dd, J = 8.8,2.4Hz) 7.73
(1H, d, J = 8.8Hz) 7.92 (1H, s) 8.06 (1H, brs) 8.38 (1H, d, J = 2.4Hz) 8.58 (1
H, s)
【０１８７】実施例３９ ４−ジプロピルアミノ−６，７，８−トリメトキシキナ
ゾリン塩酸塩 Example 39 4-Dipropylamino-6,7,8-trimethoxyquina
Zoline hydrochloride
【０１８８】[0188]
【化５０】 [Chemical 50]
【０１８９】・分子式 Ｃ17Ｈ25Ｎ3 Ｏ3 ・収率 ７８％ ・融点 １６９−１７０℃ ・ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ）； 1.08(6H,t,J=7.2Hz) 1.92(4H,brm) 3.80(4H,m) 3.97(3
H,s) 4.09(3H,s) 4.19(3H,s) 7.02(1H,s) 8.78(1H,s)Molecular formula C 17 H 25 N 3 O 3 Yield 78% Melting point 169-170 ° C. NMR δ (CDCl 3 ); 1.08 (6H, t, J = 7.2Hz) 1.92 (4H, brm) 3.80 (4H, m) 3.97 (3
H, s) 4.09 (3H, s) 4.19 (3H, s) 7.02 (1H, s) 8.78 (1H, s)
【０１９０】実施例４０ ４−プロピルアミノ−６，７，８−トリメトキシキナゾ
リン Example 40 4-Propylamino-6,7,8-trimethoxyquinazo
Rin
【０１９１】[0191]
【化５１】 [Chemical 51]
【０１９２】・分子式 Ｃ14Ｈ19Ｎ3 Ｏ3 ・収率 ８７％Molecular formula C 14 H 19 N 3 O 3 Yield 87%
【０１９３】・ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ）； 1.05(3H,t,J=7.2Hz) 1.77(2H,sextet,J=7.2Hz) 3.62(2
H,dt,J=7.2,6.0Hz) 3.98(3H,s) 4.03(3H,s) 4.12(3H,s) 5.50(1H,brs) 6.69
(1H,s) 8.63(1H,s)NMR δ (CDCl 3 ); 1.05 (3H, t, J = 7.2Hz) 1.77 (2H, sextet, J = 7.2Hz) 3.62 (2
H, dt, J = 7.2,6.0Hz) 3.98 (3H, s) 4.03 (3H, s) 4.12 (3H, s) 5.50 (1H, brs) 6.69
(1H, s) 8.63 (1H, s)
【０１９４】実施例４１ ４−ジエチルアミノ−６，７，８−トリメトキシキナゾ
リン塩酸塩 Example 41 4-Diethylamino-6,7,8-trimethoxyquinazo
Phosphorus hydrochloride
【０１９５】[0195]
【化５２】 [Chemical 52]
【０１９６】・分子式 Ｃ15Ｈ21Ｎ3 Ｏ3 ・ＨＣｌ ・収率 定量的 ・融点 １２２−１２３℃ ・ＭＡＳＳ ２９２（Ｍ+ ＋１） ・ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ）； 1.51(6H,t,J=6.8Hz) 3.93(4H,q,J=6.8Hz) 3.98(3H,s)
4.10(3H,s) 4.20(3H,s) 7.08(1H,s) 8.80(1H,s)Molecular formula C 15 H 21 N 3 O 3 .HCl ・ Yield quantitative ・ Melting point 122-123 ° C. ・ MASS 292 (M + +1) ・ NMR δ (CDCl 3 ); 1.51 (6H, t, J = 6.8Hz) 3.93 (4H, q, J = 6.8Hz) 3.98 (3H, s)
4.10 (3H, s) 4.20 (3H, s) 7.08 (1H, s) 8.80 (1H, s)
【０１９７】実施例４２ ４−ジエチルアミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン塩
酸塩 Example 42 4-Diethylamino-6,7-dimethoxyquinazoline salt
Acid salt
【０１９８】[0198]
【化５３】 [Chemical 53]
【０１９９】・分子式 Ｃ14Ｈ19Ｎ3 Ｏ2 ・ＨＣｌ ・収率 ８７％ ・融点 ２１８−２１９℃ ・ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ）； 1.51(6H,t,J=7.2Hz) 3.91(4H,q,J=7.2Hz) 3.99(3H,s)
4.10(3H,s) 7.25(1H,s) 7.93(1H,s) 8.47(1H,d,J=2.8Hz)Molecular formula C 14 H 19 N 3 O 2 .HCl ・ Yield 87% ・ Melting point 218-219 ° C. ・ NMR δ (CDCl 3 ); 1.51 (6H, t, J = 7.2Hz) 3.91 (4H, q , J = 7.2Hz) 3.99 (3H, s)
4.10 (3H, s) 7.25 (1H, s) 7.93 (1H, s) 8.47 (1H, d, J = 2.8Hz)
【０２００】実施例４３ ４−ジエチルアミノ−６，８−ジメトキシキナゾリン塩
酸塩 Example 43 4-Diethylamino-6,8-dimethoxyquinazoline salt
Acid salt
【０２０１】[0201]
【化５４】 [Chemical 54]
【０２０２】・分子式 Ｃ14Ｈ19Ｎ3 Ｏ2 ・ＨＣｌ ・収率 定量的 ・融点 １６０−１６１℃ ・ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ）； 1.51(6H,brt) 3.91(3H,s) 3.94(4H,q,J=7.2Hz) 4.10(3
H,s) 6.85(1H,d,J=2.4Hz) 6.91(1H,d,J=2.4Hz) 8.82(1H,s)Molecular formula C 14 H 19 N 3 O 2 .HCl ・ Yield quantitative ・ Melting point 160-161 ° C. ・ NMR δ (CDCl 3 ); 1.51 (6H, brt) 3.91 (3H, s) 3.94 (4H, q, J = 7.2Hz) 4.10 (3
H, s) 6.85 (1H, d, J = 2.4Hz) 6.91 (1H, d, J = 2.4Hz) 8.82 (1H, s)
【０２０３】実施例４４ ４−ジエチルアミノキナゾリン塩酸塩 Example 44 4-Diethylaminoquinazoline hydrochloride
【０２０４】[0204]
【化５５】 [Chemical 55]
【０２０５】・分子式 Ｃ12Ｈ15Ｎ3 ・ＨＣｌ ・収率 ９６％ ・融点 ２０７−２０８℃ ・ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ）； 1.52(6H,brs) 3.97(4H,q,J=7.2Hz) 7.64(1H,ddd,J=8.6,
7.2,1.0Hz) 7.90(1H,ddd,J=8.4,7.2,1.0Hz) 7.98(1H,dd,J=8.6,1.0H
z) 8.49(1H,dd,J=8.4,1.0Hz) 8.59(1H,s)Molecular formula C 12 H 15 N 3 .HCl ・ Yield 96% ・ Melting point 207-208 ° C. ・ NMR δ (CDCl 3 ); 1.52 (6H, brs) 3.97 (4H, q, J = 7.2Hz) 7.64 (1H, ddd, J = 8.6,
7.2,1.0Hz) 7.90 (1H, ddd, J = 8.4,7.2,1.0Hz) 7.98 (1H, dd, J = 8.6,1.0H
z) 8.49 (1H, dd, J = 8.4,1.0Hz) 8.59 (1H, s)
【０２０６】実施例４５ ４−ジエチルアミノ−８−メトキシキナゾリン塩酸塩 Example 45 4-Diethylamino-8-methoxyquinazoline hydrochloride
【０２０７】[0207]
【化５６】 [Chemical 56]
【０２０８】・分子式 Ｃ13Ｈ17Ｎ3 Ｏ・ＨＣｌ ・収率 ９６％ ・融点 １９８−１９９℃ ・ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ）； 1.51(6H,brs) 3.96(4H,q,J=7.2Hz) 4.13(3H,s) 7.29(1
H,dd,J=7.6,1.4Hz) 7.51(1H,dd,J=8.8,1.4Hz) 7.55(1H,dd,J=8.8,7.6Hz) 8.93(1H,s)Molecular formula C 13 H 17 N 3 O.HCl ・ Yield 96% ・ Melting point 198-199 ° C. ・ NMR δ (CDCl 3 ); 1.51 (6H, brs) 3.96 (4H, q, J = 7.2Hz) 4.13 (3H, s) 7.29 (1
H, dd, J = 7.6,1.4Hz) 7.51 (1H, dd, J = 8.8,1.4Hz) 7.55 (1H, dd, J = 8.8,7.6Hz) 8.93 (1H, s)
【０２０９】実施例４６ ７−クロロ−４−ジエチルアミノキナゾリン塩酸塩 Example 46 7-Chloro-4-diethylaminoquinazoline hydrochloride
【０２１０】[0210]
【化５７】 [Chemical 57]
【０２１１】・分子式 Ｃ12Ｈ14ＣｌＮ3 ・ＨＣｌ ・収率 ６１％ ・融点 ２４５−２４７℃ ・ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ）； 1.53(6H,brs) 3.95(4H,q,J=7.2Hz) 7.57(1H,dd,J=9.2,
2.0Hz) 7.89(1H,d,J=9.2Hz) 8.51(1H,d,J=2.0Hz) 8.57(1H,s)Molecular formula C 12 H 14 ClN 3 .HCl ・ Yield 61% ・ Melting point 245-247 ° C. ・ NMR δ (CDCl 3 ); 1.53 (6H, brs) 3.95 (4H, q, J = 7.2Hz) 7.57 (1H, dd, J = 9.2,
2.0Hz) 7.89 (1H, d, J = 9.2Hz) 8.51 (1H, d, J = 2.0Hz) 8.57 (1H, s)
【０２１２】実施例４７ ６−クロロ−４−ジエチルアミノキナゾリン塩酸塩 Example 47 6-Chloro-4-diethylaminoquinazoline hydrochloride
【０２１３】[0213]
【化５８】 [Chemical 58]
【０２１４】・分子式 Ｃ12Ｈ14ＣｌＮ3 ・ＨＣｌ ・収率 ６６％ ・融点 ２１９−２２０℃ ・ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ）； 1.64(6H,brs) 3.96(4H,q,J=7.2Hz) 7.85(1H,dd,J=8.8,
2.0Hz) 7.93(1H,d,J=2.0Hz) 8.54(1H,d,J=8.8Hz) 8.58(1H,s)Molecular formula C 12 H 14 ClN 3 .HCl ・ Yield 66% ・ Melting point 219-220 ° C. ・ NMR δ (CDCl 3 ); 1.64 (6H, brs) 3.96 (4H, q, J = 7.2Hz) 7.85 (1H, dd, J = 8.8,
2.0Hz) 7.93 (1H, d, J = 2.0Hz) 8.54 (1H, d, J = 8.8Hz) 8.58 (1H, s)
【０２１５】実施例４８ ６−クロロ−４−シクロペンチルアミノキナゾリン塩酸
塩 Example 48 6-Chloro-4-cyclopentylaminoquinazoline hydrochloric acid
salt
【０２１６】[0216]
【化５９】 [Chemical 59]
【０２１７】・分子式 Ｃ13Ｈ14ＣｌＮ3 ・ＨＣｌ ・収率 ８７％ ・融点 ２３９−２４１℃ ・ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ）； 1.65-1.75(2H,m) 1.88-2.00(2H,m) 2.00-2.12(2H,m) 2.
12-2.22(2H,m) 4.86(1H,sextet,J=7.4Hz) 7.61(1H,dd,J=8.8,2.0Hz) 8.12(1H,d,J=8.8Hz) 8.55(1H,s) 9.20(1H,d,J=2.0Hz) 9.86(1H,brd,J=7.4Hz)Molecular formula C 13 H 14 ClN 3 .HCl ・ Yield 87% ・ Melting point 239-241 ° C. ・ NMR δ (CDCl 3 ); 1.65-1.75 (2H, m) 1.88-2.00 (2H, m) 2.00- 2.12 (2H, m) 2.
12-2.22 (2H, m) 4.86 (1H, sextet, J = 7.4Hz) 7.61 (1H, dd, J = 8.8,2.0Hz) 8.12 (1H, d, J = 8.8Hz) 8.55 (1H, s) 9.20 (1H, d, J = 2.0Hz) 9.86 (1H, brd, J = 7.4Hz)
【０２１８】実施例４９ ４−ジエチルアミノ−５，６−ジメトキシキナゾリン Example 49 4-Diethylamino-5,6-dimethoxyquinazoline
【０２１９】[0219]
【化６０】 [Chemical 60]
【０２２０】・分子式 Ｃ14Ｈ19Ｎ3 Ｏ2 ・収率 ７０％ ・融点 油状物質 ・ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ）； 1.23(6H,t,J=7.0Hz) 3.61(4H,q,J=7.0Hz) 3.72(3H,s)
3.98(3H,s) 7.49(1H,d,J=9.0Hz) 7.63(1H,d,J=9.0Hz) 8.47(1H,s)Molecular formula C 14 H 19 N 3 O 2 Yield 70% Melting point oily substance NMR δ (CDCl 3 ); 1.23 (6H, t, J = 7.0Hz) 3.61 (4H, q, J = 7.0 Hz) 3.72 (3H, s)
3.98 (3H, s) 7.49 (1H, d, J = 9.0Hz) 7.63 (1H, d, J = 9.0Hz) 8.47 (1H, s)
【０２２１】実施例５０ ４−ジエチルアミノ−２−メチル−６，７，８−トリメ
トキシ−キナゾリン塩酸塩 Example 50 4-Diethylamino-2-methyl-6,7,8-trimethyl
Toxy-quinazoline hydrochloride
【０２２２】[0222]
【化６１】 [Chemical formula 61]
【０２２３】・分子式 Ｃ16Ｈ23Ｎ3 Ｏ3 ・ＨＣｌ ・収率 ８５％ ・融点 １８６−１８７℃ ・ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ）； 1.49(6H,q,J=7.0Hz) 3.05(3H,s) 3.90(4H,q,J=7.0Hz)
3.96(3H,s) 4.06(3H,s) 4.23(3H,s) 7.03(1H,s)Molecular formula C 16 H 23 N 3 O 3 .HCl ・ Yield 85% ・ Melting point 186-187 ° C. ・ NMR δ (CDCl 3 ); 1.49 (6H, q, J = 7.0Hz) 3.05 (3H, s ) 3.90 (4H, q, J = 7.0Hz)
3.96 (3H, s) 4.06 (3H, s) 4.23 (3H, s) 7.03 (1H, s)
【０２２４】実施例５１ ２−クロロ−４−ジエチルアミノ−６，７，８−トリメ
トキシ−キナゾリン Example 51 2-Chloro-4-diethylamino-6,7,8-trimethyl
Toxy-quinazoline
【０２２５】[0225]
【化６２】 [Chemical formula 62]
【０２２６】・分子式 Ｃ15Ｈ20ＣｌＮ3 Ｏ3 ・ＨＣ
ｌ ・収率 ７５％ ・融点 １０７−１０８℃ ・ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ）； 1.40(6H,q,J=7.2Hz) 3.70(4H,q,J=7.2Hz) 3.93(3H,s)
4.05(3H,s) 4.08(3H,s) 6.98(1H,s)Molecular formula C 15 H 20 ClN 3 O 3 .HC
l ・ Yield 75% ・ Melting point 107-108 ° C ・ NMR δ (CDCl 3 ); 1.40 (6H, q, J = 7.2Hz) 3.70 (4H, q, J = 7.2Hz) 3.93 (3H, s)
4.05 (3H, s) 4.08 (3H, s) 6.98 (1H, s)
【０２２７】実施例５２ ４−ジエチルアミノ−２−（４−ヒドロキシピペリジ
ノ）−６，７，８−トリメトキシキナゾリン塩酸塩 Example 52 4-Diethylamino-2- (4-hydroxypiperidi)
No) -6,7,8-trimethoxyquinazoline hydrochloride
【０２２８】[0228]
【化６３】 [Chemical formula 63]
【０２２９】・分子式 Ｃ20Ｈ30Ｎ4 Ｏ4 ・ＨＣｌ ・収率 ５３％ ・融点 ７７−７８℃ ・ＮＭＲ δ（ＣＤ3 ＯＤ）； 1.48(6H,t,J=7.2Hz) 1.63(2H,m) 2.00(2H,m) 3.59(2H,
m) 3.89(4H,q,J=7.2Hz) 3.95(3H,s) 3.97(1H,m) 4.02(3H,
s) 4.06(3H,s) 4.16(2H,m) 7.15(1H,s)Molecular formula C 20 H 30 N 4 O 4 .HCl ・ Yield 53% ・ Melting point 77-78 ° C. ・ NMR δ (CD 3 OD); 1.48 (6H, t, J = 7.2Hz) 1.63 (2H, m) 2.00 (2H, m) 3.59 (2H,
m) 3.89 (4H, q, J = 7.2Hz) 3.95 (3H, s) 3.97 (1H, m) 4.02 (3H,
s) 4.06 (3H, s) 4.16 (2H, m) 7.15 (1H, s)
【０２３０】実施例５３ ４−ジエチルアミノ−２−（４−エトキシカルボニルピ
ペリジノ）−６，７，８−トリメトキシキナゾリン Example 53 4-Diethylamino-2- (4-ethoxycarbonylpi)
Peridino) -6,7,8-trimethoxyquinazoline
【０２３１】[0231]
【化６４】 [Chemical 64]
【０２３２】・分子式 Ｃ23Ｈ34Ｎ4 Ｏ5 ・収率 ３６％ ・融点 ８０−８１℃ ・ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ）； 1.26(3H,t,J=7.2Hz) 1.34(6H,t,J=7.2Hz) 1.73(2H,m)
1.97(2H,m) 2.55(1H,m) 3.02(2H,m) 3.58(4H,q,J=7.2Hz) 3.88(3H,
s) 4.03(3H,s) 4.08(3H,s) 4.14(2H,q,J=7.2Hz) 4.78(2H,m) 6.88(1H,
s)Molecular formula C 23 H 34 N 4 O 5 Yield 36% Melting point 80-81 ° C. NMR δ (CDCl 3 ); 1.26 (3H, t, J = 7.2Hz) 1.34 (6H, t, J = 7.2Hz) 1.73 (2H, m)
1.97 (2H, m) 2.55 (1H, m) 3.02 (2H, m) 3.58 (4H, q, J = 7.2Hz) 3.88 (3H,
s) 4.03 (3H, s) 4.08 (3H, s) 4.14 (2H, q, J = 7.2Hz) 4.78 (2H, m) 6.88 (1H,
s)
【０２３３】実施例５４ ２−（４−カルボキシピペリジノ）−４−ジエチルアミ
ノ−６，７，８−トリメトキシキナゾリン Example 54 2- (4-Carboxypiperidino) -4-diethylamid
No-6,7,8-trimethoxyquinazoline
【０２３４】[0234]
【化６５】 [Chemical 65]
【０２３５】・分子式 Ｃ21Ｈ30Ｎ4 Ｏ5 ・収率 ３８％ ・ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ） 1.31(6H,t,J=7.0Hz) 1.50(2H,m) 1.87(2H,m) 2.52(1H,
m) 3.02(2H,m) 3.58(4H,brs) 3.83(3H,s) 3.85(3H,s) 3.95(3H,s) 4.57
(2H,m) 6.89(1H,s) 12.23(1H,brs)実施例５５ ６−ブロモ−４−ジエチルアミノ−７，８−ジメトキシ
キナゾリン・塩酸塩 Molecular formula C 21 H 30 N 4 O 5 Yield 38% NMR δ (DMSO-d 6 ) 1.31 (6H, t, J = 7.0Hz) 1.50 (2H, m) 1.87 (2H, m) 2.52 (1H,
m) 3.02 (2H, m) 3.58 (4H, brs) 3.83 (3H, s) 3.85 (3H, s) 3.95 (3H, s) 4.57
(2H, m) 6.89 (1H, s) 12.23 (1H, brs) Example 55 6-Bromo-4-diethylamino-7,8-dimethoxy
Quinazoline / hydrochloride
【０２３６】[0236]
【化６６】 [Chemical formula 66]
【０２３７】・分子式 Ｃ14Ｈ18Ｎ3 Ｏ2 ・ＨＣｌ ・収率 ７５％ ・ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ） 1.50(6H,brs) 3.93(4H,q,J=7.0Hz) 4.13(3H,s) 4.19(3
H,s) 7.94(1H,s) 8.84(1H,s)実施例５６ ４−（４−カルバモイルピペリジノ）−６，７，８−ト
リメトキシキナゾリン Molecular formula C 14 H 18 N 3 O 2 .HCl ・ Yield 75% ・ NMR δ (CDCl 3 ) 1.50 (6H, brs) 3.93 (4H, q, J = 7.0Hz) 4.13 (3H, s) 4.19 (3
H, s) 7.94 (1H, s) 8.84 (1H, s) Example 56 4- (4-carbamoylpiperidino) -6,7,8-to
Limethoxyquinazoline
【０２３８】[0238]
【化６７】 [Chemical formula 67]
【０２３９】・分子式 Ｃ17Ｈ22Ｎ4 Ｏ4 ・収率 ８１％ ・融点 １６５−１６６℃ ・ＭＡＳＳ ３４７（Ｍ+ ＋１） ・ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ） 2.00-2.10(4H,m) 2.50(1H,m) 3.09(2H,m) 3.97(3H,s)
4.06(3H,s) 4.13(3H,s) 4.20(2H,m) 5.56(1H,brs) 5.64(1H,brs) 6.
93(1H,s) 8.73(1H,s)実施例５７ ４−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジノ］−
６，７，８−トリメトキシキナゾリン Molecular formula C 17 H 22 N 4 O 4 Yield 81% Melting point 165-166 ° C. MASS 347 (M + +1) NMR δ (CDCl 3 ) 2.00-2.10 (4H, m) 2.50 (1H) , m) 3.09 (2H, m) 3.97 (3H, s)
4.06 (3H, s) 4.13 (3H, s) 4.20 (2H, m) 5.56 (1H, brs) 5.64 (1H, brs) 6.
93 (1H, s) 8.73 (1H, s) Example 57 4- [4- (4-Fluorobenzoyl) piperidino]-
6,7,8-Trimethoxyquinazoline
【化６８】 [Chemical 68]
【０２４０】・分子式 Ｃ23Ｈ24ＦＮ3 Ｏ4 ・収率 ８４％ ・融点 １３７−１３８℃ ・ＭＡＳＳ ４２６（Ｍ+ ＋１） ・ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ） 2.03-2.15(4H,m) 3.21(2H,m) 3.56(1H,m) 3.97(3H,s)
4.07(3H,s) 4.14(3H,s) 4.23(2H,m) 6.95(1H,s) 7.19(2H,m) 8.04(2
H,m) 8.75(1H,s)実施例５８ ４−［４−（４−フルオロ−α−ヒドロキシベンゾイ
ル）ピペリジノ］−６，７，８−トリメトキシキナゾリ
ン Molecular formula C 23 H 24 FN 3 O 4 Yield 84% Melting point 137-138 ° C. MASS 426 (M + +1) NMR δ (CDCl 3 ) 2.03-2.15 (4H, m) 3.21 (2H) , m) 3.56 (1H, m) 3.97 (3H, s)
4.07 (3H, s) 4.14 (3H, s) 4.23 (2H, m) 6.95 (1H, s) 7.19 (2H, m) 8.04 (2
H, m) 8.75 (1H, s) Example 58 4- [4- (4-fluoro-α-hydroxybenzoi
Le) piperidino] -6,7,8-trimethoxyquinazoli
The
【化６９】 [Chemical 69]
【０２４１】・分子式 Ｃ23Ｈ26ＦＮ3 Ｏ4 ・収率 ９０％ ・融点 １８７−１８８℃ ・ＭＡＳＳ ４２８（Ｍ+ ＋１） ・ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ） 1.42-1.53(2H,m) 1.57-1.68(2H,m) 1.92(1H,m) 2.16(1
H,m) 2.92-3.07(2H,m) 3.95(3H,s) 4.05(3H,s) 4.12(3H,s)
4.10-4.30(2H,m) 4.49(1H,d,J=7.2Hz) 6.90(1H,s) 7.07(2H,m) 7.33(2H,
m) 8.70(1H,s)実施例５９ ４−（４−ジメチルアミノピペリジノ）−６，７，８−
トリメトキシキナゾリン２塩酸塩 Molecular formula C 23 H 26 FN 3 O 4 Yield 90% Melting point 187-188 ° C. MASS 428 (M + +1) NMR δ (CDCl 3 ) 1.42-1.53 (2H, m) 1.57-1.68 (2H, m) 1.92 (1H, m) 2.16 (1
H, m) 2.92-3.07 (2H, m) 3.95 (3H, s) 4.05 (3H, s) 4.12 (3H, s)
4.10-4.30 (2H, m) 4.49 (1H, d, J = 7.2Hz) 6.90 (1H, s) 7.07 (2H, m) 7.33 (2H, m
m) 8.70 (1H, s) Example 59 4- (4-Dimethylaminopiperidino) -6,7,8-
Trimethoxyquinazoline dihydrochloride
【化７０】 [Chemical 70]
【０２４２】・分子式 Ｃ18Ｈ26Ｎ4 Ｏ3 ・２ＨＣｌ ・収率 ５５％ ・融点 １９７−１９８℃（分解） ・ＭＡＳＳ ３４７（Ｍ+ ＋１） ・ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ） 1.90(2H,m) 2.29(2H,m) 2.73(6H,d,J=5.2Hz) 3.55(2H,
m) 3.66(1H,m) 4.010(3H,s) 4.012(3H,s) 4.03(3H,s) 4.84(2H,m) 7.24
(1H,s) 8.70(1H,s) 11.35(1H,brs)実施例６０ ４−（４−ピペリジノピペリジノ）−６，７，８−トリ
メトキシキナゾリン２塩酸塩 Molecular formula C 18 H 26 N 4 O 3 .2HCl ・ Yield 55% ・ Melting point 197-198 ° C. (decomposition) ・ MASS 347 (M + +1) ・ NMR δ (CDCl 3 ) 1.90 (2H, m) 2.29 (2H, m) 2.73 (6H, d, J = 5.2Hz) 3.55 (2H,
m) 3.66 (1H, m) 4.010 (3H, s) 4.012 (3H, s) 4.03 (3H, s) 4.84 (2H, m) 7.24
(1H, s) 8.70 (1H, s) 11.35 (1H, brs) Example 60 4- (4-piperidinopiperidino) -6,7,8-tri
Methoxyquinazoline dihydrochloride
【化７１】 [Chemical 71]
【０２４３】・分子式 Ｃ21Ｈ30Ｎ4 Ｏ3 ・２ＨＣｌ ・収率 ９２％ ・融点 ２１９−２２０℃（分解） ・ＭＡＳＳ ３４７（Ｍ+ ＋１） ・ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ） 1.55(1H,m) 1.82-2.08(7H,m) 2.40(2H,m) 3.05(2H,m)
3.53-3.75(5H,m) 4.06(3H,s) 4.10(3H,s) 4.13(3H,s) 5.05(2H,m) 7.24(1
H,s) 8.58(1H,s)実施例６１ ４−（４−オキソピペリジノ）−６，７，８−トリメト
キシキナゾリン Molecular formula C 21 H 30 N 4 O 3 .2HCl ・ Yield 92% ・ Melting point 219-220 ° C. (decomposition) ・ MASS 347 (M + +1) ・ NMR δ (CDCl 3 ) 1.55 (1H, m) 1.82-2.08 (7H, m) 2.40 (2H, m) 3.05 (2H, m)
3.53-3.75 (5H, m) 4.06 (3H, s) 4.10 (3H, s) 4.13 (3H, s) 5.05 (2H, m) 7.24 (1
H, s) 8.58 (1H, s) Example 61 4- (4-oxopiperidino) -6,7,8-trimetho
Xyquinazoline
【化７２】 [Chemical 72]
【０２４４】・分子式 Ｃ16Ｈ19Ｎ3 Ｏ4 ・収率 ６６％ ・融点 １３５−１３６℃ ・ＭＡＳＳ ３１８（Ｍ+ ＋１） ・ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ） 2.68(4H,t,J=6.0Hz) 3.98(3H,s) 4.00(4H,t,J=6.0Hz)
4.08(3H,s) 4.15(3H,s) 6.97(1H,s) 8.77(1H,s)Molecular formula C 16 H 19 N 3 O 4 Yield 66% Melting point 135-136 ° C. MASS 318 (M + +1) NMR δ (CDCl 3 ) 2.68 (4H, t, J = 6.0Hz) 3.98 (3H, s) 4.00 (4H, t, J = 6.0Hz)
4.08 (3H, s) 4.15 (3H, s) 6.97 (1H, s) 8.77 (1H, s)
【０２４５】実施例６２ ４−（４−ヒドロキシピペリジノ）−６，７，８−トリ
メトキシキナゾリン Example 62 4- (4-hydroxypiperidino) -6,7,8-tri
Methoxyquinazoline
【０２４６】[0246]
【化７３】 [Chemical formula 73]
【０２４７】・分子式 Ｃ16Ｈ21Ｎ3 Ｏ4 ・収率 ８３％ ・融点 １５０−１５１℃ ・ＭＡＳＳ ３２０（Ｍ+ ＋１）Molecular formula C 16 H 21 N 3 O 4 Yield 83% Melting point 150-151 ° C. MASS 320 (M + +1)
【０２４８】・ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ） 1.79(2H,m) 2.11(2H,m) 3.33(2H,m) 3.97(3H,s) 3.98-
4.08(3H,m) 4.06(3H,s) 4.13(3H,s) 6.92(1H,s) 8.72(1H,s)NMR δ (CDCl 3 ) 1.79 (2H, m) 2.11 (2H, m) 3.33 (2H, m) 3.97 (3H, s) 3.98-
4.08 (3H, m) 4.06 (3H, s) 4.13 (3H, s) 6.92 (1H, s) 8.72 (1H, s)
【０２４９】実施例６３ ４−ピロリジノ−６，７，８−トリメトキシキナゾリン
・塩酸塩 Example 63 4-Pyrrolidino-6,7,8-trimethoxyquinazoline
・ Hydrochloride
【０２５０】[0250]
【化７４】 [Chemical 74]
【０２５１】・分子式 Ｃ15Ｈ19Ｎ3 Ｏ3 ・ＨＣｌ ・収率 ７７％ ・融点 １５６−１５７℃ ・ＭＡＳＳ ２９０（Ｍ+ ＋１）Molecular formula C 15 H 19 N 3 O 3 .HCl ・ Yield 77% ・ Melting point 156-157 ° C. ・ MASS 290 (M + +1)
【０２５２】・ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ） 2.12(2H,brs) 2.23(2H,brs) 4.00(2H,brs) 4.03(3H,s)
4.09(3H,s) 4.16(3H,s) 4.29(2H,brs) 7.39(1H,s) 8.64(1H,s)NMR δ (CDCl 3 ) 2.12 (2H, brs) 2.23 (2H, brs) 4.00 (2H, brs) 4.03 (3H, s)
4.09 (3H, s) 4.16 (3H, s) 4.29 (2H, brs) 7.39 (1H, s) 8.64 (1H, s)
【０２５３】実施例６４ ４−ピペリジノ−６，７，８−トリメトキシキナゾリン
・塩酸塩 Example 64 4-Piperidino-6,7,8-trimethoxyquinazoline
・ Hydrochloride
【０２５４】[0254]
【化７５】 [Chemical 75]
【０２５５】・分子式 Ｃ16Ｈ21Ｎ3 Ｏ3 ・ＨＣｌ ・収率 ８５％ ・融点 １４５−１４６℃ ・ＭＡＳＳ ３０４（Ｍ+ ＋１）Molecular formula C 16 H 21 N 3 O 3 .HCl ・ Yield 85% ・ Melting point 145-146 ° C. ・ MASS 304 (M + +1)
【０２５６】・ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ） 1.87(6H,brs) 3.98(3H,s) 4.09(3H,s) 4.11(4H,brt) 4.
19(3H,s) 6.95(1H,s) 8.75(1H,s)NMR δ (CDCl 3 ) 1.87 (6H, brs) 3.98 (3H, s) 4.09 (3H, s) 4.11 (4H, brt) 4.
19 (3H, s) 6.95 (1H, s) 8.75 (1H, s)
【０２５７】実施例６５ ４−［４−（２−ピリミジル）ピペラジン−１−イル］
−６，７，８−トリメトキシキナゾリン Example 65 4- [4- (2-pyrimidyl) piperazin-1-yl]
-6,7,8-Trimethoxyquinazoline
【０２５８】[0258]
【化７６】 [Chemical 76]
【０２５９】・分子式 Ｃ19Ｈ22Ｎ6 Ｏ3 ・収率 ８６％ ・融点 １５７−１５８℃ ・ＭＡＳＳ ３８３（Ｍ+ ＋１）Molecular formula C 19 H 22 N 6 O 3 Yield 86% Melting point 157-158 ° C. MASS 383 (M + +1)
【０２６０】・ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ） 3.75(4H,m) 3.97(3H,s) 4.06(4H,m) 4.08(3H,s) 4.14(3
H,s) 6.57(1H,t,J=4.8Hz) 6.99(1H,s) 8.37(2H,d,J=4.8Hz)
8.76(1H,s)NMR δ (CDCl 3 ) 3.75 (4H, m) 3.97 (3H, s) 4.06 (4H, m) 4.08 (3H, s) 4.14 (3
H, s) 6.57 (1H, t, J = 4.8Hz) 6.99 (1H, s) 8.37 (2H, d, J = 4.8Hz)
8.76 (1H, s)
【０２６１】実施例６６ ４−［４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］−
６，７，８−トリメトキシキナゾリン Example 66 4- [4- (2-pyridyl) piperazin-1-yl]-
6,7,8-Trimethoxyquinazoline
【０２６２】[0262]
【化７７】 [Chemical 77]
【０２６３】・分子式 Ｃ20Ｈ23Ｎ5 Ｏ3 ・収率 ８０％ ・融点 １４５−１４６℃ ・ＭＡＳＳ ３８２（Ｍ+ ＋１）Molecular formula C 20 H 23 N 5 O 3 Yield 80% Melting point 145-146 ° C. MASS 382 (M + +1)
【０２６４】・ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ） 3.79(8H,brs) 3.97(3H,s) 4.08(3H,s) 4.14(3H,s) 6.69(1H,ddd,J=7.2,4.8,0.8Hz) 6.75(1H,dt,J=8.8,0.8H
z) 7.00(1H,s) 7.55(1H,ddd,J=8.8,7.2,2.0Hz) 8.24(1H,ddd,J=4.8,2.
0,0.8Hz) 8.77(1H,s)NMR δ (CDCl 3 ) 3.79 (8H, brs) 3.97 (3H, s) 4.08 (3H, s) 4.14 (3H, s) 6.69 (1H, ddd, J = 7.2,4.8,0.8Hz) 6.75 (1H, dt, J = 8.8,0.8H
z) 7.00 (1H, s) 7.55 (1H, ddd, J = 8.8,7.2,2.0Hz) 8.24 (1H, ddd, J = 4.8,2.
0,0.8Hz) 8.77 (1H, s)
【０２６５】実施例６７ ４−（４−ジメチルアミノピペリジノ）−６，７，８−
トリメトキシキナゾリン Example 67 4- (4-Dimethylaminopiperidino) -6,7,8-
Trimethoxyquinazoline
【０２６６】[0266]
【化７８】 [Chemical 78]
【０２６７】・分子式 Ｃ18Ｈ26Ｎ4 Ｏ3 ・収率 ４２％ ・融点 １８２−１８４℃ ・ＭＡＳＳ ３４７（Ｍ+ ＋１）Molecular formula C 18 H 26 N 4 O 3 Yield 42% Melting point 182-184 ° C. MASS 347 (M + +1)
【０２６８】・ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ） 2.05(2H,m) 2.36(2H,m) 2.82(6H,s) 3.15(2H,m) 3.37(1
H,m) 3.98(3H,s) 4.07(3H,s) 4.14(3H,s) 4.36(2H,m) 6.87(1H,s) 8.75(1
H,s)NMR δ (CDCl 3 ) 2.05 (2H, m) 2.36 (2H, m) 2.82 (6H, s) 3.15 (2H, m) 3.37 (1
H, m) 3.98 (3H, s) 4.07 (3H, s) 4.14 (3H, s) 4.36 (2H, m) 6.87 (1H, s) 8.75 (1
H, s)
【０２６９】実施例６８ ４−モルホリノ−６，７，８−トリメトキシキナゾリン
塩酸塩 Example 68 4-morpholino-6,7,8-trimethoxyquinazoline
Hydrochloride
【０２７０】[0270]
【化７９】 [Chemical 79]
【０２７１】・分子式 Ｃ15Ｈ19Ｎ3 Ｏ4 ・ＨＣｌ ・収率 ８４％ ・融点 １５８−１５９℃ ・ＭＡＳＳ ３０６（Ｍ+ ＋１）Molecular formula C 15 H 19 N 3 O 4 .HCl ・ Yield 84% ・ Melting point 158-159 ° C. ・ MASS 306 (M + +1)
【０２７２】・ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ） 3.87(4H,t,J=4.4Hz) 3.99(3H,s) 4.11(3H,s) 4.20(3H,
s) 4.24(4H,t,J=4.4Hz) 6.93(1H,s) 8.82(1H,s)NMR δ (CDCl 3 ) 3.87 (4H, t, J = 4.4Hz) 3.99 (3H, s) 4.11 (3H, s) 4.20 (3H,
s) 4.24 (4H, t, J = 4.4Hz) 6.93 (1H, s) 8.82 (1H, s)
【０２７３】実施例６９ ４−（３−カルボキシプロピル）アミノ−６−クロロキ
ナゾリン Example 69 4- (3-carboxypropyl) amino-6-chloroki
Nazoline
【化８０】 [Chemical 80]
【０２７４】・分子式 Ｃ12Ｈ12ＣｌＮ3 Ｏ2 ・収率 ７８％ ・融点 ２５７−２５８℃（分解）Molecular formula C 12 H 12 ClN 3 O 2 Yield 78% Melting point 257-258 ° C. (decomposition)
【０２７５】・ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）； 1.85(2H,quintet,J=7.2Hz) 2.31(2H,t,J=7.2Hz) 3.52(2H,dt,J=7.2,5.2Hz) 7.67(1H,d,J=8.8Hz) 7.75(1
H,dd,J=8.8,2.4Hz) 8.34(1H,brt,J=5.2Hz) 8.39(1H,d,J=2.4Hz) 8.44(1H,s)
12.07(1H,brs)NMR δ (DMSO-d 6 ); 1.85 (2H, quintet, J = 7.2Hz) 2.31 (2H, t, J = 7.2Hz) 3.52 (2H, dt, J = 7.2,5.2Hz) 7.67 ( 1H, d, J = 8.8Hz) 7.75 (1
H, dd, J = 8.8,2.4Hz) 8.34 (1H, brt, J = 5.2Hz) 8.39 (1H, d, J = 2.4Hz) 8.44 (1H, s)
12.07 (1H, brs)
【０２７６】実施例７０ ４−（３−カルボキシプロピル）アミノ−７−クロロキ
ナゾリン Example 70 4- (3-Carboxypropyl) amino-7-chloroki
Nazoline
【０２７７】[0277]
【化８１】 [Chemical 81]
【０２７８】・分子式 Ｃ12Ｈ12ＣｌＮ3 Ｏ2 ・収率 ８９％ ・融点 ２４３−２４４℃（分解）Molecular formula C 12 H 12 ClN 3 O 2 Yield 89% Melting point 243-244 ° C. (decomposition)
【０２７９】・ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）； 1.87(2H,quintet,J=7.2Hz) 2.33(2H,t,J=7.2Hz) 3.55(2H,dt,J=7.2,5.6Hz) 7.67(1H,dd,J=8.8,2.4Hz) 7.
71(1H,d,J=2.4Hz) 8.28(1H,d,J=8.8Hz) 8.44(1H,brt,J=5.6Hz) 8.46(1H,s)
12.09(1H,brs)NMR δ (DMSO-d 6 ); 1.87 (2H, quintet, J = 7.2Hz) 2.33 (2H, t, J = 7.2Hz) 3.55 (2H, dt, J = 7.2,5.6Hz) 7.67 ( 1H, dd, J = 8.8,2.4Hz) 7.
71 (1H, d, J = 2.4Hz) 8.28 (1H, d, J = 8.8Hz) 8.44 (1H, brt, J = 5.6Hz) 8.46 (1H, s)
12.09 (1H, brs)
【０２８０】実施例７１ ６−クロロ−４−ジエチルアミノ−７，８−ジメトキシ
−キナゾリン塩酸塩 Example 71 6-Chloro-4-diethylamino-7,8-dimethoxy
-Quinazoline hydrochloride
【０２８１】[0281]
【化８２】 [Chemical formula 82]
【０２８２】 ・分子式 Ｃ14Ｈ18ＣｌＮ3 Ｏ2 ・ＨＣｌ ・収率 ８３％ ・融点 １２９−１３０℃（分解）-Molecular formula C 14 H 18 ClN 3 O 2 -HCl-Yield 83% -Melting point 129-130 ° C (decomposition)
【０２８３】・ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ）； 1.87(2H,quintet,J=7.2Hz) 2.33(2H,t,J=7.2Hz) 3.55(2H,dt,J=7.2,5.6Hz) 7.67(1H,dd,J=8.8,2.4Hz) 7.
71(1H,d,J=2.4Hz) 8.28(1H,d,J=8.8Hz) 8.44(1H,brt,J=5.6Hz) 8.46(1H,s)
12.09(1H,brs)NMR δ (CDCl 3 ); 1.87 (2H, quintet, J = 7.2Hz) 2.33 (2H, t, J = 7.2Hz) 3.55 (2H, dt, J = 7.2,5.6Hz) 7.67 (1H, (dd, J = 8.8,2.4Hz) 7.
71 (1H, d, J = 2.4Hz) 8.28 (1H, d, J = 8.8Hz) 8.44 (1H, brt, J = 5.6Hz) 8.46 (1H, s)
12.09 (1H, brs)
【０２８４】実施例７２ ６−ブロモ−４−ジエチルアミノ−７，８−ジメトキシ
−キナゾリン塩酸塩 Example 72 6-Bromo-4-diethylamino-7,8-dimethoxy
-Quinazoline hydrochloride
【０２８５】[0285]
【化８３】 [Chemical 83]
【０２８６】 ・分子式 Ｃ14Ｈ18ＢｒＮ3 Ｏ2 ・ＨＣｌ ・収率 ７５％ ・融点 １４８−１４９℃-Molecular formula C 14 H 18 BrN 3 O 2 -HCl-Yield 75% -Melting point 148-149 ° C
【０２８７】・ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ）； 1.50(6H,brs) 3.93(4H,q,J=7.0Hz) 4.13(3H,s) 4.19(3
H,s) 7.94(1H,s) 8.84(1H,s)NMR δ (CDCl 3 ); 1.50 (6H, brs) 3.93 (4H, q, J = 7.0Hz) 4.13 (3H, s) 4.19 (3
H, s) 7.94 (1H, s) 8.84 (1H, s)
【０２８８】実施例７３ ４−ジエチルアミノ−７−メトキシ−６−メチルチオ−
キナゾリン塩酸塩 Example 73 4-Diethylamino-7-methoxy-6-methylthio-
Quinazoline hydrochloride
【０２８９】[0289]
【化８４】 [Chemical 84]
【０２９０】・分子式 Ｃ14Ｈ19Ｎ3 ＯＳ・ＨＣｌ ・収率 ６７％ ・融点 ２１３−２１４℃-Molecular formula C 14 H 19 N 3 OS.HCl-Yield 67% -Melting point 213-214 ° C
【０２９１】・ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ3 ）； 1.51(6H,t,J=7.0Hz) 2.51(3H,s) 3.92(4H,q,J=7.0Hz)
4.11(3H,s) 7.55(1H,s) 7.86(1H,s) 8.48(1H,s)NMR δ (CDCl 3 ); 1.51 (6H, t, J = 7.0Hz) 2.51 (3H, s) 3.92 (4H, q, J = 7.0Hz)
4.11 (3H, s) 7.55 (1H, s) 7.86 (1H, s) 8.48 (1H, s)
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＣＤ 9454−4Ｃ ＡＣＶ 9454−4Ｃ ＡＥＤ 9454−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 401/04 ２３９ (72)発明者 佐伯 隆生 茨城県北相馬郡守谷町松前台２−９−６ (72)発明者 左右田 茂 茨城県牛久市牛久町1687−21─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. 6 Identification code Office reference number FI Technical indication location A61K 31/505 ACD 9454-4C ACV 9454-4C AED 9454-4C C07D 401/04 239 (72) Invention Person Takao Saeki 2-9-6 Matsumaedai, Moriya-cho, Kitasoma-gun, Ibaraki Prefecture (72) Inventor Shigeru Soda 1687-21 Ushiku-cho, Ushiku-shi, Ibaraki Prefecture
Claims (7)
相異なる水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基また
は低級アルコキシ基を意味する。Ｒ6 およびＲ7 は、同
一または相異なる水素原子、低級アルキル基、ヒドロキ
シアルキル基、低級アルコキシアルキル基、シアノアル
キル基、ヘテロアリールアルキル基、シクロアルキル
基、シクロアルキルアルキル基、または保護されていて
もよいカルボキシルアルキル基を意味する。また、Ｒ6
およびＲ7 は、結合している窒素原子と一緒になって、
環を形成していてもよい。更に、この環は、置換基を有
していてもよい。）で示されるキナゾリン系化合物また
はその薬理学的に許容できる塩。1. A compound represented by the general formula (I): (In the formula, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 represent the same or different hydrogen atom, halogen atom, lower alkyl group or lower alkoxy group. R 6 and R 7 are the same or different. It means a different hydrogen atom, lower alkyl group, hydroxyalkyl group, lower alkoxyalkyl group, cyanoalkyl group, heteroarylalkyl group, cycloalkyl group, cycloalkylalkyl group, or optionally protected carboxylalkyl group. , R 6
And R 7 together with the nitrogen atom to which it is attached,
It may form a ring. Furthermore, this ring may have a substituent. ) The quinazoline compound represented by or a pharmacologically acceptable salt thereof.
になって形成した環に置換していてもよい基が、低級ア
ルキル基、保護されていてもよいカルボキシル基、シア
ノ基、アシル基、置換基を有していてもよいアミノ基、
置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有して
いてもよいヘテロアリール基、置換基を有していもよい
アリールアルキル基、置換基を有していもよいヘテロア
リールアルキル基又は式＝Ｏで示される基である請求項
１記載のキナゾリン系化合物またはその薬理学的に許容
できる塩。2. A group which may be substituted on the ring formed together with the nitrogen atom to which R 6 and R 7 are bonded is a lower alkyl group, an optionally protected carboxyl group or a cyano group. An acyl group, an amino group which may have a substituent,
An aryl group which may have a substituent, a heteroaryl group which may have a substituent, an arylalkyl group which may have a substituent, a heteroarylalkyl group which may have a substituent, or The quinazoline compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, which is a group represented by the formula = O.
相異なる水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基また
は低級アルコキシ基を意味する。Ｒ6bおよびＲ7bは、同
一または相異なる水素原子または保護されていてもよい
カルボキシルアルキル基を意味する。また、Ｒ6 および
Ｒ7 は、結合している窒素原子と一緒になって、環を形
成していてもよい。更に、この環は、置換基を有してい
てもよい。）で示される請求項１記載のキナゾリン系化
合物またはその薬理学的に許容できる塩。3. General formula (I ′): (In the formula, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 represent the same or different hydrogen atom, halogen atom, lower alkyl group or lower alkoxy group. R 6b and R 7b are the same or different. It means a different hydrogen atom or an optionally protected carboxylalkyl group, and R 6 and R 7 together with the nitrogen atom to which they are attached may form a ring. The ring may have a substituent)), The quinazoline compound according to claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
ン原子または低級アルコキシ基を意味する。Ｒ6aおよび
Ｒ7aは、同一または相異なる水素原子、低級アルキル
基、または保護されていてもよいカルボキシルアルキル
基を意味する。また、Ｒ6aおよびＲ7aは、結合している
窒素原子と一緒になって、環を形成していてもよい。更
に、この環は、置換基を有していてもよい。）で示され
る請求項１記載のキナゾリン系化合物またはその薬理学
的に許容できる塩。4. A compound represented by the general formula (Ia): (In the formula, R 2a , R 3a and R 4a represent the same or different halogen atoms or lower alkoxy groups. R 6a and R 7a represent the same or different hydrogen atoms, lower alkyl groups or protected groups. R 6a and R 7a may form a ring together with the nitrogen atom to which R 6a and R 7a are attached, and the ring further has a substituent. The quinazoline compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, which is represented by the formula:
子、ｎ−プロピル基、または保護されていてもよいカル
ボキシプロピル基を意味する。また、Ｒ6cおよびＲ
7cは、結合している窒素原子と一緒になって、６員環を
形成していてもよい。更に、この環は、置換基を有して
いてもよい。）で示される請求項１記載のキナゾリン系
化合物またはその薬理学的に許容できる塩。5. A compound represented by the general formula (Ib): (Wherein, R 6b and R 7b may be the same or different hydrogen atom, means a n- propyl group or an optionally protected carboxy propyl group. Also, R 6c or R
7c may form a 6-membered ring together with the bonded nitrogen atom. Furthermore, this ring may have a substituent. ] The quinazoline compound of Claim 1 shown by these or its pharmacologically acceptable salt.
その薬理学的に許容できる塩を有効成分とするホスホジ
エステラーゼ阻害作用が有効な疾患の予防・治療剤。6. A prophylactic / therapeutic agent for diseases in which the phosphodiesterase inhibitory action is effective, which comprises the quinazoline compound according to claim 1 or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
その薬理学的に許容できる塩を有効成分とするカルモジ
ュリン依存性ホスホジエステラーゼの選択的阻害作用が
有効な疾患の予防・治療剤。7. A preventive / therapeutic agent for a disease, which comprises the quinazoline compound according to claim 1 or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient and is effective for selectively inhibiting calmodulin-dependent phosphodiesterase.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21364094A JPH07126255A (en) | 1993-09-10 | 1994-09-07 | Quinazoline-based compound |
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|---|---|---|---|
| JP5-248615 | 1993-09-10 | ||
| JP24861593 | 1993-09-10 | ||
| JP21364094A JPH07126255A (en) | 1993-09-10 | 1994-09-07 | Quinazoline-based compound |
Publications (1)
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| JPH07126255A true JPH07126255A (en) | 1995-05-16 |
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP21364094A Pending JPH07126255A (en) | 1993-09-10 | 1994-09-07 | Quinazoline-based compound |
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| JP (1) | JPH07126255A (en) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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1994
- 1994-09-07 JP JP21364094A patent/JPH07126255A/en active Pending
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