JPH07145061A

JPH07145061A - 経皮吸収製剤

Info

Publication number: JPH07145061A
Application number: JP29552993A
Authority: JP
Inventors: Kazuyuki Ito; 和志伊藤; Hiroshi Kuroda; 広志黒田; Tatsutake Shimizu; 達丈清水
Original assignee: Sekisui Chemical Co Ltd
Current assignee: Sekisui Chemical Co Ltd
Priority date: 1993-11-25
Filing date: 1993-11-25
Publication date: 1995-06-06

Abstract

(57)【要約】【目的】塩酸ジルチアゼムの経皮吸収性を維持しなが
ら、しかも皮膚刺激性を抑えた経皮吸収製剤を提供す
る。【構成】ポリビニルピロリドン及びポリオキシエチレ
ングリコールのうち少なくとも１種よりなる基剤、塩酸
ジルチアゼム、並びに、Ｎ−アシルサルコシン（塩）及
び炭素数８〜１８の高級脂肪酸（塩）からなる群より選
択される少なくとも１種の経皮吸収促進剤からなる経皮
吸収製剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、経皮吸収性、貼付性及
び低刺激性に優れた、塩酸ジルチアゼムを含有してなる
経皮吸収製剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】塩酸ジルチアゼムは、カルシウム拮抗作
用に基づく降圧剤として有用であり、体内に投与する
と、血管平滑筋細胞へのカルシウムイオンの過剰流入を
抑制して血管平滑筋の収縮を妨げ、血管を拡張すること
により血圧を降下させる機能を有することが知られてい
る。塩酸ジルチアゼムは、経口剤として多く使用されて
きたが、肝臓での薬物代謝が激しいため、生物学的利用
率が低く、血中濃度の個人差が大きくなる等の問題点が
挙げられていた。

【０００３】上記問題点を解決するため、塩酸ジルチア
ゼムの経皮吸収製剤化が考えられた。特開昭６２−３５
５２１号公報には、塩酸ジルチアゼムの経皮吸収促進法
として、界面活性剤、脂肪酸エステル、有機溶媒等の経
皮吸収促進剤を基剤中に含有させる技術が開示されてい
る。また、特開昭６３−３５５２１号公報には、塩酸ジ
ルチアゼムを飽和溶解度以上含有させてなる高分子系重
合体の種類を特定することにより経皮吸収促進を図る技
術が開示されている。

【０００４】上記技術はいずれも、塩酸ジルチアゼムの
吸収促進を図ることを目的とするものであるが、経皮吸
収促進が高すぎたときに副作用として同時に起こる皮膚
刺激を避けることができず、大きな問題点があった。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】上記に鑑み、本発明
は、塩酸ジルチアゼムの経皮吸収性を維持しながら、し
かも皮膚刺激性を抑えた経皮吸収製剤を提供することを
目的とする。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明の要旨は、経皮吸
収製剤が、ポリビニルピロリドン及びポリオキシエチレ
ングリコールのうち少なくとも１種よりなる基剤、塩酸
ジルチアゼム、並びに、Ｎ−アシルサルコシン（塩）及
び炭素数８〜１８の高級脂肪酸（塩）からなる群より選
択される少なくとも１種の経皮吸収促進剤からなるとこ
ろにある。

【０００７】本発明の経皮吸収製剤としては、薬物とし
て塩酸ジルチアゼムを含有し、この薬物を経皮的に体内
に吸収させるための製剤であればその剤型は特に限定さ
れることはなく、例えば、テープ剤、パッチ剤、パップ
剤、軟膏剤、クリーム剤等が挙げられる。上記のうち、
テープ剤、パッチ剤、パップ剤は、支持体と粘着剤層と
を積層してなる。粘着剤層を形成する粘着剤は、本発明
にいう基剤に相当する。上記支持体としては、柔軟であ
って自己支持性を有し、かつ粘着剤層中の薬物の揮散と
移行を防止うしるものであれば特に限定されるものでは
なく、例えば、薬物非透過性を有するフィルム、シー
ト、発泡体又は天然若しくは合成の繊維からなる織布若
しくは不織布、紙等、及びこれらをラミネートしたもの
等が挙げられる。

【０００８】上記支持体の素材としては、例えば、酢酸
セルロース、エチルセルロース、ポリエチレンテレフタ
レート、酢酸ビニル−塩化ビニル共重合体、ナイロン、
エチレン−酢酸ビニル共重合体、可塑化ポリ塩化ビニ
ル、ポリエチレン、ポリエステル、ポリ塩化ビニリデ
ン、アルミニウム等が挙げられる。これらの素材のう
ち、皮膚面に対して追従性を有する素材がより好まし
い。上記支持体の表面には、粘着剤層との接着性を高め
るために、コロナ処理、プラズマ放電処理、アンカーコ
ート剤塗布処理等をすることもできる。

【０００９】上記粘着剤層は、ポリビニルピロリドンか
らなる。上記ポリビニルピロリドンの添加量は、少なす
ぎると薬物の皮膚吸収維持を期待することができず、多
すぎると粘着剤層の内部凝集力が過度に低下して粘着性
を阻害したり剥離時に糊残りを生じるので、粘着剤層１
００重量部に対して２〜５５重量部の範囲が好ましい。

【００１０】上記粘着剤層には、必要に応じて、メチル
メタクリレート等の架橋剤、グリセリン等の流動性付与
剤、その他の架橋助剤、安定剤等が必要に応じて添加さ
てもよい。

【００１１】上記粘着剤層の形成には、溶剤塗工法、ホ
ットメルト塗工法、電子線硬化エマルジョン塗工法等の
通常用いられる種々の方法を用いることができる。中で
も、溶剤塗工法が好ましい。溶剤塗工法で粘着剤層を形
成させるには、例えば、粘着剤を適当な溶剤で希釈し、
これに薬物と経皮吸収促進剤を加え、必要に応じて添加
剤を加えた後均一に混合し、得られた溶液を支持体表面
に塗布乾燥する。上記溶液をシリコン樹脂等をコーティ
ングした離形紙上に塗布し乾燥後に支持体と密着させて
もよい。

【００１２】上記粘着剤層の厚みは、薄すぎると必要量
の薬物を含有することができず粘着性も不足し、多すぎ
ると支持体付近の粘着剤層に含有される薬物が充分拡散
できず製剤中の薬物が有効利用されないので、３０〜２
００μｍが好ましい。パップ剤においては、テープ剤や
パッチ剤に比較して粘着性が乏しいので、絆創膏等で皮
膚に固定するとよい。この場合には、薬物層に更に、精
製水；カオリン、ベントナイト、亜鉛華、二酸化チタン
等の無機充填剤；粘度調整剤、架橋剤、老化防止剤等を
含有することができる。

【００１３】本発明の経皮吸収製剤の剤型が軟膏剤、ク
リーム剤等の場合においては、基剤としてポリビニルピ
ロリドン又はポリオキシエチレングリコール（マクロゴ
ール）が使用される。上記基剤には、必要に応じて、精
製水；エタノール等のアルコール；グリセリン等の多価
アルコール等の水溶性溶解剤；クロタミトン、流動パラ
フィン、セバシン酸ジエチル等の脂溶性溶解剤；ｐＨ調
節剤等が添加されてもよい。

【００１４】本発明の経皮吸収製剤には、薬物として塩
酸ジルチアゼムが使用される。塩酸ジルチアゼムは、カ
ルシウム拮抗作用に基づく降圧剤として既に公知の薬物
である。上記薬物の含有量は、薬物の種類、経皮吸収製
剤の使用目的等により適宜増減することができるが、少
なすぎると有効な薬効を確保できず、多すぎると薬物が
粘着剤層に析出したり常温での粘着剤層の粘着性が不充
分となるので、経皮吸収製剤１００重量部に対して、
０．１〜５０重量部が好ましい。

【００１５】本発明で使用される経皮吸収促進剤は、Ｎ
−アシルサルコシン（塩）及び炭素数８〜１８の高級脂
肪酸（塩）からなる群より選択される少なくとも１種で
ある。上記Ｎ−アシルサルコシンとしては、特に限定さ
れるものではなく、例えば、Ｎ−ラウロイルサルコシ
ン、ヤシ油脂肪酸サルコシン、Ｎ−ステアロイルサルコ
シン、オレオイルサルコシン、パルミトイルサルコシン
等が挙げられる。

【００１６】上記高級脂肪酸としては、炭素数が８〜１
８であれば特に限定されるものではなく、飽和又は不飽
和であってもよく、例えば、カプリン酸、ミリスチン
酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ステアリン酸、パルミ
トレイン酸、オレイン酸、バクセン酸、リノール酸、リ
ノレン酸等が挙げられる。上記Ｎ−アシルサルコシンの
塩又は上記高級脂肪酸の塩としては、特に限定されるも
のではなく、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグ
ネシウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩等が挙げら
れる。

【００１７】上記Ｎ−アシルサルコシン及び上記高級脂
肪酸の塩の含有量は、少なすぎると薬物の経皮吸収促進
効果を得ることができず、多すぎると基剤との相溶性が
低下し粘着物性を低下させるので、経皮吸収製剤（軟膏
剤及びクリーム剤では製剤全体に対して。また、テープ
剤又はパップ剤では支持体を除いた部分に対して。以下
同様。）１００重量部に対して、０．１〜３０重量部含
有するのが好ましい。

【００１８】

【実施例】以下に実施例及び試験例を掲げて本発明を更
に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定され
るものではない。

【００１９】実施例１ポリオキシエチレングリコール（マクロゴール）３ｇに
対し、塩酸ジルチアゼム０．６ｇ、Ｎ−ラウロイルサル
コシンナトリウム０．１ｇを乳鉢に入れ、均一に分散混
合した。

【００２０】実施例２ポリビニルピロリドン（ＰＶｐ）１８０重量部、メチル
メタアクリレート（ＭＭＡ）：メタアクリル酸（ＭＡ
Ａ）（２：１）共重合体１０重量部、エチルアクリレー
ト（ＥＡ）：メチルメタアクリレート（ＭＡＡ）（１：
１）共重合体１０重量部、グリセリン７５重量部のエタ
ノール溶液（固形分濃度：４７重量％）を固形分に換算
して５．２ｇに対し、メタノール５．０ｇ、エタノール
７．０ｇと共に、塩酸ジルチアゼム１．６０ｇ、Ｎ−ラ
ウロイルサルコシンナトリウム１．２０ｇを容器に入
れ、ミックスフローターを用いて均一に混合した。その
後、混合溶液を離型処理したＰＥＴ（ポリエチレンテレ
フタレート）フィルム上に乾燥後の厚みが６０μｍの厚
さになるように塗布し、６０℃のオーブンにて３０分間
乾燥した。その後粘着剤層上にＰＥＴフィルムをラミネ
ートした。

【００２１】実施例３ポリビニルピロリドン（ＰＶｐ）１８０重量部、メチル
メタアクリレート（ＭＭＡ）：メタアクリル酸（ＭＡ
Ａ）（２：１）共重合体１０重量部、エチルアクリレー
ト（ＥＡ）：メチルメタアクリレート（ＭＡＡ）（１：
１）共重合体１０重量部、グリセリン７５重量部のエタ
ノール溶液（固形分濃度：４７重量％）を固形分に換算
して５．２ｇに対し、メタノール５．０ｇ、エタノール
７．０ｇと共に、塩酸ジルチアゼム１．６０ｇ、カプリ
ン酸ナトリウム１．２０ｇを容器に入れ、ミックスフロ
ーターを用いて均一に混合した。その後、混合溶液を離
型処理したＰＥＴ（ポリエチレンテレフタレート）フィ
ルム上に乾燥後の厚みが６０μｍの厚さになるように塗
布し、６０℃のオーブンにて３０分間乾燥した。その後
粘着剤層上にＰＥＴフィルムをラミネートした。

【００２２】比較例１マクロゴール３ｇに対し、塩酸ジルチアゼム０．６ｇを
乳鉢に入れ、均一に分散混合した。比較例２実施例１でＮ−ラウロイルサルコシンナトリウムの代わ
りにＮ−ラウロイルサルコシン（ＬＳ）を用いた以外は
全く同様の製剤を製した。

【００２３】比較例３実施例２でＮ−ラウロイルサルコシンナトリウムを除い
て基剤中薬物濃度を１５％にした以外は全く同様の製剤
を製した。比較例４実施例２でＮ−ラウロイルサルコシンナトリウムの代わ
りにＮ−ラウロイルサルコシン（ＬＳ）を用いた以外は
全く同様の製剤を製した。

【００２４】比較例５シリコン系粘着剤としてシラスコン３５５（ダウ・コー
ニング社製）５５部及びテルペン樹脂４５部のＴＨＦ
（テトラヒドロフラン）溶液（固形分濃度：１５％）を
固形分に換算して８５ｇに対し、ＴＨＦ１０ｇ、塩酸ジ
ルチアゼム２２．７ｇ、Ｎ−ラウロイルサルコシンナト
リウム１７ｇを容器に入れ、ディソルバーを用いて均一
に混合した。その後、混合溶液を離型処理したＰＥＴ
（ポリエチレンテレフタレート）フィルム上に乾燥後の
厚みが６０μｍの厚さになるように塗布し、６０℃のオ
ーブンにて３０分間乾燥した。その後粘着剤層上にＰＥ
Ｔフィルムをラミネートした。

【００２５】試験例１実施例１の製剤及び、比較例１、２の製剤を３．１４ｃ
ｍ²に製したＰＥＴ（ポリエチレンテレフタレート）フ
ィルムに塗布したものを実験に用いた。頸椎脱臼により
屠殺したヘアレスマウス（雄、６週齢）より摘出後、皮
下脂肪組織を除去せしめた皮膚を、速やかに薬物皮膚透
過試験セル（図１）にセットした。この装置の上部には
先に示した製剤を圧着し、下部のレセプター層において
は、蒸留水中にＮａＨ₂ＰＯ₄を５×１０^-4モル、Ｎａ
₂ＨＰＯ₄を２×１０^-4モル、ＮａＣｌを１．５×１０
^-4モル、ゲンタマイシンを１０ｐｐｍ含有させた液をＮ
ａＯＨでｐＨ７．２に調整した緩衝液をいれ、試験開始
後より３７℃に保たれた恒温槽中に装置を設置した。試
験開始後、３、１８、２４時間後に下部のレセプター層
より槽中の液のうち１ｍｌを採取し直後に、同じ組成の
液を１ｍｌ補充した。これらについて各々のレセプター
液層中へのヘアレスマウス皮膚における塩酸ジルチアゼ
ムの透過量を計測した。実験サンプル数は各種３個ずつ
であった。計測結果は図２に示した。同一面積の実施例
１は比較例１、２に比べて明らかにその透過量は優って
いる。本発明の製剤が比較例の各製剤に比して、かなり
小面積で同一の透過量を示した。

【００２６】試験例２貼付面積が３．１４ｃｍ²である実施例２、３比較例
３、４、５の製剤を試験例１と同様の試験に用いた。Ｈ
ＰＬＣ計測結果を図３に示した。実施例２、３は比較例
３、４、５に比べて明らかにその透過量は優っていた。
本発明の製剤が比較例の各製剤に比して、かなり小面積
で同一の透過量を示した。

【００２７】試験例３貼付面積が３．１４ｃｍ²である実施例２、３比較例
３、４、５の製剤を、前日に除毛した日本白色系雄性家
兎（体重約３ｋｇ）の腹部に貼付した。投与後経時的に
耳静脈より採血し、常法によって得た血漿を高速クロマ
トグラフィーで分析して血漿中の薬物の濃度を測定し
た。測定結果を図４に示した。実施例２、３は比較例
３、４、５に比べて明らかにその血中濃度は多かった。
本発明の製剤が比較例の各製剤に比して、かなり小面積
で同一の透過量を示した。

【００２８】試験例４馴化飼育中にニュージーランドホワイト雄性兎背部を毛
刈りし、貼付面積が３．１４ｃｍ²である実施例２、３
比較例３、４、の製剤を２４時間閉塞貼付した。貼付に
際しては、ガーゼで保護、絆創膏により固定しネックリ
ングを装着した。所定時間後テープを剥離し、その刺激
性について剥離３０分後及び２４時間後のＤｒａｉｚｅ
の判定基準に準じて肉眼判定及び色彩色差測定した。測
定結果の平均値を表１に示した。実施例２、３は比較例
４に比べて明らかに皮膚に対する刺激性が低かった。

【００２９】

【表１】

【００３０】

【発明の効果】本発明によれば、塩酸ジルチアゼムの経
皮吸収性を維持しながら、しかも皮膚刺激性を抑えた経
皮吸収製剤を提供することができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】試験例１で使用した薬物皮膚透過試験セルの斜
視図である。

【図２】試験例１の結果を示すグラフである。「実．
１」は実施例１を、「比．１」は比較例１を、「比．
２」は比較例２をそれぞれ表す。縦軸は、透過量（μ
ｇ）を、横軸は時間（時間）をそれぞれ表す。

【図３】試験例２の結果を示すグラフである。「実．
２」は実施例２を、「実．３」は実施例３を、「比．
３」は比較例３を、「比．４」は比較例４を、「比．
５」は比較例５をそれぞれ表す。縦軸は、透過量（μ
ｇ）を、横軸は時間（時間）をそれぞれ表す。

【図４】試験例４の結果を示すグラフである。「実．
２」は実施例２を、「実．３」は実施例３を、「比．
３」は比較例３を、「比．４」は比較例４を、「比．
５」は比較例５をそれぞれ表す。縦軸は、血漿中濃度
（μｇ／ｍｌ）を、横軸は時間（時間）をそれぞれ表
す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 9/70 ３３５３６３３６４ 47/12 Ｅ 47/16 Ｅ // Ｃ０７Ｄ 281/10 Ｅ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】ポリビニルピロリドン及びポリオキシエ
チレングリコールのうち少なくとも１種よりなる基剤、
塩酸ジルチアゼム、並びに、Ｎ−アシルサルコシン
（塩）及び炭素数８〜１８の高級脂肪酸（塩）からなる
群より選択される少なくとも１種の経皮吸収促進剤から
なることを特徴とする経皮吸収製剤。