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JPH07157472A - ２−ピペラジノン−１−酢酸誘導体およびその用途 - Google Patents

２−ピペラジノン−１−酢酸誘導体およびその用途

Info

Publication number
JPH07157472A
JPH07157472A JP13027594A JP13027594A JPH07157472A JP H07157472 A JPH07157472 A JP H07157472A JP 13027594 A JP13027594 A JP 13027594A JP 13027594 A JP13027594 A JP 13027594A JP H07157472 A JPH07157472 A JP H07157472A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
compound
acetic acid
compound according
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Abandoned
Application number
JP13027594A
Other languages
English (en)
Inventor
Hirosada Sugihara
弘貞 杉原
Zenichi Terashita
善一 寺下
Hideto Fukushi
英人 福士
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Priority to JP13027594A priority Critical patent/JPH07157472A/ja
Publication of JPH07157472A publication Critical patent/JPH07157472A/ja
Abandoned legal-status Critical Current

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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】下記式 〔式中、Ａはアミジノ基又は置換されていてもよいアミ
ノエチル基、Ｒ10はニトロ基、ハロゲン原子，低級アル
ケニル基，低級アルキニル基，ヒドロキシメチル基な
ど，Ｒ12及びＲ13はそれぞれ水素原子、水酸基、低級ア
ルコキシ基又はハロゲン原子Ｘは水酸基、ｐ−ヒドロキ
シフェニル基又はエステル化若しくはアミド化されてい
てもよいカルボキシル基、Ｙはエステル化またはアミド
化されていてもよいカルボキシル基、ｎは１または２を
示す。〕で表される化合物又はその塩及びこれらの化合
物を含有することを特徴とする細胞接着阻害剤。 【効果】上記化合物は持続性ある細胞接着阻害作用を有
し、経口投与可能な抗血栓剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は細胞接着阻害作用を有す
る新規な２−ピペラジノン−１−酢酸誘導体またはその
塩及びそれらを有効成分とする動物細胞の接着阻害剤に
関するものである。
【０００２】
【従来の技術と発明が解決しようとする課題】本発明は
一般に細胞接着を調節または阻害することにより各種疾
患に対する治療剤を提供することに関する。動物細胞の
細胞外基質に対する接着性に関与する因子として、フィ
ブロネクチン、ビトロネクチン、オステオポンチン、コ
ラーゲン、トロンボスポンジン、フィブリノーゲン、及
びフォンビレブラント（von Willebrand）因子などが知
られている。これらのタンパク質は、トリペプチドの−
Arg−Gly−Asp−を細胞認識部位として含む。このトリ
ペプチドは、二つの膜に結合したサブユニットからなる
ヘテロ二量体タンパク質である受容体インテグリン（in
tegrin）に属する少なくとも一つのタンパク質によって
認識される（E. Ruoslahti and M. D. Pierschbacher,
Science, ２３８，４９１（１９８７））。アミノ酸配
列−Arg−Gly−Asp−を認識する構造的に関連するイン
テグリン受容体は、血小板、内皮細胞、白血球、リンパ
球、単球、顆粒球の細胞外表面に発現していることが知
られている。アミノ酸配列−Arg−Gly−Asp−を有する
化合物は細胞接着因子が結合する被接着部位と競合的に
結合することにより、細胞接着因子が結合することを阻
害する。このような細胞接着阻害物質としては例えばH
−Gly−Arg−Gly−Asp−Ser−Pro−OH が知られてい
る。血管が障害を受けると、血管内皮下のコラーゲンな
どで血小板が活性化され、血小板へのフィブリノーゲン
の結合すなわち血小板凝集が生じ、血栓が形成される。
血小板とフィブリノーゲンの相互作用は ＧＰ IIb/II
Iaを介して起こり、これが血小板凝集の重要な特徴であ
る。細胞接着阻害物質はトロンビン、エピネフリン、Ａ
ＤＰ、コラーゲンなどの血小板凝集惹起物質による血小
板凝集を阻害する事が出来る。また細胞接着阻害物質は
癌細胞の転移の抑制（転移先での接着固定化の阻止）の
ための薬剤として期待されている。従来公知の細胞接着
阻害物質として−Arg−Gly−Asp−(RGD)のアミノ酸配列
を含む線状ペプチドあるいは環状ペプチドが知られてい
る。それらの例としてジャーナル オブ バイオロジカ
ル ケミストリー（J. Biol. Chem.），２６２，１７２
９４（１９８７），特開平２−１７４７９７などがあ
る。
【０００３】上記の公知ペプチド誘導体は活性の強さに
おいても充分とは言えず、経口吸収性も満足されていな
い。またこれらペプチド誘導体はアミノペプチダーゼや
カルボキシペプチダーゼ、種々のエンドペプチダーゼ例
えばセリンプロテアーゼなどの酵素によって加水分解さ
れ、これらの酵素の存在する溶液中や生体内での安定性
が不充分で、医薬品として臨床適用するためには充分に
解決されるには至っていなかった。又、抗血栓作用を有
する非ペプチド化合物が特開平４−２６４０６８及びヨ
ーロッパ特許出願公開 No. ５０５８６８に記載されて
いる。それぞれピロリジン環等の４−７員環状アルキレ
ンイミノをもつ化合物及びピペリジン環等をもつ化合物
が記載されている。さらに細胞接着阻害作用を有するピ
ペリジノン環を有する化合物がヨーロッパ特許出願公開
No.５２９８５８に開示されている。これら公知の抗血
栓作用を有する化合物に比べより強くより持続性のある
活性を有する化合物が求められている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明の目的は従来知ら
れている細胞接着阻害作用を有する化合物に比べ、低用
量でより強くかつより持続性のある細胞接着阻害作用を
有する化合物を提供することである。すなわち、本発明
は前記課題を解決した新規な２−ピペラジノン−１−酢
酸誘導体、およびそれを有効成分とする細胞接着阻害作
用を有する薬剤に関する。すなわち本発明は、式（I）
【化３】 〔式中、Ａはアミジノ基又は置換されていてもよいアミ
ノエチル基を示し、Ｒ10はニトロ基、ハロゲン原子，低
級アルケニル基，低級アルキニル基，ヒドロキシメチル
基，ホルミル基，低級アルキルオキシカルボニル基及び
式−ＯＲ11（式中、Ｒ11は水素原子又はそれぞれ置換さ
れていてもよい低級アルキル、低級アルケニル，低級ア
ルキニル，低級アルカノイル，カルバモイル又はメタン
スルホニル基を示す。）で表される基から選ばれる一種
を示し、Ｒ12及びＲ13はそれぞれ水素原子、水酸基、低
級アルコキシ基又はハロゲン原子を示し、Ｘは水酸基、
ｐ−ヒドロキシフェニル基又はエステル化若しくはアミ
ド化されていてもよいカルボキシル基を示し、Ｙはエス
テル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基
を示し、ｎは１または２を示す。〕で表される化合物又
はその塩およびこれらの化合物を含有する細胞接着阻害
剤に関する。式（I）で表わされる化合物の代表的もの
として式（Ｉ′）
【０００５】
【化４】 〔式中、Ｒ11は水素原子、置換されていてもよい低級ア
ルキル基，低級アルカノイル基，置換されていてもよい
カルバモイル基又はメタンスルホニル基を示し、Ｒ12及
びＲ13はそれぞれ水素原子、水酸基、低級アルコキシ基
又はハロゲン原子を示し、Ｘは水酸基、ｐ−ヒドロキシ
フェニル基又はエステル化若しくはアミド化されていて
もよいカルボキシル基を示し、Ｙはエステル化またはア
ミド化されていてもよいカルボキシル基を示し、ｎは１
または２を示す〕で表される化合物又はその塩があげら
れる。 Ａはアミジノ基又は置換されていてもよいアミノエチル
基を示す。置換されたアミノエチル基としては、プロド
ラッグとして投与された後、生体内にて該置換基が離脱
し生理的に活性な遊離のアミノエチル基に変わり得る基
が好ましい。このような置換アミノエチル基のアミノ置
換基としては、例えばピバロイルオキシメチル，ｎ−オ
クチルオキシカルボニル，ｎ−ヘキシルオキシカルボニ
ル，ｎ−オクチルアミノカルボニル，ｎ−ヘキシルアミ
ノカルボニル，テトラヒドロフラン−２−イル，ピロリ
ジン−１−イルメチル，モルホリノメチル，Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノメチルアミノカルボニルオキシメチル基等
があげられる。Ｒ10で表わされる基又は原子としては、
例えばニトロ基、ハロゲン原子、低級アルケニル基，ア
ルキニル基，ヒドロキシメチル基，ホルミル基，低級ア
ルキルオキシカルボニル基及び式−ＯＲ11で表わされる
Ｏを介して結合する基等が好ましい。Ｒ11としては水素
原子又はそれぞれ置換されていてもよい低級アルキル，
低級アルケニル，低級アルキニル，低級アルカノイル，
カルバモイル基若しくはメタンスルホニル基等が好まし
い。
【０００６】すなわち、Ｒ10としてはニトロ基、ハロゲ
ン原子，低級アルケニル基，低級アルキニル基，ヒドロ
キシメチル基，ホルミル基，低級アルキルオキシカルボ
ニル基及び式ＯＲ11（式中、Ｒ11は水素原子又はそれぞ
れ置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニ
ル，低級アルキニル，低級アルカノイルされていてもよ
いカルバモイル若しくはメタンスルホニル基を示す。）
で表される基から選ばれる一種であることが好ましい。
より具体的にはＲ10としては、水酸基、Ｃ1-3アルコキ
シ基で置換されていてもよいＣ1-5アルコキシ基、Ｃ2-3
アルケニルオキシ基，Ｃ2-3アルキニルオキシ基，ニト
ロ基，ハロゲン原子，Ｃ1-3アルカノイルオキシ基，Ｃ
1-3アルキルオキシ基で置換されていてもよいカルバモ
イルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基，Ｃ2-3アル
ケニル基，Ｃ2-3アルキニル基及びヒドロキシメチル
基，ホルミル基，Ｃ1-3アルキルオキシカルボニル基か
ら選ばれる一種が好ましい。Ｒ11で表される低級アルキ
ル基としては、メチル，エチル，ｎ−プロピル，ｉ−プ
ロピル，ｎ−ブチル，ｉ−ブチル，sec−ブチル，tert
−ブチル，ｎ−ペンチル，ｉ−ペンチル等の直鎖状又は
分枝状の炭素数１〜５のアルキル基が好ましい。とりわ
け直鎖状の炭素数Ｃ1-3のアルキル基が好ましい。
【０００７】Ｒ11で表される置換されていてもよい低級
アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，低級アル
カノイル及びメタンスルホニル基の置換基としては、例
えば水酸基、低級（Ｃ1-3）アルコキシ基、アミノ基、
モノ低級（Ｃ1-3）アルキルアミノ基、ジ低級（Ｃ1-3）
アルキルアミノ基、低級（Ｃ1-3）アルカノイル基、低
級（Ｃ1-3）アルカノイルオキシ基、低級（Ｃ1-3）アル
カノイルアミノ基、低級（Ｃ1-3）アルコキシカルボニ
ル基、低級（Ｃ1-3）アルキル基で置換されていてもよ
いカルバモイル基などがあげられる。これら置換基のう
ちでは、メトキシ，エトキシ，プロピルオキシ等の低級
（Ｃ1-3）アルコキシ基が特に好ましい。又、Ｒ11で表
される置換されていてもよいカルバモイル基の置換基と
しては、低級（Ｃ1-3）アルキルがあげられる。Ｒ12及
びＲ13で表される低級アルコキシ基及び上記Ｒ11で表さ
れる置換されていてもよい低級アルキル，低級アルケニ
ル，低級アルキニル，低級アルカノイル及びメタンスル
ホニル基の置換基中に含まれる低級アルコキシ基として
は、メトキシ，エトキシ，ｎ−プロピルオキシ等の炭素
数１〜３のアルコキシ基が好ましい。Ｒ11で表される低
級アルカノイル基及びＲ11で表される置換されていても
よい低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，
低級アルカノイル及びメタンスルホニル基の置換基中に
含まれる低級アルカノイル基としては、ホルミル，アセ
チル，プロピオニル等の炭素数１〜３のアルカノイル基
が好ましい。Ｒ10，Ｒ12及びＲ13で表されるハロゲン原
子としては、フッ素，塩素，臭素及びヨウ素があげられ
る。とりわけフッ素原子と塩素原子が好ましい。Ｒ11で
表される置換されていてもよいカルバモイル基の置換基
の低級アルキル基、Ｒ10で表わされる低級アルキルオキ
シカルボニル基に含まれる低級アルキル基及びＲ11のそ
れぞれ置換されていてもよい低級アルキル，低級アルケ
ニル，低級アルキニル，低級アルカノイル及びメタンス
ルホニル基の置換基としての置換アミノ基及び置換カル
バモイル基の置換基としての低級アルキル基としてはメ
チル，エチル，ｎ−プロピル，ｉ−プロピル等の炭素数
１〜３の低級アルキル基が好ましい。
【０００８】Ｒ10及びＲ11で表わされる低級アルケニル
基としては、ビニル，アリル，１−プロペニル等の炭素
数２〜３のアルケニル基が好ましい。Ｒ10及びＲ11で表
わされる低級アルキニル基としてはエチニル，プロパル
ギル等の炭素数２〜３のアルキニル基が好ましい。上記
化合物のうち、Ｒ10が水酸基又はメトキシ基である化合
物が最も好ましい。又、式（I）においてＲ10がエトキ
シ基，メトキシエトキシ基，プロポキシ基，プロパルギ
ルオキシ基，アリルオキシ基，フッ素原子又は塩素原子
である化合物も好ましく、これらのうちとりわけ、エト
キシ基，プロパルギルオキシ基，アリルオキシ基及びフ
ッ素原子が好ましい。Ｒ12及びＲ13に関してはともに水
素原子の化合物が特に好ましい。又、ｎに関しては、ｎ
＝１である化合物が好ましい。Ａがアミジノ基であり、
Ｒ10が水酸基又はメトキシ基であり、Ｒ12及びＲ13がと
もに水素原子であり、ｎ＝１である化合物が特に好まし
い。Ａがアミジノ基であり、Ｒ10がエトキシ基、プロパ
ルギルオキシ基、アリルオキシ基又はフッ素原子であ
り、Ｒ12及びＲ13がともに水素原子であり、ｎ＝１であ
る化合物も好ましい。Ａがアミノエチル基であり、Ｒ10
が水酸基又はメトキシ基であり、Ｒ12及びＲ13がともに
水素原子であり、ｎ＝１である化合物も、好ましい。さ
らにＡがアミノエチル基であり、Ｒ10がエトキシ基、プ
ロパルギルオキシ基、アリルオキシ基又はフッ素原子で
あり、Ｒ12及びＲ13がともに水素原子であり、ｎ＝１で
ある化合物も好ましい。
【０００９】ＸおよびＹで表されるエステル化またはア
ミド化されていてもよいカルボキシル基としては、とり
わけ化合物（I）がプロドラッグとして投与され、生体
内で生理的に活性な化合物に変わり得る基が好ましいが
ＸおよびＹは、それぞれ式
【化５】 で表せる。Ｒ1およびＲ2は通常、それぞれ同一または異
なって、ヒドロキシル基、炭素数１−８のアルコキシ基
（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ）、
低級アルケニルオキシ基としては例えば、アリルオキ
シ、ブテニルオキシなどの炭素数３−１２のアルケニル
オキシ基、アラルキルオキシ基（例えばベンジルオキ
シ、フェネチルオキシ、３−フェニルプロピルオキシな
どの低級アルキル部が炭素数１−４程度のフェニル低級
アルキルオキシ基）を表わすか、またはそれぞれ−ＮＲ
3Ｒ4，−ＮＲ5Ｒ6であらわされる置換されていてもよい
アミノ基を表す。ＮＲ3Ｒ4及びＮＲ5Ｒ6においてＲ3と
Ｒ4，Ｒ5とＲ6はそれぞれ同一または異なって、水素、
低級アルキル基（メチル、エチル、プロピル、ブチル、
ヘキシルなどの炭素数１−６の低級アルキル基）、炭素
数３−８のアルケニル基（例、アリル（allyl）、２−
ブテニル、３−ペンテニル）、または炭素数６−１２の
アラルキル基（例、ベンジル、フェネチル、フェニルプ
ロピル、ピリジルメチル）を示し、アラルキル基中のア
リール基は無置換であっても、又は１ないし２個の置換
基で置換されていてもよい。該置換基としてはニトロ、
ハロゲン（塩素、フッ素、臭素）、低級アルキル基（メ
チル、エチル、プロピル）、低級アルコキシ基（メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ）などが挙げられる。
【００１０】又、本発明化合物（I）をプロドラッグタ
イプの経口剤にする場合には、上記Ｒ1，Ｒ2として、水
酸基、置換されていてもよいアミノ〔（例、アミノ，Ｎ
−低級（Ｃ1-4）アルキルアミノ，Ｎ，Ｎ−ジ低級（Ｃ
1-4）アルキルアミノなど）〕または置換されていても
よいアルコキシ基〔例、アルキル部分が水酸基，置換さ
れていてもよいアミノ（例、アミノ，ジメチルアミノ，
ジエチルアミノ，ピペリジノ，モルホリノなど），ハロ
ゲン，低級（Ｃ1-6）アルコキシ，低級（Ｃ1-6）アルキ
ルチオ，低級（Ｃ1-6）アルキルオキシカルボニル
（例、ブチルオキシカルボニル），プロピリデン，３−
フタリジリデン，置換されていてもよいアミノカルボニ
ルあるいは置換されていてもよいジオキソレニル（例、
５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−
イルなど）で置換されていてもよい低級（Ｃ1-6）アル
コキシ基〕、式−ＯＣＨ（Ｒ7）ＯＣＯＲ8〔式中、Ｒ7
は水素，炭素数１−６の直鎖もしくは分枝状の低級アル
キル基（例、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イルプロ
ピル，ｎ−ブチル，イソブチル，ｔ−ブチル，ｎ−ペン
チル，イソペンチル，ネオペンチルなど）、または炭素
数５−７のシクロアルキル基（例、シクロペンチル，シ
クロヘキシル，シクロヘプチルなど）を示し、Ｒ8は炭
素数１−６の直鎖もしくは分枝状の低級アルキル基
（例、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，
ｎ−ブチル，イソブチル，sec−ブチル，ｔ−ブチル，
ｎ−ペンチル，イソペンチル，ネオペンチルなど）、炭
素数２−８の低級アルケニル基（例、ビニル，プロペニ
ル，アリル，イソプロペニルなど）、炭素数５−７のシ
クロアルキル基（例、シクロペンチル，シクロヘキシ
ル，シクロヘプチルなど）、炭素数５−７のシクロアル
キル基（例、シクロペンチル，シクロヘキシル，シクロ
ヘプチルなど）もしくはフェニル基などのアリール基で
置換された炭素数１−３の低級アルキル基（例、ベンジ
ル，ｐ−クロロベンジル，フェネチル，シクロペンチル
メチル，シクロヘキシルメチルなど）、炭素数５−７の
シクロアルキル基（例、シクロペンチル，シクロヘキシ
ル，シクロヘプチルなど）もしくはフェニル基などのア
リール基で置換された炭素数２−３の低級アルケニル基
（例、シンナミル等のビニル，プロペニル，アリル，イ
ソプロペニルなどのアルケニル部を持つものなど）、置
換されていてもよいフェニル基などのアリール基（例、
フェニル，ｐ−トリル，ナフチルなど）、炭素数１−６
の直鎖もしくは分枝状の低級アルコキシ基（例、メトキ
シ，エトキシ，ｎ−プロポキシ，イソプロポキシ，ｎ−
ブトキシ、イソブトキシ，sec−ブトキシ，ｔ−ブトキ
シ，ｎ−ペンチルオキシ，イソペンチルオキシ，ネオペ
ンチルオキシなど）、炭素数２−８の直鎖もしくは分枝
状の低級アルケニロキシ基（例、アリロキシ，イソブテ
ロキシなど）、炭素数５−７のシクロアルキルオキシ基
（例、シクロペンチルオキシ，シクロヘキシルオキシ，
シクロヘプチルオキシなど）、炭素数５−７のシクロア
ルキル基（例、シクロペンチル，シクロヘキシル，シク
ロヘプチルなど）もしくは置換されていてもよいフェニ
ルなどのアリール基で置換された炭素数１−３の低級ア
ルコキシ基（例、ベンジロキシ，フェネチロキシ，シク
ロペンチルメチロキシ，シクロヘキシルメチロキシなど
のメトキシ，エトキシ，ｎ−プロポキシ，イソプロポキ
シなどのアルコキシ部を持つものなど）、炭素数５−７
のシクロアルキル基（例、シクロペンチル，シクロヘキ
シル，シクロヘプチルなど）もしくは置換されていても
よいフェニルなどのアリール基で置換された炭素数２−
３の低級アルケニロキシ基（例、シンナミロキシ等のビ
ニロキシ，プロペニロキシ，アリロキシ，イソプロペニ
ロキシなどのアルケニロキシ部を持つものなど）、置換
されていてもよいフェノキシ基などのアリールオキシ基
（例、フェノキシ，ｐ−ニトロフェノキシ，ナフトキシ
など）を示す〕で表される基などを導入するのが好まし
い。
【００１１】とりわけ、プロドラッグとして用いる場合
のＹで表されるエステル化されたカルボキシル基として
のエステル化されたカルボキシル基の好ましい基として
は−ＣＯＯＭe、−ＣＯＯＥt、−ＣＯＯtＢu、−ＣＯＯ
Ｐr、ピバロイロメトキシカルボニル、１−（シクロヘ
キシルオキシカルボニロキシ）エトキシカルボニル、５
−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イ
ルメトキシカルボニル、アセトキシメチルオキシカルボ
ニル、プロピオニロキシメトキシカルボニル、ｎ−ブチ
リロキシメトキシカルボニル、イソブチリロキシメトキ
シカルボニル、１−（エトキシカルボニロキシ）エトキ
シカルボニル、１−（アセチロキシ）エトキシカルボニ
ル、１−（イソブチリロキシ）エトキシカルボニル、シ
クロヘキシルカルボニルオキシメトキシカルボニル、ベ
ンゾイロキシメトキシカルボニル、シンナミロキシカル
ボニル、シクロペンチルカルボニロキシメトキシカルボ
ニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメトキシ、２
−（イソブチリロキシカルボニル）−２−プロピリデン
エトキシカルボニル、（３−フタリジリデン）エトキシ
カルボニルなどが挙げられる。式（I）において、Ｘと
してはとりわけ−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ3、−ＣＯＮ
Ｈ2等が好ましい。又、Ｙとしては−ＣＯＯＨ又は生体
内でカルボキシル基に変わり得る基が好ましい。式
（I）において、Ｘが−ＣＯＯＣＨ3，Ｙが−ＣＯＯＨ又
は生体内でカルボキシル基に変わり得る基でかつ、Ａ，
Ｒ10，Ｒ12，Ｒ13及びｎが上述の好ましい基である化合
物は、活性が特にすぐれている。
【００１２】本発明化合物（I）は分子内に１ないしそ
れより多い不斉炭素を有するが、これら不斉炭素に関し
Ｒ配置、Ｓ配置のいずれも本発明に包含される。尚、化
合物（I）は水和物であってもよく、水和物も含め以下
化合物（I）と称する。化合物（I）の塩としては、例え
ば塩酸塩，臭化水素酸塩，硫酸塩，硝酸塩，燐酸塩など
の無機酸塩、例えば酢酸塩，酒石酸塩，クエン酸塩，フ
マール酸塩，マレイン酸塩，トルエンスルホン酸塩，メ
タンスルホン酸塩などの有機酸塩、たとえばナトリウム
塩，カリウム塩，カルシウム塩，アルミニウム塩などの
金属塩、たとえばトリエチルアミン塩，グアニジン塩，
アンモニウム塩，ヒドラジン塩，キニーネ塩，シンコニ
ン塩などの塩基との塩などの薬理学的に許容されうる塩
があげられる。
【００１３】好ましい化合物としては具体的には、
（Ｓ）−４−（４−アミジノベンゾイル−Ｌ−チロシ
ル）−３−メトキシカルボニルメチル−２−オキソピペ
ラジン−１−酢酸，（Ｓ）−４−（４−アミジノベンゾ
イル−Ｌ−チロシル）−３−メトキシカルボニルメチル
−２−オキソピペラジン−１−酢酸 塩酸塩，（Ｓ）−
４−（４−アミジノベンゾイル−Ｌ−チロシル）−３−
メトキシカルボニルメチル−２−オキソピペラジン−１
−酢酸 メタンスルホン酸塩，（Ｓ）−４−（４−アミ
ジノベンゾイル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシル）−３−メ
トキシカルボニルメチル−２−オキソピペラジン−１−
酢酸，（Ｓ）−４−（４−アミジノベンゾイル−Ｏ−エ
チル−Ｌ−チロシル）−３−メトキシカルボニルメチル
−２−オキソピペラジン−１−酢酸，（Ｓ）−４−（４
−アミノエチルベンゾイル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシ
ル）−３−メトキシカルボニルメチル−２−オキソピペ
ラジン−１−酢酸等が挙げられる。
【００１４】本発明化合物（I）〔式（Ｉ′）の化合物
を含む〕はたとえば下記のような方法で製造することが
できる。以下の製法の説明において、原料化合物及び中
間体中に含まれる。Ｒ10，Ｒ12，Ｒ13はペプチド分野で
通常用いられている保護基を有していてもよく、以下の
説明ではこれら保護された基も含めていることを示す。
尚これら官能基の導入と脱離は慣用技術に従って行える
ことはいうまでもない。 ａ）式
【化６】 〔式中、各記号は前記と同意義〕で表される化合物を縮
合反応に付すか、 ｂ）
【化７】 〔式中各記号は前記と同意義〕で表される化合物と式
【化８】 〔式中各記号は前記と同意義〕で表される化合物とを縮
合反応に付すことによって製造することができる。
【００１５】本発明の化合物（I）の製造法としての
ａ）法およびｂ）法の縮合反応としては、通常のペプチ
ドにおけるアミド結合形成反応、例えば、活性エステル
または混合酸無水物または酸塩化物の方法によって実施
することができる。例えば、化合物（II）と化合物（II
I）または化合物（IV）と化合物（V）の縮合反応におい
て、化合物（II）または化合物（IV）と２，４，５−ト
リクロロフェノール、ペンタクロロフェノール、２−ニ
トロフェノール、または４−ニトロフェノール、などの
フェノール類またはＮ−ヒドロキシスクシニミド、Ｎ−
ヒドロキシ−５−ノルボルネン−エンド−２，３−ジカ
ルボキシイミド（ＨＯＮＢ）、１−ヒドロキシベンズト
リアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｎ−ヒドロキシピペリジンな
どのＮ−ヒドロキシ化合物をジシクロヘキシルカルボジ
イミドなどの触媒の存在下に縮合させ、活性エステル体
に変換した後、縮合させることによって行うことができ
る。化合物（II）または化合物（IV）をイソブチルクロ
ロホルメートと反応させることによって、混合酸無水物
を得た後、縮合させることもできる。
【００１６】また、化合物（II）と化合物（III）また
は化合物（IV）と化合物（V）との該縮合反応はジシク
ロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイ
ミダゾール、ジフェニルリン酸アジド、シアノリン酸ジ
エチルなどのペプチド形成試薬を単独で用いて縮合させ
ることも出来る。該縮合反応において、化合物（II），
（II′）または化合物（IV）の式中に存在するアミジノ
基は無機酸（例、塩化水素、硫酸、硝酸、臭化水素）の
塩として存在するか、tert−ブトキシカルボニル基又は
ベンジルオキシカルボニル基で保護されていることが好
ましい。該縮合反応は上記いずれの場合も、好ましくは
有機塩基（例、トリエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジ
ン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン）又は無機塩
基（炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム）の添加によって反応を促進させることができる。反
応温度は通常−２０〜＋５０℃であり、好ましくは０℃
〜室温付近であり、通常用いる溶媒としては例えば水、
ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ピ
リジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、クロロホルム、塩化
メチレンなどがあげられ、単独もしくは混合溶媒として
用いてもよい。
【００１７】最終方法の生成物に含有されているカルボ
キシル基の保護基（一般式（I）中、Ｘ又はＹのカルボ
キシル基の保護基であるベンジル基またはtert−ブチル
基）及び／又はフェノール性水酸基若しくはアルコール
性水酸基の保護基（一般式（I）中、Ｒ10，Ｒ12，Ｒ13
及びＸの水酸基の保護基であるベンジル基またはtert−
ブチル基）は、それ自体公知の方法で除去することがで
きる。例えばベンジルエステル基またはベンジルエーテ
ル基を有する化合物はパラジウム、白金のような貴金属
触媒の存在下に水素添加することにより、カルボン酸誘
導体を得ることができるし、tert−ブチルエステル基ま
たはtert-ブチルエーテル基を有する化合物はトリフル
オロ酢酸、塩化水素のような酸による処理によりカルボ
ン酸誘導体を得ることができる。化合物（I）の塩は、
化合物（I）を製造する反応自体で得ることもできる
が、必要に応じ酸、アルカリ、塩基を加えて上述の如き
化合物（I）の塩を製造することもできる。
【００１８】かくして得られる本発明の目的化合物
（I）は反応混合物から通常の分離精製手段、たとえば
抽出，濃縮，中和，濾過，再結晶，カラムクロマトグラ
フィー，薄層クロマトグラフィーなどの手段を用いるこ
とによって単離することができる。化合物（I）は少な
くとも２個の立体異性体が存在し得る。これら個々の異
性体およびこれら混合物のいずれも当然本発明の範囲に
包含されるものであり、所望によりこれらの異性体を個
別に製造することもできる。上記の式（III），（I
V），（V）で表される原料化合物、及び下記する式（I
X），（X），（XII），（XIII），（XIV）および（XV）
で表される原料化合物のそれぞれ単一の異性体を用いて
記載の反応を行うことにより、化合物（I）の単一の光
学異性体を得ることができるし、また生成物が二種類以
上の異性体混合物の場合にはこれを通常の分離方法、た
とえば光学活性酸（例、カンファースルホン酸，酒石
酸，ジベンゾイル酒石酸など）、光学活性塩基（例、シ
ンコニン，シンコニジン，キニーネ，キニジン，α−メ
チルベンジルアミン，デヒドロアビエチルアミンなど）
との塩を生成させる方法や、各種のクロマトグラフィ
ー，分別再結晶などの分離手段によって、それぞれの異
性体に分離することもできる。
【００１９】本発明の原料化合物（II）および（II′）
は自体公知の化合物であり、式（III）、（IV）および
（V）で表される原料化合物は自体公知の方法に準じて
製造することができるが、たとえば次の反応式で示され
る方法によっても製造することができる。以下の記載に
おいて、式（III）の化合物を単に（III）と表すことが
ある。他の化合物も同様に記すことがある。
【００２０】
【化９】
【化１０】
【００２１】上記反応式中、Ｒはアミノ酸のアミノ基の
保護基でありベンジルオキシカルボニル基若しくはtert
−ブトキシカルボニル基等を示す。Ｒ10，Ｒ12，Ｒ13及
びＸはフェノール性水酸基又はアルコール性水酸基の保
護基を有していてもよく、このような保護基としては例
えばtert−ブチル基，置換または非置換ベンジル基を示
す。Ｘ又はＹのカルボキシル基、ベンジル基又はtert-
ブチル基等の保護基を有していてもよい。上記反応式で
示される化合物（III）の製造法について、さらに詳し
く説明すると、（VI）と（VII）を反応させて化合物（V
III）を得る反応はアミノ基に対する通常のアルキル化
反応であり、化合物（VI）と化合物（VII）を、塩基
（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウ
ム、フッ化セシウムなどの無機塩基または、トリエチル
アミン、ピリジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジ
ンなどの有機塩基）の存在下、通常０〜＋１００℃程度
の温度で反応させることにより製造することができる。
反応溶媒としてはたとえばアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエン、
塩化メチレンなどの有機溶媒があげられる。ついで化合
物（VIII）とアミノ酸のＮ−保護誘導体（IX）の縮合反
応による化合物（X）の製造は通常のアミノ酸のペプチ
ド結合形成反応であり、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩ
Ｉ）の縮合反応と同様の反応条件によって製造すること
ができる。
【００２２】かくして得られた化合物（X）から環状化
合物（XI）への環化反応は、酸触媒による環化反応であ
り、たとえば触媒としては、ｐ−トルエンスルホン酸、
カンファースルホン酸、メタンスルホン酸などの有機ス
ルホン酸を触媒として用いることができる。反応は通常
トルエン、ベンゼン、酢酸エチル、１，２−ジクロロエ
タンなどの溶媒中で化合物（X）を反応温度０〜＋１０
０℃、好ましくは＋３０〜＋８０℃で反応させることに
より化合物（XI）が得られる。ついで化合物（XI）から
化合物（XII）への還元反応は二重結合の還元反応であ
り、たとえば白金、パラジウム、ラネーニッケルなどの
金属やそれらと任意の担体との混合物を触媒とする接触
還元、たとえば水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化
ホウ素ナトリウムなどの金属水素化化合物による還元に
よって容易に製造することができる。上記反応は通常有
機溶媒（例、メタノール、エタノール、ジオキサン、酢
酸エチル）の存在下に行われ、反応温度は還元手段によ
って異なるが一般には−２０〜＋１００℃程度が好まし
い。本反応は常圧で充分目的を達成することができる
が、都合によっては加圧下に反応を行ってもよい。また
本反応は、Ｒがベンジルオキシカルボニル基を示し、接
触還元反応によって還元反応を行った場合にはＲの脱保
護反応も同時に進行し、化合物（V）を一挙に得ること
ができる。
【００２３】（XII）→（V）および（XIV）→（III）の
脱保護反応は通常のペプチドのアミノ基の保護基を除去
反応であり、Ｒがベンジルオキシカルボニル基を表す場
合は、白金、パラジウム、ロジウムなどの金属を触媒と
する接触還元反応によって除去することができる。また
Ｒがtert−ブトキシカルボニル基を表すときは、メタノ
ール、エタノール、酢酸エチル、ジオキサンなどの有機
溶媒中、トリフルオロ酢酸、塩化水素などの酸によって
容易に除去することができる。化合物（V）とアミノ酸
誘導体（XIII）との縮合反応および化合物（II′）と化
合物（XV）との縮合反応はアミド結合形成反応であり、
化合物（II）と化合物（III）の縮合反応と同様の方法
によって製造することができる。式（XIII）で表される
原料化合物は、例えば J. Am. Chem. Soc., ７７（１９
５５）に記載の方法に準じて製造することができる。さ
らに一般的にＲ10がそれぞれ置換されていてもよい低級
アルキルオキシ、低級アルケニルオキシ、低級アルキニ
ルオキシ、低級アルカノイルオキシ、カルバモイルオキ
シ、又はメタンスルホニルオキシ基である化合物（XII
I）はアミノ基をベンジルオキシカルボニル基若しくはt
ert−ブトキシカルボニル基で保護したチロシン若しく
は３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン（ＤＯＰＡ）
と硫酸ジメチル、硫酸ジエチルなどのジアルキル硫酸、
若しくはハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニ
ル、アシルハライド、酸無水物、アルキルイソシアネー
ト、アルキルスルフォニルハライドなどを反応させるこ
とによって製造できる。反応は塩基（例、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、フッ化セシウムなどの無機塩
基又はトリエチルアミン、ピリジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノピリジンなどの有機塩基）の存在下、通常３
０〜１００℃程度の温度で行うことができる。反応溶媒
としてはたとえば水、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエン、塩化
メチレンなどがあげられる。
【００２４】またＲ10が低級アルキニル基、低級アルケ
ニル基、低級アルキルオキシカルボニル基である化合物
（XIII）はそれ自体公知の方法に準じて製造できる。例
えばJ. Chem. Soc., Chem. Commun., ９０４（１９８
７）、J. Am. Chem. Soc., １０９，５４７（１９８
１）、J. Org. Chem., ４８，３２５２（１９８３）に
記載の方法により製造できる。式（XIII）で表される化
合物のうちＲ10がニトロ基またはハロゲン原子でＲ12，
Ｒ13の水素原子の化合物は公知化合物で市販されている
ものが使用できる。また一般的に式（XIII）で表される
化合物はα−アミノ酸の合成法として用いられる方法に
よって製造することもできる。例えば J. Am. Chem. So
c., ７０，１４５１（１９４８）、Proc. Chem. Soc.,
１１７（１９６２）、J. Am. Chem.Soc., ６５，２２１
１（１９４３）に記載の方法に準じて製造することがで
きる。さらに式（XIII）で表される化合物のそれぞれの
光学異性体は文献公知の方法に準じて製造することがで
きる。例えばＵ．Ｓ．Ｐ．，３８４１９６６（１９４
６）に記載の方法に準じて製造することができる。
【００２５】式（XIV）で表される化合物のうちＲ10が
ホルミル基の化合物はＲ10がアリル基である式（XIV）
の化合物を四酸化ルテニウムで酸化することにより製造
することができる。式（XIV）で表される化合物のうち
Ｒ10がヒドロキシメチル基の化合物はＲ10がホルミル基
である化合物（XIV）を水素化ホウ素ナトリウムで還元
することにより製造できる。式（XIV）で表される化合
物のうちＹがプロドラックとして用いるエステル化され
たカルボキシル基である化合物は文献公知の方法に準じ
て製造することができる。すなわちChem．Pharm. Bul
l., ３１，２６９８（１９８３），Chem. Pharm. Bul
l., ３２，２２４１（１９８４），J. Antibiotics, ４
０，８１（１９８７），J. Antibiotics, ４５，１３５
８（１９９２）などに記載の方法に準じて製造すること
ができる。さらに一般的にはＹがカルボキシル基である
化合物（XIV）をChem. Pharm. Bull., ３１，２６９８
（１９８３），Chem. Pharm. Bull.,３２，２２４１
（１９８４），J. Antibiotics, ４０，８１（１９８
７），J.Antibiotics. ４５，１３５８（１９９２）な
どに記載の公知の有機ハロゲン化物と塩基（例、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、炭酸水素ナトリウム、フッ化セシウムなどの無
機塩基又はトリエチルアミン、ピリジン、４−Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基）の存在下通常
−２０〜１００℃の温度で反応させることにより製造で
きる。反応溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、アセトニトリル、塩化メチレン、酢酸エチル、テト
ラヒドロフランなどがあげられる。上記の化合物（I）
およびその中間体の製造法において、反応に用いる化合
物は反応に支障のない限り、たとえば塩酸塩，臭化水素
酸塩，硫酸塩，硝酸塩，燐酸塩などの無機酸塩、たとえ
ば酢酸塩，酒石酸塩，クエン酸塩，フマール酸塩，マレ
イン酸塩，トルエンスルホン酸塩，メタンスルホン酸塩
などの有機酸塩、たとえばナトリウム塩，カリウム塩，
カルシウム塩，アルミニウム塩などの金属塩、たとえば
トリエチルアミン塩，グアニジン塩，アンモニウム塩，
ヒドラジン塩，キニーネ塩，シンコニン塩などの塩基と
の塩などの塩の形で用いられてもよい。上記製法により
化合物（I）が遊離体得られた場合は常法によりその塩
に変換し、又化合物（I）の塩で得られた場合はその塩
を化合物（I）に常法により変換することができる。
【００２６】式（I）の化合物（その水和物を含む）
は、低毒性で安全な化合物であり、血小板のフィブリノ
ーゲンレセプター（糖蛋白質IIb/IIIa）に対するフィブ
リノーゲン、フィブロネクチンおよびフォンウィルブラ
ンド因子（von Willebrand factor）の結合、および様
々な型の細胞の表面上の相当するレセプターに対するそ
れらのおよびビトロネクチン、コラーゲンおよびラミニ
ンのような他の粘着性蛋白質の結合を阻害する。それ故
に、本発明の化合物は、細胞−細胞および細胞−マトリ
ックス相互作用に影響を与え、特に、該化合物は、血小
板トロンビンの育成を妨害するので、ヒトを含む哺乳動
物の末梢動脈閉塞、急性心筋梗塞（ＡＭＩ）、深部静脈
血栓、肺塞栓、解離性動脈瘤、一過性脳虚血発作（ＴＩ
Ａ）、脳卒中および他の閉塞関連障害、不安定狭心症、
汎発性血管内凝固（ＤＩＣ）、敗血症、外科または感染
性ショック、術後および分娩後外傷、心肺バイパス外科
手術、不適合輸血、胎盤早期剥離、血栓性血小板減少性
紫斑病（ＴＴＰ）、蛇毒および免疫病のごとき過剰凝集
による急性または慢性の腎疾患、炎症、動脈硬化、溶血
性尿毒症性症候群、対象性末梢性壊死、褥創の治療また
は予防に用いることができる。さらに本発明化合物
（I）は血栓溶解剤の作用増強と再閉塞防止、ＰＴＣＡ
後の再閉塞防止、透析による血小板減少症の防止、人工
血管および臓器による血栓防止に用いることができるほ
か、癌転移を阻害し抗腫瘍剤としても使用できる。
【００２７】式（I）の化合物（その水和物およびその
塩を含む）を含有する医学的組成物は、例えば錠剤、ラ
ッカー処理錠剤、糖被覆錠剤、硬質および軟質ゼラチン
カプセル、溶液、乳濁液または懸濁液の形態で経口的
に、または、坐剤の形態で直腸的にまたはスプレーとし
て投与することができる。しかしながら、投与はまた、
例えば注射用溶液の形態で非経口的に行うこともでき
る。上記の各形態の製剤は、それぞれ常法に従い、必要
により賦形剤等を用いて製造することができる。錠剤、
ラッカー処理錠剤、糖被覆錠剤および硬質ゼラチンカプ
セルを製造するために、活性化合物を薬学的に不活性な
無機または有機賦形剤と混合することができる。錠剤、
糖被覆錠剤および硬質ゼラチンカプセルに対して使用す
ることのできるこのような賦形剤の代表例は、ラクトー
ス、とうもろこし澱粉またはその誘導体、タルク、ステ
アリン酸またはその塩である。軟質ゼラチンカプセルに
対する適当な賦形剤の例は、植物油、ワックス、脂肪、
半固体および液状のポリオールである。しかしながら、
活性化合物の特性が適当である場合は、軟質ゼラチンカ
プセルを使用する場合に、何れの賦形剤も必要でない。
【００２８】溶液およびシロップの製造に対して適当な
賦形剤の例は、水、ポリオール、シュクロース、転化糖
およびグルコースである。注射用溶液に対する適当な例
は、水、アルコール、ポリオール、グリセロールおよび
植物油である。坐剤に対する適当な例は、天然または硬
化油、ワックス、脂肪および半液状または液状のポリオ
ールである。薬学的組成物は、更に、防腐剤、可溶化
剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味
料、浸透圧を変化する塩、緩衝剤、被覆剤または酸化防
止剤を含有することができる。前述した疾患を抑制また
は防止する活性化合物の投与量は、広範囲な限界内で変
化することができる。そして勿論それぞれの特定の場合
における個々の状況に適合するように調節しなければな
らない。一般に、１日につき約０．０１〜２０mg／kg、
好ましくは約０．１〜４mg／kgの投与量が成人に対する
経口投与において適当である。非経口の場合、通常成人
に対し１日につき約０．００５〜１．０mg／kg、好まし
くは約０．０１〜０．３mg／kgの投与が好ましい。
【００２９】
【発明の効果】本発明は、細胞接着を調節または阻害す
ることにより各種疾患に対する予防、治療に有効な化合
物及び医薬を提供する。特に本発明化合物は、経口投与
により長時間に亘りＡＤＰによる血小板凝集抑制作用を
発揮することから公知の同作用物質に比べ、より強くし
かもより持続性のある抗血栓剤になり得る。
【００３０】
【実施例】以下、試験例、参考例及び実施例により本発
明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定され
るものではない。 試験例１ In vitro 結合実験
【方法】モルモットのクエン酸加血液より洗浄血小板を
調製し Hepes・Tyrode液（ｐＨ７．５）に浮遊させ血小
板数を５０万／μlに調製した。この血小板浮遊液７０
μlにＡＤＰ溶液１０μl（最終濃度：５×１０-5Ｍ）を
添加し、室温で１５分間放置した。被験薬溶液および
125Ｉ−fibrinogen 溶液（最終濃度：０．１μＭ）８０
μlを添加し、室温で２時間放置した。反応液１００μl
を２０％ショ糖緩衝液に重層して３,０００rpmで２０分
間遠心分離を行い血小板結合性と非結合性の125Ｉ−fib
rinogen を分離した。血小板結合性125Ｉ−fibrinogen
の放射活性を測定し、対照群（緩衝液処理）の特異的結
合に対する被験薬処理群の値より結合阻害率を求めた。 実施例１の化合物の125Ｉ−fibrinogen のモルモット活
性化血小板への特異的結合に対する作用 ＩＣ50値：２．７×１０-9Ｍ（ｎ＝３；ここでｎは実験
対象動物個体数を示す。以下の試験例においてｎは同
義）
【００３１】試験例２ In vitro 血小板凝集の測定
【方法】ヒトの場合は２週間以上薬物を服用していない
健常男子の上腕静脈より、モルモットはペントバルビタ
ール麻酔下（２０mg／kg，i.p.）、腹部大動脈からクエ
ン酸ナトリウムを抗凝固剤として（最終濃度：０．３８
％，ヒト；０．３１５％，モルモット）採血した。クエ
ン酸加血液を９５０rpmで１０分間および２,０００rpm
で１０分間それぞれ室温下で遠心分離を行い、多血小板
血漿（ＰＲＰ）および乏血小板血漿（ＰＰＰ）を得、Ｐ
ＲＰをＰＰＰで希釈して血小板数を５００,０００／μl
に調製した。血小板凝集はBornの方法（Nature １９
４：９２７，１９６２）に従い、アグリゴメーター（ヘ
マトレーサー ６，東亜医用電子）を用いて分光学的に
測定した。ＰＲＰ（２５０μl）を３７℃で２分間保温
後、被験薬溶液２５μlを加え、その２分後に凝集惹起
剤２５μlを加えた。被験薬の効果は対照群の最大凝集
率に対する被験薬処置群の最大凝集率の抑制率で示し
た。ＡＤＰは最大凝集の得られる最小濃度を用いた
（０．６−１μＭ）。 実施例化合物のＡＤＰによる血小板凝集に対する抑制作用 ────────────────────────────── 化合物の ＡＤＰによる血小板凝集抑制作用ＩＣ50値(Ｍ) 実施例番号 ヒト(n＝3) モルモット(n＝3) ────────────────────────────── １ 2.0×10-8 3.7×10-8 ３ 1.0×10-8 1.5×10-8 ４ − 1.2×10-7 ５ 4.0×10-8 3.4×10-8 １４ 1.6×10-8 3.3×10-8 １８ 2.0×10-8 2.6×10-8 １９ 2.1×10-8 2.2×10-8 ２１ 2.6×10-8 3.8×10-8 ２２ 1.8×10-8 4.7×10-8 ２３ 1.7×10-8 3.8×10-8 ２４ 2.4×10-8 4.6×10-8 ３１ 1.2×10-8 1.8×10-8 ────────────────────────────── （−未測定）
【００３２】試験例３ Ex vivo 血小板凝集実験
【方法】一晩絶食させたモルモットに被験薬溶液を経口
投与（２ml／kg）して１，４および２４時間後にペント
バルビタール麻酔下（２０mg／kg，i.p.）に採血した。
上述の方法でＰＲＰを調製し、ＡＤＰによる血小板凝集
を測定し対照群の凝集率に対する被験薬投与群の凝集率
から抑制率を求めた。被験薬は蒸留水に溶かして経口投
与した。 実施例１の化合物のモルモットでのＡＤＰ凝集抑制作用 ３mg／kg 経口投与 １時間後 抑制率：１００％（ｎ
＝４） ３mg／kg 経口投与 ４時間後 抑制率：１００％（ｎ
＝４） ３mg／kg 経口投与２４時間後 抑制率：１００％（ｎ
＝３） 実施例３の化合物のモルモットでのＡＤＰ凝集抑制作用 １mg／kg 経口投与 １時間後 抑制率： ９５％（ｎ
＝６） １mg／kg 経口投与 ４時間後 抑制率：１００％（ｎ
＝６）
【００３３】参考例１ Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）グリシン tert−ブ
チルエステル ２，２−ジメトキシエチルアミン１５０ｇ、無水炭酸カ
リウム２００ｇおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
１．４リットルの混合物にクロロ酢酸 tert−ブチルエ
ステル１００mlを２０−２５℃でかき混ぜながら加え
る。２時間かき混ぜた後、クロロ酢酸 tert−ブチルエ
ステル１００mlを加え２０−２５℃で７時間かき混ぜ
る。反応液に氷水１．４リットルを加え、酢酸エチルで
抽出する。有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後減圧下に溶媒を留去する。残留物を減圧蒸
留に付し、沸点８０−８５℃（０．４mmHg）の画分を目
的物として得る。 収量 １６３ｇ。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣl3）δ：1.49(s,9H), 2.75
(d,J=5.4Hz,2H), 3.33(s,2H), 3.39(s,6H), 4.47(t,J=
5.4Hz,1H)
【００３４】参考例２ ３−メトキシカルボニルメチル−２−オキソピペラジン
−１−酢酸 tert−ブチルエステル しゅう酸塩 Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）グリシン tert−ブ
チルエステル４４ｇおよびＮ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−アスパラギン酸 β−メチルエステル４９．５
ｇを塩化メチレン４００mlに溶解した溶液に１−エチル
−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
４４ｇを氷冷下かき混ぜながら加える。１０分間氷冷下
で、ついで室温で５０分間かき混ぜる。反応液に水３０
０mlおよび５％ＫＨＳＯ4水溶液１００mlを加え振り混
ぜる。有機層を分離し、水層は塩化メチレン２００mlで
抽出する。有機層を合わせ、水洗、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後減圧下に溶媒を留去する。得られる残留物（８
８ｇ）をトルエン１リットルに溶解し、ｐ−トルエンス
ルホン酸４．０ｇを加え７０−７５℃で４時間かき混ぜ
る。冷後反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下に溶媒を留去する。残
留物をシリカゲル（６００ml）のカラムクロマトグラフ
ィーに付し、溶出液（酢酸エチル−ヘキサン＝１：１）
１リットルで溶出される画分を集め減圧濃縮する。得ら
れる残留物６８ｇを酢酸エチル１．５リットルに溶解し
た溶液に１０％パラジウム−炭素１６ｇを加え、水素気
流中で３時間はげしくかき混ぜる。触媒をろ去したろ液
にしゅう酸２水和物２０．２ｇをメタノール２００mlに
溶解した溶液を加え放置する。析出する結晶をろ取し、
酢酸エチルで洗い乾燥すると目的化合物４６．８ｇが得
られる。 融点 １４６−１４７℃ 比旋光度〔α〕D 23−２６．０°（ｃ＝０.６０３，メタ
ノール） 元素分析値：Ｃ13Ｈ22Ｎ2Ｏ5・Ｃ2Ｈ2Ｏ4として 計算値：Ｃ，47.87； Ｈ，6.43； Ｎ，7.44 実測値：Ｃ，47.79； Ｈ，6.20； Ｎ，7.42
【００３５】参考例３ （Ｓ）−４−Ｌ−チロシル−３−メトキシカルボニルメ
チル−２−オキソピペラジン−１−酢酸 tert−ブチル
エステル 酢酸塩 （Ｓ）−３−メトキシカルボニルメチル−２−オキソピ
ペラジン−１−酢酸tert−ブチルエステル１．６５ｇ、
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−チロシン１．９ｇ
をジクロルメタン１５mlに溶解し、室温でかき混ぜなが
ら１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カ
ルボジイミド塩酸塩１．４４ｇを加え１時間かき混ぜ
る。反応液を減圧濃縮し、得られる油状物を酢酸エチル
に溶解し、有機層を５％硫酸水素カリウムで洗い、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下に溶媒を留去する。得
られる残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー
（溶出液：酢酸エチル：ヘキサン＝７：３）に付し、
（Ｓ）−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−チ
ロシル）−３−メトキシカルボニルメチル−２−オキソ
ピペラジン−１−酢酸 tert−ブチルエステルの無色油
状物２．０ｇを得る。 ＩＲνmax cm-1: 3332, 2952, 1740, 1646, 1613, 151
4, 1444, 1367, 1227,1153. ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.46(9H,s), 2.30-2.53(1H,m),
2.72-3.13(5H,m), 3.50-3.72(2H,m), 3.63(3H,s), 3.8
5(1H,d,J=12Hz), 4.07(1H,d,J=12Hz), 4.70-4.90(1H,
m), 4.90-5.05(1H,m), 5.11(2H,s), 5.50-5.67(2H,m),
6.76(2H,d,J=8.2Hz), 7.03(2H,d,J=8.2Hz), 7.36(5H,
s). 得られた（Ｓ）−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−チロシル）−３−メトキシカルボニルメチル−２
−オキソピペラジン−１−酢酸 tert−ブチルエステル
１．３ｇ、１０％パラジウム−炭素３００mg、酢酸１８
０mgおよびメタノール２０mlの混合物を水素気流中で３
０分間かき混ぜる。触媒をろ去し、ろ液を減圧下に濃縮
し、（Ｓ）−４−Ｌ−チロシル−３−メトキシカルボニ
ルメチル−２−オキソピペラジン−１−酢酸 tert−ブ
チルエステル酢酸塩の無色油状物１．０ｇを得る。本品
は精製することなくつぎの反応に用いることができる。
【００３６】実施例１ （Ｓ）−４−（４−アミジノベンゾイル−Ｌ−チロシ
ル）−３−メトキシカルボニルメチル−２−オキソピペ
ラジン−１−酢酸 塩酸塩 参考例３で得られた（Ｓ）−４−Ｌ−チロシル−３−メ
トキシカルボニルメチル−２−オキソピペラジン−１−
酢酸 tert−ブチルエステル１．０ｇおよび炭酸水素ナ
トリウム３８０mgを水２０mlおよびジオキサン１０mlの
混合液に溶解しはげしくかき混ぜながら４−アミジノベ
ンゾイルクロリド塩酸塩５０５mgを１０分間にわたって
加える。１時間かき混ぜた後、反応液を減圧下に濃縮す
る。得られる残留物にトリフルオロ酢酸１０mlを加え１
時間かき混ぜる。反応液を減圧下に濃縮乾固し、残留物
を１Ｎ塩酸５mlに溶かし、ワコーゲルＬＰ−Ｃ１８カラ
ム（溶出液：７．５％アセトニトリル水溶液）に付し、
目的物画分を集め凍結乾燥し目的化合物５５０mgを無色
粉末として得る。 比旋光度：〔α〕D 23＋９１°（ｃ＝０.２，Ｈ2Ｏ） 元素分析値：Ｃ26Ｈ29Ｎ5Ｏ8・ＨＣl（５７６．０）と
して 計算値：Ｃ，54.22； Ｈ，5.25； Ｎ，12.16 実測値：Ｃ，53.94； Ｈ，5.31； Ｎ，11.93.
【００３７】参考例４ （Ｓ）−４−Ｏ−tブチル−Ｌ−チロシル−３−メトキ
シカルボニルメチル−２−オキソピペラジン−１−酢酸
tert−ブチルエステル 酢酸塩 （３）−メトキシカルボニルメチル−２−オキソピペラ
ジン−１−酢酸 tert−ブチルエステル１．８７ｇ、お
よびＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｏ−tブチル−Ｌ
−チロシン２．４３ｇを参考例３と同様に処理し、
（Ｓ）−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｏ−t
ブチル−Ｌ−チロシル）−３−メトキシカルボニルメチ
ル−２−オキソピペラジン−１−酢酸 tert−ブチルエ
ステルの無色油状物３．２ｇが得られる。 ＩＲνmax cm-1: 3300, 2980, 1740, 1655, 1505, 144
0, 1365, 1237, 1160. ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.31(9H,s), 1.46(9H,s), 2.35
-2.51(1H,m), 2.70-3.18(5H,m), 3.57-3.70(2H,m), 3.6
3(3H,s), 3.81(1H,d,J=17Hz), 4.02(1H,d,J=17Hz), 4.7
5-4.88(1H,m), 5.00(1H,t,J=5.2Hz), 5.10(2H,s), 5.65
(1H,d,J=8.8Hz),6.91(2H,d,J=8.4Hz), 7.10(2H,d,J=8.4
Hz), 7.35(5H,s). 得られた（Ｓ）−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｏ−tブチル−Ｌ−チロシル）−３−メトキシカルボ
ニルメチル−２−オキソピペラジン−１−酢酸tert−ブ
チルエステル３．２ｇ、１０％パラジウム炭素１．０
ｇ、酢酸３００mgおよびメタノール５０mlの混合物を水
素気流中で３０分間かき混ぜる。触媒をろ去して除き、
ろ液を減圧濃縮し、目的物の無色油状物２．８０ｇを得
る。本品はそのままつぎの反応に使用できる。
【００３８】実施例２ （Ｓ）−４−（４−アミジノベンゾイル−Ｌ−チロシ
ル）−３−メトキシカルボニルメチル−２−オキソピペ
ラジン−１−酢酸 参考例４で得られた（Ｓ）−４−Ｏ−tブチル−Ｌ−チ
ロシル−３−メトキシカルボニルメチル−２−オキソピ
ペラジン−１−酢酸 酢酸塩２．８０ｇ、炭酸水素ナト
リウム８４０mgを水４０mlおよびジオキサン２０mlの混
合液に溶解し、激しくかき混ぜながら４−アミジノベン
ゾイルクロリド塩酸塩１．１ｇを２０分間で加える。反
応液を減圧濃縮し、得られる粗生成物をトリフルオロ酢
酸３０mlに溶かし、１時間放置後、減圧濃縮する。残留
物をＭＣＩ ＧＥＬ ＣＨＰ２０Ｐカラム（１０％アセ
トニトリル水溶液）で精製する。目的物画分を濃縮し、
得られる残留物を水−メタノールから再結晶すると目的
化合物の無色結晶１．９ｇが得られる。 融点 ２２９−２３５℃ 比旋光度：〔α〕D 20＋８２°（ｃ＝１.０，Ｈ2Ｏ） 元素分析値：Ｃ26Ｈ29Ｎ5Ｏ8・３/２Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ，55.12； Ｈ，5.69； Ｎ，12.36 実測値：Ｃ，55.38； Ｈ，5.66； Ｎ，12.40.
【００３９】参考例５ （Ｓ）−４−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシル−３−メトキシ
カルボニルメチル−２−オキソピペラジン−１−酢酸
tert−ブチルエステル 酢酸塩 参考例２で得た（Ｓ）−３−メトキシカルボニルメチル
−２−オキソピペラジン−１−酢酸 tert−ブチルエス
テルとＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｏ−メチル−Ｌ
−チロシンとを参考例３と同様の方法で縮合し、ついで
接触還元し（Ｓ）−４−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシル−３
−メトキシカルボニルメチル−２−オキソピペラジン−
１−酢酸 tert−ブチルエステル 酢酸塩の無色油状物
を得る。収率８５％。 同様の方法によって以下の参考例化合物６−９を無色油
状物として得た。
【表１】
【００４０】参考例１０ （Ｓ）−４−Ｌ−３，４−ジメトキシフェニルアラニル
−３−メトキシカルボニルメチル−２−オキソピペラジ
ン−１−酢酸 トリフルオロ酢酸塩 参考例２で得た（Ｓ）−３−メトキシカルボニルメチル
−２−オキソピペラジン−１−酢酸 tert−ブチルエス
テルとＮ−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−３，４−ジ
メトキシフェニルアラニンとを縮合させ、ついで塩化メ
チレン中トリフルオロ酢酸を反応させ、減圧下に溶媒を
留去し、目的化合物の無色油状物を得る。本品は精製す
ることなく次の反応に使用することができる。 参考例１１ （Ｓ）−４−Ｌ−３，４−ジエトキシフェニルアラニル
−３−メトキシカルボニルメチル−２−オキソピペラジ
ン−１−酢酸 トリフルオロ酢酸塩 参考例１０と同様の方法で（Ｓ）−３−メトキシカルボ
ニルメチル−２−オキソピペラジン−１−酢酸 tert−
ブチルエステルとＮ−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−
３，４−ジエトキシフェニルアラニンから製造すること
ができる。 参考例１２ （Ｓ）−３−tert−ブトキシメチル−２−オキソピペラ
ジン−１−酢酸 tert−ブチルエステル シュウ酸塩 Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）グリシン tert−ブ
チルエステルとＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｏ−te
rt−ブチル−Ｌ−セリンとから参考例２と同様の方法で
合成した。 融点 １７８−１８０℃ 比旋光度〔α〕D 20−３０.４°（ｃ＝１.０，ＤＭＳ
Ｏ） 元素分析値 Ｃ15Ｈ28Ｎ2Ｏ4・Ｃ2Ｈ2Ｏ4・０.５Ｈ2Ｏ
として 計算値：Ｃ，51.12 ； Ｈ，7.82 ； Ｎ，7.01 実測値：Ｃ，51.40 ； Ｈ，7.71 ； Ｎ，6.94
【００４１】参考例１３ （Ｓ）−３−（４−tert−ブトキシベンジル）−２−オ
キソピペラジン−１−酢酸 tert−ブチルエステル Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）グリシンとＮ−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−チロシ
ンとから参考例２と同様の方法で合成した。 融点 １２４−１２６℃ 比旋光度〔α〕D 20−８１.７°（ｃ＝０.９７，ＣＨＣl
3） 元素分析値 Ｃ21Ｈ32Ｎ2Ｏ4として 計算値：Ｃ，66.99 ； Ｈ，8.57 ； Ｎ，7.44 実測値：Ｃ，66.92 ； Ｈ，8.54 ； Ｎ，7.38 参考例１２および参考例１３で得られた化合物とＮ−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−チロ
シンとを参考例３と同様の方法で縮合させ、ついで接触
還元することにより参考例１４および１５の化合物が得
られる。 参考例１４ （Ｓ）−４−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−チロシル−３−te
rt−ブトキシメチル−２−オキソピペラジン−１−酢酸
tert−ブチルエステル 酢酸塩 参考例１５ （Ｓ）−４−Ｏ−tert−ブチル−Ｌ−チロシル−３−
（４−tert−ブトキシベンジル）−２−オキソピペラジ
ン−１−酢酸 tert−ブチルエステル 酢酸塩
【００４２】実施例３ （Ｓ）−４−（４−アミジノベンゾイル−Ｏ−メチル−
Ｌ−チロシル）−３−メトキシカルボニルメチル−２−
オキソピペラジン−１−酢酸 参考例５で得た（Ｓ）−４−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシル
−３−メトキシカルボニルメチル−２−オキソピペラジ
ン−１−酢酸 tert−ブチルエステルと４−アミジノベ
ンゾイルクロリドとを実施例２と同様の方法で縮合さ
せ、ついでトリフルオロ酢酸で脱保護した後、ＭＣＩ
ＧＥＬ ＣＨＰ２０Ｐカラム（三菱化成）で精製（溶出
液 Ｈ2Ｏ→５％ＣＨ3ＣＮ→１０％ＣＨ3ＣＮ）し、水
−エタノールから再結晶すると目的化合物の無色結晶が
得られる。収率６６％ 融点 ２０８−２１２℃ 比旋光度〔α〕D 20−７６.７°（ｃ＝１.０３５，ＤＭ
ＳＯ） 元素分析値 Ｃ27Ｈ31Ｎ5Ｏ8・３Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ，53.37 ； Ｈ，6.14 ； Ｎ，11.53 実測値：Ｃ，53.15 ； Ｈ，6.14 ； Ｎ，11.36 同様の方法で参考例５，６，７，８，９，１０，１１，
１４，１５で得た化合物と４−アミジノベンゾイルクロ
リドとを実施例３と同様の操作により以下の実施例４−
１１の化合物を得た。
【００４３】
【表２】
【００４４】
【表３】
【００４５】参考例５と同様の方法によって参考例化合
物１５−２０を無色油状物として得た。
【００４６】
【表４】 参考例１０と同様の方法によって以下の参考例化合物２
１−２６を無色油状物として得た。
【００４７】
【表５】 参考例１５、１６、１７、１８、１９、２０で得た化合
物と４−アミジノベンゾイルクロリドとを実施例３と同
様の操作に付し以下の実施例１２−１７の化合物を得
た。
【００４８】
【表６】 参考例２１、２２、２３、２４、２５、２６で得た化合
物と４−アミジノベンゾイルクロリドとを実施例２と同
様の操作に付し以下の実施例１８−２３の化合物を得
た。
【００４９】
【表７】
【００５０】実施例２４ （Ｓ）−４−｛４−アミジノベンゾイル−（３，４−ジ
ヒドロキシ）−ＤＬ−フェニルアラニル｝−３−メトキ
シカルボニル−２−オキソピペラジン−１−酢酸 参考例２で得た（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メトキ
シカルボニルメチル−２−オキソピペラジン−酢酸 し
ゅう酸塩、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３、４−ジ
（メトキシメチルオキシ）−ＤＬ−フェニルアラニン、
および４−アミジノベンゾイルクロリドを用いて参考例
５、実施例３と同様の操作により題記化合物を無色非晶
粉末として得た。 比旋光度 〔α〕D 20 ６４.２° (Ｃ＝０.５, Ｈ2Ｏ) 元素分析値 ： Ｃ26Ｈ29Ｎ5Ｏ9・２Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ，52.79; Ｈ，5.62; Ｎ，11.84. 実測値：Ｃ，52.83; Ｈ，5.75; Ｎ，11.66. 実施例２５ （Ｓ）−４−｛４−アミジノベンゾイル−（４−クロ
ロ）−ＤＬ−フェニルアラニル｝ー３−メトキシカルボ
ニル−２−オキソピペラジン−１−酢酸 参考例２で得た（Ｓ）−３−メトキシカルボニルメチル
−２−オキソピペラジン−１−酢酸 tert−ブチルエス
テル、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−クロロ−Ｄ
Ｌ−フェニルアラニン、および４−アミジノベンゾイル
クロリドを用いて参考例１０、実施例２と同様の操作に
より題記化合物を無色非晶粉末として得た。 比旋光度 〔α〕D 20 ５６.８°(ｃ＝０.４５, Ｈ
2Ｏ) 元素分析値 ： Ｃ26Ｈ28ＣｌＮ5Ｏ7・Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ，54.22; Ｈ，5.25; Ｎ，12.16. 実測値：Ｃ，53.98; Ｈ，5.31; Ｎ，12.33.
【００５１】参考例２７ エチル Ｎ−tブトキシカルボニル−Ｌ−チロシネート エチル Ｌ−チロシネート塩酸塩２５.０ｇ、炭酸水素
ナトリウム９.４１gを水１２５.０ml、 １,４−ジオキサ
ン１２５.０mlに溶解し、 室温撹拌下二炭酸ジ−tブチル
２５.７mlを加えた。 １時間撹拌した後、 塩化メチレン
により分液抽出し、有機層を減圧濃縮した。 残渣を少量
の酢酸エチルに溶解し、石油エーテルにより結晶化さ
せ、 題記化合物２９.０ｇ(９１.８％)を白色結晶として
得た。 融点 : ８３−８６℃ 比旋光度 〔α〕D 20 : ＋４１.７°(Ｃ＝１.０, ＣＨＣ
l3) 元素分析値 : Ｃ16Ｈ22ＮＯ5・０.１Ｈ2Ｏ 計算値 : Ｃ, 61.96; Ｈ, 7.21; Ｎ, 4.52 分析値 : Ｃ, 61.81; Ｈ, 7.41; Ｎ, 4.51 参考例２８ エチル Ｎ−tブトキシカルボニル−４−トリフルオロ
メタンスルホニルオキシ−Ｌ−フェニルアラネート エチル Ｎ−tブトキシカルボニル−Ｌ−チロシネート
６.０ｇ、 ２,６−ルチジン３.４０ml、 及び４−ジメチ
ルアミノピリジン０.４８ｇを塩化メチレン９７.３mlに
溶解させ、 −３０℃で撹拌下トリフルオロメタンスルホ
ン酸無水物４.９１mlをゆっくり滴下し、 その後室温に
て１時間撹拌した。 反応系に水を加え塩化メチレンにて
分液抽出し、 有機層を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲル
クロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル＝４／１)に
て粗精製し、(酢酸エチル／ペンタン)により結晶化さ
せ、 題記化合物４.９ｇ(５７.２％)を淡赤色結晶として
得た。 融点 : ４９−５０℃ 比旋光度 〔α〕D 20 : ＋３２.３℃(Ｃ＝１.０, ＣＨＣ
l3) 元素分析値 : Ｃ17Ｈ21Ｆ3ＮＯ7Ｓ 計算値 : Ｃ, 46.36; Ｈ, 4.81; Ｎ, 3.18 分析値 : Ｃ, 46.52; Ｈ, 5.07; Ｎ, 3.13
【００５２】参考例２９ エチル Ｎ−tブトキシカルボニル−４−ビニル−Ｌ−
フェニルアラネート エチル Ｎ−tブトキシカルボニル−４−トリフルオロ
ンメタンスルホニルオキシ−Ｌ−フェニルアラネート
２.８９ｇ、 塩化リチウム８３４mg、 ビス(トリフェニル
フォスフィン)パラジウム(II)クロリド９２.１mg、 ２,
６−ジ−tブチル−４−メチルフェノール１４５mg、 ビ
ニルトリブチルチン１.９９mlをＮ,Ｎ−ジメチルホルム
アミド４９.１mlに溶解し、 窒素雰囲気下９０℃にて２
時間撹拌した。反応系にピリジン３.３１ml、 ピリジニ
ウムフルオリド６.６１ml(１.４Ｍテトラヒドロフラン
溶液)を加え、 さらに室温で１８時間撹拌した。 反応系
に水を加え不溶物を濾過して除き、 酢酸エチルにより分
液抽出し有機層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル＝４／１)にて精
製し、題記化合物１.６５ｇ(７８.５％)を淡黄油状物と
して得た。 IRνmax cm-1:2978, 2932, 1738, 1713, 1510, 1444, 1
390, 1366, 1346, 1249,1168, 1095, 1056, 989, 906,
850, 828, 777 NMR(CDCl3) δ:1.24(t,J=7.2Hz,3H), 1.42(s,9H), 2.90
-3.21(m,2H), 4.17(q,J=7.2Hz,2H), 4.47-4.63(m,1H),
4.90-5.08(m,1H), 5.23(d,J=10.8Hz,1H), 5.72(d,J=17.
6Hz,1H), 6.69(dd,J=17.6Hz,J=11.0Hz,1H), 7.10(d,J=
8.0Hz,2H), 7.34(d,J=8.0Hz,2H)
【００５３】参考例３０ Ｎ−tブトキシカルボニル−４−ビニル−Ｌ−フェニル
アラニン エチル Ｎ−tブトキシカルボニル−４−ビニル−Ｌ−
フェニルアラネート１.６５ｇ及び水酸化リチウム・１
水和物０.２４ｇをメタノール：水＝１０：１の混合溶
媒５.１７mlに溶解し室温にて２０分間撹拌した。反応
系を１Ｎ ＨＣl水にてpＨ２−３とし、酢酸エチルによ
り分液抽出した。 有機層を減圧濃縮し題記化合物１.４
０ｇ(９２.７％)を無色油状物として得た。 IRνmax cm-1:3428, 2978, 1714, 1511, 1442, 1393, 1
366, 1249, 1164, 1055NMR(CDCl3) δ:1.42(s,9H), 2.9
9-3.28(m,2H), 4.53-4.70(m,1H), 4.83-5.04(m,1H), 5.
23(d,J=10.8Hz,1H), 5.73(d,J=17.6Hz,1H), 6.69(dd,J=
11.0Hz,J=17.6Hz,1H), 6.40-7.00(br,1H), 7.14(d,J=8.
2Hz,2H), 7.35(d,J=8.2Hz,2H) 参考例３１ (Ｓ)−４−(Ｎ−tブトキシカルボニル−４−ビニル−Ｌ
−フェニルアラニル)−３−メトキシカルボニルメチル
−２−オキソピペラジン−１−酢酸tブチルエステル (Ｓ)−３−メトキシカルボニルメチル−２−オキソピペ
ラジン−１−酢酸tブチルエステル シュウ酸塩２.１７
ｇ、及びＮ−tブトキシカルボニル−４−ビニル−Ｌ−
フェニルアラニン１.４０ｇを塩化メチレン２１.７mlに
溶解させ、水冷しながら１−エチル−３−(３−ジメチ
ルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩１.３８ｇを５
分間かけてゆっくりと加えた。 室温にて１時間撹拌した
後、塩化メチレンを減圧下に留去した。残渣を酢酸エチ
ルに溶解させ、 ５％硫酸水素カリウム水, 飽和炭酸水素
ナトリウム水にて洗浄し、 有機層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させた後減圧濃縮した。 残渣を(酢酸エチル／
石油エーテル)にて結晶化させ題記化合物２.０４ｇ(７
５.８％)を白色結晶として得た。 融点 : １４８−１５２℃ 比旋光度 〔α〕D 20 : ＋９４.３°(Ｃ＝０.５％, ＣＨ
Ｃl3) 元素分析値 : Ｃ29Ｈ41Ｎ3Ｏ8 計算値 : Ｃ, 62.24; Ｈ, 7.38; Ｎ, 7.51 分析値 : Ｃ, 62.01; Ｈ, 7.51; Ｎ, 7.47
【００５４】実施例２６ (Ｓ)−４−(４−アミジノベンゾイル−Ｌ−４−ビニル
フェニルアラニル)−３−メトキシカルボニルメチル−
２−オキソピペラジン−１−酢酸 (Ｓ)−４−(Ｎ−tブトキシカルボニル−４−ビニル−Ｌ
−フェニルアラニル)−３−メトキシカルボニルメチル
−２−オキソピペラジン−１−酢酸tブチルエステル０.
６０ｇを塩化メチレン３.０ml、 トリフルオロ酢酸３.０
mlに溶解し、室温にて１時間撹拌した。 反応系を減圧濃
縮し、 トルエンにて数回共沸した。 本品をＨ2Ｏ １１.
１ml, １,４−ジオキサン５.６mlの混合溶媒に溶解さ
せ、炭酸水素ナトリウム０.４５ｇを室温で加えた後、
４−アミジノベンゾイルクロリド０.３５ｇを室温で５
分間かけて加えた。 １時間撹拌後、 １Ｎ ＨＣl 水にて
pＨ２−３にした後、 反応液を減圧濃縮した。残渣をＣ
ＨＰ−２０カラム(Ｈ2Ｏ→５％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ→１０
％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ→１５％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ→２０％
ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ)にて精製し、 １Ｎ ＨＣl水により塩
酸塩に変換して凍結乾燥し題記化合物０.３９ｇ(５８.
４％) を無色非晶粉末として得た。 比旋光度 〔α〕D 20 : ＋８４.９°(Ｃ＝１.０％, Ｈ2
Ｏ) 元素分析値 : Ｃ28Ｈ32Ｎ5Ｏ7Ｃl・２.０Ｈ2Ｏ 計算値 : Ｃ, 54.06; Ｈ, 5.83; Ｎ, 11.26 分析値 : Ｃ, 53.82; Ｈ, 5.52; Ｎ, 11.11
【００５５】実施例２７ (Ｓ)−４−(４−アミジノベンゾイル−Ｌ−４−エチニ
ルフェニルアラニル)−３−メトキシカルボニルメチル
−２−オキソピペラジン−１−酢酸 エチル Ｎ−tブトキシカルボニル−４−トリフルオロ
メタンスルホニルオキシ−Ｌ−フェニルアラネート２.
９７ｇ、塩化リチウム８５７mg、 ビス(トリフェニルフ
ォスフィン)パラジウム(II)クロリド９４.６mg、 ２,６
−ジ−tブチル−４−メチルフェノール１４９mg、 エチ
ニルトリブチルチン２.０３mlをジメチルホルムアミド
５０.５mlに溶解し窒素雰囲気下、 ９０℃にて２時間撹
拌した。 反応系にピリジン４.８ml、 ピリジニウムフル
オリド９.６ml(１.４Ｍテトラヒドロフラン溶液)を加
え、 さらに室温で１８時間撹拌した。 反応系に水を加え
不溶物を濾過して除き、 酢酸エチルにより分液抽出し有
機層を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィー(ヘキサン／酢酸エチル＝４／１)にて精製した。 本
品及び水酸化リチウム・１水和物３４.３mgをメタノー
ル：水＝１０：１の混合溶媒０.７４mlに溶解し、室温
にて４５分間撹拌した。 反応系を１Ｎ ＨＣl水にてpＨ
２−３にし、 酢酸エチルにより分液抽出した。 有機層を
減圧濃縮し、 Ｎ−tブトキシカルボニル−４−エチニル
−Ｌ−フェニルアラニンを無色油状物として得た。 本品
及び(Ｓ)−３−メトキシカルボニルメチル−２−オキソ
ピペラジン−１−酢酸tブチルエステルシュウ酸塩０.４
２ｇを塩化メチレン４.２mlに溶解させ、水冷しながら
１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボ
ジイミド塩酸塩０.２４ｇを５分間かけてゆっくりと加
えた。 室温にて１時間撹拌した後、塩化メチレンを減圧
下に留去した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、 ５％硫酸
水素カリウム水, 飽和炭酸水素ナトリウム水にて洗浄
し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後減圧
濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキ
サン／酢酸エチル＝２／３)にて精製し、 (Ｓ)４−(Ｎ−
tブトキシカルボニル−４−エチニル−Ｌ−フェニルア
ラニル)−３−メトキシカルボニルメチル−２−オキソ
ピペラジン−１−酢酸tブチルエステル３７０mgを無色
油状物として得た。本品を塩化メチレン１.９ml、トリ
フルオロ酢酸１.９mlに溶解し室温にて１時間撹拌した。
反応系を減圧濃縮しトルエンにて数回共沸した。 残渣
をＨ2Ｏ６.８ml, １,４−ジオキサン３.４mlの混合溶媒
に溶解させ、 炭酸水素ナトリウム ０.２８ｇを室温で加
えた後４−アミジノベンゾイルクロリド０.２２gを室温
で５分間かけて加えた。 １時間撹拌後１Ｎ ＨＣl水に
てpＨ２−３にした後反応液を減圧濃縮し、 残渣をＣＨ
Ｐ−２０カラム(Ｈ2Ｏ→５％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ→１０％
ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ→１５％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ→２０％Ｃ
Ｈ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ)にて精製し、 １Ｎ ＨＣl 水により塩
酸塩として凍結乾燥し、 題記化合物０.１３ｇ(３.０％)
を無色非晶粉末として得た。 比旋光度 〔α〕D 20 : ＋５７.２°(Ｃ＝１.０, Ｈ
2Ｏ) 元素分析値 : Ｃ28Ｈ30Ｎ5Ｏ7Ｃl・３.０Ｈ2Ｏ 計算値 : Ｃ, 52.71; Ｈ, 5.69; Ｎ, 10.98 分析値 : Ｃ, 52.61; Ｈ, 5.51; Ｎ, 11.06
【００５６】参考例３２t ブチル Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−チロシ
ネートt ブチル Ｌ−チロシネート５.０g、 炭酸水素ナトリウ
ム２.６５ｇをＨ2Ｏ２５.０ml、 １,４−ジオキサン２
５.０mlに溶解し、 室温撹拌下ベンジルオキシカルボニ
ルクロライド４.５１mlを加えた。 １５分間撹拌した後
酢酸エチルにより分液抽出した。 有機層を減圧濃縮し、
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸
エチル＝２／１)により精製し題記化合物７.７９ｇを淡
黄油状物として得た。 IRνmax cm-1:3346, 2978, 1700, 1613, 1594, 1514, 1
452, 1366, 1227, 1153,1103, 1057, 842, 751, 696 NMR(CDCl3) δ:1.41(s,9H), 2.83-3.10(m,2H), 4.48(d
d,J=6.2Hz,J=14.4Hz,1H),5.08(s,2H), 5.31(d,J=8.2Hz,
1H), 6.22(s,1H), 6.69(d,J=8.4Hz,2H), 6.97(d,J=8.4H
z,2H), 7.32(s,5H) 参考例３３t ブチル Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−トリフ
ルオロンメタンスルホニルオキシ−Ｌ−フェニルアラネ
ートt ブチル Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−チロシ
ネート１５.６ｇ、 ２,６−ルチジン７.３６ml、及び４
−ジメチルアミノピリジン１.０３ｇを塩化メチレン２
１０mlに溶解させ−３０℃で撹拌下トリフルオロメタン
スルホン酸無水物１０.６mlをゆっくり滴下し、 その後
室温にて１時間撹拌した。 反応液に水を加え塩化メチレ
ンにて分液抽出し、有機層を減圧濃縮した。 残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル＝４
／１)にて精製し題記化合物１１.３９ｇ(５３.７％)を
得た。 IRνmax cm-1:3380, 1741, 1697, 1530, 1501, 1419, 1
369, 1348, 1249, 1226,1143, 1058, 1016, 892, 712,
696, 608, 498 NMR(CDCl3) δ:1.37(s,9H), 3.10(d,J=6.2Hz,2H), 4.52
(dd,J=6.4Hz,J=14.0Hz,1H), 5.09(dd,J=12.2Hz,J=14.0H
z,2H), 5.31(d,J=7.8Hz,1H), 7.10-7.28(m,4H),7.35(s,
5H)
【００５７】参考例３４t ブチル Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−メトキ
シカルボニル−Ｌ−フェニルアラネート tブチル Ｎ−
ベンジルオキシカルボニル−４−トリフルオロメタンス
ルホニルオキシ−Ｌ−フェニルアラネート２.０ｇ、１,
３−ビス(ジフェニルフォスフィノ)プロパン１６４mg、
パラジウム(II)アセテート８９.１mg、トリエチルアミン
１.１１mlをメタノール１５.０ml, ジメチルスルホキシ
ド２０.０mlに溶解し５分間一酸化炭素をバブリングし、
さらに一酸化炭素雰囲気下、８０℃にて２時間撹拌し
た。 反応液に水を加え酢酸エチルにより分液抽出し有機
層を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ー(ヘキサン/酢酸エチル＝３／１)にて精製し題記化合
物１.５２ｇ(９２.７％)を無色油状物として得た。 IRνmax cm-1:3346, 2978, 2950, 1720, 1610, 1515, 1
452, 1434, 1367, 1351,1279, 1220, 1178, 1154, 110
7, 1056, 1020, 844, 751, 697 NMR(CDCl3) δ:1.39(s,9H), 3.00-3.25(m,2H), 3.90(s,
3H), 4.56(dd,J=7.0Hz,J=13.0Hz,1H), 5.09(dd,J=15.2H
z,J=17.0Hz,2H), 5.32(d,J=8.0Hz,1H), 7.23(d,J=8.0H
z,2H), 7.34(s,5H), 7.94(d,J=8.0Hz,2H) 参考例３５ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４-メトキシカルボニ
ル−Ｌ−フェニルアラニンt ブチル Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−メトキ
シカルボニル−Ｌ−フェニルアラネート０.５５ｇをト
リフルオロ酢酸２.７５ml、 塩化メチレン２.７５mlに溶
解し室温にて１.５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し
トルエン共沸を数回繰り返した。 残渣を少量の酢酸エチ
ルに溶解し石油エーテルにより結晶化させ題記化合物４
６９mg(９８.７mmol)を白色結晶として得た。 比旋光度 〔α〕D 20 : ＋５８.６°(Ｃ＝０.１, ＣＨＣ
l3) 融点 ：１０２−１０６℃ 元素分析値 : Ｃ19Ｈ19ＮＯ6 計算値 : Ｃ, 63.89 ; Ｈ, 5.36 ; Ｎ, 3.92 分析値 : Ｃ, 63.70 ; Ｈ, 5.47 ; Ｎ, 3.95
【００５８】参考例３６ (Ｓ)−４-(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−メトキ
シカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル)−３−メトキシ
カルボニルメチル−２−オキソピペラジン−１−酢酸t
ブチルエステル (Ｓ)−３−メトキシカルボニルメチル−２−オキソピペ
ラジン−１−酢酸tブチルエステル シュウ酸塩０.７６
ｇ、及びＮ−ベンジルオキシカルボニル−４−メトキシ
カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン０.４７ｇを塩化メ
チレン７.６mlに溶解させ、水冷しながら１−エチル−
３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド０.
４４ｇを５分間かけてゆっくりと加えた。 室温にて１時
間撹拌した後、 塩化メチレンを減圧下に留去した。残渣
を酢酸エチルに溶解させ、 ５％硫酸水素カリウム水、 飽
和炭酸水素ナトリウム水にて洗浄し有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させた後減圧濃縮した。 残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル＝１／
２)にて精製し題記化合物０.４６ｇ(５１.１％)を無色
油状物として得た。 IRνmax cm-1:3322, 2980, 2952, 1719, 1649, 1525, 1
489, 1435, 1367, 1281,1152, 1104, 1020, 978, 846,
748, 699 NMR(CDCl3) δ:1,45(s,9H), 2.61-2.72(m,1H), 2.72-3.
25(m,5H), 3.63(s,3H),3.40-4.05(m,4H), 3.90(s,3H),
4.78-5.20(m,4H), 5.61(d,J=8.0Hz,1H), 7.16-7.46(m,7
H), 7.95(d,J=8.0Hz,2H)
【００５９】実施例２８ (Ｓ)−４−(４−アミジノベンゾイル−Ｌ−４−メトキ
シカルボニルフェニルアラニル)−３−メトキシカルボ
ニルメチル−２−オキソピペラジン−１−酢酸 (Ｓ)−４−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−メト
キシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル)−３−メトキ
シカルボニルメチル−２−オキソピペラジン−１−酢酸
tブチルエステル０.４６ｇを酢酸エチル４.６mlに溶解
させ、 １０％パラジウム−炭素０.１９ｇを加え水素下
で3時間撹拌した。触媒を濾過して除きろ液を濃縮して
無色の油状物を得た。 本品を塩化メチレン３.０ml、 ト
リフルオロ酢酸３.０mlに溶解し室温にて１時間撹拌し
た。 反応液を減圧濃縮し、 トルエンにて数回共沸した。
本品を水８.１ml, １,４−ジオキサン４.０mlの混合溶
媒に溶解させ炭酸水素ナトリウム０.３１ｇを室温で加
えた後、 ４−アミジノベンゾイルクロリド０.２４ｇを
室温で５分間かけて加えた。 1時間撹拌後、 １Ｎ ＨＣl
水にてpＨ２−３にした後、 反応液を減圧濃縮し、 残渣
をＣＨＰ−２０カラム(Ｈ2Ｏ→５％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ→
１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ→１５％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ→２
０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ)にて精製した。 さらに１Ｎ Ｈ
Ｃl 水により塩酸塩とし凍結乾燥して題記化合物０.２
６ｇ(５３.０％)を無色非晶粉末として得た。 比旋光度 〔α〕D 20 : ＋５７.１°(Ｃ＝１.０％，Ｈ2
Ｏ） 元素分析値 ： Ｃ28Ｈ32Ｎ5Ｏ9・２.５Ｈ2Ｏ 計算値 : Ｃ, 50.72; Ｈ, 5.62; Ｎ, 10.56 分析値 : Ｃ, 50.68; Ｈ, 5.50; Ｎ, 10.48
【００６０】参考例３７ (Ｓ)−４−(Ｎ−tブトキシカルボニル−４−ホルミル−
Ｌ−フェニルアラニル)−３−メトキシカルボニルメチ
ル−２−オキソピペラジン−１−酢酸tブチルエステル (Ｓ)−４−(Ｎ−tブトキシカルボニル−４−ビニル−Ｌ
−フェニルアラニル)−３−メトキシカルボニルメチル
−２−オキソピペラジン−１−酢酸tブチルエステル２.
２１ｇ、メタ過ヨウ素酸ナトリウム３.４６ｇを四塩化
炭素２２.１ml、アセトニトリル２２.１ml、 水３３.２m
lに溶解させ、 塩化ルテニウム(III)n水和物１６.４mgを
室温にて加え１時間撹拌した。 反応液に酢酸エチルを加
えて分液抽出し、 有機層を減圧濃縮した。 残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル＝１／
２)にて精製し題記化合物１.１４ｇ(５１.４％)を無色
油状物として得た。 IRνmax cm-1:2978, 2934, 1740, 1702, 1654, 1605, 1
489, 1436, 1366, 1247,1228, 1157, 1047, 1016, 979,
848 NMR(CDCl3) δ:1.40(s,9H), 1.45(s,9H), 2.66-3.27(m,
6H), 3.42-3.93(m,6H),4.05-4.36(m,1H), 4.72-4.90(m,
1H), 4.98(t,J=5.0Hz,1H), 5.35(d,J=9.0Hz,1H), 7.34-
7.60(m,2H), 7.83(d,J=8.0Hz,2H), 9.98(s,1H)
【００６１】実施例２９ (Ｓ)−４−(４−アミジノベンゾイル−Ｌ−４−ホルミ
ルフェニルアラニル)−３−メトキシカルボニルメチル
−２−オキソピペラジン−１−酢酸 (Ｓ)−４−(Ｎ−tブトキシカルボニル−４−ホルミル−
Ｌ−フェニルアラニル)−３−メトキシカルボニルメチ
ル−２−オキソピペラジン−１−酢酸tブチルエステル
０.２２ｇを塩化メチレン１.１ml、トリフルオロ酢酸
１.１mlに溶解し室温にて１時間撹拌した。 反応系を減
圧濃縮しトルエンにて数回共沸した。 本品を水４.１ml,
１,４−ジオキサン２.０mlの混合溶媒に溶解させ、炭
酸水素ナトリウム０.１６ｇを室温で加えた後４−アミ
ジノベンゾイルクロリド０.１３ｇを室温で５分間かけ
て加えた。 １時間撹拌後１Ｎ ＨＣｌ 水にてpＨ２−３
にした後反応液を減圧濃縮し残渣をＣＨＰ−２０ カラ
ム(Ｈ2Ｏ→５％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ→１０％ＣＨ3ＣＮ／
Ｈ2Ｏ→１５％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ)にて精製し題記化合物
０.１５ｇ(６４.９％)を白色凍結乾燥品として得た。 比旋光度 〔α〕D 20 : ＋２８.６°(Ｃ＝１.０, Ｈ
2Ｏ) 元素分析値 : Ｃ27Ｈ29Ｎ5Ｏ8・３.０Ｈ2Ｏ 計算値 : Ｃ, 53.55; Ｈ, 5.83; Ｎ, 11.56 分析値 : Ｃ, 53.61; Ｈ, 5.74; Ｎ, 11.68
【００６２】参考例３８ (Ｓ)−４−(Ｎ−tブトキシカルボニル−４−ヒドロキシ
メチル−Ｌ−フェニルアラニル)−３−メトキシカルボ
ニルメチル−２−オキソピペラジン−１−酢酸tブチル
エステル (Ｓ)−４−(Ｎ−tブトキシカルボニル−４−ホルミル−
Ｌ−フェニルアラニル)−３−メトキシカルボニルメチ
ル−２−オキソピペラジン−１−酢酸tブチルエステル
０.６５ｇをメタノール１３.０mlに溶解させ０℃撹拌下
水素化ホウ素ナトリウム２１.９mgを加え室温にて１時
間撹拌した。反応液に水を加え塩化メチレンにて分液抽
出し有機層を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマト
グラフィー(塩化メチレン／酢酸エチル＝２／３)にて精
製し題記化合物０.５６ｇ(８５.６％)を無色油状物とし
て得た。 IRνmax cm-1:3428, 2978, 2932, 1740, 1708, 1647, 1
489, 1437, 1366, 1248,1156, 1048, 1015 NMR(CDCl3) δ:1.44(s,9H), 1.45(s,9H), 2.18-2.40(m,
1H), 2.52-3.25(m,6H),3.63(s,3H), 3.40-4.02(m,3H),
4.30(d,J=16.0Hz,1H), 4.63(s,2H), 4.68-4.94(m,2H),
5.23-5.50(m,1H), 7.10-7.40(m,4H)
【００６３】実施例３０ (Ｓ)−４−(４−アミジノベンゾイル−Ｌ−４−ヒドロ
キシメチルフェニルアラニル)−３−メトキシカルボニ
ルメチル−２−オキソピペラジン−１−酢酸 (Ｓ)−４−(Ｎ−tブトキシカルボニル−４−ヒドロキシ
メチル−Ｌ−フェニルアラニル)−３−メトキシカルボ
ニルメチル−２−オキソピペラジン−１−酢酸tブチル
エステル０.２６ｇを塩化メチレン２.０ml、トリフルオ
ロ酢酸２.０mlに溶解し室温にて１時間撹拌した。 反応
液を減圧濃縮し、トルエンにて数回共沸した。 本品を水
４.８ml, １,４−ジオキサン２.４mlの混合溶媒に溶解
させ炭酸水素ナトリウム０.１９ｇを室温で加えた後４
−アミジノベンゾイルクロリド０.１５ｇを室温で５分
間かけて加えた。 １時間撹拌後、 １Ｎ ＨＣｌ 水にてp
Ｈ２−３にした後反応液を減圧濃縮し残渣をＣＨＰ−２
０カラム(Ｈ2Ｏ→５％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ→１０％ＣＨ3
ＣＮ／Ｈ2Ｏ)にて精製し題記化合物０.１７ｇ(６０.７
％)を無色凍結乾燥品として得た。 比旋光度 〔α〕D 20 : ＋６２.５°(Ｃ＝１.０, Ｈ
2Ｏ) 元素分析値 : Ｃ27Ｈ31Ｎ5Ｏ8・３.０Ｈ2Ｏ 計算値 : Ｃ, 53.37; Ｈ, 6.14; Ｎ, 11.53 分析値 : Ｃ, 53.50; Ｈ, 5.94; Ｎ, 11.46
【００６４】実施例３１ （Ｓ）−４−｛４−（２−アミノエチル）ベンゾイル−
Ｏ−メチル−Ｌ−チロシル｝−３−メトキシカルボニル
−２−オキソピペラジン−１−酢酸 ４−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノエチル）安
息香酸４００mgおよび１−ヒドロキシベンズトリアゾー
ル１水和物２０３mgをジクロルメタン５mlに溶解し１−
エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド４００mgを室温で加え１時間撹拌した。 本溶液に
トリエチルアミン３００mgを加えた後、参考例５で得た
（Ｓ）−４−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシルー３−メトキシ
カルボニルメチル−２−オキソピペラジン−１−酢酸
tert−ブチルエステル酢酸塩７８５mgを溶かしたジクロ
ルメタン溶液２mlを加え室温で２時間撹拌した。反応液
をジクロルメタンで希釈し飽和炭酸水素ナトリウム水お
よび５％硫酸水素カリウム水で洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥して減圧下に濃縮した。得られた粗生成物
をジクロルメタン３ml、 トリフルオロ酢酸３mlの混合物
に溶解し室温で１時間静置した後、減圧濃縮した。残渣
を ＭＣＩ ＧＥＬ ＣＨＰ２０Ｐ（三菱化成）で精製
（溶出液 Ｈ2Ｏ→１５％ＣＨ3ＣＮ）した後凍結乾燥し
て題記化合物４９０mgを無色粉末として得た。 比旋光度 〔α〕D 20 ６８.４° (Ｃ＝０.４５, Ｈ2Ｏ) 元素分析値 ：Ｃ28Ｈ34Ｎ4Ｏ8・２Ｈ2Ｏ 計算値 : Ｃ, 56.95; Ｈ, 6.48; Ｎ, 9.49. 実測値 : Ｃ, 56.80; Ｈ, 6.61; Ｎ, 9.20．
【００６５】参考例３９ （Ｓ)−４−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｏ−メチ
ル−Ｌ−チロシル)−３−メトキシカルボニルメチル−
２−オキソピペラジン−１−酢酸 参考例２で得た(Ｓ)−３−メトキシカルボニル−２−オ
キソピペラジン−１−酢酸 tブチルエステル２８.８
ｇ、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−メトキシフェ
ニルアラニン２３.０ｇを塩化メチレン２０２mlに溶解
させ、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチル
カルボジイミド１５.３ｇを加えた。室温にて２時間撹
拌後、反応系を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解さ
せ５％硫酸水素カリウム水、飽和炭酸水素ナトリウム水
にて洗浄した。有機層を減圧濃縮し、粗(Ｓ)−４−(Ｎ
−ベンジルオキシカルボニル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシ
ル)−３−メトキシカルボニルメチル−２−オキソピペ
ラジン−１−酢酸 tブチルエステル３７.０ｇを得た。
本品を塩化メチレン７４.０mlに溶解させ、トリフルオ
ロ酢酸７４.０mlを加えた。室温にて１時間撹拌した
後、反応系を減圧濃縮した。残渣をトルエンにて数回共
沸し、題記化合物３９.１２ｇを無色油状物として得
た。 IRνmax cm-1:3422, 1720, 1643, 1512, 1438, 1299, 1
246, 1177, 1027, 980,823, 740, 696 NMR(CDCl3) δ：２．３０−２．９０（ｍ，６Ｈ），
２．９０−３．８３（ｍ，７Ｈ）， ３．７１（ｓ，３
Ｈ）， ３．９０−４．１５（ｍ，１Ｈ）， ４．５０
−４．７５（ｍ，１Ｈ）， ４．８０−４．９５（ｍ，
１Ｈ）， ４．９６（ｓ，２Ｈ）， ６．８１（ｄ，Ｊ
＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）， ７．１０−７．４０（ｍ，７
Ｈ）
【００６６】参考例４０ （Ｓ)−４−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｏ−メチ
ル−Ｌ−チロシル)−３−メトキシカルボニルメチル−
２−オキソピペラジン−１−酢酸ジメチルアミノカルボ
ニルメチルエステル 参考例３９で得た(Ｓ)−４−(Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシル)−３−メトキシカ
ルボニルメチル−２−オキソピペラジン−１−酢酸２.
０ｇ、ヨウ化ナトリウム８３.０mg，Ｎ,Ｎ−ジメチルア
ミノカルボニルメチルクロライド５６３μlをＮ,Ｎ−ジ
メチルホルムアミド７.３９mlに溶解させ、室温撹拌下
トリエチルアミン７７２μlを加えた。６時間撹拌後反
応系内に水を加え酢酸エチルにて分液抽出し、有機層を
減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
(塩化メチレン／メタノール＝１３／１)にて精製し、題
記化合物１.５７ｇ(６８.０％)を無色油状物として得
た。 IRνmax cm-1:2944, 1738, 1651, 1511, 1437, 1343, 1
246, 1202, 1028, 821,748, 697 NMR(CDCl3) δ:2.47-2.68(m,1H), 2.76-3.23(m,5H), 2.
95(s,3H), 2.96(s,3H),3.58-3.84(m,2H), 3.63(s,3H),
3.77(s,3H), 4.04(d,J=17.0Hz,1H), 4.34(d,J=17.0Hz,1
H), 4.72-4.89(m,3H), 4.92-5.06(m,1H), 5.09(s,2H),
5.54(d,J=10Hz,1H), 6.80(d,J=8.4Hz,2H),7.08(d,J=8.4
Hz,2H), 7.36(s,5H) 参考例４０と同様の操作により以下の参考例番号４１−
４３の化合物を無色油状物として得た。
【００６７】
【表８】
【００６８】実施例３２ (Ｓ)−４−(４−アミジノベンゾイル−Ｏ−メチル−Ｌ
−チロシル)−３−メトキシカルボニルメチル−２−オ
キソピペラジン−１−酢酸ジメチルアミノカルボニルメ
チルエステル 塩酸塩 参考例４０で得た(Ｓ)−４−(Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシル)−３−メトキシカ
ルボニルメチル−２−オキソピペラジン−１−酢酸ジメ
チルアミノカルボニルメチルエステル１.５０ｇをメタ
ノール１５.０mlに溶解させ、１０％パラジウム−炭素
６.０ｇを加えた。水素雰囲気下、室温にて１.５時間撹
拌した後、触媒を濾過して除き、ろ液を減圧濃縮した。
本品５７０mgを水１１.４ml, １,４−ジオキサン５.７m
lの混合溶媒に溶解させ、炭酸水素ナトリウム０.２９ｇ
を室温で加えた後、４−アミジノベンゾイルクロリド塩
酸塩０.３８ｇを室温で５分間かけて加えた。１時間撹
拌後、１Ｎ塩酸水にてpＨ２−３にした後反応液を減圧
濃縮した。残渣をＣＨＰ−２０カラム(Ｈ2Ｏ→５％ＣＨ
3ＣＮ／Ｈ2Ｏ→１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ→１５％ＣＨ3
ＣＮ／Ｈ2Ｏ)、ＬＨ−２０カラム(Ｈ2Ｏ)にて精製し、
題記化合物０.４３ｇ(５０.８％)を白色凍結乾燥品とし
て得た。 比旋光度 〔α〕D 20 :＋７３.１°(Ｃ＝０.７１，Ｈ2
Ｏ) 元素分析値 : Ｃ31Ｈ39Ｎ6Ｏ9Ｃl・３.０Ｈ2Ｏ(７２９.
１８３)として 計算値 : Ｃ, 51.06; Ｈ, 6.22; Ｎ, 11.53 分析値 : Ｃ, 51.15; Ｈ, 5.94; Ｎ, 11.54 参考例番号４１、４２、４３の化合物を用いて実施例３
２と同様の操作により実施例番号３３−３５の化合物を
得た。
【００６９】
【表９】
【００７０】実施例３６ (Ｓ)−４−｛４−(２−アミノエチル)ベンゾイル−Ｏ−
メチル−Ｌ−チロシル｝)−３−メトキシカルボニルメ
チル−２−オキソピペラジン−１−酢酸ジメチルアミノ
カルボニルメチルエステル 塩酸塩 参考例４０で得た(Ｓ)−４−(Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシル)−３−メトキシカ
ルボニルメチル−２−オキソピペラジン−１−酢酸ジメ
チルアミノカルボニルメチルエステル１.５０ｇをメタ
ノール１５.０mlに溶解させ、１０％パラジウム−炭素
６.０ｇを加えた。水素雰囲気下、室温にて１.５時間撹
拌した後、触媒を濾過して除き、ろ液を減圧濃縮した。
本品５７０mg、４−(２−ベンジルオキシカルボニルア
ミノエチル)安息香酸０.４２mgを塩化メチレン５.７ml
に溶解させ、水冷しながら１−(３−ジメチルアミノプ
ロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩０.２９ｇを
５分間かけて加えた。２時間撹拌後、反応系を減圧濃縮
し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、５％硫酸水素カリウ
ム水、飽和炭酸水素ナトリウム水にて洗浄し、有機層を
減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
(塩化メチレン／メタノール＝１３／１)にて粗精製し
た。本品をメタノール６.０ml、１Ｎ塩酸水８５３μlに
溶解させ、１０％パラジウム−炭素１８０mgを加え、水
素雰囲気下室温にて４０分撹拌した。触媒を濾過して除
き、ろ液を減圧濃縮し、残渣をＣＨＰ−２０カラム(Ｈ2
Ｏ→５％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ→１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ→
１５％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ)にて精製し、題記化合物０.３
９ｇ(６９.６％)を白色凍結乾燥品として得た。 比旋光度 〔α〕D 20 : (＋７３.８°,Ｈ2Ｏ) 元素分析値 : Ｃ32Ｈ42Ｎ5Ｏ9Ｃｌ・２.５Ｈ2Ｏ (７２
１.２０３)として 計算値 : Ｃ, 53.29; Ｈ, 6.57; Ｎ, 9.71 分析値 : Ｃ, 53.27; Ｈ, 6.35; Ｎ, 9.81 参考例番号４１、４２、４３の化合物を用い実施例３６
と同様の操作により実施例番号３７−３９の化合物を得
た。
【００７１】
【表１０】
【００７２】参考例４４ （Ｓ)−４−(Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｏ−メチ
ル−Ｌ−チロシル)−３−メトキシカルボニルメチル−
２−オキソピペラジン−１−酢酸 参考例３９で得た(Ｓ)−４−(Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシル)−３−メトキシカ
ルボニルメチル−２−オキソピペラジン−１−酢酸１９
ｇをメタノール３００mlに溶解、１０％パラジウム−炭
素２.５ｇを加え１.５時間水素雰囲気下で撹拌した。触
媒をろ去、ろ液を減圧濃縮し、残渣に水２００ml及び
１,４−ジオキサン５０mlを加え溶解、トリエチルアミ
ン７.３６mlを加えた後、氷冷下に二炭酸ジブチル８.４
ｇを加え、５％硫酸水素カリウムでpＨ２とし酢酸エチ
ルで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を減
圧濃縮し、粗題記化合物１６.５ｇを無色粉末として得
た。 IR νmax cm-1: 3400, 2975, 1735, 1710, 1665, 1510,
1440, 1365, 1300, 1245, 1210, 1170, 1030. NMR (CDCl3)δ: 1.42(s,9H), 2.30-4.20(m,10H), 3.64
(s,3H), 3.76(s,3H), 4.76(m,1H),4.99(t,J=5.2Hz,1H),
5.12(d,J=8.4Hz,1H), 6.82(d,J=8.4Hz,2H), 7.09(d,J=
8.4Hz,2H).
【００７３】参考例４５ (Ｓ)−４-(Ｎ−tブトキシカルボニル−Ｏ−メチル−Ｌ
−チロシル)−３−メトキシカルボニルメチル−２−オ
キソピペラジン−１−酢酸 ３−(フタリジリデン)エチ
ルエステル 参考例４４で得た(Ｓ)−４−(Ｎ−tブトキシカルボニル
−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシル)−３−メトキシカルボニ
ルメチル−２−オキソピペラジン−１−酢酸２.２ｇ、
炭酸水素カリウム１.５２gをＮ,Ｎ−ジメチルホルムア
ミド８.６６mlに溶解させ、０℃撹拌下(Ｚ)−３−(２−
ブロモエチリデン)フタリド１.５５ｇを加えた。室温に
て２時間撹拌後反応系内に水を加え酢酸エチルにて分液
抽出し、有機層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィー(塩化メチレン／酢酸エチル＝６／３.
５)にて精製し、題記化合物１.８２ｇ(６３.２％)を無
色油状物として得た。 IRνmax cm-1: 2976, 2948, 1786, 1740, 1705, 1650,
1512, 1438, 1363, 1246, 1177, 978, 819, 764, 690,
635 NMR(CDCl3)δ: 1.43(s,9H), 2.37-2.58(m,1H), 2.76-3.
30(m,5H), 3.50-3.90(m,2H), 3.65(s,3H), 3.78(s,3H),
4.09(dd,J=17.0Hz, J=24.6Hz, 2H), 4.64-4.82(m,1H),
4.92-5.11(m,3H), 5.36(d,J=8.0Hz,1H), 5.75(t,J=7.4
Hz,1H), 6.83(d,J=8.4Hz,2H), 7.03-7.26(m,2H), 7.53-
7.83(m,3H), 7.92(d,J=8.2Hz,1H) 参考例４５と同様の操作により参考例番号４６、４７の
化合物を無色油状物として得た。
【００７４】
【表１１】
【００７５】実施例４０ (Ｓ)−４−(４−アミジノベンゾイル−Ｏ−メチル−Ｌ
−チロシル)−３−メトキシカルボニルメチル−２−オ
キソピペラジン−１−酢酸(３−フタリジリデン)エチル
エステル 塩酸塩 参考例４５で得た(Ｓ)−４−(Ｎ−tブトキシカルボニル
−４−メトキシ−Ｌ−フェニルアラニル)−３−メトキ
シカルボニルメチル−２−オキソピペラジン−１−酢酸
(３−フタリジリデン)エチルエステル１.７１gを塩化メ
チレン５.１ml、トリフルオロ酢酸５.１mlに溶解させ、
室温にて１.０時間撹拌した。反応系を減圧濃縮し、ト
ルエンにて数回共沸した。本品８５０mgをＨ2Ｏ １７.
０ml, １,４−ジオキサン８.５mlの混合溶媒に溶解さ
せ、炭酸水素ナトリウム０.５３ｇを室温で加えた後、
４−アミジノベンゾイルクロリド塩酸塩０.４１ｇを室
温で５分間かけて加えた。１時間撹拌後、１Ｎ塩酸水に
てpＨ２−３にした後、反応液を減圧濃縮した。残渣を
ＣＨＰ−２０カラム(Ｈ2Ｏ→５％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ→１
０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ→１５％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ→２０
％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ→２５％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ→３０％
ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ)、ＬＨ−２０カラム(ＭeＯＨ)、シリ
カゲルクロマトグラフィー(ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ＝５／１)
にて精製し、題記化合物０.２７ｇ(２６.０％)を白色凍
結乾燥品として得た。 比旋光度 〔α〕D 20 :＋５１.５°(Ｃ＝０.７７，Ｈ2
Ｏ) 元素分析値 : Ｃ37Ｈ37Ｎ5Ｏ10・０.７ＨＣl・０.３Ｃ
Ｆ3ＣＯ2Ｈ・３.５Ｈ2Ｏ(８３４.５１０)として 計算値 : Ｃ, 54.12; Ｈ, 5.43; Ｎ, 8.39 分析値 : Ｃ, 54.11; Ｈ, 5.21; Ｎ, 8.64 参考例番号４６、４７の化合物を用い実施例４０と同様
の操作により実施例番号４１、４２の化合物を得た。
【００７６】
【表１２】
【００７７】実施例４３ (Ｓ)−｛４−(２−アミノエチル)ベンゾイル−Ｏ−メチ
ル−Ｌ−チロシル｝)−３−メトキシカルボニルメチル
−２−オキソピペラジン−１−酢酸(３−フタリジリデ
ン)エチルエステル 塩酸塩 参考例４５で得た(Ｓ)−４−(Ｎ−tブトキシカルボニル
−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシル)−３−メトキシカルボニ
ルメチル−２−オキソピペラジン−１−酢酸(３−フタ
リジリデン)エチルエステル１.７１ｇを塩化メチレン
５.１ml、トリフルオロ酢酸５.１mlに溶解させ、室温に
て１.０時間撹拌した。反応系を減圧濃縮し、トルエン
にて数回共沸した。本品８６０mgおよびトリエチルアミ
ン５３１μlを塩化メチレン４.３mlに溶解させ、１−ヒ
ドロキシベンズトリアゾール０.２ｇ、４−(２−tブト
キシカルボニルアミノエチル)安息香酸０.３７ｇ、１−
(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイ
ミド０.２８ｇの塩化メチレン溶液に加えた。１時間撹
拌後、反応系を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解さ
せ、５％硫酸水素カリウム、飽和炭酸水素ナトリウム水
にて洗浄し、有機層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲル
クロマトグラフィー(塩化メチレン/酢酸エチル＝１／
４)にて粗精製した。本品を塩化メチレン２.６４ml、ト
リフルオロ酢酸２.６４mlに溶解させた。反応系を減圧
濃縮し、トルエンにて数回共沸し、１Ｎ塩酸水にて塩酸
塩とした後、残渣をＣＨＰ−２０カラム(Ｈ2Ｏ→５％Ｃ
Ｈ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ→１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ→１５％ＣＨ
3ＣＮ／Ｈ2Ｏ→２０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ→２５％ＣＨ3
ＣＮ／Ｈ2Ｏ→３０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ)、ＬＨ−２０カ
ラム(ＭeＯＨ)にて精製し、題記化合物０.２２ｇ(２４.
７％)を白色凍結乾燥品として得た。 比旋光度 〔α〕D 20 : ４９.３°(Ｃ＝０.３１，Ｈ
2Ｏ) 元素分析値 : Ｃ38Ｈ40Ｎ4Ｏ10・０.７ＨＣl・０.３Ｃ
Ｆ3ＣＯ2Ｈ・２.０Ｈ2Ｏ(８０８.５１５)として 計算値 : Ｃ, 57.34; Ｈ, 5.61; Ｎ, 6.93 分析値 : Ｃ, 57.02; Ｈ, 5.35; Ｎ, 6.81 参考例番号４６、４７の化合物を用い実施例４３と同様
の操作により実施例４４、４５の化合物を得た。
【００７８】
【表１３】
【００７９】
【製剤例】本発明化合物（I）をたとえば血栓症治療剤
として使用する場合、たとえば次のような処方によって
用いることができる。 １．錠 剤 （１）（Ｓ）−４−（４−アミジノベンゾイル−Ｌ−チロシル）−３−メトキ シカルボニルメチル−２−オキソピペラジン−１−酢酸 １０ｇ （２）乳 糖 ９０ｇ （３）トウモロコシ澱粉 ２９ｇ （４）ステアリン酸マグネシウム １ｇ １３０ｇ 成分（１），（２）および１７ｇの成分（３）を混和
し、７ｇの成分（３）から作ったペーストとともに顆粒
化し、この顆粒に５ｇの成分（３）と成分（４）を加え
て混和し、混合物を圧縮錠剤機で圧縮して錠剤１錠当り
成分（１）を１０mg含有する直径７mmの錠剤１０００個
を製造する。 ２．注射剤 （１）（Ｓ）−４−（４−アミジノベンゾイル−Ｌ−チロシル）−３−メトキ シカルボニルメチル−２−オキソピペラジン−１−酢酸 １０ｇ （２）塩化ナトリウム ９ｇ 成分（１）および（２）を蒸留水１０００mlに溶解し、
褐色アンプル１０００個に１mlずつ分注し、窒素ガスで
置換して封入する。全工程は無菌状態で行われる。
【００８０】 ３．錠剤 （１）（Ｓ）−４−（４−アミジノベンゾイル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシル） −３−メトキシカルボニルメチル−２−オキソピペラジン−１−酢酸 １０ｇ （２）塩化ナトリウム ９ｇ 成分（１）および（２）を蒸留水１０００mlに溶解し、
褐色アンプル１０００個に１mlずつ分注し、窒素ガスで
置換して封入する。全工程は無菌状態で行われる。 ４．注射剤 （１）（Ｓ）−４−（４−アミジノベンゾイル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシル） −３−メトキシカルボニルメチル−２−オキソピペラジン−１−酢酸 １０ｇ （２）塩化ナトリウム ９ｇ 成分（１）および（２）を蒸留水１０００mlに溶解し、
褐色アンプル１０００個に１mlずつ分注し、窒素ガスで
置換して封入する。全工程は無菌状態で行われる。

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 【化１】 〔式中、Ａはアミジノ基又は置換されていてもよいアミ
    ノエチル基を示し、Ｒ10はニトロ基、ハロゲン原子，低
    級アルケニル基，低級アルキニル基，ヒドロキシメチル
    基，ホルミル基，低級アルキルオキシカルボニル基及び
    式−ＯＲ11（式中、Ｒ11は水素原子又はそれぞれ置換さ
    れていてもよい低級アルキル、低級アルケニル，低級ア
    ルキニル，低級アルカノイル，カルバモイル又はメタン
    スルホニル基を示す。）で表される基から選ばれる一種
    を示し、Ｒ12及びＲ13はそれぞれ水素原子、水酸基、低
    級アルコキシ基又はハロゲン原子を示し、Ｘは水酸基、
    ｐ−ヒドロキシフェニル基又はエステル化若しくはアミ
    ド化されていてもよいカルボキシル基を示し、Ｙはエス
    テル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基
    を示し、ｎは１または２を示す。〕で表される化合物又
    はその塩。
  2. 【請求項２】Ｒ10が、水酸基、Ｃ1-3アルコキシ基で置
    換されていてもよいＣ1-5アルコキシ基、Ｃ2-3アルケニ
    ルオキシ基，Ｃ2-3アルキニルオキシ基，ニトロ基，ハ
    ロゲン原子，Ｃ1-3アルカノイルオキシ基，Ｃ1-3アルキ
    ル基で置換されていてもよいカルバモイルオキシ基、メ
    タンスルホニルオキシ基，Ｃ2-3アルケニル基，Ｃ2-3ア
    ルキニル基，ヒドロキシメチル基，ホルミル基及びＣ
    1-3アルキルオキシカルボニル基から選ばれる一種であ
    る請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｒ10が水酸基又はメトキシ基である請求項
    １記載の化合物。
  4. 【請求項４】Ｒ10がエトキシ基、メトキシエトキシ基，
    プロポキシ基，プロパルギルオキシ基，アリルオキシ
    基，フッ素原子又は塩素原子である請求項１記載の化合
    物。
  5. 【請求項５】Ｒ12及びＲ13がともに水素原子である請求
    項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】ｎ＝１である請求項１記載の化合物。
  7. 【請求項７】Ａがアミジノ基であり、Ｒ10が水酸基又は
    メトキシ基であり、Ｒ12及びＲ13がともに水素原子であ
    り、ｎ＝１である請求項１記載の化合物。
  8. 【請求項８】Ａがアミジノ基であり、Ｒ10がエトキシ
    基、プロパルギルオキシ基、アリルオキシ基又はフッ素
    原子であり、Ｒ12及びＲ13がともに水素原子であり、ｎ
    ＝１である請求項１記載の化合物。
  9. 【請求項９】Ａがアミノエチル基であり、Ｒ10が水酸基
    又はメトキシ基であり、Ｒ12及びＲ13がともに水素原子
    であり、ｎ＝１である請求項１記載の化合物。
  10. 【請求項１０】Ａがアミノエチル基であり、Ｒ10がエト
    キシ基、プロパルギルオキシ基、アリルオキシ基又はフ
    ッ素原子であり、Ｒ12及びＲ13がともに水素原子であ
    り、ｎ＝１である請求項１記載の化合物。
  11. 【請求項１１】Ｘが−ＣＯＯＣＨ3で、Ｙが−ＣＯＯＨ
    又は生体内でカルボキシ基に変換し得る基である請求項
    ７、８、９又は１０に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】請求項１記載の化合物を含有することを
    特徴とする細胞接着阻害剤。
  13. 【請求項１３】式 【化２】 〔式中、Ｒ11は水素原子、置換されていてもよい低級ア
    ルキル基，低級アルカノイル基，置換されていてもよい
    カルバモイル基又はメタンスルホニル基を示し、Ｒ12及
    びＲ13はそれぞれ水素原子、水酸基、低級アルコキシ基
    又はハロゲン原子を示し、Ｘは水酸基、ｐ−ヒドロキシ
    フェニル基又はエステル化若しくはアミド化されていて
    もよいカルボキシル基を示し、Ｙはエステル化またはア
    ミド化されていてもよいカルボキシル基を示し、ｎは１
    または２を示す〕で表される化合物。
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