JPH0733331B2

JPH0733331B2 - ジフェンヒドラミン類を含んで成る鎮痛および抗炎症組成物

Info

Publication number: JPH0733331B2
Application number: JP60500783A
Authority: JP
Inventors: サンシヤイン，アブラハム; エムラスカ，ユージーン; イーシーゲル，キヤロル
Original assignee: Richardson Vicks Inc
Current assignee: Richardson Vicks Inc
Priority date: 1984-02-08
Filing date: 1985-02-08
Publication date: 1995-04-12
Anticipated expiration: 2010-04-12
Also published as: NL193630C; WO1985003443A1; CA1251137A; DE3590035T1; CH667392A5; GB2162747A; AU3935685A; IT8519382A0; IT1186181B; US4522826A; GB8521793D0; BE901667A; FR2559061A1; FR2559061B1; GB2162747B; AT390878B; JPS61501393A; ZA85840B; NL193630B; AU576825B2

Description

【発明の詳細な説明】発明の分野本発明は、一般に、鎮痛性及び抗炎症性を有するジフェ
ンヒドラミン及び１又は複数の非ステロイド性抗炎症性
薬物を含んで成る新規な医薬組成物、並びに増強された
鎮痛又は抗炎症の応答を誘導するために、このような処
置を必要とする哺乳類生物において前記組成物を使用す
る方法に関する。

非麻酔性鎮痛剤類（それらの大部分は非ステロイドの抗
炎症薬物（NSAID）として知られている）は軽度ないし
重度の痛みの処置において経口的に投与される。この部
類の範囲内において、これらの化合物は化学的構造と鎮
痛剤、抗炎症剤および解熱剤としての生理学的プロフィ
ルが広く変化する。アスピリン、アセタミノフェンおよ
びフェナセチンは長い間この群の最も普通に使用されて
いるものなかに入る。しかしながら、より最近、従来の
薬物よりすぐれた種々の利点を提供する多数の代わりの
非麻酔性薬物が開発された。これらの薬物に対する耐性
または耽溺は、痛みの処置において、あるいは急性もし
くは慢性の炎症状態（特にリウマチ様関節炎および骨関
節炎）の処置における連続的使用で一般に問題とならな
い；それにもかかわらず、これらの薬物は有効投与量の
範囲の上限において悪い副作用について高い潜在性を一
般に有する。その上、各薬物の上限または最高限界より
上において、追加の薬物の投与は通常鎮痛または抗炎症
作用を増加しない。非麻酔性鎮痛剤／非ステロイド抗炎
症剤の群におけるより新しい化合物には、次のものがあ
る：ジフルニサル（diflunisal）（Dolobid）、ゾメ
ピラクナトリウム（zomepirac sodium）（Zomax）、
イブプロフェン（ibuprofen）（Motrin）、ナプロキ
セン（naproxen）（Naprosyn）、フェノプロフェン
（fenoprofen）（Nalfon）、ピロキシカム（piroxica
m）（Feldene）、フルルビプロフェン（flurbiprofe
n）、メフェナム酸（mefenamicacid）（Ponstel）お
よびスリンダク（sulindac）。また、特定の非ステロイ
ド抗炎症剤については、次の文献を参照：フィジシャン
ズ・デスク・リファレンス（Physicians′ Desk Refere
nce）,35版,1981、およびザ・マーク・インデックス（T
he Merck Index）,9版，マーク・アンド・カンパニー
（Merck＆Co.,ニュージャージー州ローウェイ（197
6）。また、次の文献を参照：ワイズマン（Wiseman），
“新しいクラスの非ステロイド抗炎症剤−オキシカム類
−特にピロキシカム（Feldene）参照−を用いる薬理
学的研究〔Pharmacological Studies with a New Class
of Nonsteroidal Anti−Inflammatory Agents−The Ox
icams−With Special Reference to Piroxicam（Felden
e）〕，ザ・アメリカン・ジャーナル・オブ・メディ
シン（The American Journal of Medicine）,1982年２
月16日:2−8;フォレイ（Foley）ら，癌の痛みの処置（T
he Management of Cancer Pain）,II巻−癌の痛みの処
置における鎮痛剤の合理的使用（The Rtional Use of A
nlgesics in the Management of Cancer Pain），ホフ
マン−ラロチェ・インコーポレーテッド（Hoffman−LaR
oche Inc.）,1981;およびカッティングス・ハンドブッ
ク・オブ・ファーマコロジー（Cutting′s Handbook of
Pharmacology）,6版,T.Z.セザキー（Czky）,M.D.,ア
ップレトン−センチュリー−クロフト（Applton−Centu
ry−Crofts），ニューヨーク,1979,49節,538−550（代
表的な群構成員の構造式を含む）。

ジフェンヒドラミン〔２−（ジフェニルメトキシ）−N,
N−ジメチルエチルアミン〕も、抗ヒスタミンとして臨
床医により長く使用されているよく知られた療法剤であ
る。このものはエタノールアミン（又はアミノアルキル
エーテル）タイプの公的な抗ヒスタミンとしてU.S.P.及
びN.F.の両者において認識されており、そしてベナドリ
ル（Benadryl）又は他の種々の入手源から塩酸塩とし
て、50mg作用遅延錠剤、25mg及び50mgカプセル、エリキ
シル（12.5mg/5ml）並びに注射のための無菌溶液（10mg
/ml）として入手することができる。医療的兆候に依存
して、ジフェンヒドラミンは12.5〜50mgの１回投与又は
分割投与が推奨され、最大日用量は300mgを超えない。
ジフェンヒドラミンの抗ヒスタミン活性は、エフェクタ
ー細胞上の細胞リセプター部位に対するヒスタミンとの
その競争に直接寄与する。但し、ジフェンヒドラミンは
さらに、ヒスタミン拮抗に関連しない中枢作用に寄与す
る多数の医療的用途を示す。ジフェンヒドラミンの抗ヒ
スタミン兆候には、多年性及び季節性アレルギー性鼻
炎、血管運動性鼻炎、アレルギー性結膜炎、じん麻疹、
並びにアナフィラキシー反応の補助療法として含まれ
る。利用されている中枢神経系副作用（非ヒスタミン性
作用）は、より広く抗悪心剤としてそして中程度のパー
キンソン病の処置において、動揺病の予防的及び活発な
処置を含む。ジフェンヒドラミンは中枢神経系に対して
刺激及び抑制効果を示す。但し、刺激は、常用の投与量
を与えられた患者において、不安、神経質及び不眠を伴
ってたまに見られるのみである。ジフェンヒドラミンの
一層支配的な鎮静作用が有利に使用されており、ジフェ
ンヒドラミンは、処方及び店頭販売の療法において最高
50mgの投与量において使用される場合傾眠剤として使用
される。これに関して、食品及び医薬局は、1983年11月
FDAドラッグブレチン（Vol 13,No.3）にジフェンヒドラ
ミン（50mg）は今や夜間睡眠補助剤として店頭販売され
るであろうと述べたことが注目される。

初期の研究（1958）は前麻酔薬としてのジフェンヒドラ
ミンの性質を研究した。〔レアー等，“麻酔法において
使用されるトランキライザーの比較研究",JAMA,1958,16
6（12）:1438−1443〕。著者は、ジフェンヒドラミン
は、特にメペリジンと組合わせて使用された場合、日常
的投与量又は麻酔剤及びバルビツレートの使用において
従来経験されたよりも少ない全体的抑制を伴って、有利
な手術前鎮静をもたらす旨結論した。

ジフェンヒドラミンはまた、弱い麻酔剤としてのその能
力に関して種々の結果を伴って研究されている。ジフェ
ンヒドラミン塩酸塩は、静脈に導入された場合、単独で
及びアルコールと供に、産科的鎮痛薬において有用であ
るとして報告されている。カッペ,B.E.等，“産科的鎮
痛薬における最近の進歩",JAMA,1954,154（５）;377−3
79を参照のこと。カンポス等の比較研究において、経口
的又は筋肉内に与えられたジフェンヒドラミンは、手術
後骨折又は体痛を有する患者において偽薬と区別するこ
とができないことを見出した。〔ネフォパム、モルフィ
ン、アスピリン、ジフェニルヒドラミン及び偽薬の鎮痛
的及び体温低下効果",ジャーナル・オブ・クリニカル・
ファマコロジー（Journal of Clin.Pharmacology）,198
0年１月,42−49頁〕。

アルバル及びチャンドーカーはアナルギン375mg、中枢
活性麻薬薬、ジアゼパム2.5mg及びジフェンヒドラミン2
0mgから成る注射用組成鎮痛薬を研究した。しかしなが
ら、彼らはジフェンヒドラミンの特異な寄与は研究しな
かった。〔アルバル,M.V.及びチャンドーカー,A.G.“セ
ジン−ア−ホルテの臨床的評価、アナルギン、ジフェン
ヒドラミン及びジアゼパムを含有する鎮痛注射",インデ
アン・ジャーナル・オブ・オプサルモロジー（Indian J
ournal of Ophthalmology）,1982,30:271−273〕。
〔注：前記の研究において言及されるアナルギンはジピ
ロンである；ザ・メルク・インデックス（The Merck In
dex）,3361頁,1976を参照のこと〕。

ジフェンヒドラミンはその弱い鎮痛性に関して研究され
ているが、前記のことからさらに、その鎮静及び局所麻
酔性は、痛みを救うその予想される能力を部分的に説明
することも明らかである。レアー等，前掲，の研究にお
いて、25〜50mgの投与量のジフェンヒドラミンは前麻酔
薬として不十分であり、そして麻酔薬としてのジフェン
ヒドラミンの潜在的な有利な効果を最適化するためにメ
ペリジン（麻酔性鎮痛薬）との組合わせが提案された。

抗ヒスタミン効果を有する小トランキライザーであるヒ
ドロキシジン（hydroxyzine）が麻酔薬として評価され
た。ビーバー及びファイゼは、“この研究は、8mgのモ
ルフィンにより生ずるそれの一般的範囲において、筋肉
内ヒドロキシジンの100mg投与量について、鎮痛活性を
多義的に示す。さらに、ヒドロキシジンの鎮痛活性は、
２つの薬剤が一緒に与えられた場合、モルフィンのそれ
と相加的である。”ことを見出した。この研究の知見は
相乗的活性を示さない。〔ビーバー,W.T.及びファイゼ,
G.“手術後痛を有する患者における、モルフィン、ヒド
ロキシジン及びこれらの組合わせの鎮痛効果の比較",ア
ドバンス・イン・ペイン・リサーチ・アンド・セラピー
（Advances in Pain Research and Therapy）,1976,1:5
53−557〕。

ジフェンヒドラミンの鎮痛活性が研究される動物研究が
行われたのは最近に過ぎない。ブルーム等は、マウスに
ついて行われた研究において、ジフェンヒドラミンが、
非経口的に投与された場合、中枢活性薬物であるモルフ
ィンを相乗することを見出した。薬物の経口投与は研討
されなかった〔ブルーム等，“H₁及びH₂拮抗薬によるオ
ピオイド鎮痛の相乗",ライフ・サイエンス（Life Scien
ces）,1982,31:1229−1232〕。

ジフェンヒドラミンは従来、新しい非ステロイド性鎮痛
／抗炎症剤（すなわち、アスピリン、アセタミノフェン
及びフェナセチンを含まない）のいずれかとの組合わせ
における使用のために提案されていない。1983年12月13
日に与えられた米国特許第4,420,483号において、本出
願人は、幾つかの異る非ステロイド性抗炎症剤と供に観
察される鎮痛及び抗炎症反応の開始の促進並びに相乗助
剤としてのカフェインの同時投与によるこれらの薬剤の
鎮痛及び抗炎症反応の強化を開示している。

出願人は今や驚くべきことに、ジフェンヒドラミンがこ
れらの非ステロイド性抗炎症剤（NSAID）の鎮痛及び抗
炎症性を相乗的に増強することを見出した。

発明の要約従って、ジフェンヒドラミン又はその医薬として許容さ
れる塩と組合わせて鎮痛及び抗炎症活性量の非ステロイ
ド性抗炎症剤（NSAID）を含んで成る、そのような処置
を必要とする哺乳類生物において増強された鎮痛及び抗
炎症反応を生じさせるための新規な医薬組成物を提供す
ることがこの発明の主目的である。

ジフェンヒドラミンと共に非ステロイド性抗炎症剤のあ
らかじめ選択された量を投与することによってヒトを含
む哺乳類動物において鎮痛及び抗炎症反応を得るための
方法を提供することがこの発明の他の目的である。

この発明のその他の目的は、鎮痛及び抗炎症有効量の選
択されたNSAID及び相乗量のジフェンヒドラミンを、場
合によっては医薬として許容される不活性抗体の存在下
で含んで成る、哺乳類動物において鎮痛及び抗炎症反応
を得るための医薬組成物を提供することである。

この発明の他の目的は、例えば経口的、直腸的、非経腸
的、局所的等の投与に適合しておりそして痛み及び／又
は炎症の処置、管理及び軟減に有用な、１又は複数のNS
AID及びジフェンヒドラミンの適切な単位投与形を提供
することである。

これらの及び他の同様な目的、利点及び特徴は、非ステ
ロイド性抗炎症剤又は鎮痛剤及びジフェンヒドラミン、
並びにこれを用いる鎮痛及び抗炎症法から成る、この発
明の生成物、組成物及び方法に従って達成される。

好ましい態様の記載今や驚くべきことに、この発明に従えば、非麻酔性鎮痛
活性非ステロイド性抗炎症（すなわち、鎮痛/NSAID）の
投与の後に観察される鎮痛及び抗炎症効果が、ジフェン
ヒドラミン又はその医薬として許容される塩の同時投与
により相乗的に増強され得ることが見出された。

この明細書において使用する場合、“相乗”及び“相乗
的”なる語は、鎮痛性NSAID及びジフェンヒドラミン
（又はその医薬として許容される塩）の同時投与によっ
て誘導される相乗的鎮痛及び抗炎症反応を記載するため
に使用される。さらに具体的には、これらの語はこの明
細書において単なる相加効果に対比して定義される。２
つの化合物の効果は、混合物から１つの成分の部分が除
去されそして他方の等量部分により置き換えられた場合
に一緒にした両者の投与量に対する応答が変化しない場
合に、相加的である。このような置換が応答を増加する
場合、化合物の混合がそれらの効果を相乗すると言わ
れ、そして相乗性が存在する。

この発明の組成物及び方法において使用するための非麻
酔性鎮痛剤／非ステロイド抗炎症薬物は、次のカテゴリ
ーから選択することができる：（１）プロピオン酸誘導体；（２）酢酸誘導体；（３）フェナム酸（fenamic acid）誘導体；（４）ビフェニルカルボン酸誘導体；および（５）オキシカム（oxicam）類。

“選択されたNSAID"なる語はこの明細書において使用さ
れる場合、上記の５つの構造的カテゴリーの１つに属す
るがアスピリン、アセタミノフェン及びフェナセチンを
除く任意の非麻酔性鎮痛性／非ステロイド性抗炎症性化
合物を意味することが意図される。

これらの化合物のあるものは現在抗炎症剤として主とし
て使用されかつ他のものは鎮痛剤として主として使用さ
れるが、実際には、鎮痛活性および抗炎症活性の両者を
有し、そして適当な投与量でいずれの目的にも本発明の
組成物および方法において使用することができる。群
（１）〜（４）における化合物は、典型的には、カルボ
ン酸官能基を含有する；しかしながら、それらの酸類は
時にはそれらの製薬学的に許容されうる塩類、例えば、
ナトリウム塩の形態で投与される。

ここで使用するプロピオン酸誘導体は、イブプロフェ
ン、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロ
フェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、ケトプロ
フェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カルプロ
フェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ミロプロ
フェン、チオキサプロフェン、スプロフェン、アルミノ
プロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェンおよび
ブクロキシ酸を包含するが、これらの限定されない。同
様な鎮痛性質および抗炎症性質を有する構造的に関連す
るプロピオン酸誘導体も、この群の中に包含されること
を意図する。プロピオン酸誘導体の群の現在好ましい成
分は、イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフ
ェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびフェン
ブフェンである。

こうして、ここに定義する「プロピオン酸誘導体」は、
遊離の−CH（CH₃）COOHまたは−CH₂CH₂COOH基（これは
製薬学的に許容されうる塩の基、例えば、−CH（CH₃）C
OO^-Na⁺または−CH₂CH₂COO^-Na⁺の形態であることができ
る）を有する非麻酔性鎮痛剤／非ステロイド抗炎症薬物
であり、前記基は環系、好ましくは芳香族環系へ直接に
あるいはカルボニル官能基を介して結合している。

ここで使用する酢酸誘導体は、インドメタシン、スリン
ダク（sulindac）、トルメチン、ゾメピラク（zomepira
c）、ジクロフェナク（diclofenac）、フェンクロフェ
ナク、アルクロフェナク、イブフェナク、イソキセパク
（isoxepac）、フロフェナク、チオピナク、ジドメタシ
ン（zidometacin）、アセメタシン、フォンチアザク、
クリダナクおよびオキシピナクを包含するが、これらに
限定されない。同様な鎮痛性質および抗炎症性質を有す
る構造的に関連する酢酸誘導体も、この群の中に包含さ
れることを意図する。酢酸誘導体の群の現在好ましい成
分は、トリメチンナトリウム、ゾメピラクナトリウム、
スリンダクおよびインドメタシンである。

こうして、ここに定義する「酢酸誘導体」は、遊離の−
CH₂COOH基（これは製薬学的に許容されうる塩の基、例
えば、−CH₂COO^-Na⁺の形態であることができる）を有す
る非麻酔性鎮痛剤／非ステロイド抗炎症薬物であり、前
記基は環系、好ましくは複素芳香族環系へ直接にあるい
はカルボニル官能基を介して結合している。

ここで使用するフェナム酸誘導体は、メフェナム酸、メ
クロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸またはト
ルフェナム酸を包含するが、これらの限定されない。同
様な鎮痛性質および抗炎症性質を有する構造的に関連す
るフェナム酸誘導体も、この群の中に包含されることを
意図する。フェナム酸誘導体の群の現在好ましい成分
は、メフェナム酸およびメクロフェナム酸ナトリウム
（メクロフェナミン酸ナトリウム塩）である。

こうして、ここに定義する「フェナム酸誘導体」は、基
本構造を含有する非麻酔性鎮痛剤／非ステロイド抗炎症薬物で
あり、前記基本構造は種々の置換基を有することがで
き、そして遊離の−COOH基は製薬学的に許容されうる塩
の基、例えば、−COO^-Na⁺の形態であることができる。

ここで使用するビフェニルカルボン酸誘導体は、ジフル
ニサル（diflunisal）およびフルフェニサル（flufenis
al）を包含するが、これらに限定されない。同様な鎮痛
性質および抗炎症性質を有する構造的に関連するビフェ
ニルカルボン酸誘導体も、この群の中に包含されること
を意図する。この群の好ましい成分は、ジフルニサルお
よびフルフェニサルである。

こうして、ここに定義する「ビフェニルカルボン酸誘導
体」は、基本構造を含有する非麻酔性鎮痛剤／非ステロイド抗炎症薬物で
あり、前記基本構造は種々の置換基を有することがで
き、そして遊離の−COOH基は製薬学的に許容されうる塩
の基、例えば、−COO^-Na⁺の形態であることができる。

ここで使用するオキシカム類は、ピロキシカム（piroxi
cam）、スドキシカム（sudoxicam）、イソキシカム（is
oxicam）およびCP−14,304を包含するが、これらに限定
されない。この群の好ましい成分はピロキシカムであ
る。

こうして、ここに定義する「オキシカム類」は、基本構
造を有する非麻酔性鎮痛剤／非ステロイド抗炎症薬物であ
り、式中Ｒはアリールまたはヘテロアリール環系であ
る。

本発明の組成物中に使用するための非麻酔性鎮痛／非ス
テロイド抗炎症薬物の正確な量は、例えば、選択される
特定の薬物、薬物の投与条件および哺乳生物の大きさお
よび種類ならびに用いる特定のキサンチン誘導体に依存
して変化するであろう。

人間について、本発明の単位投与組成物中に使用するた
めに現在好ましいNASIDの典型的な有効鎮痛／抗炎症量
は、約125〜500mgのジフルニサル、約25〜100mgのゾメ
ピラクナトリウム、約50〜400mg、最も好ましくは約100
〜400mgのイブプロフェン、約125〜500mgのナプロキセ
ン、約25〜50mgのフルルビプロフェン、約50〜200mgの
フェプロフェン、約10〜20mgのピロキシカム、約125〜2
50mgのメフェナム酸、約100〜400mgのフェンブフェンま
たは約25〜50mgのケトプロフェンである；しかしなが
ら、これらより多い量を必要に応じて使用することがで
きる。

例えば、この発明の好ましい態様において、穏和なない
し中程度の痛みのイブプロフェン療法のための望ましい
医薬効果は一般に、４〜６時間毎の200〜600mgのイブプ
ロフェン、必要な場合には約2400mgの合計日用量におい
て観察される。この発明のイブプロフェン／ジフェンヒ
ドラミン組成物及び方法により達成される相乗的結果と
一致して、望ましい鎮痛及び／又は抗炎症反応はイブプ
ロフェン及びジフェンヒドラミンの投与の後に達成さ
れ、ここでイブプロフェン含量は、約50〜400mg、最も
好ましくは100〜400mgの間のイブプロフェンの低下した
レベルにおいて投与され得る。この方法に代えて、イブ
プロフェンの通常の投与方法の後に、追加してジフェン
ヒドラミンを含むこの発明の組成物が使用され、これに
より鎮痛及び抗炎症結果のレベルが増強される。

この発明の組成物中に存在するジフェンヒドラミンの量
は約12.5〜50mgであり、そして好ましくは約25〜50mgで
ある。

いずれにしても、合計日用量において投与されるべきNS
AID及びジフェンヒドラミンの量は、それらのそれぞれ
の通常の医療的兆候のために単独で投与される場合に特
定のNSAID及びジフェンヒドラミンについて確立されて
いる安全限界として一般に認識されているものを超える
べきでない。

この発明の組成物及び方法において、NSAID及びジフェ
ンヒドラミンは、同じ組成物において同時投与すること
ができ、又は別々に同時的に投与することができる。

この発明の実際に従えば、NSAID/ジフェンヒドラミン組
成物は、適当な医薬稀釈剤、担体、又は意図される投与
経路及び常用の医薬的実際に関して適切に選択される他
の賦形剤（集合的に“担体”材料と称する）との混合物
として投与することができる。例えば、錠剤又はカプセ
ルの形の経口投与のためには、活性薬剤成分を任意の経
口非毒性医薬として許容される不活性担体、例えばラク
トース、澱粉、シュークロース、セルロース、ステアリ
ン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウ
ム、マンニトール、及びこれらに類するものと組み合わ
せることができる。さらに、所望により又は必要によ
り、適当な結合剤、滑剤、崩壊剤及び着色剤もまた混合
物に導入することができる。適当な結合剤は澱粉、ゼラ
チン、天然糖、コーン甘味料、天然及び合成ガム、例え
ばアカシアガム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメ
チルセルロース、ポリエチレングリコール及びワックス
を包含する。滑剤として、これらの投与形において使用
するために硼酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウ
ム、塩化ナトリウム等が挙げられる。崩壊剤は、限定的
ではないが、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナ
イト、グアーガム等を包含する。適当な場合には、甘味
料及び香味料並びに防腐剤を含有せしめることができ
る。同様に、注射用投与単位は、静脈内、筋肉内又は皮
下投与を実施するために使用することができ、そしてこ
のような非経腸投与のためには、場合によっては適当な
溶質を含有する水性又は非水性溶液又は懸濁液が使用さ
れよう。

さらに、この発明の他の好ましい具体例に従えば、医療
的兆候が保証する場合、例えば障害を伴う痛み及び炎症
のレベルが正常な睡眠潜伏及び維持を妨害し、そして投
与療法が予定される場合には、この発明のNSAID/ジフェ
ンヒドラミン組成物は就寝時に投与するために、鎮痛及
び抗炎症に有効な就寝時睡眠補助剤として製剤化するこ
とができる。従って、組成物のNSAID及びジフェンヒド
ラミン成分は、ジフェンヒドラミンの睡眠誘導副作用を
用いるためのジフェンヒドラミンの投与量（所望の相乗
反応を生じさせるのに必要な量に比べて）を与える投与
単位として製剤化することができる。

他の好ましい態様において、この発明の有利な鎮痛及び
抗炎症組成物を遅延放出形に製剤化して成分のいずれか
又は両方の制御された放出をもたらし、鎮痛及び抗炎症
反応を最適化し、他方において、例えば活性成分のいず
れか又は両者に対して異状に敏感な患者における不所望
の副作用を最小にすることができる。遅延放出用の適当
な投与形は、異る崩壊速度の層又は活性成分により含浸
された制御された放出性のポリマーマトリクスを含みそ
して錠剤形に成形された層成錠剤、あるいはこのような
含浸された又はカプセル化された多孔性ポリマーマトリ
クスを含有するカプセルを包含する。そして、このよう
な層成錠剤に関して、１つの層は最初の投与量の例えば
400mgのイブプロフェン及び25mgのジフェンヒドラミン
を含有し、他方２又はそれより多くの他の層は例えば10
0mgのイブプロフェン及び15〜25mgのジフェンヒドラミ
ンを含有することができる（正常な投与スケジュールに
従って４〜６時間ごとに逐次的に放出される）。ジフェ
ニルヒドラミン成分を含有せしめることによりこの発明
の鎮痛及び抗炎症組成物に与えられる他の利点は、非ス
テロイド性抗炎症剤について報告されている最も頻繁な
不都合な反応である胃腸撹乱（腹部の脱緊張に係る訴
え、上腹部痛、消化不良、悪心及び嘔吐を含む）がしば
しば最少にされ又は少なくとも緩和されることである。
前記の利点は、NSAID/ジフェンヒドラミン組成物により
示される相乗性（これはNSAIDをヒトにおける鎮痛又は
抗炎症剤として必要であると現在考えられている量より
実質上少い量において使用することを可能にし、この低
い投与量が不所望の副作用の頻度及び重症度を低下せし
める）、並びに組成物に価値ある抗悪心及び抗嘔吐性を
与えるジフェンヒドラミンの存在の両方の機能である。

うとうと状態又は極端に鎮静を生じさせるNSAID又はジ
フェンヒドラミンの傾向に特に感受性の患者において、
そしてこれとは異り、うとうと状態及び／又は鎮静がが
んこな副作用を代表する外来患者においては、この発明
の組成物はさらに、うとうと症状を妨げるため、及びさ
らに、この出願人のU.S.特許第4,420,483号に開示され
ているようにカフェインの添加によって生じる鎮痛及び
抗炎症反応を利用するために、カフェインを含むことが
できる。

例1.−イブプロフェン／ジフェンヒドラミン−相乗性に
ついての薬理学的試験イブプロフェンへのジフェンヒドラミンの添加の予想外
の相乗的鎮痛効果がマウスに対して行われた試験により
証明される。試験の時点において18〜28gの重量を有す
るブルー・スプルス・ファーム雄性マウスを通して使用
する。摂食により経口的にすべてのマウスにイブプロフ
ェン及び／又はジフェンヒドラミンが投与される。各試
験品の剤型はフィッシャーサイエンティフィック社によ
り製造された0.25％メチルセルロース中の溶液又は懸濁
液である。約10ml/mgの投与容量を用いる。すべての投
与量は暗号化され、そして試験は、観察者により知られ
ない暗号のもとで行われる。投与量は投与に先立って得
られた動物の体重に基く。

方法マウスにおけるフェニルキノン苦悶アッセイを４日間に
わたって行い、イブプロフェン及びジフェンヒドラミン
の鎮痛活性の相乗性を試験した。

このアッセイは、フェニル−ｐ−ベンゾキノン（PPQ）
を試験処置投与の30分間前にマウスに導入することから
成る。蒸留水により100mlにされた5mlのエチルアルコー
ル中約0.02％の水性溶液として調製され、そして0.25ml
/マウスで腹腔内投与される。マウスにPPQ溶液を注射
し、そして個々のプラスチック４″×４″×５″（平方
・深さ）に入れ、そして処置投与後10分間にわたり苦悶
症状の発現について観察する。いずれか１匹のマウスに
おける10分間の観察期間にわたる苦悶症状の完全な遮断
をそのマウスについての陽性反応と考える。反対に、マ
ウスが少なくとも１回明瞭に苦悶すればPPQから保護さ
れないと考える。

328区のマウスを無作為的に40群に帰属せしめる。シリ
ーズ当り10マウスの２群を対照群として帰属せしめる
（10匹を処理試験投与前、そして10匹を投与後）ことに
より溶液が苦悶反応を生じさせる能力を証明した。

第１日目のアッセイの目的はイブプロフェン単独及びジ
フェンヒドラミン単独のED₅₀（処置されたマウスの50％
において有効な投与量）を算定すること、並びにイブプ
ロフェンのED₅₀とジフェンヒドラミンのED₅₀の比率とし
て決定されるイブプロフェン対ジフェンヒドラミンの相
対効力ρを算定することである。群当り８匹のマウス
に、2,5,10、及び20mg/kgのイブプロフェン並びに5,10,
20、及び50mg/kgのジフェンヒドラミンを経口投与す
る。第１表は、苦悶活性から保護されるマウスの数をイ
ブプロフェン及びジフェンヒドラミンの各投与量につい
て示す。イブプロフェン単独及びジフェンヒドラミン単
独のED₅₀を算定するためにフィネイ〔スタティスティカ
ル・メソド・オブ・バイオロジカル・アッセイ（Statis
tical Method of Biological Assay），マクミラン，第
３版,1978〕の方法が使用される。

２日目に、８つの組合わせ投与量が検討された。投与量
は、先行する日の実験において確立されたED₅₀に基いて
選択された。この量は、相加性の予想のもとに、マウス
の50％に保護をもたらすと思われる量である。相乗効果
をもたらす組み合せ剤の比率を観察するためにこれらの
投与量を試験した。５匹以上のマウスが苦悶の遮断を示
す組合わせがさらに検討するための候補である。これら
８群の薬剤構成成分の投与量（mg/kg）は、イブプロフ
ェン（Ｉ）及びジフェンヒドラミン（Ｄ）についてそれ
ぞれ〔（I,D）として略す〕：（22,4）、（19,8）、（1
6,12）、（14,6）、（11,20）、（9,24）、（6,28）、
（4,32）である。第２表は、これらの組合わせ投与量、
苦悶活性から保護されたマウスの数のそれぞれを示す。

第３日目及び第４日目において、５匹以上のマウスの保
護を達成した４つの特定の固定された比率をさらに詳細
に検討した。すなわち、第１組合せ処置は19:8のイブプ
ロフェンとジフェンヒドラミンの比率を用い、そして検
討された薬剤構成成分の投与量（mg/kg）は（12,5）、
（16,7）、及び（28,12）であった。第２組合せ処置は
6:28のイブプロフェンとジフェンヒドラミンの投与量の
比率を用い、そして検討された薬剤構成成分の投与量
（mg/kg）は（3,14）、（4.5,21）、及び（9:42）であ
った。第３組合せ処置は9:24のイブプロフェンとジフェ
ンヒドラミンの投与量の比率を用い、そして検討された
薬剤構成成分の投与量（mg/kg）は（3,8）、（6,16）、
（12,32）、及び（15,40）であった。第４組合せ処置は
4:32のイブプロフェンとジフェンヒドラミンの投与量の
比率を用い、そして検討された薬剤構成成分の投与量は
（3,24）、（3.5,28）、（4.5,36）、及び（5,40）であ
った。

相加性の仮定のもとでは、各組合せの各投与量は、第１
日目の実験から得られたジフェンヒドラミンとイブプロ
フェンの相対能力（ρ）を基礎にして、イブプロフェン
の投与量に相当する。すなわち、例えば、投与量比率1
9:8において、28mg/kgのイブプロフェンと12mg/kgのジ
フェンヒドラミンの組合わせは、相加性の仮定のもとで
は、（28＋12ρ）mg/kgのイブプロフェンに相当する。
第３表は、各組合わせの各投与量について、保護された
ことが観察されたマウスの数、及びイブプロフェン相当
投与量を示す。４つの組合せ比率のそれぞれについて、
フィネイの方法を用いて、各イブプロフェン相当投与量
において保護されたマウスの観察された数に基いてED₅₀
を算定した。第４表は各比率についての算定されたED₅₀
を示す。

結果第３表及び第４表並びに第１図から、イブプロフェンを
ジフェンヒドラミンと組合わせることの驚くべき相乗効
果を見ることができる。第１図は、各単独投与から得ら
れたED₅₀、処理が相加的であるとした場合のED₅₀線、検
討された各処置について苦悶から保護されたマウスの
数、及び各組合せ比率について算出されたED₅₀を示すこ
とによってすべての知見を要約する。

イブプロフェン単独のED₅₀は24mg/kgであり、そしてジ
フェンヒドラミンは38mg/kgであると算定される。ジフ
ェンヒドラミンとイブプロフェンとの相対活性は24/38
である。第２日目に試験された８つの比率の内、４つの
比率について相乗性が存在するようであり、そしてこれ
らの比率をさらに３日目及び４日目において研究した。
ED₅₀は、19:8の比率については23mg/kgのイブプロフェ
ン、6:28の比率については19mg/kgのイブプロフェン、
9:24の比率については18mg/kgのイブプロフェン、そし
て4:32の比率については23mg/kgのイブプロフェンであ
ることが見出された。これらのED₅₀の内の２つは、効果
が相加的であるとした場合に予相されるED₅₀である24mg
/kgのイブプロフェンより実質上低い。これは、動物の5
0％において効果を得るのに必要なイブプロフェンの量
の25％減少を示す。第１図中のグラフは、他の多くの投
与比率が同様に予想外の相乗効果を生成するであろうこ
とを示している。

この発明を、その好ましい幾つかの態様に言及して記載
しそして例示したが、当業者はこの発明の本質から逸脱
することなく種々の変化、変形及び置換を行うことがで
きることを評価するであろう。例えば、処置される哺乳
類の感受性、痛み又は炎症の重症度、観察されるとすれ
ば投与量に関連する不都合な効果の変化、及び同様な考
慮に従って、前記の好ましい範囲以外の有効量を適用す
ることができる。同様に、特定の観察される薬理学的反
応は使用される活性成分の特定の相対量、又はこれが適
当な医薬担体と組合わせて使用されるか否か、並びに製
剤のタイプ及び使用される投与方法により変えることが
でき、そして結果におけるこのような予想される変異又
は相違は、この発明の目的及び実施に従って考慮され
る。従って、この発明は次の請求の範囲によってのみ限
定される旨意図される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者シーゲル，キヤロルイーアメリカ合衆国，ニユーヨーク 10543, ママロネツク，コロニアル，コート 1304

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】哺乳類生物における増強された鎮痛及び抗
炎症反応を生じさせるための医薬組成物であって、イブ
プロフェン及びナプロキセンから成る群から選ばれた非
ステロイド性抗炎症性薬物の鎮痛及び抗炎症有効量、並
びにこの鎮痛及び抗炎症反応を相乗的に増強するのに十
分な量のジフェンヒドラミンを含んで成る組成物。
【請求項２】さらに、非毒性の医薬として許容される不
活性担体を含んで成る請求の範囲第１項記載の医薬組成
物。
【請求項３】約50〜400mgのイブプロフェン又はナプロ
キセンを含んで成る請求の範囲第１項又は第２項記載の
医薬組成物。
【請求項４】約12.5〜50mgのジフェンヒドラミンを含ん
で成る請求の範囲第１項記載の医薬組成物。
【請求項５】前記ジフェンヒドラミンがその医薬として
許容される塩として存在する請求の範囲第４項記載の医
薬組成物。
【請求項６】前記の医薬として許容される塩が塩酸塩で
ある請求の範囲第５項記載の医薬組成物。
【請求項７】約100〜400mgのイブプロフェン又はナプロ
キセン、及び約25〜50mgのジフェンヒドラミンを含んで
成る請求の範囲第１項〜第６項のいずれか１項に記載の
医薬組成物。
【請求項８】前記組成物が経口投与のために適合されて
いる請求の範囲第１項〜第７項のいずれか１項に記載の
組成物。
【請求項９】前記組成物が錠剤、カプセル又はエリキシ
ルとして製剤化されている請求の範囲第８項記載の組成
物。
【請求項１０】前記組成物が遅延放出形で経口投与する
ために適合されている請求の範囲第１項〜第９項のいず
れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】前記組成物が非経腸投与のために適合さ
れている請求の範囲第１項〜第７項のいずれか１項に記
載の医薬組成物。
【請求項１２】前記組成物が筋肉内投与のために製剤化
されている請求の範囲第11項記載の医薬組成物。