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JPH07504665A - 生物学的活性トロパン誘導体 - Google Patents

生物学的活性トロパン誘導体

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JPH07504665A
JPH07504665A JP5516072A JP51607293A JPH07504665A JP H07504665 A JPH07504665 A JP H07504665A JP 5516072 A JP5516072 A JP 5516072A JP 51607293 A JP51607293 A JP 51607293A JP H07504665 A JPH07504665 A JP H07504665A
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cocaine
copper
catalyst
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JP5516072A
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デイヴィス，ハウ　エム．エル．
サイカリ，エリー
チルダーズ，スチーヴン　アール．
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ウエイク　フォリスト　ユニヴァーシティ
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 生物学的活性トロパン誘導体 １区！亙！厘 本発明は、国立薬剤濫用研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅｏｆ　 Ｄｒｕｇ　Ａｂｕｓｅ）により、Ｒｏｌ−ＤＡ−０６３０１−０２として裁定さ れた連邦政府の援助のもとでなされたものである。連邦政府は本発明について、 ある種の権利を有する。
１見呈韮 コカインは以下の構造式を有する。
持されなければならない。
コカインの不法使用は近代社会の薬剤濫用の最も重要な問題の一つとなっている 。米国にお０て、研究老によると少なくとも２億人が人生のある時点にお（１て この薬剤を使用すると予測されている。このコカインの使用に関係する最も大き な問題の一つはその高−１常習性である。
コカインは脳の快楽システムを有効に刺激し、この薬剤を与えられた人々は、一 般にこの同じ状態を維持した（１と強く望むようになる。
コカインの作用の機構は、神経細胞ドーパミントランスポータを抑制することに よりドーパミンの神経細胞へのドーパミンの吸上げを阻止する能力が関与してい る。
このドーパミンの吸上げのプロセスはドーｌくミンの作用が通常、中枢神経シス テムで終了する場合の最も一つの重要な過程となっている。したがって、コカイ ンの投与はドーパミンレベルを増大させ、特に報酬（快楽）中心部を活性化する 脳の部位にてドーパミンレベルを増大させる。脳細胞膜における脳ドーパミント ランスポータへのコカイン類似物の結合親和性を測定することにより、そのコカ イン類似物がコカイン様行動作用をもたらすか否かの相対的能力を予測すること が可能であるとしている（Ｒｉｔｚ、１１．Ｃ，および藍ｕｈａｒ、１．Ｊ、： 　Ｊ、：Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　ｌ！ｘｐ。
Ｔｈｅｒ、　２４８．１０１０−１０１７（１９８９）参照）。コカインの他の 重要な薬理学的特徴はその急速な運動特性である。コカインは極めて急速に作用 を発揮し、そのＣＮＳ作用は急速に終了する。この急速な作用はコカインの繰返 し使用率を増大させるのに寄与しく浮かれ騒ぎ）、このことは中毒患者において 一般的なことである。
このコカインの作用についての理解の進歩にも拘らず、コカイン中毒の治療に有 効な薬理学的方策が未だ見出されていない。薬剤濫用に関し、従来、薬剤自己投 与を減少させるための３つの一般的方策が採られてきた。新規なコカイン類似物 の合成がこれらの一般的方策（アブロ−チ）に適合し得るかを考慮することは重 要である。
第１のアプローチは代用薬剤である。この方策において、濫用薬剤と同様の効果 を奏する、ある一つの類似物がより安全な代替物として中毒患者に与えられる。
その従来例はヘロイン中毒に対するメタトン維持である。この方策はヘロインに 代わる経口薬剤を与えることにより、静脈薬剤投与の問題を排除しようとするも のである。新規なコカイン類似物の合成はこのアプローチにおいて少なくとも２ つの異なる点で関係する。第１の点は経口活性を有する化合物が開発し得ること である。第２の点は、代謝的に安定であるが運動作用がより遅い類似物を開発し 得ることである。このような類似物はコカイン中毒の治療の最初の段階において 有用であり、この類似物がコカインの代替物となり、コカインに対する熱望を減 少させ、その作用が緩慢なため、コカイン中毒の重要な点である陶酔幸福感の“ 急立て”をもたらすことはない。
第２のアプローチは拮抗薬剤である。このアプローチにおいては、濫用薬剤の作 用を実際に阻止する類似物が中毒患者に与えられる。この例はオピオイド拮抗薬 としてのナロキソンである。ナロキソンは特にヘロイン過剰投与の治療に有効で あり、ヘロインまたはモルヒネの致死作用を有効に阻止する。しかし、コカイン の場合、特定の拮抗薬を作る化学的方策を作り出すことは、少なくとも２つの理 由から困難である。第１に、コカイン結合部位の構造についてほとんど知られて いない。したがって、コカイン構造−活性の関係を完全に理解し、有効な阻止薬 を作るための合理的薬学的研究が開始されることが絶対的に必要である。新規な コカイン類似物の合成はこの場合の重要なデータベースを確立するのに重要とな る。コカイン拮抗薬を同定することが困難な第２の理由は、コカインが、従前の 神経伝達受容体でな（、ドーパミントランスポータに結合するという事実による ものである。このドーパミントランスポータは受容体より、むしろ酵素のように 作用する分子である。したがって、このトランスポータ部位でコカインを阻止す る薬剤を設計する化学的方策は、従来の受容体が関与する方策とは全く別異のも のである。一つの可能性のあるアプローチは、ドーパミントランスポータでアロ ステリズム的に作用し、コカイン結合を変化させる化合物を合成することである 。
第３のアプローチは、苦痛薬剤である。この方策において、濫用薬剤との関連で 摂取されたとき、不快な副作用を奏する類似物が用いられる。このシステムのよ く知られた例は、ジスルフラン（Ａｎｔａｕ６ｅ　１商標）であり、これはアル コールと一緒に摂取されたとき、毒性反応を生じさせる。
入手可能なコカインの類似物が少ないため、治療に対するこれら全ての３つのア プローチ、すなわち代用薬剤、拮抗薬剤、苦痛薬剤に使用される薬剤の本格的な 開発が阻害されている。このようなことから、合成化学専門家が急速、適宜、か つ経済的に“仕立て作り”のコカイン類似物をつ（ることができるようなコカイ ン類似物の合成法の開発が現在も現実にめられている。これが可能になって初め てコカイン代替薬として、コカイン治療のための拮抗薬剤として、あるいはコカ イン治療のための苦痛薬剤としての適性検査をシステム的におこなうことが可能 となる。
例えばＣ１ａｒｋ、　ｅｔ　ａｌ、、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａ ｌ　ＣｈｅｍｉｓｔｒＶ、　１９７３，１６．１２６０およびＣ１ａｒｋ、　ｅ ｔ　ａｌ、、米国特許３゜８１３．４０４　（１９７４年５月２８日）に見られ るように、従来使用されているコカイン誘導体開発における当初のアプローチの 主な問題は、出発物質としてコカイン自体が用いられたことであり、そのため合 成上の柔軟性が欠けていたことである。
したがって、より広い範囲のコカイン誘導体の製造が可能なコカイン類似物の合 成のための、より広いアプローチがめられている。これによりコカイン自体の分 子がその構造上の部分を変えることにより開発され、コカインの作用の正確なメ カニズム、およびコカインの結合部位の構造についての正確な知識を得ることが 可能となる。
したがって、本発明の主たる目的は、コカインを出発物質として用いないコカイ ン類似物の新規な合成法を提供することである。
本発明の他の主たる目的は、コカイン代替薬として、コカイン治療のための拮抗 薬剤として、あるいはコカイン治療のための苦痛薬剤としての適性を検査できる コカイン類似物の開発方法を提供することである。
本発明の他の目的は、広範なコカイン誘導体を開発し、これをコカイン−活性の 関係を理解するためにシステム的に使用し、検査し、有効な阻止薬を作るための 合理的薬理学的アプローチを得ることである。
さらに、本発明の他の目的は、新規な薬理学的に活性な３−アリールトロパン誘 導体で、公知のコカイン類似物より結合評価、において実質的に高い活性を有す るものを提供することである。これによりこの誘導体化合物を脳のドーパミント ランスポート部位に結合させ、コカインの作用を有効に媒介させることが可能と なる。
上記目的の達成のための方法など゛について以下、さらに詳述する。
のコカイン類似物を、ドーパミントランスポート部位への結合について、コカイ ン自体と比較し、さらに公知の本発明の方法において、３−アリールトロパン誘 導体が８−アザビシクロ［３，２，１］オクト−２−エンとアリールグリニヤー ル試薬とを、銅（Ｉ）および／または！　（ＩＩ）塩の有効触媒量の存在下で反 応さ仕ることにより得られた。この３−アリールトロパン誘導体出発物質は適当 なビロールの存在下、好ましくは化学量論量より過剰の量の存在下で、かつ分解 触媒、好ましくはロジウム触媒を用いて、官能化ビニルジアゾメタンを分解する ことにより適宜製造することができる。この触媒としては、その他制、パラジウ ムまたは銀塩触媒であってもよい。これにより基本的トロパン環システムを有す る２環式中間体が得られ、これは後に８−アザビシクロ［３゜２．１］オクト− ２−エンに変換され、これが出発物質として、アリールグリニヤール試薬との反 応に供され、これにより本発明の独特のコカイン類似物の合成ルートが提供され る。
発明の詳細な説明 本発明の出発物質、８−アザビシクロ［３，２゜１］オクト−２−エンは以下の ような構造を有する。
ここにおいて、ＲはＣないしＣ８のアルキル基お上びＣないしＣ８のオキシアル キル基から選ばれる基である。言い換えれば、２位成分はケトン基またはエステ ル基の官能基で置換してもよい。
本発明者の２人、すなわちＨｕｔ　Ｍ、　Ｌ、　Ｄａｖｉｅｓ氏およびの５ａｉ ｋａｌｉ氏は本発明の出発物質に用いられる一般的合成法、すなわち上記構造の ８−アザビシクロ［３，２゜１］オクト−２−エンの合成法に関し先に発表して いる。
例えば、Ｄａｖｉｅｓ　ｅｔ　ａｌ、”ロジウム（ＩＩ）アセテート安定化ビニ ル力ルベノイドとビロールとの反応によるトロパンシステムへの新規なエントリ ”、テトロへドロンレター、ｖｏｌ、３０．ｎｏ、３５．　ｐｐ、４６５３−４ ６５６、（１９８９）、ニューオリンズで開かれた地方ＡＳＣミーティングの１ ９９０年１２月アブストラクト、Ｄａｖｉｅｓ　ｅｔ　ａｌ、“単一電子吸引基 を有するビニルカルベノイドの化学、トロパンアルキロイドへのアプローチ”　 １９９０年１２月５−７日、ｐｐ、、１８１−１８２；Ｄａｖｉｅｓ　ｅｔ　ａ ｌ、”タンデムシクロプロパン化／コープ再配列による士フエルギニンおよびア ンヒドロエクゴニンメチルエステルの合成”、ジャーナル・オブ・オーガニック Φケミストリー、１９９１．、Ｖｏ　１．．５６．１）　ｐ。
５６９６−５７００参照のこと。これらのＤａｖｉｅｓ　ｅｔ　ａｌ、による文 献の主題はここに参考として記載する。したがって、これについての詳細な記載 を省略する。しかし、ある種の好ましい方法は、上記文献に詳細に記載されてい ないので、それを完全にするためここに記載する。
本発明のグリニヤール付加のための出発物質の製造、すなわち上記８−アザビシ クロ［３，２，１］オクト−２−エンの製造は、第１の工程として下記構造の官 能化ビニルジアゾメタンの分解法をＹｌｌ、’る。
この場合の反応は、下記構造のピローＪしの少なくとも化学量論量の存在下、お よびロジウム、銅、ｌくラジウムおよび銀塩から選ばれる分解触媒の少量かつ有 効量の存在下で行オ〕れ、これにより二環式中１１（ヒ合物が得−れる。
ここでＺは官能基保護基である。
なお、上記ＲはＣないしＣ８のアルキル１ないしＣ　のオキシアルキル基を表す 。好ましｌｉＲはアルキル基であり、したがって後述のようをこ最終的に得られ るコカイン類似物は２位１こケトン基を有することになる。ビロールにおいて、 ２番よト１ノメチルシ１ノルエチルのような官能基保護基を表すが、従来から用 いられているテトラアリールブチル基などの官能基保護基も用いることができる 。
この第１の反応に用いられるビロールの量はビニルジアゾメタンとの比較におい て少なくとも化学゛量論量でなければならず、好ましくは化学量論量を超えるも ので、おそらく２倍ないし５倍過剰として用いられる。このように過剰に用いる ことにより、二環式中間体の望ましい高収率を達成することがことができる。な ぜならば、ビニルジアゾメタンは分解して非常に反応性の高い中間体、すなわち ビニル力ルベノイドとなり、これはビロールの化学量論量以上を用いて捕捉しな い限り急速に消滅してしまうからである。
上記ビロールは上述のジャーナルｅオブ・オーガニック・ケミストリー、１９９ １、Ｖｏｌ．５６に記載されている従来公知の方法で従来同様に製造することが できる。この反応は好ましくは約２５ないし１００℃、より好ましくは約８０℃ の温度で行われる。この反応はビロールにビニルジアゾメタンを徐々に添加すれ ば、２５℃で行うことができる。この場合の圧力については特に制限はない。
上述のように、この反応はロジウム、銅、パラジウムおよび銀塩から選ばれる分 解触媒の存在下で行われる。
好ましい触媒はロジウム塩触媒、例えばロジウム（ＩＩ）アセテート、マンプレ ート、トリフルオロアセテート、ヘキサノエート、ピバレートまたはオクタノエ ートである。現時点において、最も好ましい触媒はロジウムオクタノエートであ り、これにより所望の製品を高収率で得ることを可能とするものと思われる。触 媒の量はビニルジアゾメタンの量に対し０．２５モル％ないし２．０モル％、好 ましくは約１．０モル％である。
反応時間については特に制限はなく、数分から、もし滴下がなされるのであれば 数時間までの範囲で変化させることができる。上記８−アザビシクロ［３，２， １，］］オクトー２−エの他の炭素原子は水素以外の置換基を含むものであって もよい（例えば二環式システムの他の炭素原子の１つあるいはそれ以上は低級ア ルキル置換基を含むものであってもよい）。なぜならば、出発物質として、より 多く置換されたピロールまたはビニルジアゾメタンが用いられることがあるから である。
この第１の工程の反応により二環式中間化合物が生成し、これは水素添加、脱保 護基の除去、還元性メチル化により前述の８−アザビシクロ［３，２，１１オク ト−２−エンに変換される。この水素添加、脱保護基の除去、還元性メチル化は すべて公知の工程であり、したがって詳述の必要はないものと考える。
ここで、Ｒはメチルであり、用いられた保護基はトリメチルシリル、中間物質は メチル８−　（２−（）リメチルーシリル、）エトキシカルボニル）−８−アザ ビシクロ［３，２，１１オクト−２，６−ノニン−２−オエートである。
この反応は好ましくは溶媒の存在下で行われ、この溶媒として好ましくは非極性 溶媒が用いられる。この反応の好ましくは非極性溶媒としては、ペンタン、ヘキ サン、ベンゼンなどが挙げられる。他の適当な非極性溶媒として、塩基性反応物 質を溶解し得るものであれば用いることができる。正確な溶媒について特に制限 はなく、事実上非極性であるかぎり使用することができる。
水素添加、脱保護基の除去、還元性メチル化の詳細については、前述のジャーナ ルーオブΦオーガニック・ケミストリー、１９９１、Ｖｏｌ、５６を参照された い。
そこには、触媒的水素添加がウィルキンソン触媒を用いた方法であること、脱保 護基が例えば第３ブチルアンモニウムフロリドを用いて発生し、９β％もの高い 収率で８−アザビシクロ［３，１１］オクト−２−エンを生成させることが記載 されている。上述の参考文献にも記載されているように、この化合物はシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーにより精製される。
ついで、８−アザビシクロ［３，２，１］オクト−２−エンは本発明の方法のた めの出発物質として用いられる。上述の８−アザビシクロ［３，２，１］オクト −２−エンの構造式は、触媒有効量の銅塩の存在下でアリールグリニヤール試薬 と反応させることにより広範な活性類似構造を有する生物学的に活性なコカイン 類似物に変換されることが見出された。この銅塩は銅（ＩＩ）または銅（ＸＩＩ ）触媒であってもよい。
上述のように、８−アザビシクロ［３，２，１］オクト−２−エンのＲ基はＣな いしＣ８のオキシアルキル基であるよりは、むしろＣないしＣ８のアルキル基で ■ あることが好ましい。なぜならば、２位の置換はエステル置換であるよりはケト ン置換であることが好ましいからである。ケトンは銅触媒反応において良好に作 用し、後述の生物学的活性の項で説明するように代謝的により安定であり、かつ 同等の結合部位活性を有するからである。グリニヤール付加反応は適当な非極性 有機溶媒中、好ましくはエーテル、またはテトラヒドロフラン中で行われる。
グリニヤール試薬（ＡｒＭｇＸ）はハロゲン化アリールマグネシウムの適当なも のが用いられる。このアリール基はフェニール、置換フェニール、ＣないしＣ８ のアルキルアリール、ポリアリール例えばアントラリール、アルキルポリアリー ルであってもよい。ハロゲン化アルキルマグネシウム（ＣないしＣ８）を用いる こともことができる。この“Ｘ°酸成分ハロゲン化基、好ましくは臭化物を表す 。銅塩は銅（ＩＩ）または銅（ＩＩＩ）塩であってもよく、例えば臭化銅ジメチ ルスルフィドであってもよい。グリニヤール試薬の量は反応を確実に行うため化 学量論量を超えるものであることが好ましい。４倍まで程度の過剰のグリニヤー ル試薬が用いられることにより、適当な高い収率が得られる。銅塩触媒の量はグ リニヤール試薬の量の５〜２０％（モル）の範囲、好ましくは】、５％（モル） である。好ましいケトン製造のための反応は以下の反応式により行われる。
これから分かるように、反応生成物は２つの構造異性体の混合物からなる。１つ は２成分位が上方にあるもので（ａ）、他のものは２成分位が下方にあるもので ある（ｂ）、最も好ましい類似物はＲがアルキルであり、したがって２位がケト ン成分であるものＳあり、ケトン基が上方位置にある構造異性体である。これら は結合評価において、ケトン基が下方位置にある構造異性体と比較して、より活 性であり、ある場合には部位結合にお、いて２００倍もの高い活性を示す。
その他のプロセス条件についても言及する必要がある。
あるいはそれ以上に至るまで任意の温度で行うことがことができる。また、反応 は不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。この反応は急速に行われ、数分か ら１２時間の範囲で行うことがことができる。また、攪拌下で行うことが反応を 完全に行う上で好ましい。反応完了後、例えばＨＣｌ／氷で急冷され、所望の化 合物がエーテルで抽出される。実施例で説明するように、精製は従来のシリカゲ ルクロマトグラフィーで行うことがことができる。
この化合物は、経口、非経口、静脈などを介して投与される。好ましい投与方法 は経口投与である。投与量は体重１ｋｇ当たり４マイクログラムないし５０ミリ グラム、より一般には２０マイクログラムないし２０ミリグラムである。
以下の実施例は本発明の方法を制限することを意味するものでなく、本発明の化 合物の膜評価においての効果的な結合能力を実証するものであり、これはコカイ ンおよび他の公知の部位結合物質との比較においてｒ　ｃ　５−を測定すること により行われた。　。
このＩ　Ｃ５ｏは結合の５０％を抑制する化合物の濃度を示すものである。必要 な化合物の量が少なければ少ない程、すなわちＩ　Ｃ５ｏが低ければ低いほど、 その化合物がコカインの作用を仲介するのに有効であることを示すものである。
ケト官能価の存在は、より安定であること、エステル基のように容易に破壊され ないことから好ましい。生物学的活性についての実施例では、本発明の化合物で ２置換ケト官能価を“上方°位置に持つ構造異性体が最も有効な化合物であり、 コカインの作用を仲介するのに最も有効であることを実証している。このような 異性体のあるものは、下方にケト基を存するものより２００倍もの大きい有効性 を示している。
Ｘ遣、ＪＬＬ二」− 表　１ 実施例　ＲＡｒ　％ａ（上　・　ｂ　下表１の　についての製造 塞ｍＮ　１ ２ａ−アセチル−８−メチル−３β−フェニルー８−アザビシクロ［３，２，１ １オクタン（１ａ）および２β−アセチル−８−メチル−３β−フェニル−８− アザビシクロ［３，２，１］オクタン（１ｂ）。
臭化フェニルマグネシウム溶液（０，８０ｍＬ、２゜４４ミリモル、３Ｍ（エー テル中））をアルゴン雰囲気中で乾燥ＣｕＢｒ、０ＭＳダイマー（０，０７５０ ｇ。
０．３７ミリモル）に添加した。この混合物を１５分間室温下で攪拌し、ついで 乾燥ＴＨＦ　（５ｍｔ、）を添加したのち、０℃まで冷却した。次に、乾燥ＴＨ Ｆ　（２ｍＬ）に溶かしたフエルギニンの溶液（０，１０ｇ、０．６１ミリモル ）を添加し、０℃で４時間攪拌し、ついで−晩攪拌し続けた。この反応物を０℃ の濃塩酸／氷（１０ｍＬ）を用いて急冷し、エーテル（２ｘ）で抽出した。この 水性層を０℃の濃ＮＨ４ＯＨ／氷（１０ｍＬ）を用いて塩基性とし、ＣＩＩ□Ｃ １２（３ｘ）、乾燥（Ｎａｎ。
４）で抽出し、ついで減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー （９／１エーテル／トリエチルアミン−８，７５１０，２５／ｌエーテル／メタ ノール／トリエチルアミン）で精製し、１ａおよび１ｂ（０゜１０４ｇ、７７％ ）を得た。
ｌａ：　３３％、　ＩＲ（ニート）２９３４．１７０−１，１ ８．１，６００，７８４，７６０ｃｍ　、ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）６７、２０　 （ｍ、　５Ｔ（）　、　３．３６　（ｍ。
１１４）、３．３２　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１１．６，２．４Ｈｚ）、３．２３　 （ｍ、ＩＨ）、３．１１　（ｄｔ、ＩＨ。
Ｊ＝５．７．１１．８Ｈｚ）、２．３６　（ｓ、３Ｈ）。
２．００　（ｍ、ＩＨ）、１．８５　（ｓ、３Ｈ）、１．８．１３ ０　（ｍ、３Ｈ）　、１．５８　（ｍ、２Ｈ）；　ＣＤＣｉ３）δ２０８．１， １４３．３，１２７．９，１２７．３゜１２５．９，６２．５．６１．１，５８ ．２．３９．８゜３８．５，３５．７，３０．３．２６．０，２２．２；ＭＳｍ ／ｚ（相対強度’Ｉ　２４３　（３７）、２００（７２）、１７２　（１２）、 １５９　（３）、１２８　（８）、１１５　（９）、９６　（６８）、８２　（ １００）、５５（１０）、　ＨＲＭＳ　Ｃ１６Ｈ２１ＯＮ　：についての計算値 、２４３．１６３２．実測値、２４３．１６２１゜１（ｂ）：４４％；　ＩＲに ニート）２９４０．１７１０．１６８０．１６００．７５０．６９０ｃｍ−ＩＨ ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）６７、２７−７、１２　（ｍ。
５Ｈ）、３．　５０　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝６．　６Ｈｚ）、３゜３６　（ｍ、ＩＨ ）、３．　００　（ｍ、２Ｈ）、２．　５４（ｄｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝２．　７．　 １２．　３．　１２．　３Ｈｚ）、２．　２５　（ｓ、３Ｈ）、２．　２Ｌ　（ ２，３Ｈ）、２゜３０−２．　００　（ｍ、３Ｈ）、１．　６５−１．　７９　 （ｍ。
２Ｈ）：１３Ｃ（ＣＤＣＩ　）６２０８．１，１４３．２゜１２８、　０．　１ ２７．　１．　１２５．　７．　６４．　５．　６２゜４、　６０．　１．　４ ２．　１．　３４．　０．　３３．　７．　３０゜１．２６．４，２５．２；Ｍ Ｓ　ｍ／ｚ　（相対強度）２４３　（３３）、２００　（７８）、１７２　（１ ３）、１４３　（７）、１２Ｂ　（７）、１１５　（７）、９６　（７１）、８ ２　（１００）、５５　（７）、ＨＲＭＳ　Ｃ１６Ｈ２１ＯＮについての計算値 、２４３．１６２４．実測値、２４２α−アセチル−８−メチル−３β−（ｐ− フルオロフェニル）−８−アザビシクロ［３，２，１１オクタン（２ａ）および ２β−アセチル−８−メチル−３β−（ｐ−フルオロフェニル）−８−アザビシ クロ［３，２゜１］オクタン（２ｂ）。
臭化ｐ−フルオロフェニルマグネシウム溶液（０，５３ｍＬ、１．０５ミリモル 、２Ｍ（ｚ−チル中））をアルゴン雰囲気中で乾燥ＣｕＢｒ、ＤＭＳダイマー（ ０゜０３２５ｇ、０．１６ミリモル）に添加した。この混合物を１５分間室温下 で攪拌し、ついで乾燥ＴＨＦ　（５ｍＬ）を添加したのち、０℃まで冷却した。
次に、乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かしたフエルギニンの溶液（０，０４３６ｇ、 ０．２６ミリモル）を添加し、０℃で４時間攪拌し、ついで−晩攪拌し続けた。
この反応物を０℃の濃塩酸／氷（１０ｍＬ）を用いて急冷し、エーテル（２Ｘ） で抽出した。この水性層を０℃の濃ＮＨ４ＯＨ／氷を用いて塩基性とし、ＣＨ２ Ｃｌ　２　（３ｘ　）　、乾燥（Ｎａ　Ｓ　Ｏ４）で抽出し、ついで減圧下で濃 縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（９／１エーテル／トリエチルア ミン−８，７５１０，２５／ｌエーテル／メタノール／トリエチルアミン）で精 製し、２ａおよび２ｂ（０，０５ｇ、７３％）を得た。
２ａ：　２９！％；　ＩＲ（−一ト）２９．４０，１７００．１６００，８４０ ，８１０ｃｍ’；’　ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ７．２５−６．８６　（ｍ、４ Ｈ）、３゜３６　（ｍ、ＬＨ）、３．２５　（ｍ、２Ｈ）、３．１２（ｄｔ、Ｌ Ｈ，Ｊ−１１，６，５，６Ｈｚ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、１．９４　（ｓ、３ Ｈ）、１．５１−２゜、１３ １０　（ｍ　、６　Ｈ）　、ＣＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ１ａ　）　６２０８．５， １６３．７，１５９．２，１３９．５，１２９゜３．１２９．１，１１５．４， １１４．９．６２．９゜６１、　５．　５９．　１．　４０．　１．　３８．　 ９．　３５．　２゜３０．５．２６．３．２２．５；　ＭＳ　ｍ／ｚ　（相対強 度）２６１　（３９）、２１８　（７４）、１９０　（１１）、１７７　（３） 、１４６　（６）、１３３　（５）、９７（８９）、８２　（１００）、５５　 （４）、ＨＲＭＳ　Ｃ１ｓ　Ｈ２００Ｎ　Ｆについての計算値、２６１，１５２ ９．実測値、２６１．１５３１゜ ２（ｂ）＋４４％；　ＩＲにニート）２９４０．１７００．１６８０．１６００ ．８００．７９０ｃｍ−１；’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ７．００−７．１４　 （ｍ。
４Ｈ）、３．　４９　（ｍ、ＩＨ）、３．　３４　（ｍ、ＩＨ）。
２、　９１　（ｍ、２Ｈ）、２．　５０　（ｄｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１２、　３．　 １２．　３．　２．　８Ｈｚ）、２．　１９　（ｓ、３Ｈ）、１．　９６　（ｓ 、３Ｈ）、２．　２０−２．　０３　（ｍ。
、１３ ＩＨ）、１．７０−１．　５０　（ｍ、４Ｈ）　、　Ｃ（ＣＤＣ１３）δ２０７ ．７，１６３．４，１５８．６，１３８、　８．　１２８．　７．　１２８．　 ５．　１１４．　９．　１１４゜５．６４．４．６２．４，６０．１．４２’、 １．３４゜２、　３３．　４．　２９．　９．　２６．　３．　２５．　２．Ｍ Ｓｍ／ｚ　（相対強度）２６１　（３８）、２１８　（８０）。
１９０　（１７）、１６１　（７）、１４６　（８）、１３３（９）、９７　（ １００）、８２　（６２）、５５　（１１）；ＨＲＭＳ　Ｃ１６Ｈ２ｏＯＮＦに ついての計算値、２６１゜１５２９、実測値、２６１．１５３３゜２α−アセチ ル−８−メチル−３β−（ｐ−トリル）−８−アザビシクロ［３，２，１］オク タン（３ａ）および２β−アセチル−８−メチル−３β−（ｐ−トリル）−８− アザビシクロ［３，２，１］オクタン（３ｂ）。
臭化ｐ−）リルマグネシウム溶液（１，０ｍＬ、Ｑ。
９９ミリモル、１Ｍ（エーテル中））をアルゴン雰囲気中で乾燥ＣｕＢｒ、ＤＭ Ｓダイマー（０，０３０６ｇ。
０．１５ミリモル）に添加した。この混合物を１５分間室温下で攪拌し、ついで 乾燥ＴＨＦ　（５ｍＬ）を添加したのち、０℃まで冷却した。次に、乾燥ＴＨＦ 　（２ｍＬ）に溶かしたフエルギニンの溶液（０，０４１０ｇ、０゜２５ミリモ ル）を添加し、０℃で４時間攪拌し、ついで−晩攪拌し続けた。この反応物を０ ℃の濃塩酸／氷（１０ｍＬ）を用いて急冷し、エーテル（２ｘ）で抽出した。
この水性層を０℃の濃ＮＨ４ＯＨ／氷を用いて塩基性とし、ＣＨＣ１（３ｘ）、 乾燥（Ｎ　ａ　苧０４　）で抽出し、ついで減圧下で濃縮した。シリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（９／１エーテル／トリエチルアミン−８゜７５１０．２ ５／ｌエーテル／メタノール／トリエチルアミン）で精製し、３ａおよび３ｂ　 （０，０５ｇ、７９％）を得た。
３ａ：　２４％；ＩＲ（ニート）２９４０．　１７１０．１５００，８００，７ ２０ｃｍ’；ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）６７．１１　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈ ｚ）、７．　０３　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．　２Ｈｚ）、３．　３３（ｍ、ＩＨ） 、３．　２３　（ｍ、２Ｈ）、３．　０８　（ｄｔ。
ＩＨ，Ｊ＝１１．　７．　１１．　７．　５．　３Ｈｚ）、２．　２５　（ｓ、 ３ｔ（）、２．　４０　（ｓ、３Ｈ）、２．　１０−１゜７５　（ｍ、４Ｈ）、 １．　９１　（ｓ、３Ｈ）、１．　７０−１　、５０　（ｍ、　２　Ｈ）　；　 １３ＣＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１ａ　）δ２０８、　３．　１４０．　０．　１３５． 　１．　１２８．　７．　１２６、　９．　６４．　６．　６２．　４．　６０ ．　２．　４２．　１゜３４、　２．　３３．　３．　３０．　２．　２６．　 ４．　２５．　２゜２０．９；　Ｍ、Ｓ　ｍ／ｚ　（相対強度）２５７　（４１ ）。
２１４　（６６）、１８６　（１１）、１５７　（４）、１４２　（５）、１２ ８　（６）、９６　（７３）、８２　（１００）３ｂ：　５５％；　ＩＲにニー ト）２９２０．１７０−１．１ ５、　１６８０．　１５００．　８００．　７９０＜：ｍ　、　ＨＮＭＲ（ＣＤ Ｃｌ２）δ７．１２　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８゜３Ｈｚ）、７．　０５　（ｄ、２Ｈ ，Ｊ＝６．　８Ｈｚ）、３゜４８　（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝６．　８Ｈｚ）、３．　３ ５　（ｍ、ＩＨ）、２．９６　（ｍ、２Ｈ）、２．　５２　（ｄｄｄ、ＩＨ。
Ｊ＝１２．　２．　１２．　３．　２．　８Ｈｚ）、２．　２７　（ｓ。
３Ｈ）、２．　２０　（ｓ、３Ｈ）、１．　９７　（ｓ、３Ｈ）。
２、　２０−２．　０１　（ｍ、ＬＨ）、１．　７０−１．　５００、　０．　 ｉ３５．　１．　１２８．　７．　１２６．　９．　６４゜６．　６２．　４゜ 　６０．　２．　４２゜　１．　３４．　２．　３３゜３、　３０．　２．　２ ６．　４．　２５．　２．　２０．　９．ＭＳｍ／ｚ（相対強度）２５７　（３ ３）、２１３　（６８）。
１８６　（１２）、１５７　（４）、１３９　（７）、１１５（７）、９７　（ １００）、９６　（７２）、９４　（１２）。
８３　（７７）、８２　（９９）、５５　（３）　；ＨＲＭＳＣ１７Ｈ２３ＯＮ についての計算値、２５７．１７７９．実測値、２５７．１７８２゜ １隻−Ｎ４ ２α−アセチル−８−メチル−３β−（ｐ−エチルフェニル）−８−アザビシク ロ［３，２，１］オクタン（４ａ）および２β−アセチル−８−メチル−３β− （ｐ−エチルフェニル）−８−アザビシクロ［３，１１］オクタン（４ｂ）。
臭化ｐ−エチルフェニルマグネシウム溶液（過剰、エーテル中））をアルゴン雰 囲気中で乾燥ＣｕＢｒ、０ＭＳダイマー（０，２８４ｇ、１．３８２ミリモル） に添加した。この混合物を１５分間室温下で攪拌し、ついで０℃まで冷却した。
次に、乾燥エーテル（２ｍＬ）に溶かしたフェルギニンの溶液（０，０７６１ｇ 、　０．４６１ミリモル）を添加し、０℃で４時間攪拌し、ついで−晩攪拌し続 けた。この反応物を０℃の濃２塩酸／氷（１０ｍＬ）を用いて急冷し、エーテル （２ｘ）で抽出した。
この水性層を０℃の濃ＮＨ４ＯＨ／氷を用いて塩基性とし、ｃ　Ｈ２Ｃ１２（ａ 　ｘ　）　、乾燥（Ｎ　ａ　Ｓ　、０４）で抽出し、ついで減圧下で濃縮した。
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（９／１エーテル／トリエチルアミン−８ ゜７５１０．２２５／１エーテル／メタノール／トリエチルアミン）テ精製し、 ４ａおよび４ｂ　（０，ｌ１ｇ、８８％）を得た。
４ａ　二　３３％；　ＩＲ（＝−ト）２９１０．１７００．１５００．６９０ｃ ｍ’；’　ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ７．０１　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ） 、６．９３　（ｄ、２１．　Ｊ＝８．　３Ｈｚ）、３．　２２　（ｍ、ＩＨ）、 ３．　１７　（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝１１．　７．　２．　２Ｈｚ）、３．　０９　 （ｍ、ＩＨ）、２．　９７　（ｄｔ、ＬＨ。
Ｊ−５７，１１，６Ｈｚ）、２、４４　（１，２Ｈ，Ｊ＝７、　７Ｈｚ）、２． 　２８　（ｓ、３Ｈ）、２．　０１　（ｍ。
ＩＨ）、ｌ　８１　（ｍ、３Ｈ）、１．’７９　（ｓ、３）１）。
１、　５２　（ｍ、２Ｈ）、１．　０６　（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７゜７Ｈｚ）；１３ Ｃ（ＣＤＣＩ　）６２０８．９，１４２゜１、　１４１．　０．　１２７．　６ ．　６２．　９．　６１．　５．　５８、　８．　４０．　０．　３８．　９． 　３５．　６．　３０．　７．　２８、　３．　２６．　３．　２２．　６．　 １５−　７；　ＭＳ　ｍ／２（相対強度）２７１　（２７）、２２Ｂ　（５９） 、２００　（７）、１７１　（３）、１４３　（３）、１２８　（６）。
９７　（９６）、８２　（１００）、５５　（１８）　；ＨＲＭＳ　Ｃ１ｓ　Ｈ ２ｓ　ＯＮ　：についての計算値、２７１．１９３６、実測値、２７１．１９３ ８゜ ４ｂ：　５５％；　ＩＲ（ニー））２９４０．１７１−ｉ、ｉ ０．１６８０．８１０．７００ｃｍ　、　ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ７．１３　 （ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．　０６　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．　３ｔ（ｚ ）、３．　４６（ｑ、ＬＨ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．３４　（ｍ、ＬＨ）。
２、　９４　（ｍ、２Ｈ）、２．　５６　（ｑ、２Ｈ，Ｊ＝７゜６Ｈｚ）、２． 　５５　（ｍ、ＬＨ）、２．　１９　（ｓ、３Ｈ）、２．　１１　（ｍ、ＬＨ） 、１．　９６　（ｓ、３Ｈ）、１゜６４　（ｍ、３Ｈ）、１．　１４　（ｔ、３ Ｈ，Ｊ＝７．　６Ｈｚ）、１．１９　（ｔ、ＬＨ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；１３Ｃ（ ＣＤＣ１３）δ２０８．３，１．４１．５，１４０．２゜１２７、　５．　１２ ６．　９．　６４．　５．　６２．　４．　６０゜１、　４２．　１．　３４． 　１．　３３．　４．　３０．　２．　２８゜３、　２６．　４．　２５．　２ ．　１５．　５゜実施例　５ ２α−アセチル−８−メチル−３β−［１−ナフチル］−８−アザビシクロ［３ ，２，１１オクタン（５ａ）および２β−アセチル−８−メチル−３β−［１− ナフチル］−８−アザビシクロ［３，２，１１オクタン（５ｂ）臭化１−ナフチ ルマグネシウム溶液（過剰、エーテル中））をアルゴン雰囲気中で乾燥ＣｕＢｒ 、０ＭＳダイマー（０，１８６６ｇ、０．９０７８ミリモル）に添加した。この 混合物を１５分間室温下で攪拌し、ついで０℃まで冷却した。次に、乾燥エーテ ル（２ｍＬ）に溶かしたフェルギニンの溶液（０，０５ｇ、０．．３０２６ミリ モル）を添加し、０℃で４時間攪拌し、ついで−晩攪拌し続けた。この反応物を ０℃の濃塩酸／氷（１０ｍＬ）を用いて急冷し、エーテル（２ｘ）で抽出した。
この水性層を０℃の濃ＮＨ４ＯＨ／氷を用いて塩基性とし、ＣＨＣ１（３Ｘ）、 乾燥（Ｎ　ａ　Ｓ　０４　）で抽出し、っいて減圧下で濃縮した。シリカゲルカ ラムクロマトグラフィー（９／１エーテル／トリエチルアミン−８，７５１０， ２５／Ｉエーテル／メタノール／トリエチルアミン）で精製し、５ａおよび５　 ｂ　（０，０７２７ｇ、８２％）を得た。
５ａ：　４７％；　ＩＲにニート）２９２０．１６９−１．１ ０．１５９０．７８０．７７０ｃｍ　、ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）６７．４０−７ ．３０　（ｍ、７Ｈ）、４゜０９　（ｍ、ＩＨ）、３．６８　（ｄ、ｂｒ、ＬＨ ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ）、３．４９　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）。
：ｌ　３０　（ｍ、ＬＨ）、３．２６　（ｍ、ＬＨ）、２．４６　（ｓ、３Ｈ） 、２．３１−２．２１　（ｍ、２Ｈ）、１゜９８　（ｓ、３Ｈ）、１．９１−１ ．７２　（ｍ、３Ｈ）；ＭＳｍ／Ｚｃ相対強度）２９３　（４４）、２５０　（ ｉｏｏ）、２２０　（１００）、１９３　（１１）、１６５（１５）、１４１　 （９）、９７　（４５）、８２　（８８）。
５５（１２）。
５ｂ：　３５％；　ＩＲにニート）２９４０．１７０５．１６Ｂ０．１５９０． ７９０，７７０ｃｍ−１；ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３’）６７、９７−７、’２４ 　（ｍ、　ＬＨ）、３．７６　（ｄｔ、ＩＨ，Ｊ＝１２．９，４．８Ｈｚ）、３ ．７５　（ｍ、ＬＨ）、３．５０　（ｍ、ＩＨ）。
３．１７　（ｍ、ＬＨ）、２．９２　（ｄｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝２．９，１２．６， １２．６Ｈｚ）、２．２６　（ｓ、３Ｈ）、１．８４　（ｓ、３Ｈ）、２．５０ −１．９３　（ｍ。
２Ｈ）、１．６１　（ｄｔ、ＩＨ，Ｊ＝３．８．１２．１Ｈｚ）、１．１９　（ ｔ、ＬＨ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１゜δ２０７．　１．　１３７．　４．　１３３ ．　８．　１３１．　３゜１２９、　３．　１２６．　７．、　１２６．　１． 　１２５．　７゜１２５、　５．　１２４．　８．　１２２．　４．　６４．　 ５．　６２゜８、　５８．　３．　４２．　２．　３４．　７．　３０．　８． 　２９゜９．２６．７．２５．３；ＭＳ　ｍ／ｚ　（相対強度）２９３　（４５ ）、２５０　（１００）、１９３　（７）、１７８　（７）、１６５　（１４） 、１５２　（１２）、１４１（８）、９７　（５２）、８２　（１３）、５５　 （５）、ＨＲＭ　Ｓ　Ｃｚｏ　Ｈ２３０Ｎについての計算値、２９３．１７７９ 、実測値、２９３．１７７４゜ 実施例　６ ２α−エチルカルボニル−８−メチル−３β−［ｐ　−トリル］−８−アザビシ クロ［３，２，１１オクタン（６ａ）および２β−エチルカルボニル−８−メチ ル−３β−［ｐ−トリル］−８−アザビシクロ［３，２，ｉｌオクタン（５ｂ） 。
臭化ｐ　−＋−リルマグネシウム溶液（２，２３ｍＬ、ｗ。
ｗｅミリモル、１Ｍエーテル中））をアルゴン雰囲気中で乾燥ｃｕＢ　ｒ、ＤＭ Ｓダイマー　（０，０６８９ｇ、０゜３３４７ミリモル）に添加した。この混合 物を乾燥エーテル（５ｍＬ）添加後、１５分間室温下で攪拌し、ついで０℃まで 冷却した。次に、乾燥エーテル（２ｍＬ）に溶かした３−エチルカルボニル−８ −アザビシクロ［３゜２．１］オクト−２エンの溶液（０，１０ｇ、０．５５７ ８ミリモル）を添加し、０℃で４時間攪拌し、ついで、−晩攪拌し続けた。この 反応物を０℃の濃塩酸／氷（１０＋ｎ　Ｉ、）を用いて急冷し、エーテル（２ｘ ）で抽出した。
この水性層を０℃の濃ＮＨ４ＯＨ／氷を用いて塩基性とし、ＣＨＣ１（３ｘ）、 乾燥（Ｎ　ａ　Ｓ　Ｏ４）で抽出し、ついで減圧下で濃縮した。シリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（９／１エーテル／トリエチルアミン−８゜７５１０．２ ５／１エーテル／メタノール／トリエチルアミン）で精製し、６ａおよび６ｂ　 （０，１４４ｇ、９５％）を得た。
６ａ：　３５％、　ＩＲ（ニート）２９２０．１７０−１．１ ０．１６６０，７９０．８１０ｃｍ　、ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）β７．０９　（ ｄ、２Ｈ，Ｊ−８，３Ｈｚ）、７．０２　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、３． ２５（ｍ、ＬＨ）、３．２２　（ｍ、ＩＨ）・、３．２０　（ｄｄ。
ＩＨ，Ｊ＝１１．２．２．７Ｈｚ）、３．０９　（ｄｔ。
ＩＨ，Ｊ＝１１．２．５．６Ｈｚ）、２．３９　（ｓ、３Ｈ）、２．２５　（ｓ 、３Ｈ）、１．９８　（ｄｑ、２Ｈ。
Ｊ＝１４．０．７．３Ｈｚ）、２．１２−１．８０　（ｍ。
４Ｈ）、１．５６　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝５．３．３．０Ｈｚ）、１．６１　（ｍ 、ＬＨ）、０．７９　（ｔ、３Ｈ，Ｊ、１３ ＝７　、　３　Ｈｚ　）　、Ｃ（ＣＤ　Ｃ：Ｌ　ａ　）δ２１１．４゜１４０． ８，１３５．７．１２９．１，１２７．６３゜２．６１，５．５Ｂ、１，４０． １．３８．９．３６゜６．３５．８，２６．４．２２．５．２０．９．７．４゜ ６ｂ：　６０％、　ＩＲに−ト’）２９２０．１７１−１．１ ０、１５００、８００、７５０ｃｍ　、　ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ７．０９　 （ｄ、２Ｈ，Ｊ−８，３Ｈｚ）、７．　０３　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．　３Ｈｚ） 、３．　４５（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝６．　３Ｈｚ）、３．　３６　（ｍ、ＩＨ）。
２、　９７　（ｍ、ＩＨ）、２．　９０　（ｔ、ＬＨ，Ｊ＝５゜２Ｈｚ）、２． 　５５　（ｔｄ、ＬＨ，Ｊ＝１２．　３．　２゜８Ｈｚ）、２．　２６　（ｓ、 ３Ｈ）、２．　１９　（ｓ、３Ｈ）、２．　３１−２．　１．０　（ｍ、２Ｈ） 、２．　０５　（ｍ、ＩＨ）、１．　７８−１．　５２　（ｍ、３Ｈ）、０．　 ８３　（ｔ。
、１３ ３Ｈ１Ｊ＝７．２Ｈｚ）　、　Ｃ（ＣＤＣ１ａ　）δ２１０゜３、　１４０．　 ２．　１１３４．　９．　１２８．　７．　１２６゜９、　６４．　６．　６２ ．　４．　５９．　４．　４２．　１．　３５゜２、　３４．　４．　３３．　 ５．　２６．　４．　２５．　３．　２０゜［３旧ＣＦＴ結合を公知の方法（Ｉ ａｄｒａ！Ｉ、　Ｂ、　ｉ、　、　５ｅａｌｉ＋ａｏ、Ｒ，Ｄ、、Ｆａｈｅｙ、 ■、Ｓ、、Ｎｅｕｍｅｙｅｒ、Ｊ、Ｌ、、５ａｈａ、Ｊ、Ｋ。
および１ｌｉｌｉｕｓ、　Ｒ，Ａ、：菖ｏ１．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、３６．５ １８−５２４（１９８９））を用いてラット線条膜にて測定した。ドーパミント ランスポート部位は０　、　３　ｎ　Ｍ　［３Ｈ］　ＣＦ　Ｔ　（ニュー・イン グランド・ヌクレア）を用いた線条において、３０ｇＭ（−）コカインでラベル し、非特異的結合を規定した。粗膜を線条から分離し、新鮮なトリス緩衝液（１ ００ｍＭ　ＮａＣ１，５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７゜４．４℃）中に再懸濁 させる前に、２度洗浄した。膜（最終容量：０．６ｍ１）をトリス緩衝液にて［ ３ＨＩＣＦＴおよび非ラベルリガンドで２時間、４℃で培養した。結合した放射 能はＧＦ／Ｂガラス繊維フィルター（０，１％ウシ血清アルブミンを含むトリス 緩衝液にて予め濡らした）を介して急速濾過することにより判定した。ルビネフ ィリントランスポート部位は４ｎＭ［３Ｈコマジンドールで判定し、膜は前頭皮 質から用意し、５μＭデスメチルイミプラミンは非特異的結合を規定するのに用 いられた（Ｊａｖｉｔｅｈ、　Ｊ、、　Ｂｌａｕｓｔｅｉｎ、　Ｒ，０，および ５ｎｙｄｅｒ、　Ｓ、Ｈ，、Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　９０．４ ６１−６４３（１９８３）、およびＪａｖｉｔｃｈ、　Ｊ、Ａ、、　Ｂｌａｕｓ ｔｅｉｎ、　Ｒ，０，および５ｎｙｄｅｒ、　Ｓ、Ｂ、：　Ｍｏ１．　Ｐｈａｒ ｍａｃｏｌ、　２６．３５−４４　（１９８４））　、セロトニントランスポー ト部位は０．２．ｎＭ　［３Ｈ］パロキセチンでラベルした（　Ｈａｂｅｒｔ、 　Ｅ、、　Ｇｒａｈａ（Ｄ、　、　Ｔａｈｒａ。
ｕｉ、　Ｌ、、　Ｃ１ａｕｔｒｅ、　Ｙ、およびＬａｎｇｅｒ、　Ｓ、Ｚ、、　 Ｅｕｒ、　１．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　１１８．１０７−１１１（１９８５） 　）　、ラットの脳幹からの典型的競合実験において、新規化合物の種々の濃度 のものが試験管に添加された。非ラベルコカインを用いた同様の変位曲線が対照 のため使用された。予備的Ｋｉ値がＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式（Ｙａｍａｕ ｒａ、　Ｈ，１，、Ｅｎｎａ、　Ｓ、　Ｊ、および［ｕｈａｒ、　Ｊ、　Ｊ、　 、　ｅｄｓ、　、　ニュウロトランスミッター・レセプタ結合（Ｒａｖｅｎ　Ｐ ｒｅｓｓ、　ＮＹ）、　２ｎｄ　ｅｄ、、　１９８５　）を用いて計算された。
若干ないし高い親和性を有する化合物について、リガンド曲線適合プログラムに よる１または２位モデルのいずれかに適合するかにつき、曲線の分析が行われた 。
コカインはドーパミントランスポートの競合抑制剤であるので、興味深い生物学 的特性を有するある種の類似物はトランスポートのアロステリック抑制剤として 機能する。このような化合物はドーパミントランスポートを阻止することなくコ カインの作用を阻止する能力を有する。化合物がドーパミントランスポート部位 のアロステリック抑制剤である可能性は、［３）Ｉｌ　ＣＦＴの解離のシングル ポイント判定により最初にスクリーンに掛けられる。［３Ｈ］ＣＦＴ結合が平衡 に達したのち（４℃で２時間）、過剰の非ラベル化合物が添加され解離が開始さ れる。競合抑制剤は［Ｈ］ＣＦＴ解離のｔ１／２を変えることはない。他方、ア ロステリック抑制剤はｔ１／２の可なりの変化を生じさせる。解離開始後の正常 時間、ｔ１／２における結合評価は非競合行動を知るための素早い方法である（ もし、結果が陽性であれば）。もし、化合物が［Ｈ］ＣＦＴ結合のに、の代わり にＢ□工の変化を示せば、これは非競合抑制剤であり、ドーパミントランスポー トにおけるアロステリック変化を生じさせる。
以下に、実施例１ないし６で作られた類似物のいくつかを、ラットの線条膜へ［ ３Ｈ］　ＣＦＴ結合へ変位させる【Ｃ値とともに示す。この表はＣＦＴ自体が標 準的文献と直接比較できるものを含んでいる。この実験で測定されたコカインお よびＣＦＴのＩＣ５−はこの文献で報告されている値と同等のものである。
図１．２．３はこれらの新規なコカイン類似物の幾つかの実際の結合曲線を示し ており、構造−活性の関係についての幾つかの重要な点を実証している。これら の化合物の多（はフェニルアとトロパン環との間のエステル結合を含むコカイン のエステル基を消失させ、メチルエステル基をメチルまたはエチルケトン誘導体 で置換させる。この化合物はコカインと比較して代謝的に安定であり、きわめて 興味深い薬理学的特性を有する。なお、コカインの代謝の９０％がプラズマエス テラーゼ活性を経由してエステル基を介して行われることは重要なことである。
このエステル基がケト、アルキル、ア°リール基で置換されたこれらの化合物は 、潜在的に、大きい代謝安定を有する。ある化合物は従来のコカイン類似物より 実質的に低いＩＣ５−を示す。特に、図１では、ケトン基の配向が結合能力を決 定する上で重要であることを示している。なぜならば、化合物１ａ（ケトン基が 上部またはアルファの位置にある）は化合物１ｂ（ケトン基がベータの位置にあ る）より６０倍もこの能力が大きい。コカイン自体はこの図１に黒い点で示され 、化合物１ｂは円で示され、化合物１ａは３角形で示されている。
図２は、メチルエステル（ＣＦＴにおける）をメチルケトン（化合物２ａ）で置 換しても効果がないことを示している。ここでもコカインは黒い点で示され、化 合物２は円で示され、ＣＦＴは３角形で示されている。
図３は、メチルケトン（化合物３参照）をエチルケトン（化合物６参照）で置換 しても効果がないことを示している。
表２に示す評価においての■Ｃ５−は、公知の類似物質と比較して本発明の新規 な類似物質が結合作用の仲介に関し高い能力を有すること、またコカイン自体の 結合作用との比較においても高いものを有することを実証している。さらに、ア ルファ位置、すなわち、３位に成分があるものは、ベータ位置にある。ものと比 較して（例えば、１ａと１ｂとの比較）、３００ｎＭの数値と２０゜０００ｎＭ の対比から明らかなように、６５倍以上能力が高いことを示している。他の例で は、表２に示すように、効果の差がより顕著である。伺えば３ａと３ｂとを比較 した場合、アルファ位置にあるものは、２００倍以上の効果があることを示して いる。
以上説明したように、本発明によれば初期の目的を達成することがことができる 。
手続補正書 平成　６年１２月１６日

Claims (26)

    【特許請求の範囲】
  1. １．下記構造式の３−アリールトロパン誘導体およびその構造異性体の製造方法 であって： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲはＣ１ないしＣ８のアルキル基、Ａｒは芳香環成分） （ａ）下記構造式のアンヒドロエクゴニン：▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲはＣ１ないしＣ８のオキシアルキル基から選ばれる基） と、アリールグリニャール試薬とを、銅（ＩまたはＩＩ）塩の有効触媒量の存在 下で反応させることを特徴とする方法。
  2. ２．アリールグリニャール試薬がＡｒＭｇＸ（Ｘはハロゲン化物）の式で表され るものであることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の方法。
  3. ３．Ｘが臭化物であることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の方法。
  4. ４．反応を化学量論量より過剰のアリールグリニャール試薬の存在下で行うこと を特徴とする請求の範囲第１項に記載の方法。
  5. ５．この過剰量が４倍過剰であることを特徴とする請求の範囲第４項に記載の方 法。
  6. ６．反応を非極性有機溶媒の存在下で行うことを特徴とする請求の範囲第１項に 記載の方法。
  7. ７．非極性有機溶媒がエーテル、テトラヒドロフランから得ればれるものである ことを特徴とする請求の範囲第６項に記載の方法。
  8. ８．銅（Ｉ）または鋼（ＩＩ）塩が臭化物、ヨウ化物、臭化銅、ジメチルスルフ ィドから選ばれるものであることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の方法。
  9. ９．銅塩の量が該グリニャール試薬（モル）に対し１〜１５％であることを特徴 とする請求の範囲第１項に記載の方法。
  10. １０．銅触媒の量が該グリニャール試薬（モル％）に対し５〜１５％であること を特徴とする請求の範囲第９項に記載の方法。
  11. １１．下記構造式の３−アリールトロパン誘導体をビニルジアゾメタンから製造 する方法であって：（ａ）下記構造の官能化ビニルジアゾメタン：▲数式、化学 式、表等があります▼ を、下記構造のピロール： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、 Ｚは官能基プロテクター） の化学量論量以上の量の存在下、およびロジウム、銅、パラジウム、銀塩から選 ばれる分解触媒の少量かつ有効量の存在下で分解し； （ｂ）その二環式中間体を変換して下記構造のアンヒドロエクゴニン： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲはＣ１ないしＣ８のアルキル基およびＣ１ないしＣ８のオキシアルキ ル基から選ばれる基）（ｃ）このアンヒドロエクゴニン（ここでＲはＣ１ないし Ｃ８のオキシアルキル基から選ばれる基）を、銅（１またはＩＩ）塩の有効触媒 量の存在下でアリールグリニャール試薬と反応させることを特徴とする方法。
  12. １２．ピロールの量は化学量論量の約２ないし５倍であることを特徴とする請求 の範囲第１１項に記載の方法。
  13. １３．触媒がロジウム塩触媒であることを特徴とする請求の範囲第１１項に記載 の方法。
  14. １４．ロジウム塩触媒がビニルジアゾメタンの量に対し０．２５〜２．０モル％ であることを特徴とすであることを特徴とする請求の範囲第１１項に記載の方法 。
  15. １５．触媒がロジウムオクタノエートであることを特徴とする請求の範囲第１１ 項に記載の方法。
  16. １６．下記構造式の３−アリールトロパン誘導体およびその構造異性体： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲはＣ１ないしＣ８ 環成分）。 のアルキル基、 Ａｒは芳香
  17. １７．２位ＯＲ成分が上部またはアルファステレオ位置である請求の範囲第１６ 項に記載の化合物。
  18. １８．Ｒがメチルである請求の範囲第１６項に記載の化合物。
  19. １９．ＡｒがＣ１ないしＣ８のアルキル置換アリールである請求の範囲第１６項 に記載の化合物。
  20. ２０．Ａｒがフェニールである請求の範囲第１６項に記載の化合物。
  21. ２１．トロパン環シムテムを含む化合物、例えばコカインの中毒に犯されている 哺乳動物の治療方法であって、下記構造式の３−アリールトロパン誘導体および その構造異性体： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲはＣ１ないしＣ８のアルキル基、Ａｒは芳香環成分） の少量かつ投与有効量を該哺乳動物に投与することを特徴とする方法。
  22. ２２．該哺乳動物がヒトである請求の範囲第２１項に記載の方法。
  23. ２３．投与方法が経口、静脈、非経口から選ばれるものである請求の範囲第２２ 項に記載の方法。
  24. ２４．投与量が４μｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇである請求の範囲第２２項に記載 の方法。
  25. ２５．投与方法が経口で、投与量が２０μｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇである請求 の範囲第２３項に記載の方法。
  26. ２６．３−エチルカルボニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エ ン。
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