JPH07506816A - 抗ウイルス性ヌクレオシド類縁体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

抗ウィルス性ヌクレオシド類縁体 本発明は、糖残基の代わりに炭素環式Ｉを含有するプリンヌクレオシド類縁体。 その医薬的に許容される誘導体、およびその医学的治療とくにある種のウィルス 感染症の処置における使用に関する Ｂ型肝炎ウィルス（）（ＢＶ）は、短いＤＮＡを含有し、ヒトに感染するウィル スである　それは、各メンバーが哺乳動物宿主または鳥類宿主たとえばオシドリ およびアヒルに選択的に感染するヘパドナウィルスとして知られる酷似したウィ ルス群の一メンバーである 世界的に、ＨＢＶはきわめて重要な病原ウィルスである　それはとくにアリア諸 国では珍しくなく、サハラ砂１１１Ｆｏ近のアフリカでも流行している　このウ ィルスは病因学的に原発性肝細胞癌に関連し９世界の肝臓癌の８０％の原因と考 えられている　合衆国では毎年、１万Å以上がＨＢＶ疾患で入院し、平均２５０ 人が劇症疾帝で死亡している 合衆国には現在、累１ｓｏ万ないし＋８０万の感染キャリヤーがいると推定され る　キャリヤーの２５％以上に慢性活動型肝炎が発症すると考えられ、その多く が肝＆！変に進行する　合衆国では毎年５ｏｏｏ人が）（ＢＶ関連肝硬変で死亡 し。 多分１０００人程度がＨＢＶ関連肝臓癌で死亡していると推定される。普遍性の あるワクチンが用意されていても、有効な抗−ＨＢＶ化合物の必要性が絶えるこ とはない　全世界で２億２０００万人と推定される持続感染キャリヤーの大集団 にはワクチノ接種から受ける利益はなく、）（ＢＶ誘発肝疾患の高いリスクが続 くことになる　このキャリヤー集団が、とくに流行地域において、また第四薬剤 濫用者および同性愛者のようなリスクの高いグループにおいて、この疾患症例を 永続化させる感染源となっているのである　したがって、慢性的感染の制御と肝 細胞癌への進行の低下の両目的で、有効な抗ウィルス剤の必要性はきわめて高い ＨＢ　Ｖ感染の臨床的影響には２頭痛０発熱、全身倦怠感、嘔気、嘔吐１食欲不 振および腹痛などがある　ウィルスの複製は通常、免疫応答によって制御されて 。 ヒトでは何Ｉｌ１間あるいは何カ月もの回復期が続くが、さらに重篤な感染では 上に略述したような持続性慢性肝疾患へと進展する　１ｉｒａｌ　Ｉｎｆｅｃｔ ｉｏｎ　ｏｆ　Ｈｕｓａｎｓ−〔第２版、　Ｅｖａｎｓ、＾、Ｓ、Ｉｌ　（１９ ｇ２）　、　Ｐｌｅｎｕｓ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、 　Ｎｅｖ　xｏｒｋｌ の第１２章にはウィルス肝炎感染症の病因論が詳細に記述されている。 ＤＮＡウィルス中では、ヘルペスのグループがヒトにおける多くの一般的なウィ ルス疾患の原因になっている　この群には、サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）。 ニブシュタイン−バールウィルス（ＥＢＶ）、水痘帯状庖疹ウィルス（ＶＺＶ） 。 単純ヘルペスウィルス（Ｈ５Ｖ）およびヒトヘルペスウィルス６　（ＨＨＶｅ） が包含される 他のヘルペスウィルスと共通して、ＣＭＶによる感染はウィルスと宿主の一生続 く関係を生じ、−次感染後、ウィルスは多年にわたって潜伏する。臨床的影響は 、死亡および顕性の疾患（小頭症、肝牌腫、黄痘、精神遅滞）から、成長不全。 肺および耳感染症に対する感受性の先進、明瞭な病的影響はない場合にまで及ぶ 。 ＡＩＤＳ轡者におけるＣＭＶ感染は主要な死亡原因となっている。これは、成人 の４０〜８０％が不顕性状態で感染していて、免疫力の低下した患者ではそれが 再活性化されるからである ＥＢＶは感染性ｍ核症を生じ、また上咽明癌、免疫芽球性すンパ腫、バーキット リッパ馬およびヘアリー細胞白血病の病原であることが示唆されている。 ｖＺｖはニワトリボックスおよび帯状庖疹の原因になる。ニワトリボックスは免 疫性のない宿主に起こる原発性疾患である０年少の小児では、それは通常、０庖 性の発疹と発熱を特徴とする軽症の疾患である。帯状庖疹は、以前に水痘帯状庖 疹ウィルスに感染した成人に起こる再発性の疾患である。帯状庖疹の臨床的表出 には、神経痛と分布が一個性でかつ皮膚分節性の皮膚疹が包含される。炎症の進 展から麻痺または痙拳を生じることがあり、脳膜が冒されると昏睡を起こすこと がある　免疫不全患者には、ＶＺＶは１重篤な、致命的にもなりつる疾患をまき 散らすことになる Ｈ５ＶＩおよびＨＳＶ２は、ヒトにおける最も一般的な感染病原の一種である。 これらのウィルスの大部分は、宿主の神経細胞内で生存を続けることができる。 一度感染すると１ｇａ体は感染の反復する臨床的表出の危険にさらされ、これは 肉体的にも精神的にも苦痛になる　ＨＳ　Ｖ感染は多くの場合、皮膚１口および ／または性器の広範な病変によって特徴づけられる　−次感染では無症状であり でも。 以前にこのウィルスに暴露されている個体での感染はさらに重篤になっていく傾 向がある　ＨＳ　Ｖによる眼感染は角膜炎および白内障に進展することがありう る。 新生児、免疫力が低下している患者での感染または感染の中枢神経系への侵入は 致命的となることがある　ＨＨＶ　６は、小児での１発熱と熱が低下したのちの 皮瘉の出現を特徴とする小児ばら疹（突発性発疹）の病原である。ＥＢＶ６はま た。 免疫力が低下した働者における発熱および／もしくは発疹ならびに肺炎または肝 炎の症侯群に関連があるとされてきた。 本発明は、以下に示すようなある種の置換ベンゾイミダゾール化合物が、ある檜 のウィルス感染症の処置および予防に有用であることを発見して完成されたもの である　本発明の第一の聾様においては１式（１）および（＋−１）［式中 Ｒ１はＨ，ＣＨ，またはＣＨ２０Ｈであり。 Ｒ２は１（もしくはＯＨであり、ＲｓはＨもしくはＯＨであるか、またはＲ２お よびＲ１は両者で結合を形成し。 Ｒ４はＨ，Ｃ１，Ｂｒ、１．Ｃ，−４アルキル、Ｃ，−、ツク０アルキル、Ｃ５ −ｔノクロアルキルＣＩ−Ｊアルキル、Ｃｌ−４パーフルオロアルキル（たとえ ばトリフルオロメチル）　＼Ｈ，，Ｃ，，アルキルアミノ、Ｃ，−４ノアルキル アミノ、Ｃ３−７ンクロアルキルア；ノ、ノＣ３−７７クロアルキルアミノ、Ｎ −Ｃｌ−４アルキル−Ｎ−Ｃ３−、ノクロアルキルアミノ、Ｎ−Ｃ，−４アルキ ル−Ｎ　−Ｃｓ−ｔフクロアルキルＣ３−４アルキルアミノ　ノＣ１−７７クロ アルキルＣ１−４アルキルアミノ、Ｃｍ−ｖノクロアルキルｃ１−４アルキルア ミノ、Ｎ−Ｃ３−、ノクロアルキルーＮ　−Ｃｓ−ｔフクロアルキルＣ１−ｊア ルキルアミノ　ＳＨ，Ｃ，、アルキルチオ、Ｃ，−、。アリールＣ１，４アルキ ルチす、０Ｈ１ＣＩ−４アルコキノ、ＣＬｌ−＋ｏアリールＣ，−、アルコキ／ またはＣｌ１−１゜アリールＣｌ−４アルキルであり。 Ｒ’、Ｒ６およびＲ’ｌｔ、　ソｔＬソｆｉ独立１ｍ、）Ｉ、Ｆ、Ｃ１，Ｂｒ、 １．　ＣＦｓおよびＣＨ，から選ばれる。 ただし、Ｒ’、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１１１１はＯＨであるかまたはＯＨ を含有する］の新規な化合物またはそれらの医薬的に許容される誘導体を提供す る式（

【）および（１−１）の好ましい化合物は式（ＩＡ）および（■＾−１） （式中、Ｒ２はＨまたは０１−１である）で示される化合物である式（＋）、（ ＋−１）、（ＩＡ）および（Ｉ　Ａ−１）においてとくに好ましい化合物は、Ｒ ４がＣＨ，、ＣＩまたは［３ｒ、Ｒ’がＨ，Ｒ６およびＲ７がそれぞれｃｌの化 合物である。 本発明は９式（１）および（＋−１）に表示された特定の鏡像異性体を包含する が、これにはブリ／の互ｒＬ異性体、それらの鏡像にある１ｏｔａ興性体の単独 およびそれらの混合物を含むものであることを理解すべきである１式（＋）によ って表示された鏡像異性体、相当する鏡像異性体を実質的に含まない形で提供さ れるのが好ましい　その程度は、一般的に、混合物の総重量に基づいて相当する 鏡像異性体の含量がｌｏｗ／ｗ％未満、好ましくは５　ｖｏｗ％未満、さらに好 ましくは２ｖ／マ％未満、とくに好ましくはｌ　曹／ｗ％未満である０式（トｌ ）によって表示された鏡像異性体はとくに好ましく、好ましくは相当する鏡像異 性体を実質的に含まない形で提供される　その＋！度は、一般的に、６重合物の 総重量に基づいて相当する鏡像異性体の含量がｌｏｗ／ｗ％未満、好ましくは５ 　ｗ／ｗ％未満、さらに好ましくは２ｗｗ％未満、とくに好ましくは１ｗ／ｗ％ 未満である式（１）の化合物のとくに好ましい例は。 ゾール−１−イル）−３−（ヒドロキシメチル）　−１，２−７クロペンタンジ オール。 （ｌ　Ｓ、２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−ブロモ−５，６−ジクロロ−１旦− ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１，２−ノクロ プロバンジ号−ル。 （±）−（ｌＲ”、２Ｓ”、３Ｓ−，５５”）−５−（２，５，６−ドリブロモ ー１．ＬＵ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−（しドロキノメチル）−１ ，２−シクロベンタンジオール。 （＋：）・（ｌＲ”、２ｓ”、３Ｒ“）−３−（２−ブロモ−５，６−フクロロ ー１旦−ベンゾイミダゾール−１−イル）−１，２−シクロベンタンジオール。 （±）−（ｌＲ”、２ｓ”、３Ｓ”、５Ｓ”）−５−（５，６−ジクロロ−２− メチル−１旦−ベンゾイミダゾール−１−イル〉・３−（ヒドロキシメチル）− １，２−シクロベンタンジオール。 ならび（二それらの医薬的に許容される塩である上記式（１）お誹び（＋−１） の化合物ならびにそれらの医薬的に許容される誘導体を９本明細書においては０ 本発明の化合物という。 本発明のさらに他の９様においては、とくにヘルペスウィルス感染症のようなウ ィルス感染症の処置および予防用の医学的治療における使用のための本発明の化 合物が提供される　現在までに本発明の化合物はＢ型肝炎ウィルス（ＨＢＶ）お よびサイトメガロウィルス（ＣＭＶ）感染症に対して活性を示すことが明らかに されているが、切部の結果では９本発明の化合物は他のヘルペスウィルス感染症 、たとえばＥＢＶ、ＶＺＶ、Ｈ５Ｖ　ＩおよびＨ３Ｖｎならび＋：　ＨＨＶ　６ 　＋：　、Ｊ、　ル感染に対しても活性を示すことが示唆されている。 本発明によって処置が可能と考えられる他のウィルス性症状については緒言にお いて」：述した通りである 本発明のさらに他の９様においては。 Ａ）ヘパドナウィルス感染症たとえばＢ！！！肝炎またはＣＭＶのようなヘルペ スウィルス感染症の処置または予防方法において、対象患者を本発明の化合物の 治療有効量で処置することからなる方法。 Ｂ）Ｊ−述の感染症または症状の処置または予防用の医薬の製造のための本発明 の化合物の使用。 が提＋Ｒされる ［医薬的に許容される誘導体」のＩｌｌは１本発明の化合物の医薬的または薬理 学的に許容される任意の塩、エステルまたはこのようなエステルの塩、あるいは し／ピエントに投与した場合に本発明の化合物、または抗ウイルス活性代謝物も しくはそれらの残基部を（直接または間接的に）与えることができる任意の化合 物を意味する 本発明の化合物の好ましいエステルには、エステル基の非カルボニル残基が。 直鎖状または分岐鎖状のアルキルたとえばｎ−プロピル、ｔ−ブチル、０−ブチ ル、アルコキノアルキル（たとえばメトキノメチル）、アラールキル（たとえば ベンジル）、アリールオキシアルキル（たとえばフェノキンメチル）、アリール （たと入ば、ハロゲノ、ＣＩ−ＪアルキルもしくはＣ，−、アルコキンまたはア ミノで置換されていてもよいフェニル）から選択されるカルボン酸エステル、ス ルホネートエステルたとえばアルキル−またはアラールキルスルホニル（たとえ ばメタンスルホニル）　アミノ酸エステル（たとえばＬ−バリルまたはＬ−イソ ０インル）；ならびにモノ−１）−またはトリリン酸エステルが包含される　リ ン酸エステルはさらに　たとえばＣＩ−よ。アルコールもしくはそれらの反応性 誘導体、または２．３−ジ（Ｃ，１−ｔ−）アノルグリセロールによってエステ ル化されていてもよい。 上述のエステルに関しては、とくに指示のない限り、有利なアルキル残基は１〜 １８個の炭素原子とくに３〜６個の炭素原子を含有し、たとえばペンタノエート である　このようなエステル中に存在するアリール基はフェニル基からなること が有利である 上記の化合物についての記述は同時に、それらの医薬的に許容される塩の記述を も包含するものである 生理学的に許容される塩には、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、イセチオン酸。 ラクトビオノ酸、ｐ−アミ７安息香酸およびコハク酸のような有機カルボッ酸、 メタノスルホン酸、エタノスルホン酸、ベノゼンスルホン酸およびｐ−トルエン スルホ／酸のような有機スルホン酸、ならびに塩酸、硫酸、リン酸およびスルフ ァミノ酸のような無機酸の塩が包含される 本発明の上記化合物およびそれらの医薬的に許容される誘導体は、上記感染症ま たは症状の処置のために、他の治療剤と配合して使用することができる　このよ うな他の治療剤の例には、ウィルス感染またはそれに伴う症状の処置に有効な薬 剤たとえば非１式ヌクレオシド（たとえばアノクロビル）、免疫ｒｊ４節剤たと えばチモノノ、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤たとえば２−７セチルビリ ジン５−　Ｆ　（２−クロロアニリノ）チオカルボニル）チオカルボッヒドラゾ ン、イ／ターフェロンたとえばα−インターフェロン、ｌ−β−Ｄ−アラビノフ ラノンルー５−（１−プロピニル）ウラノル、３“−アジド−３°−デオキシチ ミジン、リバビリンおよびホスホツギ酸が包含される　このような併用治療の成 分化合物は、別個のもしくは混合した製剤のいずれかにより同時に投与してもよ く、またたとえば併用効果が達成されるような異なる時間にたとえば連続的に投 与することもできる本明細書においては活性成分とも呼ぶ本発明の化合物は、治 療のために、経口。 経直腸、経鼻９局所（経皮、経頬および舌下投与を包含する）、経膣および非経 口（皮下、筋肉内、静脈内および皮肉投与を包含する）を含む任意の適当な経路 で投与することができる　好ましい経路は、レンビエ／トの症状および年齢、感 染の＋［Ｉならびに選択された返性成分によって変動するものであることに留意 すべきである 一般に　上記症状のそれぞれに適当な用量は、１日にレノビエント（たとえばヒ ト）の体重１ｋｇあたり００１〜２５０＋＋Ｈの範囲、好ましくは１日に体重１ ｋｇあたり０．１−１００ｍｇの範囲、とくに好ましくは１日に体１１（１ｋｇ あたり１．０〜２０ｍｇの範囲である［とくに指示のない限り、活性成分の型出 は式（１）の母体化合物として計算される　それらの塩またはエステルについて は、Ｉｉ量はそれに比例して増加させることになる］　望ましい用量は好ましく は、１日を通じて適当な間隔を置いて、２．　３．　４．　５．　６回に分割し て、またはさらに細かい分割用量として投与される　分割用量はたとえば、単位 剤形あたり活性成分を１０〜１０００ｍｇ　好ましくは２０−５００＋＋ｇ、と くに好ましくはｔｏｏ−４００ｍｇ含有する単位剤形として投与することができ る理ツ的には活性成分は約００２５〜杓１００メ＋Ｍ、　好ましくは約０．１〜 ７０６　Ｍ　とくに好ましくは約０２５〜５０　Ｉｒ　Ｍの活性化合物ピーク血 漿濃度が達成されるように投与されなければならない　これはたとえば、活性成 分のたとえば食塩水中０．１〜５％溶液の静脈内１−射によって、または活性成 分を約０１〜約２５０　ｍｇ／ｋｇ含有する先刻としての経口投与によって達成 される　望ましい血中レベルは、活性成分的０．０１〜約５０　ｍｇ／ｋｇ／時 を提供する連続輸液、または活性成分的０．４〜約１５ｓｇ／ｋｇを含有する間 欠的輸液によって維持することができる。 活性成分は単独で投与することもできるが、医薬製剤として提供することが好ま しい　本発明の製剤には、上に定義された活性成分少なくとも１種を、それと許 容性のある担体１種もしくは２種以上、または所望により他の治療剤とともに含 有させる　各担体は、製剤の他の成分と適合性であることおよび患者に有害では ないことの両者の意味で「許容性」でなければならない　ｌ剤には、経口、経直 腸、経鼻１局所（経皮、経頬および舌下投与を包含する）、経膣または非経口（ 皮下、筋肉内、静脈内および皮肉投与を包含する）投与に適した製剤が包含され る　製剤は単位剤形として提供されるのが便利で、これらは製薬技術分野におい てよく知られた任ｔの方法で製造することができる。これらの方法には、活性成 分をｌｔｌまたは２種以上の補助成分からなる担体と配合させる工程を包含する 。 一般に製剤は、活性成分を液体担体もしくは微粉末担体またはその両者と均一か つ緊密に配合し、ついで生成物を必要に応じて成型することによって製造される 。 経皮投与に適当な組成物はし／ビエントの表皮に長時間、緊密に接触して維持さ れるように適合させた個別のバッチとして提供することができる　このようなバ ッチには活性化合物を、１）所望により緩衝化した水性溶液中に、または２）接 着剤中に溶解もしくは分散させて、または３）ポリマー中に分散させて含有させ るのが適当である　活性化合物の適当な濃度は約１％〜２５％、好ましくは約ノ 亦動によってバッチから送達させることができる経口投与に適当な本発明の１２ 剤は９個別単位たとえば、それぞれ既定量の活性成分を含有するカプセル、カッ ニーまたは錠剤として、散剤または顆粒剤として。 水性または非水性液体中の溶液または懸濁液として、あるいは水中油型液体エマ ルジョンまたは油中水型液体エマルシヨンとして、！！供することができる　活 性成分はまた。先刻、砥削またはペーストとして提供することもできる。 錠剤は、所望により１種または２種ツ上の補助成分とともに、圧縮または成型す ることによって製造できる　圧縮錠は、活性成分を自由に流動する形態たとえば 粉末もしくはｍ粒として、所望により結合剤（たとえばポビドン、ゼラチン。 ヒドロキノプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊 Ｍ（たとえばデンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキン メチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤と混合して、適当な機 械によって圧縮して製造することができる。成型錠は、不活性希釈剤でｆｌｉｌ ｌさせた粉末化合物の混合物を過当なａ械で成型することによっで製造すること ができる　錠剤には所望により、コーティングを施すことまたは割線を入れるこ とが可能であり、また、たとえばヒドロキノプロピルメチルセルロースの割合を 所望の放出像を与えるよう＄二変動させて、１１削中に用いられた活性成分の遅 延もしくはυ１＠放出が達成されるように製剤化することもできる１錠剤は所望 により、胃液外の腸管部分で放出が行われるように腸溶性コーティングを施して 提供することもできる 口内での局所投与に適当な智削には、活性成分を通常はスクロースおよびアラビ アゴムまたはトラガツトゴムを用い、フレーバーベース中に含有させたロゼノジ 剤、活性成分をゼラチンとグリセリ／またはスクロースとアラビアゴムのような 不活性ベースに含有させてなるパステル剤、および活性成分を適当な液体担体に 含有させたマウスウオッンユが包含される経直腸投与用の製剤は、たとえばココ ア脂またはサリチレートからなる適当なベースを用いた主剤としてＩＩ！供され る経膣投与に適当な！２剤は、活性成分に加えて本技術分野において適当である ことが知られている担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペ ースト　フオームまたはスプレー製剤として提供することができる非経口投５に 適当な製剤ξこは、）ん酸化剤、緩衝剤、静閑剤および製剤を意図されるレノビ エノトの血液と等張性にする溶質を含有する水性もしくは非水性１等張性滅菌１ を肘用溶液、ならびにｖｆＡ削および増粘剤を含有する水性もしくは非水性、滅 ｌ！＋懸濁液が包含される　！２剤は単位用量または多重用思密閉容器、たとえ ばアンプルおよびバイアル中に入れて提供することもできるし、また使用直前に 滅菌液体担体たとえば注射用水を加えればよいように凍結乾燥状心で保存するこ ともできる　用時謂製の注射溶液および讐濁液は、上述した種類の滅繭粉末、顆 粒および錠剤から調製することも可能である。 好ましい単位剤形製剤は、上述の１日用量もしくは単位１日分割用量、またはそ の適当な分画の活性成分を含有する製剤である。 とくＪ二上述した活性成分に加えて１本発明の製剤には、所望の製剤の種類に応 じて本技術分野で慣用される他の成分、たとえば経口投与に適当な姿剤の場合に はさらに甘味剤、増粘剤および矯味剤のような成分を包含できることを理解すべ きである 本発明はさらに、上記式（１）の化合物およびそれらの誘導体の７単独またはそ れらの相当する鏡像異性体との混合物としての、以下の製造方法を包含する。 式（【）および（１−１）においてＲ４がハロゲンたとえばクロロである化合物 は　木枝＋４ｉ分野てよく知られた方法により、たとえばそれぞれ、ＮａＨＳ　 （またはへａＳアルキル）のアルコール性溶液またはＮａＯＨ水溶液（またはＮ ａアルフキノドのアルコール性溶液）と反応させることによって式（＋）および （トｌ）においてＲ４がＳＲ（またはＳアルキル）、ＯＨ（またはアルコキシド ）である化合物に置換できる 本発明のさらに他の特徴によれば２本発明は１式（＋）および式（＋−１）の化 合物の１４１またはそれらの相当する鏡像異性体との混合物、およびそれらの医 薬的に許容される誘導体を製造するにあたり。 （八）式 の化合物またはその鏡像異性体を ａ〉式Ｒ’Ｃ０ＪＩＩ　（式中、Ｒ’ハ１１．　Ｃ１−４７７＋／キルまたＩｔ ＣＩ−ａパーフルオ。アルキルである）の化合物と加熱下に、または式Ｒ’Ｃ（ ＯＲ）ｓ（式中、Ｒ４はＨ，ＣＩ−ＪアルキルまたはＣｌ−４パーフルオロアル キルであり、Ｒはｃｌ−４アルキルである）の化合物と酸性メジウム中室温で反 応させて３式（１〉または（＋−１）においてＲ′は０１〜４アルキルまたはＣ Ｉ−Ｊパーフルオロアルキルである化合物を形成させるか　または ｂ）／アノーゲ／ブｏミドと反応させて２　式（１）または（１−１＞において Ｒ４は＼Ｈよである化合物を形成させるか、またはｃ）１．１’−カルポニル− ノイミダノ′−ルと反応させて１式（１）または（＋−１）においてＲ４は０１ （である化合物を形成させるか、またはｃｌ）１．１’−チオカルポニルージイ ミダノールまたはチオ尿素と反応させて１式（１）または（＋−１）においてＩ ＪＪはＳＨである化合物を形成させるか、または（ｒｌ） ｄ）式（１）または（＋−１）においてＲ４は水素である化合物を、たとえば。 Ｎ−（Ｃ１，Ｂｒまたは１）コハク酸イミドで処理してＲ４がＣＩ、Ｂｒまたは １である化合物を形成させることにより３式（１）または（＋−１＞においてＲ ４が別の基である他の化合物に変換させるか；またはｂ）式（１）または（１− １）Ｉ；おいて、Ｒ４がＣ１，Ｂｒまたはｌである化合物を、たとえば、アルコ ール性Ｎａ）Ｉｓもしくはたとえばアルコール溶液中Ｎａ５−Ｃ１−４アルキル で処理してそれぞれＲ′がＳＨもしくはＣｌ−４アルキルチオである化合物を形 成させることにより、たとえばＮａＯＨ水溶液もしくはアルコール性Ｎａ・Ｃ１ −４アルコキツドで処理してＲ４がＯＨもしくはＣｌ−４アルコキシである化合 物を形成させることにＪす１　またはＣｌ−４アルキルアミンもしくはジーＣｌ −４フルキルアミ／で処理してＲ４がＣｌ−４アルキルアミノもしくはジーＣ０ −４アルキルアミノである化合物を形成させることにより３式（１）または（＋ −１＞においてＲ４が上に定義した別の基である他の化合物にＫｍさせるか：ま たは（式中、Ｒ４は水素であり、Ｒｓ、Ｒ１１およびＲ７は上に定義した通りで ある）の化合物もしくはその機能性均等体を１式 ［式中、Ｒ’、Ｒ，およびＲ３は上に定義した通りであり、しは離脱基、たとえ ば有機スルホニルオキシ（たとえばｐ−トルエンスルホニルオキシまたはメタン スルホニルオキシ）、ハロゲンまたはトリフレート（ＯＳ　Ｏ＊ＣＦ　ａ）基で ある］の化合物を、たとえば、ジメチルホルムアミドのような溶媒中、塩基たと えば炭酸ナトリウムまたは水素化ナトリウムの存在下、好ましくは加熱下たとえ ば８０〜１００℃で反応させて９式（１）または（１−１）においてＲ４が水素 である化合物を形成させ、ついて所望により１式（１）または（＋−１）の化合 物をその医薬的に許容される誘導体に置換する方法を提供する別法として、上記 方法（Ｃ）においては１式（ｒＶ）の化合物はＬおよびＲ６基が環状サルフェー ト基によって置き換えられた化合物で置換することもできる。 上に示した構造はすべて１表示された単一のｌＩ像異性体に加えて、それらの鏡 像異性体ならびにそれらの混合物を表すことも意図している。すなわち９本発明 は、ラセミ体およびそれらの鏡像異性体を実質的に含まない純粋な鏡像異性体の 両名を包含することを意図するものである弐Ｎ）または（＋−１）の化合物は、 ｊＩ当なエステル化剤たとえば酸ハライドまたは酸無水物との反応により、医薬 的に許容されるエステルに変換することができる　それらのエステルを含めて式 （１）または（＋−１）の化合物は、慣用方法たとえば適当な酸との処理により 、医薬的に許容されるそれらの塩に変換することができる　式（１）または（し ｌ）のエステルまたはエステルの塩は、たとえば加水分解によって、その母体化 合物に変換することができる。 以下の実施例は単に例示を意図したものであって、どのような意味においても本 発明のｉｔ＋囲を限定するものではない　実施例において使用される［活性成分 」のＪｌｌは式（１）もしくは（１−１）の化合物またはそれらの医薬的に許容 される誘導体を意味する 以下の製削ＡおよびＢは、成分のポビドン溶液による湿式顆粒化、ついでステア リ／酸マグネシウムの添加および圧縮によって製造された笠旦Ａ 郭ヱ狼　５ヱ！ （ａ）活性成分　２５０　２５０ （ｂ）ラクト−ス矢局　２１０　２６ （（）ポビドン溶液　＋５　９ （ｄ）デンプングリコール酸ナトリウム　２０　１２（ａ）ステアリノ酸マグネ シウム　５３！Ｍ旦 リ　５ヱ！ （ａ）活性成分　２５０　２５０ （ｂ）ラクトース　１５ｏ　− （ｃ）アビセルＰＨＩＯＩ　６０　２６（ｄ）ポビドン英局　１５　９ （ｅ）デンプングリコール酸ナトリウム　２ｏ　１２（１）ステアリン酸マグネ ／ウム　５３！ヱ旦 ５ム線 活性成分　１００ 以下の製？ＦｑＤおよびＥは混合した成分の直接圧縮によって製造した　製剤Ｅ に用いたラクトースは直接圧縮型の製品（Ｄａムｒｙ　Ｃｒｅｓｔ−“Ｚｅｐａ ｒｏｘ”）である製剤り 隻１ 活性成分　２５０ ゼラチノ化デノプノＮＦ１５　１５０ 笠工旦 肌遣 活性成分　２５０ 製＾１゛（υ制御放出　削） この製剤は成分（以下に示す）のポビドン溶液による湿式顆粒化、ついでステア リノ酸マグネシウムの添加および圧縮によって製造された。 回 （ａ）活性成分　５００ （ｂ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース　１１２（Ｍｅｔｈｏｃｅｌに４ｉ １　Ｐｒｅｍｉｕｌｌ）（（）ラクトース英局　５３ （ｄ）ポビドン（英国公定書注解）２８（ｅ）ステアリノ酸マグネシウム　７ カプセル４削は上記例１における製削りの成分を混合し、二部分硬質ゼラチンカ プセルに充填する　製剤Ｂ（以下）も同様にして製造されたｌ亙旦 ユ住ゴ圭丑 （ａ）活性成分　２５０ （ｂ）ラクトース英局　１４３ （Ｃ）デンプングリコール酸ナトリウム　２５（ｄ）ステアリ／酸マグネシウム 　２ （ａ）活性成分　２５０ （ｂ）マクロゴール４０００英局　３５０カプセルはマクロゴール４０００ＢＰ を溶融し、溶融物中に活性成分を分散し。 溶融物を二部分硬質ゼラチノカプセル中に充填して製造した笠■旦 −」ゴよ！ 活性成分　２５０ カプセルは活性成分をレノチンおよびアラキス油中に分散し１分散物を軟質弾性 ゼラチンカプセル中に充填して製造した４製剤Ｅ（制御放出カプセル） 以下の制御放出カプセル製剤は、成分ａ、ｂおよびＣを押出器を用いて押出成型 し、ついで成型物を丸剤にして乾燥して製造された。乾燥したベレットを次に。 放出制ａ膜（ｄ）でコーティングし、二部分硬質ゼラチンカプセルに充填した５ ム笠Ａ竺四 （ａ）活性成分　２５０ （ｂ）微結晶セルロース　１２５ （ｃ）ラクトース英局　１２５ （ｃｌ）エチルセルロース　１３ 活性成分　０．２００ｇ 塩酸溶液、０．１Ｍ　ｐＨ４，０〜７０とする水酸化ナトリウム溶液０．１Ｍ　 ｐ）１４．０〜７．０とする滅菌水　１０＋＋１とする 活性成分を大部分の水（３５℃〜４０℃）に溶解し、ｐ１］を適宜、塩酸または 水酸化ナトリウムによって４０〜７０にＭ４整した　ついでこのバッチを水で容 量を合せ、ｍｕｍ孔フィルターを通して減１１１０ｍｌ褐色ガラスバイアル（１ 型）中にろ過し、滅菌した蓋で閉じオーバーシールを施した！鼠旦 活性成分　０１２５ｇ 滅菌、パイロノエン不含、ｐ）＋７リン酸塩緩ｉｌｉ液　全量２５−１とする例 り 筋肉内注射用姿剤 活性成分　０．２０ｉ ベノノルアルコール　０１０ｇ グリグリコフロール　ｌ・４５ｇ 注射用水　全量３．００ｍ１とする 活性成分をグリコフロールに溶解した　ついでベンジルアルコールを加えて溶解 させ、水を加えて３１とした　次に混合物を滅菌微孔フィルターを通して滅菌３ １１１ｍ色ガラスバイアル（１！１２）中にろ過した活性成分　０．２５００ｇ ソルビトール溶液　１．５０００ｇ グリセロール　２．００００ｇ 安９香酸ナりリウム　０．００５０ｇ フレーバー、ビーチ１７．４２．３１６９　０．０＋２５＊１精製水　全容ｓ、 ｏｏｏｏ■ｌ 活竹成分をグリセロールと大部分の精製水の混合物に溶解した　この溶液に。 ついで　安９香酸ナトリウムの水溶液を９次にソルビタン溶液を、最後にフレー バーを加えた　容量を精製水で合せ、よく混合した活性成分（６３１ｍ）”　２ ５０ 硬化油、英局（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ　１１１５−Ｄｙｎａｓｉｔ　Ｎｏｂｅｌ）　 １７７０１活性成分は９粒子の少なくとも９０％の直径が６３１１またはそれ未 満である粉１ｉｔｃｐｓｏ１１１１５の５分の１を、蒸気ノヤケットを付したパ ン中、最高４５℃で溶融した　活性成分を２００１１の篩を通して篩遇し、溶融 基剤に、先端にカッターを付したンルバーフンを用いて混合しながら加え、滑ら かな分散を達成させた３混合物を４５℃に保持して、Ｐｉりのｆｉｔｅｐｓｏｌ 旧５を懸濁液に加え、均一な混合物が得られるように撹拌した　全墾濁液を２５ ０１ｍのステンレス鋼の篩に通し、絶えず攪拌しながら４０℃まで放冷した　３ ８℃〜４０℃の温度で、２．０２にの混合物を適当な２儂１のプラスチックの梨 に充填した。主剤を室温まで冷却させた。 ５ととと立り二 脱水デキストロース　３８０ 虫鈴薯デンプン　３６３ 上記成分を直接混合し、得られた混合物を直接圧縮してぺ７サリーを製造した６ ヒトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）を多重ウェルトレー中において単層ＭＲＣ５細 胞（ヒト肛肺Ｍｌ）で検定する　化合物の活性は、細胞単層をＨＣＭＶ讐濁液で 感染させるプラーク減少テストで測定した　試験化合物を所定の濃度範囲（既知 モル濃度）でカルボキノメチルセルロース上層に添加する。各濃度でのプラーク 数を対照に対する百分率で表し、用量−反応曲線を描く、この曲線から５０％阻 止±皇惣　−匹Ｊ二り汐− 例１３　２．８ 式（１）および（ｍｌ　）の化合物の抗−ＨＢＶ活性は効力を検定するための高 能力アッセイによって測定した　９６−ウェルプレート内で増殖中のＨＢＶ産生 細胞（ＨｅｐＧ２．２．Ｉ５．Ｐ５Ａ細胞系）からの上清を、予めＨＢＶ表面抗 原（ｔｌＢｓＡｇ）に対する特異的モノクローナル抗体でコートしたマイクロタ イタープレートのウェルに適用する　上清中に存在するウィルス粒子は抗体に結 合して固定化されるが、他の細胞層は洗浄によって除去される。これらのウィル ス粒子をついで変性させてＨＢＶ−ＤＮＡを放出させ、これを次にポリメラーゼ 連鎖反応によって増幅し、比色バイブリド−捕獲アッセイにょうて検出する　既 知のＨＢＶ−ＤＮＡ含量の細胞上清の希釈系列に標準曲線をフィツトさせて定量 化を達成する　非処置対照綱砲上消のＨＢＶ−ＤＮＡレベルを式（１）または（ ＋−１＞の化合物を含有する場合と比較して、抗−ＨＢＶ有効性の指標を得る。 ｂ、ＨＢＶの免疫親和性捕獲 ＨＢＶＬ生細胞、２５００細胞７′ウエルを、ＲＰＭＩ／１０％ウン飴児血嘴／ ２ｍＮ４グルタミノ（ＲＰＭＩ／Ｉ　Ｏ／２）中９６−ウェル培養皿に接種した 　培地は日１゜３．５および７１．−、　式（１’ｌ　またＩｉ　（１−１）の 化合物のＲＰＭ　ｌ／Ｉ　Ｏ／２中希釈液によって　最終容ｆｉ１５０μｍに補 充した　マウスモノクローナル抗−ＨＢ　ｓへｇ抗体（１０＋１ｇ、’ｍ１．Ｐ ＢＳ）５０ｕ　ｌを丸底マイクロタイタープレートの各ウェルに加えた　−夜４ ℃でインキュベートしたのち、溶液を吸引してＰＢＳ中０１％Ｂ５Ａ１００μｍ て置換した　サンプルを３７℃で２時間インキュベートし、Ｎｕｎｃ洗浄器洗浄 用して、ＰＢＳ１０１０１％Ｔｗｅｅｎ２０　（ＰＢＳ／Ｔ）で３回洗浄した　 ついて、全ウェルにＰ　ｒｏ／Ｐｅ　口Ｇにょ７て、１０μＩのＰＢＳ中００３ ５％Ｔｗｅｅｎ２０を加えた　纏胞外ウィルス粒子ＤＮＡを含有する細胞上清（ ２５μｍ）をＰ　ｒｏ／Ｐｅ　ｌ　ｌ　ｅによってウェルに移し、最終Ｔ　ｗ　 ｅｅｎａ度１１．０１％とする　２列のウェルにはＲＰＭＩ／１０／２中ＨＢＶ 標醇培地希釈ａ２５μｍを加えて、定員化のための内部標準曲線用とし、プレー トをシールして一夜４℃でインキュベートした　サンプルはＰＢＳ／Ｔで５回Ｐ ＢＳで２回洗浄し、最終洗液は吸引した　次に、Ｐｒｏ／Ｐｅｔ　Ｉｅによって 各ウェルに２５μｍの０．０９Ｎ−ＮａＯＨ１０，０１％ＮＰ４０を加え、サン プルウェルをシールして３７℃で６０分間インキュベートした。ついでサンプル を２５μｍの０，０９Ｎ−ＨＣＩ／ｌｏＯｍＭｉｒｉｓ　（ｐＨ８，３）で中和 した。 Ｃポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ） ポリメラーゼ連鎖反応［５ａｉｋｉ、ＲＫら、　５ｃｉｅｎｃｅ、　２３９（４ ８３９）４８７−９１（１９８８）］は５　。 μｍのサンプルについて、Ｐｅｒｋｉｎε１Ｉｌｅｒ　ＰＣＲキットを用いて行 った。ＰＣＲは。 最終容量２５μｍで、”１ｌｉｃｒｏ＾叩管”中において実施した　プライマー は、数個の配列のアラインメントによって決定したＨＢＶゲノム中の保存領域か ら選択した一つのプライマーは、ＰＣＲ生成物のバイブリド−捕獲検出を容易に するため、５−プライム末端てビオチン化した　プライマーは、すべて、　５ｙ ｎＬｈｅｃｅｌｌ　Ｃｏｒｐ、、Ｒ。 ｃｋｖｉｌｌｅ、ｉｌＤ　２０８５０から購入したｄ、ＰＣＲ生成物のバイブリ ド−捕獲検出；ＰＣＩ生成物は、　ｌ１ｏｌｏｄｉｎｉｙ、　Ｍら、　し二三イ ｗ週社、　１２（Ｉ）３７−３９（１９９２）の方法にはぼ従い、ストレプトア ビノン１１１マイクロタイタープレートウエル中において変性ＰＣＲ生成物に直 接ハイブリダイズする西洋ワサビペルオキシダーゼ標識オリゴヌクレオチドプロ ーブ（Ｓｙｎｔｈｅｃｅｌｌ　Ｃｏｒｐ、、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ　２Ｇ８ ５０）で検出した２５λＰＣＲ反応容量と熱変性に代えて水酸化ナトリウム変性 の使用の点で改度した　プレートに結合させたストレプトアビジンへの、ハイブ リダイザ−２８２時におけるビオチ／残基の同時結合は、バイブリドの「捕獲」 に有効である。非結合標識プローブは、結合（ハイブリダイズ）西洋ワサビペル オキシダーゼの比色定量に先立って洗浄除去した　最初のサンプル中に存在した ＨＢＶ−ＤＮＡの量は標準との比較によって計算した　これらの値をついで非処 置細胞培養の場合と比較して抗−ＨＢＶ活性の程度を決定したｌｃ、ｏ（５０％ 阻止濃度）はＨＩ３Ｖ−ＤＮＡの５０％低下を生じる化合物の量である　例４， １３および６９の化合物のＩＣ，。を表に示す生皇惣　■Ｃ，，（Ｍ） ＩＰＩ４　０．７４．　２．５ 例１３　５．０ 例６９　０．７２．　１．３ ｅ、Ｔ細胞増殖の選択的阻害 本発明の化合物は、＾ｖｅｒｅｔｔｅ、Ｄ、、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｒ　Ｖｉｒｏ ｌｏ　１ｃａｌ　Ｍｅｔｈｏｄｓ、２３（１９８９）。 ２６３−２７６の方法により、Ｔ細胞（Ｍｏｌｔ４）およびＢ細胞（１Ｍ９）の 増殖阻止について試験した 例４　３９　４８ 例１３　３２　８８ 例６９　２９　３５ 艶± （±）−（ＩＲ−，２Ｓ”、３Ｓ−，５Ｓ−）−３−（アセトキノメチル）−５ −（４，５−′）クロロ−２−ニトロアニリノ）−１，２−７クロペンタンジイ ルジアセテート（±）−（ｌ　Ｒ”、２Ｓ”、３Ｒ“、４Ｒ“）−Ｎ−［２，３ −ジヒドロキノー４−（ヒドロキシメチル）−１−ノクロベノチル力ルバミン酸 １ｅｒｔ−ブチルエステル（６，２７ｇ。 ２５１ミリモル）およびＩＮ塩酸（５０ｍｌ）を−夜攪拌した　得られた澄明な １８液を真空中で濃縮し、メタノールとエタノールの蒸発により乾燥すると、（ ±）−（Ｉｓ−，２Ｒ−，３Ｓ“、５Ｒ−）−３−アミノ−５−（ヒドロキシメ チル）−１，２−ノクロベノタ７ノオール塩酸塩が固体泡状物（４，７３ｇ）と して得られた。この固体泡状物をトリメチルアミノ（７，５ｇ、７５ミリモル） 、１．２．４−）リクＯロー５−ニトロベノゼ：／（５，８４１１！、９７％と して２５０ミリモル、＾１ｄｒｉｃｈ）および２−メＩ・キノエタノール（７５ ｍｌ）とともに２４時同激しく還流した　得られた黒色の混合物を久発乾固し、 残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーに付すと。 生成物はメタノール　クロロホルム／１０：ｌによって溶出され、暗樗色のガラ ス状物’ｌｆｆ１．９ｇ）として得られた　エタノール−水から結晶化すると橙 色の粉末（３，００［）が得られた　これを無水酢ａ（３，０ｍ１）−ビリノン （２０ｍｌ）中、室温で一夜攪拌した　揮発性物質を蒸発させ、ついで酢酸エチ ル−ヘキサンから再結晶すると標記化合物が攬色の針状晶（２，８２ｇ、２４％ ）として得られた融占・１５３〜１５６℃、’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−且。）δ： ８２５および７．５１（１’ずれもＳ、それぞれ１．（ｓＨ，）、８．０７　（ ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、　１．Ｎ）ｌ）　、５．２３および５．０９（いずれもｒ ｎ、２．２ｃＨｏ）。 ４．３　（ｍ、１．ｃＨＮ）、４．２−４．０　（ｍ、ｃＨ，ｏ）、２．５−２ ．３５　（ｍ、２゜２ＣＩ（）、２．０４．２．０３．２．０２　（すべてｓ、 ９．３Ｃ）ＩｓＣＯ）、１．５〜ｌ。 ４　（ｍ、１．ｃＩｌ） 元素分析、ｃＩｌ、）＋２゜Ｎ、Ｏ，Ｃ１，とじて計算値　Ｃ１４Ｂ、６７、Ｈ ，４，３５゜Ｎ、６．０５．Ｃ１，１５，３１，分析値　Ｃ，４６，６６、Ｈ１ ４，３７，Ｎ、６．０２゜クロロ−ＩＩ＋−ベン／イミダノール−１−イル）司 、２−ンクロペンタンノイルノアセ二二上 ２７．５　ｇ　（５，９３ミリモル）のく±）−（ｌＲ”、２３′″、３　Ｓ” 、５　Ｓ”）−３−（アセトキンメチル）−５−（４，５−ジクロロ−２−ニト ロアニリノ）−１，２−シクロペンタノノイルノアセテートとラネーニッケル（ 水性スラリー、＾１ｄｒｊｃｈ、湿重量３００ｍｇ）を、イソプロパツール（２ ５０ｍ　ｌ　）中、パール振盪器を用いて水素（４０ｐｓｉ）下に２２５時間振 盪した。触媒をセライトを用いてろ過し、ろ液を９８％ギｍ　（５ｍ　ｌ　）で 酸性にして濃縮し、４１色油状物を得た　この油状物を９８９６ギＩＩ＆（４５ ｍｌ）を追加して希釈し、えられた橙色の溶液を４０分間還流した　揮発性物質 を除去して、残った暗色の油状物をクロロホルム（ｌｏｏｍｌ）に溶解した　こ のクロロホルム溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ＸＩＯｍｌ）で洗浄し 、ｃＩＦ、燥しｌ酸ナトリウム）蒸発させると泡状物が得られ、これをシリカゲ ル上クロマトグラフィーに付した　標記化合物はメタノールニクロロホルム７３ ９７で溶出し、酢酸エチルから白色泡状物（２，２６１＋、８６％）として得ら れた　’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ一旦８）δ　８．５７，８．１？、７．９７　（ すべて５．それぞれ１．３ベンゾイミダゾールＣＨ）、５．６　（ｍ、１．１ｃ Ｈｏ）。 ５．３−５．１　（ｍ、２．ｃＨｏとＣＨＮ）、４．３５−４．１５　（ｍ、２ ．ｃＨＩｌｏ）。 ２．６−２．４　（ｍ、溶媒とｆｆ１１！、２ｃＨ）、２．ＩＯ，２，０６，１ ，９２（すべてＳ）２．０　（ｍ）と重複（計１０．３ｃＩ（、ＣＯおよびＣＨ ）元素分析１　ＣＩｏＨｚｏＮ２０６Ｃ１ｇとして計算値：Ｃ，５１，４９，Ｈ ，４，５５゜Ｎ、６．３２．　Ｃ１，１６，ＯＯ，分析値　Ｃ，５１，３９，Ｈ ，４，５８，Ｎ、６．２２、（±）−（ＩＲ”、２Ｓ−，３Ｓ”、５Ｓ”）−３ −（アセトキノメチル）−５−（２−ブロモ−５６−ノクロローＩＨ−ベノゾイ ミダゾール−１−イル）−１，２−ンクロペンタンノイルジアセテート （±）−＜ｌＲ”、２ｓ”、３ｓ”、５ｓ−）−３−（アセトキシメチル）−５ −（５，６−ジクロロ−ＩＨ−べ／シイミダゾールー１−イル）−１，２−シク ロペ／タンノイルジアセテート（１，３２ｇ、２．９８ミリモル）を、乾燥Ｎ、 Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）中で６０℃に加熱した　１．５９ｇ　（８ ，９３ミリモル）のＮ−ブロモコハク酸イミドを一部ずつ（各回約１ｉリモル） を５時間を要して加えた。加熱をさらに４時間継続した　揮発性物質を真空中で 除去し、残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーに付した　標記化合物はｌ　 ｌヘキサン−酢酸エチルで溶出し。 貴褐色の粉末として得られた（１．１ｇ、６９％）、’Ｈ−ＮＭＲは再結晶サン プルと同一てあった　このサンプルをエタノール−水から再結晶して、白色粉末 、融点１５６〜１５９℃を得た　’ＩＩ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）６８．３４ ．７．９７（いずれもＳ　それぞれ１．２ベノゾイミダゾールＣＨ）、５．６　 （ｍ、１．０ｃＨ）。 ５．３　（ｍ、　１．０ｃ）Ｉ）　、５．２−５．０　（ｍ、　１．ＮｃＨ）　 、４．４−４．２　（ｍ、２．０ＣＨ，）、２．７−２．５　（ｍ、１．ＣＩ− （）、２．４−２．０　（ｍ）２．１および２０７（いずれもＳ）と１ｒｒｌ！ 　（ｉｔ８．ｃ　Ｈ，および２Ｃ）Ｉ３Ｃｏ）、１．９２　（ｓ、３．ＣＨ、（ ：（１）　マススペクトル（ＣＩ）：５２７　（Ｆｌ、６）、５２５　（４５） 、５２３（１００）、５２］　（６５，Ｍ＋１）、２５７　（４８，Ｍ−［３） 元素分析、ＣＩｕ１（１＋Ｎ、０ＩＩＬ］ｒｃｌ＊としてｉｌ、ｉｌ値　Ｃ，４ ３，７＋、Ｈ，３，６７゜＼　５．３７．Ｂｒとして総／＼ロゲノ、４５．９　 ＋、分析値　Ｃ，４３，６４，Ｈ。 ３　ｆ）３　＼　５．３０．８ｒとして総ハロゲ：／、４５．７７皿ユ （立）−（ｌＲ”、２ｓ”、３ｓ”、５ｓ−）−５−（２−ブロモ−５，６−ノ クロローＩＨ−べ／シイミダゾール弓−イル＞−３−（ヒドロキシメチル）−１ ，２−シクロペンタンジヱニ四 （±）−（ＩＲ−，２Ｓ”、３Ｓ”、５Ｓ”）−３−（アセトキシメチル）−５ −（２−ブロモ５．６−ジクロロ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−１ ，２−ンクロペンタンジイルジアセテート（６００ｍｇ、１．１５ミリモル）を 、水（２ｍｌ）−エタノール（１０ｍｌ）−メタノール（１０ｍｌ）中炭酸ナト リウム（１２２ｍｇ）の攪拌混合物に加えた　室温で２．５時間攪拌したのち、 氷酢酸でｐＨを７に調整した。揮発性物質を真空中で除去し、残留物を水（５ｍ ｌ）中で磨砕し、ろ過すると白色の固体が得られた　この固体をｌ　ｌエタノー ル−メタノールから再結晶すると。 標記化合物が白色の粉末（２８２ｍｇ、６２％）として得られた。融点２０８〜 ２１１”ｃ、’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ一旦。）δ・８．２３　（ｓ、１．ベンゾ イミダゾールＨ７）、７．９５　（ｓ、ベンゾイミダゾールＨ４）、５．１３　 （＋、Ｊ−４，１Ｈｚ、１゜Ｃｌ−４，ＯＨ）、５．０３　（ｄｊ　＝６．２） ＋ｚ、１．ＯＨ）、５．０−４．８５　（ｍ、１．８５）、４．７１　（ｄ、Ｊ ＝３．５Ｈｚ、１．ＯＨ）、４．５５−４．４５（ｍ、１．ト１１）、３．８５ −３．８０　（ｍ、１．Ｈ２）、３．７〜３．６および３．５５−３．４５（い ずれもｍ、各１．ＯｃＨ，）、２．２−１．９５　（ｍ、３．Ｈ３および２Ｈ４ ）；マススペクトル（ＣＩ）：３９５　（Ｍ＋１）。 元素分析、Ｃ＋３Ｈ＋５ＮｖＯ３ＣＩＪＢｒとして計算値：　Ｃ，３９，４３， Ｈ，３，３１゜Ｎ、７．０７．Ｂｒとして総ハロゲノ、６０．５２．分析値　Ｃ ，３９，５０，Ｈ。 ３．３３．Ｎ、７．０２．Ｂｒとして総ハロゲン、６０．０１■！ （２）−（ＩＲ−，２Ｓ−，３Ｓ−，５Ｓ−）−３−（アセトキノメチル）−５ −（２，５，６−ドリクロローＩＨ−ベノゾイミダゾール−１−イル）−１，２ −シクロペノタンジイル７アセテート く士）−（ｌＲ”、２ｓ”、３ｓ’、５ｓ−）−３−（アセトキノメチル）−５ ，−（５，６−ジクロロ−ＩＨ−ペッツイミダゾール−１−イル）−１，２−ン クロペノタンノイルノアセテーｌ−４８５０ｍｇ、１．９２ミリモル）を乾燥Ｎ 、Ｎ−ツメチルホルムアミド（５ｍｌ）中で９５℃に維持し、Ｎ−クロロコハク 酸イミド（７６０ｍｇ）を少量ずつ３時間を要して添加した。加熱を計６時間続 けた　揮発性物質を真空中で除去し。 残留物をンリカゲル上クロマトグラフィーに付した　ａ配化合物は酢酸エチル： ヘキサノ／３７で溶出し、１１色の固体（１８０ｍｇ、１７％）として得られた 。 ’　ｌ−Ｉ　−Ｎ　Ｍ　Ｒは構造と一致し３例３の標記化合物の場合とほぼ同一 である。 Ａｌ （＝）（ｌ　Ｒ”、２　Ｓ”、３　Ｓ−，５５−）−５−（２，５，６−ト’Ｊ ’）Ｏｏ−１Ｈ＜７／イミダ／−ル司−イル）−３−（ヒト０キノメチル）１． ２−７クロベンタンノオール（土）−（ｌＲ”、２ｓ”、３ｓ”、５ｓ”）−３ −（アセトキシメチル）−５−（２，５，６−ドリクロローＩＨ−ベンゾイミダ ゾール−１−イル）−１，２−ンクロペンタンジイルノアセテート（１６０ｍｇ 、３．４０ミリモル）を例４に記載したように脱保護すると　ノリ力ゲル混合物 から溶出後、標記化合物が白色粉末（３６ｍｇ、３１％）として得うした　融占 ２０６−２１０℃　’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ＋ｔ）６　：　８．２４（ｓ、 ｌ　ベンゾイミダゾールＨ７）　、７．９８　（ｓ、１．ベンゾイミダゾールＨ ４）。 ５．１５−５．Ｑ　（ｍ、２．Ｃ！ｌ＊０Ｉ−１およびＯＨ）、５．０−４．８ 　（ｍ、１．ｌ−１５）。 ４．７４　（ｄ、Ｊ　＝３．５Ｈｚ、　１．ＯＨ）　、４．５５−４．４０　（ ｍ、　１．Ｈ１）　、３．９−３、７５　（ｍ、　ｌ　、Ｈ２）　、３７〜３． ４　（ｍ、　２．０ＣＨｔ）　、２．２〜１．９　（ｍ、　３゜Ｈ３および２Ｈ ４） 元素分析、Ｃ＋Ｊ　＋ｓＮ　２ｏ　３ｃ　１３として計算値　Ｃ，４４，４１， Ｈ，３，７３゜Ｎ、７．１＋７．　Ｃ１，３０，２５，分析値：Ｃ，４４，２０ ，Ｈ，３，８１，Ｎ、７．９４゜Ｃ１，３０，０８ 九ヱ 安り香酸（Ｉａ、３β　４β）−＜３．４−）ヒト０キンーンクロベノチル）メ チル玉五二匹 ビリジ／（４５０ｍｌ）中４−ヒドロキシメチルノクロペンテン（Ｊ−Ｐ、Ｄｅ ｐｒｅｓ＆　Ａ、　Ｅ、　ＧｒｅｅｎＬ虹り肋憇、　１９ｇ４．４９．９２８− ９３１およびその引用文献）（３７，０ｇ、２７に２９モル）の冷（０℃）溶液 をＷ！拝しながら、これにベンゾイルクロリド（３２，１ｍ１．２フロミリモル ）を３０分を要して添加した　得られた混合物を室温で１２５時間攬拝した　水 （５０ｍｌ）を加え、　Ｉｍ発製物質を真空中で除去した　残った油状物をクロ ロホルムに溶解し、この溶液を水で抽出し、ついで硫酸ナトリウム上で乾燥した 　溶媒を蒸発させると使用するのに十分純粋な安息香１１１１（３−７クロペン テノー１−イル）メチルエステルが黄色油状物（５３，９４ｇ。 ９１％）　とＬｒ１ｌらｔＮ？＝、’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）δニア、９ Ｂ。 ７６７．７５６（ｍ、５．ｃａＨａ）、５．７２（ｓ、２．ＣＨ−ＣＨ）、４． １９（ｍ。 ２．０ＣＨ２）　、２．７１　（ｍ、１．ｃＨ）　、２．５６−２．７７　（ｍ 、溶媒と重複、２ＣＨ）。 ２．２１−２．１４　（ｍ、２．２ＣＨ）Ｎ−１＋ルモルホ’ＪンーＮ−オキ／ ド（３３，１ｇ、水中６０％、Ｏ，１６９モル）。 四酸化オスミウム（レブタノール中２．５％、＾Ｉｄｒｉｃｈ、３．０　ｍ　ｌ 　）　、およびアセトン（３００ｍｌ）の溶液を室温で撹拌しながら、これに、 アセトン（２００ｍｌｌ中、安息香酸〈３−７クロベンテンー１−イル）メチル エステル（３７，６ｇ。 ０１６１モル）を２時間を要して滴下した　攪拌をさらに１６時間継続した。ク ロロホルム（５００ｍｌ）および水（１５０ｍｌ）を加えた　有機相を分離し。 冷ｌＮ＠酸（２ｘ１５０ｍｌ）、ついで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ ｍｌ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ，ｊ）、１発性物質を除去して、残った固 体をトルエ／（２００ｍｌ）から結晶化すると、ｍ配化合物が白色結晶（２６， ９ｇ。 ７３％）　ト１．テｌｌｌラレタ融、？！、　：　９２−９４℃；　’Ｈ−ＮＭ Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、）６７．９６．７．６５．７．５６　（ｍ、５．Ｃ６Ｈｓ） 　、４．３８　（ｄ、　Ｊ　＝４．１　Ｈｚ、２．２０８）、４．’ｌ　４　（ ｄ、Ｊ　＝６．６Ｈｚ、２．ＣＨ，Ｏ）、３．９０　（ｍ、２．２０ＣＨ）、２ ５８（ｍ、溶媒とｆｆｉ復、Ｃ）（）、１．７５　（ｍ、２．２ＣＨ）、１．５ ５　［ｍ、２．２ＣＨ）元素分析２　Ｃ１３Ｈ１８０４として計算値＋Ｃ，６６ ，０９，Ｈ，６，８３，分析値二ｃ。 ６６．１９．　Ｈ，６，８６ 母液を濃縮するとｌｏ、３３ｊｌの白色固体が得られ、これはさらに標記化合物 を含有し、これに（±）−安息香酸（＋　、３　．４　−（３，４−ジヒドロキ シー１−シクロペノチル）メチルエステルが夾雑していた　’Ｈ−ＮＭＲによれ ば、それらの比は約２３てあった 皿盈 安Ｑ、５酸（３ａ−ａ、５ｎｌａ−α）−（テトラヒトｅｌ−４８−シクロベン ター１．３−２−）オキサチオール−５−イル）メチルエステルＳ−オキシド四 塩化炭！（１５０ｍｌ）中、安息香酸（ｌＲ，３ａ、４ａ）−（３，４−ジヒド ロキ／１−７クロベンチル）メチルエステル（１０，０ｇ、４２．３ミリモル） の溶液にチオニルクロリド（６，０４ｇ、５０．８ミリモル）を添加した　この 溶液を１５時間還流した　溶媒を蒸発させると標記化合物が、そのまま使用する のに十分純粋なく次例参ＩＫり粘稠な油状物として得られた。このサンプルはト ルエンから螺状の固体として結晶化した　融Ｉ！７４８〜５７℃、’Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ、）ｈ　：　７．９６．７．Ｆｉ　６．７．５２　（ｍ、５．　 （：ｎ）Ｉｅ）　、５．４６および５．３２（いずれもｍ、１．２０ｃＨ，異性 体Ｓ−オキシドの約ｌ　ｌ混合物による）。 、１．２８　（ｍ、２．０ｃｔＩ２）　、２．９０および２４３（いずれもｍ、 １．２つの異性体Ｓ　オキシドのＣＨ）、２．ＩＯおよびｌ　７４（いずれもｍ 、４．４ｃＨ）元素分析、Ｃ１３Ｈ＋４０．８として！１１算ｇｌ：Ｃ，５５， ３１，Ｈ，５，ＯＯ，Ｓ。 ＋１．３６．　分析値　Ｃ，５５，４１，Ｈ，５，０４，Ｓ、１１．３０四塩化 炭素（４０ｍ　ｌ　）−水（６０ｍｌ）中、安息香酸＜３ａ−ａ、５ａ、６ａ− ａ）−（テトラヒトＯ−４Ｈ−ノクロペンタ司　３−２−ジオキサチオール−５ −イル）メチルエステルＳ−オキシド（前例、４２３ミリモル）を攪拌しながら 、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（８，９８ｇ、４２　３ミリ当量）と三塩化ルテニ ウム（４４ｍｇ。 ０２１ミリ当量）を添加した　３０分後に、さらにメタ過ヨウ素酸ナトリウム（ １７９ｍｇ）を追加して１反応をＴＬＣ（シリカゲル、メタノール・クロロホル ム　１１９．ヨウ素で可視化）で判断して完結させた　計ｌ　０時間後に、メチ レノクロリド（３００ｍｌ）を加えた　有機層を分離し、水層をさらにメチレノ クロリド（３００ｍｌ）で抽出した　有４＋１層を合せて飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶ｉ伎（１００ｍｌ）、ついで飽和食塩水（］０００ｍ１で洗浄し、乾燥し くＭｃｓＯａ）、真空中でａ縮すると、標記化合物が白色わ）末（１２，３７ｇ 、９８％）として得られた　融、Ｊ、ｌ＋４〜１１９℃　’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳ Ｏ−ｄａ）δ　８０２、　７．７０．　７．５５　（すべてｍ、５．Ｃ，Ｈ，） 、５．Ｆｉ２　（ｍ、２．０ｃＨ）、４３　＝ｌ　（ｄ、Ｊ　＝３．８１１ｚ、 ２．０ＣＨ２）、２．７９−２．６４　（ｍ、１．ｃＨ）、２．３２〜２２１お よび１．９７−１．７９　（ｍ、４．２ｃ）１．）元素分析、Ｃ＋ａＨｌｊＳ　 Ｏｎとして計算値　Ｃ，５２，３５，Ｈ，４，７３，Ｓ。 １０．７５．分析値　Ｃ，５２，３２，Ｈ，４，７３，Ｓ、１０．６９皿上旦 （±）−（ｌＲ”、２Ｒ＋、４Ｓ−）−２−（５，６−ジクロロ−ＩＨ−ペンゾ イミ　ゾール＋９７０．７０．３８９およびその引用文献）（１，５０ｇ、８． ００ミリモル）の乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５ｍｌ）中溶液に、水 素化ナトリウム（４１６ｍｇ。 ６０％鉱油分散液としてｌｏ、４Ｚす当量）を加えた　この混合物を１２５℃で ４５分間攪拌した　安息香ｆｌ（３ａ−ａ、５ａ、６ａ−ｃ＋）−（テトラヒド ロ−４日−シクロベンタ−１，３−２−′）オキサチオール−５−イル）メチル エステルＳ、Ｓ−ジオキシドｃ３．ｏｓｇ、ｌＯ，２ミリモル）を少量ずっ５時 間を要して添加した。攪拌を室温で一夜継続した　揮発性物質を真空中で除去し 、残留油状物を１．４−ジオキサノ（１３０ｍｌ）−水（１０ｍｌ）ｃｌ＄に、 ４Ｍ１ｌｌｆｉ！（２，３ｍ１）とともに還流温度で溶解した　１０分間１Ｎ流 したのち、溶液を５Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性にしてさらに１時間５０℃に加 熱し、ついでさらに酸を加えて中和した。揮発性物質を真空中で蒸発させると固 体が残留し、これをクロロホルムで抽出して未反応５．６−シクロロベノゾイミ ダゾールを除去し、ついでエタノール−水から結晶化すると標記化合物が白色粉 末として得られた（２．０９ｇ、８７％）、このサンプルをエタノール−水から 再結晶すると、標記化合物が白色の顆粒として得られた。 ３７−４．２５　（ｍ、１．０ｃＨ）、３．４１　（ｍ、２．０ｃＨ１ｌ）。 ２．４−２．２および１．９５−１．６２　（ｍ、５．ｃＨ）元素分析、Ｌ１ａ Ｈ＋ａＮａ０２ＣＩよ・０．０２Ｃ，ＨｓＯＨとして計１１Ｃ０５１，８５，Ｈ ，４，７＋、Ｎ、９．２７．　Ｃ１，２３，４７，分析値　Ｃ，５１，８７゜Ｈ ，４，７４，Ｎ、９．２８．Ｃ１，２３，６０皿上上 （土）−（Ｉ　Ｒ−，２Ｒ”、４５−）−４−（アセトキノメチｌし）−２−（ ５，６−ノク。ローＩＨ−ベノゾイミダゾール−１−イル）ノクロペンチルアセ テート（：）−（ＩＲ−１２Ｒ”、４　Ｓ”）−２−（５，６−ノクロローＩＨ −ベンゾイミダゾール−１−イル）−４−（ヒドロキシメチル）ンクロペノタノ ール（７，８０ｇ、２５．８ミリモル）をピリジン（ＳＯｍｌ）−無水酢酸（Ｓ Ｏｍｌ）中に溶解し、この溶液を一夜攪拌した　揮発性物質を真空中で除去し、 残留油状物をメチレンクロリド（１５０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （ｌｏｏｍｌ）に分配した８有機層を乾燥して（硫階ナトリウム）、蒸発させる と、ガラス状の物質が得られた（９．９１ｇ、９９％）、’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳ Ｏ−ｄ、）６　：　８．５８．８．０８．７゜９６くすべてｓ、３．７’）−ル ＣＨ）、５．３９−５．３２　（ｍ、１．０ｃＨ）、５．０９−５．０４　（ｍ 、１．ＮｃＨ）、４．１　ｌ　（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２．０ｃＨ，）、２．５ ９−２．５０　（ｍｍ媒と重複、ＣＨ）、２．４１−２．３５　（ｍ、１．ｃＨ ）。 ２．１７−１．８６　（ｍ、２．０６および１．９４いずれもＳと重複、計９， ３ＣＨおよび２ＣＨ，Ｃｏ） 元素分析、ＣＩ７トＩｔｓＮ＊０１Ｃ１２・０．１　Ｃ１ＣＩ２として計算値： Ｃ１５２，９８，Ｈ。 ４．７０．Ｎ、７．２６．Ｃ１，Ｉ８．５５．　分析値・Ｃ，５２，８６，Ｈ， ４，７４，Ｎ。 ７．２５．Ｃ１，１８，５０ 一ジクロロー１）（−ベンゾイミダゾール−１−イル）フクロペンチルアセテ− 上（土）−（ＩＲ”、２Ｒ”、４Ｓ”）−４−（アセトキンメチル’）−２−（ ５，６−ジクロロ−ＩＨ−ベンゾイミダノール−１−イル）ノクロペノチルアセ テート（８，９５ｇ。 ２３２ミリモル）を乾燥Ｎ、Ｎ−ツメチルホルムアミド（４６ｍ　ｌ　）に溶解 した液にＮ−ブロモコハク酸イミド（４，５４ｇ、２５．５ミリモル）を加えた 　この溶液を約７０℃（油浴）に５時間保持した　揮発性物質を真空中で除去し 、残った橙色の７０ツブをノリ力ゲル玉クロマトグラフィーにけした　標記化合 物はクロロホルムで溶出され、淡黄色の固体（５，１４ｇ、４８％）として得ら れた。融６．１ノール１（７）、７．９５　（ｓ、１．ベンゾイミダゾールＨ４ ）、５．６０−５．５５　（ｍ、１．０ｃＨ）、５．１２−５．０３　（ｍ、１ ．Ｎｃ）（）、４．１５　（ｄ、Ｊ＝　６．３　Ｈｚ、　２．０ＣＨＪ　、　２ ．６６〜２．６０　（ｍ、　ｌ　、　Ｃ旦Ｃ１（、）、　２．２９−２゜１４　 （ｍ、３．ＣＨ）　、２．０６　（ｓ、３．ｃＨｓｃｏ）　、１．９３　（ｓ、 ｍによる重複。 ４、ＣＨ３ＣＯ＋Ｃ）Ｉ）　マススペクトル（ＣＩ）＋４６９　（５，８）、４ ６７　（３７，５）、４６５　（９５）、４６３　（５４，Ｍ＋１）、１９９　 （１００，Ｍ−Ｂ）元素分析、Ｃ，ｔＨ，Ｎ、Ｃ１，Ｂｒ０４として計算値：Ｃ ，４３，９９，Ｈ，３，６９゜Ｎ、６．０４、Ｂ「として総ハロゲン、５１．６ ５１分析値ＩＣ，４４，０Ｂ、Ｈ。 ３．７０．Ｎ、５．９７．８ｒとして総ハロゲ／、５１．７４興工旦 （±）−（ｌＲ”、２Ｒ−，４Ｓ”）−２−（２−ブロモ−５，６−ジクロロ− ＩＨ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−４−（ヒドロキシメチル）ンクロペン タノール水（Ｉｌｍｌ）−エタノール（５５ｍｌ）−メタノール（５５ｍｌ）中 、炭酸ナトリウム（０，６３ｇ）の混合物を撹拌しながら、これに（±）−（ｌ 　Ｒ′″、２Ｒ”、４Ｓ−）−４−（アセトキノメチル）−２−（４−ブロモ− ５，６−ジクロロ−ＩＨ−ペンゾイミダノ＝ルー１−イル）／クロペンチルアセ テート（２，７５ｇ、５．９２ミリモル）を加入だ　室温で２時間攪拌したのち 、氷Ｆｈ酸でｐＨを７に調整した　揮発性物質を真空中で除去し、残留物を水（ ３０ｍｌ）中で磨砕してろ過すると、白色の固体が得られた。この固体をｌ　ｌ エタノール−メタノールから再結晶すると標記化合物が白色の粉末（１，６２ｇ 、７２％）として得られた　融点２１８〜２２０”Ｃ’＋（−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ −ｄ、）６８．１８　（ｓ、１．ベンゾイミダゾールＨ７）。 ７．９７（ｓ、ｌ　ベンゾイミダゾールＨ４）、５．２０　（ｍ、１．ＯＨ）、 ４．９５（ｍ、１．ｏｆ（）　、４．８０−４．６０　（ｍ、２．ＯｃＨおよび ＮＣＨ）。 ３、５０−３．４０　（ｍ、　２．０ＣＨ２）　、２．４５−２．２０　（ｍ、 　１．ＣＨ）　、　２．２０−１．６０　（ｍ、４．４ｃＨ）７７．７．ベクト ル（ＣＩ）：３７９　（Ｍ＋１）元素分析、Ｃ，３Ｈ，３凡ｚｏｔｃｌＪｒとし て計算値　Ｃ，４１，０８，Ｈ，３，４５゜Ｎ、７．３７．　Ｓｒとして総ハロ ゲン６３．０７．　分析値　Ｃ，４１，２７，Ｈ。 ３．４９．Ｎ、７．２８．Ｂｒとして総ハロゲン、６２．８８血土ユ ２−ノクロペノタンジオール ７０ミリモル）を加え、この溶液をＭ素工に室温で一夜攪拌した。生成した暗色 の沈殿を、水（！０ｍ１）を加えて溶解させた　紫色の溶液をＩＮ水酸化ナトリ ウムで中和した　得られたｉｔ殿をろ過し、水で洗浄し、９５％エタノール（７ ５ｍｌ）から結晶化すると灰白色の粉末（１，１４ｇ、５８％）が得られた。融 点〉２５０℃（分解）、’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ一旦ａ）δ・７３７および７． ３２（いずれもｓ、２．２ベノゾイミダゾールＣＨ）　、６．８　（ｂ　ｒ　ｓ 、２Ｎ）（ｉ）　、４．８１（ｄ、Ｊ　＝　７．３　Ｈｚ、　１．ＯＨ）　、４ ．７３　（ｄ、　Ｊ　＋３．２Ｈ２，１，ＯＨ）　、４．７−４５　（ｍ、１． ＮｃＨ）、４．４　（ｍ、１．０ＣＨ）、２．４−１．８　（ｍ、４．４ＣＨ） 元素分析、Ｃ□Ｈ＋ｓＮ＊０ｇＣ１ｔとして！１算値　Ｃ，４７，７０，Ｈ，４ ，３４，Ｎ。 （＝）−（ＩＲ”、２Ｓ”、３Ｒ”）−３−（４，５−ツクｏｏ−２−二）Ｏア ニソ、／）−１２−７クロペンタノノオール（２，ＯＯｇ、６．５１ミリモル） を無水酢ａｌ（１，８ｍ１）−ビリノン（１５ｍｌ）中、室温で一夜攪拌した　 揮発性物質を真空中で除Ｊ−シた　残った油状物を飽和炭１１１７％素ナトリウ ム水溶液とＨ，Ｏの間に分配したｃＨｃ１３層を乾燥しくＮａ、５ｏ４）溶媒を 蒸発させて黄色の固体（２，５６ｇ）を１９た　このジアセテートを水素下ラネ ーニッケルを用いて例１７と同様にして還元し、た　触奴をろ過し、エタノール ろ液に９８％ギ酸（Ｓｍｌ）を加えた　揮発性物質を真空中で除去し、残留物を ９８％ギ酸（３５ｍｌ）中で３０分間還流した　ギ酸を蒸発させ、残った油状物 をクロロホルムと過剰の飽和炭酸水素ナトリ丙ム水溶液の間に分配した　クロロ ホルム層をＮａ、ＳＯ，で乾燥し、ａ縮すると褐色油状物が得られた　この油状 物をノリ力ゲル上クロマトグラフィーに付した標記化合物は６〜１０％メタノー ル−クロロホルムで溶出した　エタノール−水から結晶化すると標記化合物が白 色の粉末（１，７７ｇ、７２％）として得られた融Ｉ！１．９５〜１１７℃　’ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ一旦、１）δ：８．５６．８．＋６．７．９６（すへて５ ．それぞれ１．３ペンゾイミタゾールＣＨ）、５．６−５．５　（ｍ、１．０Ｃ Ｈ）　、５．３５−５．３０　（ｍ、　１．０ＣＨ）　、５．１５−５．０５　 （ｍ、　１．ＮｃＨ）　。 ２．５５−２．２５　（ｍ、溶媒とｆｆｉ複、２ＣＨ）、２゜１〜２．０　（ｍ 、２．ｌ　Ｏ’ｔ’ｓと重複、４．ＣＨおよびＣＨ，ＣＯ）、２．０−１．８（ ｍ、１．８８で８と重複、４．ＣＨおよびＣ１，ＣＯ） 元素分析、Ｃ＋＋Ｈ＋ｅＮ２０４Ｃ１１０，４ｓＨ，ｏとして計算値：Ｃ−５０ ，６６＋　Ｈ。 ４．４９．　Ｎ、７．３９．　Ｃ１，＋８．６９．分析値＋Ｃ，５０，７３，Ｈ ，４，４９，Ｎ。 ７．３６．　Ｃ１，１８，７０ 匹上旦 （１−（］Ｒ”、２Ｓ”、３Ｒ”）−３−（２−ブロモ−５，６−ジクロロ−Ｉ Ｈ−ベンゾイミダノール−ｌ−イル）−１，２−ノクロペンタンクィルジアセテ ート（”）−（］Ｒ”、２Ｓ”、３Ｒ”）−３−（ツクｏｏ−１）（−ベンゾイ ミダゾール−１−イル）４．２−ノクロペノタノノイルノアセテート（８００ｍ ｇ、２．１６ミリモル）を１例３と同様にしてブロム化し、標記化合物はンリヵ ゲルヵラムから酢酸エチル　ヘキサノ！３．７で溶出し、白色の粉末として得ら れた（４５０ｍｇ、４６％）。 このサンプルをＣＬＯ八Ｃへヘキサノから再固化すると標記化合物が白色の粉末 としテ＋Ｆｉうｈｆ＝、　Ｌ古１４０−１４６℃、’）Ｉ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ＣＩｌｌ）６　：　８．２４および７９６（いずれもＳ、各１　、８７および） １４）、５．８−５．７　（ｍ、１．０ｃＨ）。 ５．４−．５３　（ｍ、１．０ｃＨ）、　５．２−５．１　（ｍ、１．ＮｃＨ） 、　２．６−２．４（ｍ溶媒と重複、ＣＨ）、２．４−２．１５　（ｍ、２．２ ＣＨ）。 ２．１１　（ｓ、３．ｃＨ３ｃｏ）、１．９５〜１．８０　（ｍ、１．８８で８ と重複、４．ｃＨおよびＣＨ，ＣＯ）：マススペクトル（ＣＩ）：４５５　（１ ，３）、４５３（２９）、４５１　（６ｇ）、４４９　（４５，Ｍａｌ）元素分 析、ＣＩ、ｌＨ＋５ＮｔＯａＣＩＪＢｒとして計算値　Ｃ，４２，７０，Ｈ，３ ，３６゜Ｎ、６．２２．ＣＩとして総／％Ｏゲン、２３．６３．　分析値＋Ｃ， ４２，７７、Ｈ。 ３．４１；　Ｎ、６．＋６．ＣＩとして総ハロゲノ、２３．６８皿又旦 （＝）−（ＩＲ”、２Ｓ”、３Ｒ”）−３−（２−ブロモ−５，６−ノクロロー ＩＨ−ベンシイ；ダシールー１−イル）−１，２−ンクロベ／タンノオール例１ ９の７アセテート（３１５ｍｇ、０．７００ミリモル）を、例４と同様に脱保護 し、粗生成物をノリ力ゲル上クロマトグラフィーにけした　標記化合物はメタノ ール　クロロホルム／１９で溶出し、白色粉末（１８０ｍｇ、７４％）として得 られた　融６１６９〜１７５℃　Ｊ−１−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＬｔ）δ７　（ ）９および７９５（いずれもｓ、２．２ベノゾイミダゾールＣＨ）、５．０８（ ｄ、Ｊ　＋６．３Ｈｚ、１．ＯＨ）、５．０−４．８５　（ｍ、１．ＮｃＨ）、 ４．７６　（ｄ。 Ｊ　＝　３．０　Ｈｚ、　１．ＯＨ）　、４．５５−４．４５　（ｍ、　１．０ ｃＨ）　、４．０５〜３．９５（ｍ、１．０ｃｔ１１１．　２．３５−２．０　 （ｍ、３．３ｃｌ（）、１．７−１．６　（ｍ、１．ｃｌｌ） 元素分析、Ｃｌ２Ｈ＋ｔＮ２ＣＩ２０ＪｒとしてＩＩＩ値　Ｃ，３９，２０，Ｈ ，３，０６゜Ｎ、７．６２．ＣＩとして総ハロゲン、２８．９３．分析値　Ｃ， ３１］、９９．　Ｈ。 ３．０７．Ｎ、７．４９．ＣＩとして総ハロゲノ、２９．］、６（−）−２−ア ザピノクロ［２，２，１］へブタ−５−エン−３−オン（９７，４５ｇ、０８ｑ ２９モル、　Ｅｎｚｙｍａｊｉｘ　Ｌｔｄ、）のテトラヒドロフラン（５００ｍ ｌ）中熔液をろ過し、３５℃に加温した　メタノスルホ７ｍ（６３，７ｍ１．０ ．９８１７モル）の水（２４，１ｍｌ、１．３４モル）中溶液を１５時間を要し １完納で４５℃を越えないように添加した　得られたスラリーを６０℃に３時間 加熱し、放置して。 １５時間を要して温度を室温まで低下させた。スラリーをろ過し、ろ塊を２回。 鰐水テトラヒドロフラノ（２００Ｉ１１１）で洗浄した　６Ｌ潤したろ塊からサ ンプルを採取し　乾燥すると、標記化合物が白色固体（１，２６４ｇ）として得 られた　耐重１６７〜１６９２℃：’Ｈ−ＮＳＩＲ（ＤＭＳＯ−ｄｌ）δ・１２ ．６（ｂｒ　ｓ、ｌＨ，ｃｏＪＨ）、８．０４　（ｂｒ　５．３１（、ＮＨ３’ ）、６．１０　（ｄＬ。 Ｊ−＋５．６．２．０．２．０Ｈｚ、ｌＨビニル）、５．８５　（ｄ　Ｌ、Ｊ＝ ５．３．２．３゜２、３　）（ｚ、　ｌ　Ｈ，ビニル）、４．１９　（ｂｒ　ｓ 、ｗｌ＋’２＝２０Ｈ２，ＩＨ，アリルＨ）２３６１　（ｒｎ、ｗｌ・’２＝　 ２２　Ｈｚ、　Ｉ　ＨアリルＨ）、２．５３　［ｑＵｉｎＬｅｔ、Ｊ＝５．３８ Ｚｆ　Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏピークと重１１１）、ｌ’２Ｃｔ（、ｉ　、２．３９　（ ｓ、３１１．ｃＨ，ｓｏ、、Ｈ）１、Ｈ２（ｄｌ、Ｊ＝６．７．［ｉ、７．１３ ．７１（ｚ、ｌＨ，ｌ／２ＣＨｚ）：ｉα］”％ｓ。 −８３８″’　、［ａ　］”５ｔｓ−８７，４″’、［（ｌ］″″０．４．ｌ− １０１，２°　［αｐ０４．。 −１８６，７’　、［（＋］”５ｅｌ−３１６，２’　（Ｃ−１，４２，メタノ ール）；Ｃ１−＼（Ｓ　（ＣＨ４）　：　１２８　（Ｍａｌ）　＋ＥＩ−ＭＳ： 　１２７　（Ｍ）元素分析、Ｃ７ＨＩＳ八〇、ｔＳとして計算値；Ｃ，３７，６ ６、Ｈ，５，８７，Ｎ。 ６．２７．　Ｓ、１４．３６．分析値　Ｃ，３７，８５，Ｈ，５，８８，Ｎ、６ ．３０．　Ｓ。 １　４．４４ 得られたろ塊はそのまま法例に使用した。 皿主１ （−）−（ｌ　Ｓ、４　Ｒ）−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−メタノー ル例２１で製造した（−１（ｌ　Ｓ、４　Ｒ）−４−アミノ−２−シクロペンテ ７−１−カルボッ酸メタンスルホネートのテトラヒドロフランで湿潤したろ塊を 乾燥テトラヒドロフラノ（４００ｍｌ）中に懸濁し、これを氷／アセトン洛中で 冷却したテトラヒドロフラン中水素化リチウムアルミニウム（１，０モル濃度、 １６００ｍ１．ｌ、６モル、＾Ｉｄｒｉｃｈ）の攪ＰＦ溶液中に、カニユーレを 介して移した。添加速度は気体の発生を制御し、温度を０℃〜１０℃に保持する ように制限した（＃加時間計１゜５時間）　得られた混合物を２時間を要して還 流温度まで加温し、ついで１６時間還流した 約１　、６　Ｌの溶媒を蒸留して除去したのち、得られたスラリーを氷−アセト ン浴中て冷却し、ついで、ノエチルエーテル（乾燥、ｌＬ）およびフッ化ナトリ ウム（４０３，３ｇ、９．６０５モル、＾１ｄｒｉｃｈ）で処理した　水（８８ ｍ１．４．８モル）をゆっくりと、　ｆｌｕｆｆが５℃未満に保持され、水素が 穏やかに発生するような＋１度（３時間）で、添加した　得られたスラリーをろ 過し、ろ塊をテトラヒドロフラノ（２００ｍｌ）、ついで７％水−テトラヒドロ フラン（５００ｍｌ）で洗浄した　ろ液の定」的ＨＰＬＣ分析（以下の例２３参 照）によりて、これは標記化合物６０．６４ｇを含むことが明らかにされた。ろ 塊を７％水−テトラヒドロフラン（ＩＬ）中に０５時間スラリーとし、ろ過して 、７％水−テトラヒドロフラン（４００ｍｌ）、ついで１０％水−テトラヒドロ フラン（３００ｍｌ）で洗浄した。 ろ液の定量的ＨＰ　Ｌ　Ｃ分析（以下の例２３参照）によって、これは標記化合 物２６７０ｇを含むことが示された１　ろ塊をメタノール（ＩＬ）中に１６時間 スラリ−とし、ろ過し、メタノール（５００ｍｌ）で洗浄した　ろ液の定量的Ｈ ＰＬＣ分析（以下の例２３参照）によりこれは４．０９ｇの標記化合物を含むこ とが示された　したがって、標記化合物の総収量は９０．８３ｇ、０．１１０２ ７モル、採取した分析用サンプルについて補正して理論量の９０．５％であった 。 Ｍｌ＠興性異性（＋）−（ｌ　Ｒ，４５）−４−アミノ−２−フク０ペンテン− １−メタノールユ旦旦 標記化合物のサンプルについて、　Ｂｒｕｅｃｋｅｒ、Ｈ，、ｆｉｔｔｎｅｒ、 Ｒ，＆　Ｇｏｄｅｌ、Ｈ，、＋＾ｕｔｏ−ｍａｔｃｄＥｎａｎｌｉｏｓｅｐａｒ ａｔｉｏｎｏｆ＾−１ｎｏ＾ｅ＋ｄｓｂｙＤｅｒｉｖａｔｉｚａｔｉｏｎｗｉｔ ｈｏ−Ｐｈｔｈａｌｄ■ −ａｌｄｅｈｙｄｅ　ａｎｄ　Ｎ−Ａｃｅｔｙｌａｔｅｄ　Ｃｙｓｔｅｉｎｅｓ ”、Ｊ、Ｃｈｒｏｔ、４７６（１９８９）　１３−８２の方@によ って特性を調べた　誘導体化試薬として０−フタルノアルデヒドおよびＮ−ンス テイノを用いた　クロマトグラフィー分離には、　０ｐｔｉａａ　ＩＩ　ＯＤＳ 　１ｏＯＸ４．５−町３μ−カラム（ＩＩＩ　５ｕｐｐｌｉｅｓ　Ｃｏ、、１１ ｅｒｉｄｅｎ、ＣＴ）および、最初１００％の酢酸ナトリウム緩衝液（４０ｍＭ 、ｐＨ６，５）、ｌ　Ｓｉ間の１８％アセトニトリルまでの直線傾斜ついて１８ ％アセトニトリルでの１５分間維持による勾配溶出を使用した　検出は３３８％ ｍで行った　サンプルを０１モルホウ酸緩衝液（ｐＨ１Ｏ，４）に溶解した　サ ンプルの同定および純度は、真正標準との比較によ７てＷｌ認した［ＥＴ’４３ ４４５０号（１９９１年６月２６日）参照］、（ＩＳ、Ｒ３）異性体の保持時間 は約２１分であった　（ＩＲ，４Ｓ）５４性体の保持時間は約２２分であった。 ユ又ユ （−）−（Ｉ　Ｒ，４５）−Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）−２−ノクロベン テノー１−イル］カルバミノｆｉＬｅｒＬ−ブチルエステル（−）−（ｌ　Ｓ、 ４Ｒ）−４−アミノ−２−７クロペノテノーｌ−メタノールを含有する＋１’＋ 　２２の最初のろ液を水−アセトノ浴中で冷却して、炭酸ジーｔｅｒｔ−ブチル エステル（１９９，４２ｇ、０．９２ｆｉ５モル、＾Ｉｄｒｉｃｈ）で処理した 。混合物を真空下に３００ｍ１の容量に濃縮し１　これに、一方で水−アセトン 浴中で冷却しておいた例２２の第二のろ液を加えた　混合物を攬井下に放置して １８時間を要して温度を室温まで上背させると、この間に気体が発生して澄明な 溶液が形成された　この溶液を　予め真空下に油状物と固体の混合物に濃縮して おいた例２２の最後のる液と合せた　得られた溶液をａ縮して油状物を得た。こ の油状物を、酢酸エチル（３００ｍｌ）とリン酸塩緩衝液（５０％水酸化ナトリ ウム−水でｐＨ７，０に調整した１　５モルリン酸二水素カリウム１００ｍ１） の間に分配した。相を分離して、水相を酢酸エチル（２００ｍｌ）で２回再抽出 した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、シリカゲル（５０ｇ）を通してろ過 した。溶媒を真空下に除去すると油状物（２２０，７８ｇ）が得られ、これをヘ キサノ（３００ｍｌ）に取った。油状物を溶解するために最少量の酢酸エチル（ 約５０ｍ１）を加え、この溶液を３日間静置すると結晶化した　結晶をろ過し、 ２０％酢酸エチル／ヘキサンで洗浄し、ｉｅｓ記化金化合物量になるまで吸引乾 燥した（１５６．１ｇ、０．７３２モル、理論量の８２６％）　耐重７３〜７３ ７℃：”Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）６．６７２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、ＩＨ ，ＮＨ）、５．８０および５．６０（いずれもｍ、２Ｈ，ｃＨ−ＣＨ）、４．５ ９　（Ｌｌ＝５．２Ｈｚ、ｌＨ，ＯＨ）、４．４５　（ｍ、ＬＨ，ｃＨＮ）。 ３．３５　（ｍ、ＨｔＯと重複、ＣＨ，Ｏ）、２．６０　（ｍ、ＬＨ，ｃＨ）、 ２．３０　（ｍ。 ｌＨ，ｌ／２ＣＨｇ）、１．４０［ｓ、９Ｈ，Ｃ（ＣＨｓ）ｓ］、１．２（叱Ｉ Ｈ，ｌ／２ＣＨ＊）：　ｆａ　ｌ′。、、Ｍｏ−２，７８°、　［（ｌ　］”５ ｉｓ−２、８４°、［α］”８４１１−３．０６″、［α］”４ｓａ　３．３９ ’　、［α１２０□ｃ−０，９５’　（ｃ＝５．０７．　メタノール）：ＣＩ− ＭＳ　（ＣＨ４）ｌ　２１４　（Ｍ−１）；ＴＬＣ（ノリ力、　１０％メタノー ル−クロロホルム、ヨウ素で可視化）、Ｒｆ＝０．５１゜元素分析＝　Ｃ＋　＋ 　Ｈ＋ｅＮ　Ｏａとして計算値　Ｃ，６１，９５，Ｈ，８，９８，Ｎ。 ６５７、分析１ｉ１ｉ　Ｃ１１，８？、Ｈ，８，９６，Ｎ、６．５９母液から結 晶化およびクロマトグラフィーによりさらにｉｏ、１４ｇの結晶性物質が得られ 、総収量は１６６．２４＋２　（０，７８０モル、例２１のラクタム出発原料か らｑ論量の８７９％）となった 標記化合物は２−アザピノクロ［２，２，ｌ］ヘプタ−５−エン−３−オンのラ セミ体または（−）−鏡像異性体から以下のように直接製造することも便利であ ることが見出された　すなわち（−）−２−アザビンクロ［２，２，ｌ］ヘプタ −５−エフ−３−オノ（６，ＯＯｇ、５５．０ミリモル）を無水テトラヒドロフ ラン（３０ｍｌ）中。 ３４℃に加温して攪拌しながら、これに、メタノスルホン酸（３，６ｍ１．５５ Ｅリモル）および水（０，９９ｍ１，５５ミリモル）を１０分間を要して滴下し た５分以内に１０℃の発熱がどめられ、結晶性固体の沈殿が始まった。混合物を ２５時間還流したく油浴温度７４℃）　混合物を一１０℃に冷却し、水素化リチ ウムアルミニウムの溶液（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、１００ｍ１）を加え た最初の１５ｍ１は１０分を要して加え、７℃の発熱が記録された　残りの８５ ｍ１はｔ−速に加えたが９発熱はも！１ｌｌｌめられなかった　混合物を３０分 で還流温度まで加熱し、還流を１８時間継続した　混合物を２５℃に冷却し、フ ッ化ナトリウム（２５，２ｇ、０．６００モル）を加え、３０分間ｆｉ拝したの ち水（５，３ｍ１）を冷却（０℃）混合物に１０分を要して滴下した　混合物を ２５℃で３０分間攪１１シ、炭酸ジｔｅｒＬ−ブチルエステル（１２，６ｇ、５ ５．０ミリモル）を加えた　この混合物を１６時間攪拌し、ろ過し、ろ塊を酢酸 エチル（２ｘ５０ｍｌ）とともに磨砕した　ろ液および洗液を合せて水（２０Ｉ ｌｌ）で洗浄し、乾燥しく硫酸ナトリウム）５発させ、残った７０ツブを酢酸エ チル　ヘキサノ／１・２　（３０ｍｌ）から結晶化すると、標記化合物が白色の 結晶（ｉｏ、３２ｇ、８８％）として得られ、性質は１述のサンプルと同一であ った旦主互 （−）−（ｌＲ，２ｓ、３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−４−（ヒ ドロキシメチル）−１−フクロベンチル１カルバミノｌｌ［ｔｅｒｔ−ブチルエ ステルアセトン（ＩＬ）中、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（１４６，２ ｇ、水中［１０％、０．７４９モル）および四酸化オスミウム（９，７５ｇ、　 ｔＣｒｔ−ブタノール中２５％　０．９５９ミリモル）の混合物を、氷−アセト ン浴中−８℃で攪拌しながら、これに、（）−（ｌＲ，４ｓ）−Ｎ−［（４−ヒ ドロキシメチル）−２−ンクロペ／テノ用−イル１カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチ ルエステル（＋５２．ｌｏｇ。 ０．７１３２モル、例２４より）を一度に添加した　得られた混合物を放置して ＩＬ】時間を要して温度を室温まで上昇させると、この間に混合物は均一となっ たさらに、四酸化オスミウム（２，６０２ｇ、０．２５６Ｅリモル）を加え、溶 液を２０℃で４時間、４０℃で２時間攪拌すると、この間に反応はＴＬＣ［シリ カ。 １０％メタノール−クロロホルム、ヨウ素ついでバニリノ炭化によって可視化、 出発Ｂ１１１　：　Ｒｆ＝０．５１．　生成物　Ｒｆ＝０．２２　（２５，３Ｉ ２）−異性体、およびＲｒ＝Ｑ、３６　（２Ｒ，３Ｓ）−異性体〕で完結と判断 された　（２Ｓ、３Ｒ）／（２Ｒ。 ３Ｓ）異性体の比は’Ｈ−ＮＭＲおよびＴＬＣにより約７３＋２７と判定された 水（７５ｍｌ）、ついでクロロホルム（２Ｌ）を加えた　得られた２相性混合物 を水浴で冷却し、きわめてゆっくり（相の混合を起こさないように）攪拌しなが ら無水硫酸鋼（４５７，ｌ１ｇ、＾１ｆａ）を数回に分けて加えた。得られたス ラリーを室温で約１６時間攪拌し１次にろ過積助剤（セライト５４５および５１ ２）を用いてろ過した　ろ塊をテトラヒドロフラン（６Ｌ）で生成物かも早溶出 しなくなるまで洗浄した　ろ液を真空下に蒸発させると、Ｎ−メチルモルホリン を実質的に含まない暗色の油状物が得られた　二の油状物をシリカゲル（３００ ｇ）を通してろ過し、テトラヒドロフラン（３Ｌ）で生成物かも早溶出しなくな るまで溶出した　溶出液を２００ｍ１に濃縮し、ヘキサン（約３００ｍ１）を加 えた。結晶化が自然に始まり、−５℃で約１６時間結晶化を続けさせた　結晶を ろ過して集め、少量の５０％酢酸エチル−ヘキサンで洗浄し、吸引して乾燥して 、恒量とした（１０５．７８ｇ、０．４２８モル、理論量の６００％）　還流酢 酸エチル（２０１１ｍｌ）から古結晶すると、標記化合物が白色の結晶（９３， ８５ｇ、０．３７９５モル、理論量の５３２％）として得られた　融、り・１． １５．８〜１１７℃：　’ｔ４−ＮＭ　Ｒ（ＤＭ　Ｓ　０−ｄａ）　６　：　６ ．７１　（ｂ　ｒ　ｄ、　Ｊ　＝　７．４　Ｈｚ、　１１１、ＮＨ）、４．５２ 　（１，Ｊ　＝５．２Ｈ２，ｌ　Ｈ，ｃＨｔＯ旦）　、４．４３　（ｄ、−Ｊ　 −５、１Ｈｚ、　ｌ　Ｈ，ＣＨＯ旦）、４．３１　（ｄ、Ｊ＝４．９）１ｚ、ｌ Ｈ，ＣＨＯ旦）。 ３．５４−３．４１　（ｉｉ複複重重線３Ｈ，ＣＨＮおよびＣ旦ＯＨ）　、３． ３４　（ｍ、ＨＯＤと重複、　Ｗ　ｌ＋’２＝　２０　）（Ｚ、　ＣＨ，ＯＨ） 、１．９　９　（ｄ　ｔ、Ｊ　＝　１　２．５．６．８．６８１−１ｚ、　ｌ　 Ｈ，ＨＯＣＨ，ＣＨ）、１．８５　（ｂ　ｒ、ｍ、ｗｌ／２＝３０Ｈｚ、ｌ　Ｈ ，Ｉ／２ＣＨ／）、１．３９　［ｓ、９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３］、０．９８　（ｄ ｔ、Ｊ＝１２　４゜７．８．７．８ｌ−Ｉｚ、ｌＨ，ｌ／２ＣＨ２）＋［ａ］” ｓａｗ８．０８’、ｒａ）″。、ｔａ−８，５７°　（ａ’Ｊ”’＋４１１９． ９５’　（（ｔＪ”ａｓ＊−１８，２２”　、［ｄ］”°８６６−２９．３６° 　（ｃ＝１．０２．　メタノール）：ＣＩ−ＭＳ　（ＣＨ４）２４８　（Ｍ＋ｌ 　） 元素分析　（＋１１１□ＯＳＮとしてｆｆ１ｌｌＬｃ、５３．４３．　Ｈ，８， ５６，Ｎ。 ５６６　分析値　Ｃ，５３，４５，Ｈ，８，５８，Ｎ、５．６９母液より、酢酸 エチルからの分別結晶によって、（−）−（２Ｒ，３Ｓ）−異性体のす／プル（ ２５，６０ｇ）　ｈ’得らレタ　融？５．１０６−１０７．２℃、’）（−ＮＭ Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ　５．９３　（ｂｒ　ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、ｌＨ，ＮＨ ）、４．７７（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、ｌＨ，Ｃ１（Ｏ旦）　、４．５　８　（ｄ 、Ｊ−４，１Ｈｚ、Ｉ　Ｈ，Ｃ）ＩＯＨ）　。 ４．３５　（ｂ　ｒ　Ｌ、ｗｌ／２−１５）１．Ｌ　Ｈ，ＣＨ，Ｏ旦）　、　３ ．８９　（ｂ　ｒ　ｇ、ｗｌ／２−１０Ｈｚ、ＩＨ，０ＣＲ）、３．７３　（ｂ ｒ　ｓ、２Ｈ，ＯｃＨ，ＮＣＨ）。 ３．５０　（ｂｒ、ｍ、ｗｌ／２−２０Ｈｚ、ｌＩ（，０ＣＨ−，３，３８（ｂ ｒ　ｍ、ＨＯＤによって遮蔽、１／２０ＣＨｚ）、１．９０　（ｍ、ｗｌ／２＝ ２４Ｈｚ、２）（、ＯＣＨ＋＋Ｃ旦。 １／２ＣＨ，ｌ）、１．３８　［ｓ、９Ｈ，Ｃ（ＣＨｓ）ｓ］　、１．２７　（ ｍ、ｌＨ，ｌ／２ＣＨ＊）［（Ｔ　］”ｒ＋ｔ＊　−７，９２”　、［（Ｔ　］ ”８７＠　−８，＋　４＠、［（Ｉ　］″Ｏｓａ、　−９，０５°、　［（！　 ］”４唐■ −１４，８１”　、〔ａ）２０ｓ６ｂ　２１．１９°　（Ｃ＝１．３６．／夕／ −ル）；Ｃ１−Ｍ５　（ＣＨ，）　、２４８　（Ｍ＋　１　）元素分析、Ｃ０Ｈ ｔ＋０６Ｎ、０．０５ＨｚＯとして計算ｆｉｌ：Ｃ，５３，２３，Ｈ。 ８．５７．Ｎ、５．６４．　分析１ｆｆ：Ｃ，５３，２０，Ｈ，８，５５，Ｎ、 ５．６１同様にして３例２８のラセミ体は標記化合物のラセミ体、融ａＸ３４〜 １３６℃（酢酸エチルから）に変換できる　５１％　’　ＩＩ　−Ｎ　Ｍ　Ｒは （−）−１１１＆異性体の場合と間−であった 垂直ジヨイント付き：）００１１１１の二頭フラスコに（土）−２−アザビンク ロ［２，２゜１］へブタ−５−エン−３−オン（４８，６６ｇ、０．４４５９モ ル、　Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ）を充填し、ｖ１械［拝器、窒素供給管に連結した気 体導入アダプター付きｆｆ１度言１．および粉末ろ−１を装着した　テトラヒド ロフラン（２００＋＋１．試薬特級）を加え５攪１１器の作動を開始して固体を 溶解させた　１３℃の発熱が記録された　導入アダプターから入れて粉末ろ−１ に出す穏やかなＭ飛流を流し、４−トルエンスルホネートＴ＋＋？ｍ　（９３， ５２＋！、０　４１６　％ル、１．　ｌ　当ｍ＞　ヲ、　ＦｊトＬテ少ｆｌｔ） ｔｉＪｌｔａ化合物とともに添加した　粉末ろ−１を還流冷却器に代え、フラス コを予め３５℃に平衡化した油冷に漬けた　１０分以内に結晶化が始まり１次の １５分に６０℃への発熱のピークを生じた　発熱がピークに達したのち、浴温を ６０〜６５℃にセットし直して０反応混合物を２時間６０〜６５℃（内温）に加 熱すると、上清の液体のＴＬＣ（ノリ力、酢酸エチル溶出、ヨウ素可視化）で標 品スポットに刻して出発原料のラクタムは認められなくなった　ついで、混合物 を水浴中で約５℃に冷却した　末端をフリットにしたガラス管を可撓性のチュー ブを介してろ過フラスコに接続し、このフラスコは真空源に接続した　スラリー を含むフラスコから。 冷却器をはずし、攪拌器を停止し、気体導入管から窒素を流しながらガラス管の フリット末端をｍｔｔ器下のフラスコの底部に押しつけた。液体が完全に除去さ れるまで真空を適用し、固体を再び乾燥テトラヒト０７ラン（１００■１）中に スラリーとじ、ろ過操作を反復した　得られた白色固体を乾燥テトラヒドロフラ ン（２０００１１）中に再びスラリーとし、開口頚部に隔膜で蓋をした。得られ た標記化合物のスラリーはそのまま次の実施例に使用した０分析用サンプルは、 最初に吸引し１次に真空を適用して乾燥した以外は同様にして製造した　融点・ １９１−１９３℃；　’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ：１２．６２　（ｂｒ 　ｓ、ｌＨ，ｃＯｔＨ）。 ７．９３　（ｂｒ　ｓ、３Ｈ，ＮＨ，’）、７・４７および７．１１（ｄｄ。 ８．０Ｈｚ、それそ゛れ２Ｈ，八ｒ−）Ｉ）、６．ｌＬ　（ｄｔ、Ｊｘ５．７． １．９．１．９Ｈｚ、１１１　ビニル）、５．８２　（ｄ　１．Ｊ　＝５．７． ２．８．２．８Ｈｚ、ｌ　Ｈ，ビニル）。 ４．２０　（ｂｒ　ｍ、ｗｌ／２＝２１Ｈｚ、ｌＨ，アリルＨ）、３．６１　（ ｂｒ　Ｉ　ｔ？、　ｗ１／２＝　２１　Ｈ，ｌ　Ｈ，アリル）　、２．２９　（ ｓ、３Ｈ，ｃＨａ）　、２．５０　［ｄ　Ｌ？、Ｊ＝５８．５．８．１１．５Ｈ ｚ（ＤＭＳＯピークと重複）　、１／２ＣＨ，］　、１．９２　（ｄ　ｔ、Ｊ＝ ６．７．６．７．＋　３．４）（Ｚ、ｌＨ，ｌ／２ＣＨ２）元素分析、Ｃ＋！Ｈ ＋ｔＯｓＮｒ、とシテ計算値　Ｃ，５２，１６，Ｈ，５，７２，Ｎ。 ４　６８、Ｓ、ＩＯ，７＋、　分析［：Ｃ，５２，Ｉ６．　Ｈ，５，７６、Ｎ、 ４．６６、Ｓ。 （±）−メス−４−アミノ〜２　フクロペンテノ−１−メタノール２Ｌの乾燥二 頭フラスコに機械攪拌器１素供給管に連結した気体導入アダプター付き温度３１ および隔膜を装着した　フラスコを窒素で清浄化し、氷−アセトン浴に漬けて、 テトラヒドロフラン中水素化リチウムアルミニウム溶液（１，０モルｊｉＨＬ　 ８００ｍ１．０．８０モル、＾１ｄｒｉｃｈ）をカニユーレを介して添加した。 水素化リチウムアルミニウム溶液をすすぎ込むためには乾燥テトラヒドロフラン （２ｘ１５ｍｌ）を使用した　溶液を０℃に冷却し１　前例で製造したテトラヒ ドロフラノ中（±）−ノスー４−アミノー２−７クロペンテンー１−カルボン酸 ４−トルエンスルホネートを、十分攪拌しながら、温度を１０℃未満、水素の発 生を軽度に保持できる速度でカニユーレにより添加した（約１時間）　フラスコ を乾燥テトラヒドロフラノ（２ｘ１５ｍｌ）ですすぎ１隔膜を還流冷却器で置換 した　得られた沿明な肩いコハク色の溶液を、２時間、１１やかに還流するよう に加温した　この時占で溶液は白濁した　−夜（１６時間）還流したのち、加熱 浴を落とし、フッ化ナトリウム（１３６，３ｇ、３．２５モル、試薬特級粉末） を加え、冷却器を下方偽留用にセットし直した　混合物を薄いスラリーに蒸留し く留液７００ｍ１を捕！ａ）、ついで水浴中で冷却した　ジエチルエーテル（乾 燥、５００ｍ１）を加入　冷却器を水（４３ｍ１．２．４モル）を含有する滴下 ろ斗に置換した。水素の発生速度を＄１１８し温度を１０立５℃に保持できるよ うに注意しながら、水を極めて緩徐に（２時間）添加した　一方　先に回収され た留液に水（５４ｍｌ）を加え　さらにテトラヒドロフラノを加えて、＆Ｑ容量 を９００ｍ１とした（６％１１ａＯ１反ニ混合物を吸引ろ過し、ろ塊をテトラヒ ドロフラン（ｌｏＯｍｌ）で置換洗浄した　６％水−テトラヒドロフラノ溶液の 一部（３００ｍｌ）をろ塊のスラリー洗浄に使用して、ついでこれを反応フラス コに戻した　ろ塊を６％水−テトラヒドロフラノ（４００ｍｌ）中で磨砕しく２ ５分）、ろ過し、６％水−テトラヒドロフラノ（２００ｍｌ）で置換洗浄した　 ろ液を合せて、真空下に濃縮すると。 談黄色油状物（４４，０７ｇ、ＨＰＬＣで６７８％１例３参照）が得られた。純 粋な標記化合物、水および痕跡のトルレート塩を含有するこの油状物は通常の条 件下ではを、速に暗色を呈した　直ちに反応させて安定な結晶性固体のＮ−ＨＯ Ｄ誘一体を形成させた（以下の実施例参照）　ろ塊をフラスコに戻し、メタノー ル（８００ｍｌ）中で４８時間磨砕した　得られたスラリーをラバーダム下にろ 過しろ塊をメタノール（２００ｍｌ）で洗浄した　ろ液を真空下に濃縮すると黄 色の固体か得られた（５６　ｓｏｇ、Ｈｌ）ＬＣによる収率２０．９％、総数率 ８８７％）　二の抽出はＮ　−Ｂ　ＯＣＩＩＭ導体にも適用された（以下の実施 例参照）凱又ヱ （：）・ノスーＮ−（４−（ヒドロキシメチル）−２−フクロペンテン−ｌ−イ ル　カルバミン１ＩＩＬｃｒｔ−ブチルエステル（±）−メス−４−アミノ−２ −ンクＯペンテン−１−メタノール（０，４４５９モル）を含有する前例の最初 の抽出物を２１の１．４−ノオキサンー水（１，２Ｌ）中に溶解した　炭酸水素 ナトリウム（４８，６９ｇ、０．５８０モル）を加え、混合物を水−水浴中で冷 却し、急速に攪拌しながら、一度に、炭酸ジーｔｅｒｔ−ブチルエステル（ｌｌ Ｏ，２５ｇ、０．４９０モル、＾ｌｄｒ＋ｃｈ、９７％）を加えた。得られた混 合物をＩ＠４間を要して室温まで加温し、ついで真空下に約４００ｍ１に濃縮し た　スラリーをクロロホルム（３００ｍｌ）に取り、相を分離して、水（上）相 をクロロホルム（各回３００ｍ１で５回）で、ＴＬＣ（シリカ、１０％メタノー ルークロロホルム、ヨウ素で可視化、Ｒｆ＝０．５１）により抽出液中には生成 物は認められなくなるまで再抽出した　有機相を合せて硫酸ナトリウム上で乾燥 し、ろ過し。 真空中でｍ縮すると、標記化合物が油状物として得られた　前例の最後の抽出液 を同様に反応させて得られた粗製の標記化合物を上述の部分と合わせ、混合物を ヘキサノに取り、真空下で蒸発させて残ったクロロホルムを除去した。油状物は ついで自然に結晶化した　これを冷ヘキサン中で磨砕し、ろ過すると粗製の標記 化合物が結晶性の固体として得られ、これを恒量になるまで吸引乾燥した（７９ ９８ｇ、０．３７５０モル）　沸騰した酢酸エチル（７０ｍｌ）およびヘキサノ （３００ｉ１）中から再結晶すると、標記化合物が灰白色、結晶性の固体（７３ ４３ｇ、０．３４４３モル）として得られた。融点　５４〜５５５℃’Ｈ−ＮＭ Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、）６６．７２　（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、ＩＨ，ＮＨ）、５゜ ８０および５６０（いずれもｍ、２Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ）、’４．５９　ｃｔ、Ｊ− ５，２ｔ（ｚ、ＬＨ，ＯＨ）、４．４５　（ｍ、ｌ　Ｈ，ＣＨＮ）、３．３５　 （ｍ、Ｈ＊Ｏと重複。 ＣＨ，Ｏ）、２．６０　（ｍ、ｌＨ，ｃＨ）、２．３０　（ｍ、ｌＨ，ｌ／２Ｃ Ｈ＊）、１．４０（Ｓ、　！Ｊ　Ｈ，Ｃ（ＣＨａ）　、）　、＋　、　２　（ｍ 、　ｌ　Ｉ（，１／２ＣＨｔ）元素分析＝　Ｃ＋＋Ｈ＋ｖＮ　０３として！着算 値　Ｃ，６１，９４，Ｉ−１，８，９８，Ｎ。 ６５７、分析値　Ｃ，６２，００，Ｈ，８，９９，Ｎ、６．５５母液を合せて、 ノリ力ゲル上クロマトグラフィーに付しく７００ｇ、３０％酢酸エチルーヘキサ ノおよび５％メタノール−クロロホルム）、上述のように結晶化させると、ａＩ 記化合物の第二の結晶（１（１，４９ｇ、０．０４９２ミリそル）が得られた　 総数率はしたがうて、０．３９３５モル、出発した（±）−２−アザピノクロ［ ２，２，１］へブタ−５−エン−３−オンから理論量の８８，９％（採取アリコ ートについて補正）であった 鼠主ユ （土）−ノスー４−アミノー２−ノクロベンテン−１−メタノールｌｐｌ：！６ および２７の方法により、約２倍の規模で（（±）−２−アザビンクロ［２２１ ］へブタ−５−エン−３−オノ、９７．４０ｇ、０．８９２４モルを使用）、Ｉ Ｉ記化合物が、標記化合物を含有する抽出液として得られた（０．７９２６モル 、！！！論員の８８８％、＃去したアリコートを補正して例２３の方法により算 出〉例３０ （土）−ンスーＸ〜（ヒドロキシメチル）−２−７クロペンテンー１−イル　カ ルバミノｆｉｔｃｒｔ−ブチルエステル １１ｉ１例からのテトラヒドロフラン抽出液を合せて、真空下に１０３１ｇに濃 縮し。 水−ア七トノ洛で冷却し、炭酸水素ナトリウム（９７，４６ｇ、１．１６モル） の水（５００ｍｌ）中温合物を加えた　これに、ついで、炭酸ジーｔｅｒＬ−ブ チルエステル（２０４，５ｇ、０．９５０１モル）を添加した　混合物を２日間 、５℃で攪拌した　１例からのメタノール抽出液を蒸発させて油状の固体（１３ ６，６４［）を得、これを上記混合物に加えた　室温まで加温したのち、有ｍ溶 媒を真空中で蒸発させ、得られたスラリーをヘキサン、メチレンクロリドで３回 、ついで再びヘキサノで抽出した（各２００ｍ１）　有機抽出液を蒸発させて油 状物とし、これをヘキサノ（約３００ｍ１）から結晶化すると、標記化合物（１ ５４，１５ｇ、０７２２９モル）が得られ１例２８の生成物と同定された。母液 のクロマトグラフィーによってさらに生成物が得られた（１０．５ｇ、０．０４ ９１モル、出発したラクタムから部分採取分について補正して、１！ｌ！論量の ８６．６％）汽１上 ｒ±）−ノスー４−了ミノー２−ノクロペノテノ＝ｌ−カルボン酸メタノスルホ ネート倒３１の方法？二より、（土）−２−７ザビノクロ［２，２，１フヘブタ −５−エノー３＝（±）−／ス・Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）−２−７クロ ベンテンー１−イル］カルオフ（５，１１１ｇ、４６．８３ミリモル、　Ｃａｍ ｂｒｉｄｇｅ）に出発して標記化合物が製造された（ｉｏ、２８８ｇ、４５．９ ９ミリモル、９８．２％）、融点１３７〜１３９℃：　’）ｌ−ＮＭＲ（ＤＭＳ Ｏ−ｄ、）６１２．６　（ｂｒ　ｓ、ＩＨ，ｃｏ、Ｈ）、８゜０４　（ｂｒ　ｓ 、３Ｈ，ＮＨｓ’）、６．１０　（ｄｔ、Ｊ＝５．６．２．ｏ、２．０Ｈｚ、Ｉ Ｈ。 ビニル＞、５．８５　（ｄＬ、Ｊ＝５．３．２．３．２．３）１ｚ、ＩＨ，ビニ ル）。 ４．１９　（ｂｒ　ｌ＋、％Ｖｌ／２＝２０Ｈｚ、ｌ）１．アリルＨ）　、３． ６１　（ｍ、ｗｌ／２−２２Ｈｚ、ＩＨ，アリルＨ）　、２．５３　（ｑｕ　ｉ 　ｎ　ｌ　ｅ　Ｌ、Ｊ−５，３Ｈｚ、ＤＭＳＯのピークと１ｋｌｌＥ、Ｉ／２Ｃ Ｈ＊）　、２．３９　（ｓ、３ｔ１．ｃ旦ａｓＯａＨ）、１．９３　（ｄＬ、Ｊ −ｆｉ、７．８．７．＋３．７Ｈｚ、ＩＨ，ｌ／２ＣＨ，）：ＣＩ−ＭＳ（ＣＨ ４）：１２８（Ｍ＋１）：Ｅｌ−ＭＳ：　＋２７　（Ｍ） ｉＮ分析、Ｃ７Ｈ＋５ＮＯｒＳとしてＩＦｎＭ：Ｃ，３７，６Ｂ、）１．５．８ ７．Ｎ。 ６．２７．　Ｓ、＋４．３６．分析値　Ｃ，３７，６０，Ｈ，５，８５，Ｎ、６ ．２５．　Ｓ。 （土）−シス−４−アミノ−２−ンクロベンテ／−１−カルボン酸４−トルエン スルホニ上 ３０％過酸化水素水溶Ｌｅｉ、（０，３０ｍ　ｌ、２．７ミリモル）中に触媒量 の４−トルエンスルホニ上く１００ｇ）を含有する溶液を、急速に撹拌しながら 、これに、Ｊ。 Ｃ，Ｊｉｉｇｔ　＆＾１１．　ｖａｎ　Ｌｃｕｓｅｎ、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈ ｅｗ、　１９７４．３９．５６４−５６６の方法によって製■■■ た　３−ト／ルー２−アザビックｏ［２，２，１］へブタ−２，５〜ジエン（３ ６９ｍｇ。 １４９ミリモル）を生態ずつ加えた　強い発熱が認められるが、あとの半分の添 加時には７５℃で安定した　７０℃で４０分間攪拌したのち、混合物を、澄明な 溶液になるまで反復して、水（計６ｍ１）で希釈しろ過した　溶液を蒸発させる と油状物が得られ、結晶化した（３４９ｍｇ）、：れをテトラヒドロフラン中で 磨砕し、ろ過し、真空中で乾燥すると拶記化合物（２０２ｍｇ、理論量の４５． ２％）が得られた　’Ｈ−ＮＭＲスペクトルは例２Ｇの生成物と同一であった。 Δ１旦 （士）−ノスー「４−＜４．Ｓ−ジクロロ−２−ニトロアニリノ）−２−フクロ ペンテン−ｌ−イル１メタノール をろ過し、エタノールのる液および洗液をａ縮して油状物を得た。オルトギ酸ト バミ７ａｌｔｅｒＬ−ブチルエステル（５０，０１＋、０．２３０ミリモル）を 、メチレンクロリド（１，５Ｌ）中２５％トリフルオロ酢酸に取り、０℃で１． ０時間攪拌した揮発性物質を蒸発させると９例２７に記載したアミンのトルフル オロ酢酸塩が暗色の油状物として残った　この油状物に１−ブタノール（３５０ ｍｌ）、　炭酸カリウム（６５ｇ）および１．２．４−トリクロロ−５ニトロロ ベンゼン（５４，７ｇ、９リ工ナルエステル１５ｍ１）とメタンスルホンＱｌ（ ０，０５ｍ１）を油状物に加え１　得られた溶液を室温で１８時間攪拌した　真 空中で濃縮すると、油状物が残り、これをＩＮ塩ｆｉ１（２５ｍｌ）−ンオキサ ン（２５ｍｌ）に再溶解した。３時間後に、ｌＮ水酸化ナトリウムでｐト１を７ に調整し、このｔＩＩ液をクロロホルム（３ｙ５０ｍｌ）で抽出した　乾燥（硫 酸ナトリウム）クロロホルム溶液の内容物をヘキサン−酢酸エチルで溶出すると 、標記化合物のアセテートが黄色の油状物（０６２ｇ）として得られた　脱アセ チル化は例４と同様に行った。中和した溶液から揮発性物質を真空中で蒸発させ 、残留物をノリヵゲル上クロマトグラフィーに付した　２％メタノール−クロロ ホルムで溶出し、ヘキサン−酢酸エチルから再結晶すると、（±）−ノスー［４ −（２−ブロモ−５，６−ノクロローＩＨ−ベンゾイミダゾール−１−イル）− ２−７クロペンテンーｌ−イル］メタノールが灰白色の粉末（２９３ｒｒ＋＋ｚ 、１５％）として得られた。融へ１２８−１２８．５℃、’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳ ｃ）−ｄａ）δ　８０９および７．９５（いずれもＳ、それぞれ１．芳香族ＣＨ ）、６２４−６．２０および５．９８−５．９４　（イずれもｍ、２．ＣＨ＝Ｃ Ｈ）　、５．８１−５．７６　（２ｍ、それぞれ１．ｃＨ，ｌＯ）、４．９６　 Ｃｔ、Ｊ　＝４．９Ｈｚ、１．ＯＨ）、３゜０２−２．９５　（ｍ、　１．ｃＩ （）　、２．６７−２．５１　（ｍ、溶媒と重複、Ｉ／２ＣＨａ）　。 ２．０−１．８　（ｍ、　１．１／２ＣＨ，ｌ）：　マススペクトル（ＣＩ）は 構造と一致する。 元素分析、Ｃ＋ｓＨ＋＋Ｎ２ＢｒＣｌ２Ｏとして計算値　Ｃ，４３，１３，Ｈ， ３，０８゜Ｎ、７．７４．ＣＩとして総／’Ｏゲ：／、２９．３８．　分析値　 Ｃ，４３，２０，Ｈ。 ３．０７．Ｎ、７．７１．Ｃ１として総ハロゲン、２９．３５皿１亙 （±１−７７、−３−　（５，６−ジクｏｏ−ＩＮ−ベンゾイミダゾール−１− イル）−１７クロペ、タノ］メタノール （土）−ノスー［４−（４，５−ジクロｏ−２−ニトロアニリノ）−２−ンクロ ベンテン＝１−イル］メタノール（５，ＯＯｇ、１６．５ミリモル）ならびにラ ネーニッケル（＾１ｄｒｉｃｈ、水中スラリー、５００ｍｇ１ｉ潤）のロープロ バノール（２５０ｍｌ）中温合物をパール振盪器上水素（５０ｐｓｉ）下に２時 間振盪した　触媒をろ去し、溶媒を真空中で蒸発させ、！ｊ、留物をオルトギ酸 トリエチルエステル（３００ｍｌ）−メタンスルホノｌｌ１ｍ（２００ｍｇ）中 に溶解した　１８時間後、溶液をンロノプに濃縮し、これをＩＮ塩酸（４０ｍｌ ）に溶解し、室温で一夜攪拌した　ｐ１４をＩＮ水酸化ナトリウムで７に調整し 、溶液をり０ロボルム（３Ｘ５０ｍｌ）で抽出した　乾燥した（硫酸ナトリウム ）クロロホルム溶液の内容物をノリヵゲル上クロマトグラフィーに付した　標記 化合物は５％メタノール−クロロホルムにより溶出し　無色の油状物として得ら れた　これを酢酸エチル−ヘキサノがら固化させると、白色の粉末（３，９８ｇ 、８５％）が得られた。融点：１４２〜１４５”Ｃ，ＩＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄ、）およびマススペクトル（ｃｌ）は構造と一致しｔこ 元素分析、Ｃ，３Ｈ，、Ｎ１１Ｃ１，Ｏとシテ賃！算値　Ｃ，５４，７５，Ｈ， ４，９５，Ｎ。 ９．８２．Ｃ１，２４，８６，分析Ｗ１　ｃ、５４．８ｇ、Ｈ，４，９９，Ｎ、 ９．７０゜（±）−／スー３−（２−ブロモ−５，６−ジクロロ−ＩＨ−ベンゾ イミダゾール−１−イル）−１−７クロペンタンメタノール （±）−ンスー３−（５，６−ジクロロ−ＩＨ−ベノゾイミダゾール＝１−イル ）−１−シクロペンタンメタノール（３，６５ｇ、　１２．８ミリモル）をピリ ジン（４０ｍｌ）−無水酢酸（２ｍｌ）中、室温で一夜アセチル化した。揮発性 物質を蒸発させ、残留物をクロロホルムと飽和炭酸ナトリウム水溶液に分配した 　クロロボルム層を乾燥しく硫酸ナトリウム）、蒸発させるとガラス状物質が得 られ、これを例３と同様にしてＮ−ブロモコハク酸イミド反応させた。粗製のブ ロム化生成物をシリカゲル上クロマトグラフィーに付すと、標記化合物のアセテ ートが５％メタノール−クロロホルムにより溶出し、灰白色の粉末（２，８ｇ、 ５５％）として得られた’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｃ１，、）　およＵマススベ ’）　トル（ＣＩ）Ｉｔ、構造と一致したこの粉末（２，００ｇ、４．９２ミリ モル）を例４と同様にしてアセチル化し、シリカゲルカラムから２〜３％メタノ ール−クロロホルムによって溶出すると、無色の固体泡状物が得られた　酢酸エ チル−クロロホルムから結晶化すると５（±）−シス−３−（２−ブロモ−５， ６−ノクロローＩＨ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−１−シクロペンテタン メタノールが灰白色の結晶（１，０８ｇ、６０％）として得られた耐重　１１１ −１１２℃　ＩＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｃｌ、）６　：　８．０８および７９６ （いずれもｓ、ソレソれ１．２芳香１１ｃＨ）、５．０６−５．１１　（ｍ、１ ．Ｎｌ）。 ４．７９　（Ｌ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、ｌＨ）、３．５６−３．５１　（ｍ、２．ｃ 旦２０Ｈ）、２゜２８−２．０５　（ｍ、５．２ｃｌ（、ナラヒＩ：ＣＨ）　； 　７７．７．ベクトル（ＣＩ）　３６７（５４）、３８５　（１００）、３６３ 　（７１，Ｍ＋１）元素分析、Ｃ＋ｉＨ＋ａＮ＋ｌ３ｒＣ１１０としてｈ１算値 　Ｃ，４２，８９，Ｈ，３，８０゜Ｎ、７．６９．Ｂｒとして総ハＱゲン、６５ ．８４．Ｃ１として、２９．２１．分析値Ｃ，４２，９４、Ｈ，３，６３，Ｎ、 ７．６２．Ｂｒとして総ハＣＩゲン、６５．７５、ＣＩとして　２９１７ 皿ユ互 （±）〜（ｌＲ”、２ｓ”、３ｓ”、５ｓ−）−３−（アセトキノメチル）−５ −（４，５−ジクロ０−２−ニトロアニリノ）刊、２−７クロペンタンジイルジ アセテートおよび（！：）−（Ｉ　Ｒ−，２Ｓ−，３Ｒ”、ＳＲ”）−３−（ア セトキノメチル）−５−（４，５−ジＯロー２−ニトロアニリノ）−１，２−７ クロペンタ／）イルンアセテート（±）−ンスー［４−（４，５−フクロロー２ −ニトロアニリノ）−２−フクロペンテン−１−イルｊメタノール（２０，０ｇ 、６６．０ミリモル）およびＮ−メチルモルホリノＮ−オキシド（＾Ｉｄｒｉｃ ｈ、６０％水溶液、１２．０ｍ１．６９ミリモル）のアセト／（２８０ｍｌ）中 溶液に、四酸化オスミウム（ｔ−ブチルアルコール中２５％。 ＾１ｄｒｉｃｈ、１　、２４　ｍ　ｌ　）を加えた　室温で１８時間攪拌したの ち、揮発性物質を真空中で号去し、残留物をピリジノ（２００ｍｌ）−無水酢酸 （４０ｍｌ）とともにさらに１８時間攪拌した　溶液を濃縮して粘稠な赤色油状 物とし、これを飽和炭酸ナトリウム水溶液とり００ホルムに分配した　クロロホ ルム層を乾燥しく硫酸ナトリウム）、ついで真空中で濃縮した　標記化合物の異 性体混合物をシリカゲルカラムから２％メタノール−クロロホルムで溶出させ、 酢酸エチル−ヘキサンから結晶化すると〔例１の方法で製造した（ｌＲ”、２３ ′″）−異性体の結晶を接種して］　（±）−（ＩＲ−，２Ｓ−，３Ｓ”、５Ｓ −）−３−（アセトキンメチル）−５−（４゜５−ジクロロ−２−ニド０アニリ ノ）−１，２−ンクロペンタンンイルノアセテートが。 Ｉｒ１色の結晶（１７，４ｇ、５７％）　として得らｈた。Ｍへ：　１５４−１ ５６℃　１Ｈ−八〜ＩＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、ｌ）は例１に記載のサンプルの場合と 同一であった母液の内容物を引続き酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させると（ ±）−（ＩＲ”。 ２Ｓ−，３Ｒ−，５Ｒ−）−３−（アセトキンメチル）−５−（４，５−ジクロ ロ−２−ニトロアニリノ）弓、２−ノクロペ／タノジイルノアセテートが橙色の 結晶（８，８２ｇ。 ２℃１％）として得られた　耐重、、１０５−１０７℃　’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳ Ｏ−６６）は例６】に記載のキラルサノプルの場合と同一であった元素分析、Ｃ ＋ｓＨ２ＯＮ　２Ｃｌｘｏ　ｓとＬｌ”ｆｆｔ算ｉｉ：　Ｃ，４６，６７，Ｈ， ４，３５，Ｎ。 ６、Ｑ５．Ｃ１，１５，３１，分析値　Ｃ１４６，５０、Ｈ，４，３３，Ｎ、５ ．９Ｂ。 Ｌニー（ＪＲ，，２Ｓ、、３Ｒ−、ＳＲ，）ｌ−アセトキンメチル）−５−（２ −ブロモ５６−ノクロローＩＩ＋−ベノゾイミダゾール−１−イル）−１２−７ クロベンタンジイルノアセテート アノモニア／メタノール（約２Ｎ、１００ｍ１）中（±）−（］Ｒ”、２Ｓ’″ 、３Ｒ−。 ＳＲ”）−３−（アセトキンメチル）−５−（４，５−フクロロー２−ニトロア ニリノ）−１２−７クロペンタンノイルジアセテート（５，００ｇ、１０．８ミ リモル）を。 室、−で１８時間攪拌した　揮発性物質を真空中で蒸発させると、１１色の固体 残留物、（±’Ｉ−（ｌ　Ｒ”、２Ｓ”、３Ｒ−、ＳＲ”）−５−（４，５−フ クロロー２−ニトロアニリノ）−３−（ヒドロキシメチル）−１，２−ンクロペ ノタノンオールが残り、これは例５４に記載のキラルサンプルの場合と同一のノ リ力ゲルＴＬＣプレート上Ｒ

【を示した　この固体をイノプロパツール（２００ ｍｌ）中ラネーニッケル／水素（４５ｐｓ　ｉ）で還元した　触媒を、セライト を用いてろ去した。ろ液と洗液を真空中で蒸発乾固した　残留物を１例２に記載 したように、ギ酸（９６％、５０ｍ１）中で還流した　ギ酸を蒸発させて残った 油状物をメタノールに溶解した。ｐＨを５Ｎ水酸化ナトリウムで１３に調整し、 この溶液を室温で１時間攪拌してギ酸エステルを加水分解した　ｐＨをＩＮ塩酸 で７に調整し、真空下で揮発性物質を蒸発させて除去した　残留物にビリノン（ １００ｍｌ）および無水酢ａ！（４ｍｌ）を加え、混合物を室温で一夜攪拌した 　揮発性物質を真空下に蒸発させ、続いてノリ力ゲル上１％メタノールークロロ ホルムを用いてクロマトグラフィーに付すと（ニ）（ＩＲ−，２Ｓ−，３Ｒ”、 ５Ｒ”）−３−（アセトキノメチル）−５−（５，６−ジクロロ−ｌト１−ベン ゾイミダゾール−１−イル）−１，２−ンクロペノタンジイルジアセテートが溶 出し、エタノール−水から白色の結晶として得られた（２．６ｇ、５３％）。 ’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ−ｄ　ａ　）は構造と一致した（：）−（ ｌＲ”、２ｓ−，３Ｒ−，５Ｒ−）−３−（アセトキンメチル）−５−（５，６ −フクロロー１１トベノノ゛イミダ／−ルーｌ−イル’）−１，２−７クロベン タノジイルジアセテート（２，５ｇ、５．７ミリモル）を乾燥ノオキサノ（１５ ｍｌ）に溶解し、この溶液を還流させ、新たに再結晶したＮ−ブロモコハク酸イ ミド（２，１０ｇ、１１５ミリモル）をすべて一度に加えた　５分間還流させた のち、赤褐色の溶液を真空中で蒸発させると、赤色の油状物が得られた　この油 状物のクロロホルム溶液を水で洗浄し、ついで乾燥したく硫酸ナトリウム）　ク ロロホルム溶液を濃縮して油状物とし、これをノリ力ゲル上クロマトグラフィー に付した。生成物含有分画は２〜４％メタノール−クロロホルムで溶出された　 酢酸エチル−ヘキサンから結晶化すると灰白色の固体（１，５ｇ、５０％）が得 られた。’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏ−ｄ　８）は標記化合物の構造に一致した　 このサンプルをシリカゲル上再びクロマトグラフィーに付しクロロホルムで溶出 し、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化すると、（±ｌ　（ｌ　Ｒ−，２Ｓ”、３ Ｒ”、５Ｒ”）−３−（アセトキシメチル）−５−（２−ブロモ−５６−ノクロ ローＩＨ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−１，２−ノクロペンタノジイルノ アセテートが白色の結晶として得られた　融点　１６６〜１６７℃。 ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ　８　】４および７９６（いずれもＳ、それ ぞれ１゜２芳香族ＣＨ）、５．６−５．３５　（ｍ、３．２０ｃＨおよびＮＣＨ ）、４．４−４．１（ｍ、２．０ｃＨ２）　、２．８−２．４　（ｒ＋ｔ、溶媒 と重複、２ＣＨ）。 ２．４−２．１　（ｍ、２．２５でＳと重複、計４．ＣＨおよびＣＨｓ）、２． ０４　（ｓ、３゜ＣＨ３）、１．３７　（ｓ、１．ｃＨ３）１マススペクトル（ ＣＩ）５２５　（５３）、５２３　（１００）、５２１　（５４，Ｍａｌ）元素 分析、Ｃ＋ｅＨ＋ｓＮ　２８　ｒＣ１２０１１として計算値　Ｃ，４３，７０， Ｈ，３，６７゜Ｎ、５．３７．ＣＩとして総ハロゲ／、２０．３７９分析値　Ｃ ，４３，６５、Ｈ３３，６８，Ｎ、５．３５．ＣＩとして総ハロゲン、２０．３ ２（：！：）−（ｌＲ”、２Ｓ”、３Ｓ”、５Ｓ”）−３−（アセトキンメチル ）−５−（５，６−ノクロローＩＨ−ベノノイミタ／−ルー１−イル）−１，２ −７クロペノタノノイルジアセテート（４，２０ｇ、９．４８ミリモル）を乾燥 ノオキサン（２５ｍ、ｌ）中て還流させ　新たに再結晶したＮ−ブロモコハク酸 イミド（３，３７ｇ、１８．９ミリモ°ル）をすべて一度に加えた。５分間還流 させたのち、揮発性物質を真空中で除去した。 残留物を水とクロロホルムとの間に分配した。クロロホルム層を乾燥しく硫酸ナ トリウム）、蒸発させると油状物が得られ、これをシリカゲル上クロマトグラフ ィーに付し、ｌ　ｌヘキサン−酢酸エチルで溶出した　エタノール−水から再び 固化すると、標記化合物が白色の粉末（３，ｌＯｇ、６３％）として得られた。 融点１５７〜１５８５℃　’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）は例３に記載のサン プルの場合と同一であった 元素分析、Ｃ＋＊Ｈ＋ｏＮＪｒＣ１１０６として計算値　Ｃ，４３，７１，Ｈ， ３，６７゜Ｎ、５．３７．ＣＩとして総ハロゲン、２０．３７．　分析値・Ｃ， ４３，６６、Ｈ。 ３．７２．Ｎ、５．３４．ＣＩとして総ハロゲン、２０．３２例４１ （±）−（ＩＲ”、２　Ｓ−，３Ｓ−，５Ｓ”）−３−（アセトキシメチル）− ５−（２−アミノ−４，５−ジクロロアニリノ）−１２−ンクロペンタンジイル ンアセテートイノプロパノール（２５０ｍｌ）中、（±）−（Ｉ　Ｒ″″、２３ ′″、３Ｓ−，５Ｓ”）−３−（アセトキンメチル）−５−（４，５−フクロロ ー２−ニトロアニリノ）−１，２−ンクロペ／タンノイルジアセテー）　（４， ３０ｇ、９．２８ミリモル）を、パール振盪器上、う不一ニッケル（＾１ｄｒｉ ｃｈ、水中スラリー、４００ｍｇｆｉ潤）とともに、水素（５０ｐｓｉ）下に振 盪した　触媒を、セライトを用いてろ去し、ろ液と洗液（３５０ｍｌ）を−５℃ に保存した　標記化合物の黄色の結晶が徐々に形成された（２．３５ｇ、５８％ ）　融へ　１２４〜１２５℃　’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｌｌ）δ　［ｉ、７ Ｑおよび６５７（いずれもＳ、それぞれ１．２芳香族ＣＨ）。 ５．１５−４．９　（ｍ、５．ＮＨ，ＮＨ，および２０ＣＨ）、４．２−４．０ 　（ｍ、２．Ｃ１１、ｏ）、３．９−３．７５　（ｍ、１．ＮｃＨ）、２．５− ２．４　（ｍ溶媒と重複、ＣＨ、）、２．０７．２．０４および２．０１（すべ てｓ、９．３ＣＨａ）、１．４−１．２　（ｍ、１．ｃＨ）：？ススベクトル（ ＣＩ）　＋　４３３　（Ｍａｌ）元素分析、Ｃ＋５ＨｚＪＮｔＣＩ２０ａとして 計算値＋Ｃ，４９，９０，Ｈ，５，１２，Ｎ。 ｈ、４７．　Ｃ１，ＩＦｉ、３７．分析値　Ｃ，５０，００，Ｈ，５，１３，Ｎ 、６．３８゜Ｃ１，Ｉ６．２８ 母液を濃縮するとさらに標記化合物が、使用（例４４）に十分な純度の黄色の粉 末（１，００ｇ、２５％）として得られた笠土且 （：）−（ｌＲ”、２ｓ”、３ｓ−，５Ｓ−）−５−（５，８−フクロロー２− メチルーＩＨ−ベノ／イミダゾール暑−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１ ，２−ンクロペンタンノエニ匹 （土）−（ＩＲ−，２Ｓ”、３Ｓ”、５Ｓ”）−３−（アセトキンメチル）−５ −（４，５−ンクＯロー２−ニトロアニリノ）−１，２−ンクロペンタンジイル ジアセテート（１，ｏＯｇ、２．１６ミリモル）、ラネーニッケル（＾１ｄｒｉ ｃｈ、水中スラ！ノー、１００ｍｇ１ｉｆｌ）、　およびイソプロパツール（２ ００ｍｌ）を水素（５０ｐｓ　ｉ）下１：　ｌ　、　２５時ｎＩ］振盪した　触 媒を、セライトを用いてろ去し、ろ液と洗液を蒸発乾固した　残留した黄色の油 状物を１滴のメタンスルホン酸とともにオルト酢酸トリエチルエステル（２０ｍ ｌ）に溶解し、この溶液を室ｉｌで１８時間攪拌した揮発性物質を真空中で除去 し、残留物をンオキサン（２０ｍｌ）−１Ｎ水酸化ナトリウム（ｌｏｍｌ）中室 温で５時間攪拌した　ついで、ｐＨを１塩酸で１１ｍｔｌ整し、Ｗｉｒ＋を１５ 分間続けると、この時−で、ＴＬＣ（シリカゲル、２０％メタノールークロロホ ルムで展開）は１ａｌｌのＵｖ−吸収スポットをＲＩｏ、２５＋＝示しｔこ。 溶液を水酸化ナトリウムで中和し、揮発性物質を真空中で蒸発させた。残留物を ノリ力ゲルカラム上りＯマドグラフィーに付し、１０〜１５２％メタノール−ク ロロホルムから溶出した　エタノール−メタノール−水から結晶化すると、（± ）−（ＩＲ−，２Ｓ−，３Ｓ”、５　Ｓ”）−５−（５，６〜ノクロロ−２−メ チル−ＩＨ−ペンゾイミダノ＝ルー１−イル）、−３−（ヒドロキシメチル）− １，２−７クロペンタンジオールカ（微１ｌｓ−白色結晶（０，４８２ｇ、６７ ％）が得られた　融点：２２２〜２２６℃　ＩＨ−ＮＮＩＲ（ＤＭＳＯ−ｄｏ） δ　８．３０および７７２（いずれもｓ、２．２芳香族Ｃ旧　５　、０−４　、 ８　（ｍ　、　３　、２０　ＨおよびＮＣＨ）、４．５６　（１，Ｊ＝５．１． Ｈｚ。 １、ｃＨ，０旦）、４．２−４．１　（ｍ、２．２０ｃＨ）、３．８−３．５　 （ｍ、２．ＣＨ，Ｏ）。 ２．５８　（ｓ、３．ｃｌ（、）、　２．４−２．２　（ｍ、１．ｃＨ）、　２ ．２−１．９　（ｍ、２゜Ｃｌ（、）　マススペクトル（ＣＩ）：３３２　（Ｍ ａｌ）元素分析、Ｃ＋４８＋ａＮ＊ＣＩ＊０３として計算値　Ｃ，５０，７８， Ｈ，４，８７，Ｎ。 Ｌ４Ｈ，Ｃ１，２１，２４分析値　Ｃ，Ｓｏ、７２．　Ｈ，４，９＋、Ｎ、８． ５４゜Ｃ１，２１，１３ メゾイミダゾール−ｌ−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１，２−シ　ロベ ンタンジオール 例１４２と同様にして、（±）−（ＩＲ”、２Ｓ”、３Ｓ’″、５Ｓ“）−３− （アセトキシメチル）−５−（４，５−ジクロロ−２−ニトロアニリノ）−１， ２−シクロペンタンジイルノアセテート（＋、ＱＯｇ、２．１６ミリモル）を、 ベンゾイミダゾールの形成のためにオルトプロピオン酸トリエチルエステル（＾ Ｉｄｒｉｅｈ、９７％、２２ｍ１）を用いて、標記化合物に変換した。エタノー ル−水から固化させると、（±）−（Ｉ　Ｒ−，２Ｓ−，３Ｓ”、５Ｓ“）−５ −（５，６−フクロロー２−エチルーＩＨ−ベンゾイミダゾール−１−イル）− ３−（ヒドロキシメチル）−１，２−ンクロペンタンジオールが白色粉末（０， ４６３ｇ、６３％）として得られた。融点　１９１〜ｂ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ −ｃｌ、）６８．１０および７８６（いずれもｓ、２．２芳香ＪｔＣＨ）、５． ｌｏ（１，Ｊ＝４．７Ｈｚ、１．ＯＨ）、４．９４（ｄ、Ｊ−６，９Ｈｚ、ｌ。 Ｏｆ＋）　、４．８−４．６　（ｍ、４．７１″ｃｄ、　Ｊ　−３，９Ｈｚ、！ −重複、計２．ＮＣＨおよび（Ｎ（）、４．５−４．３　（ｍ、！、０ｃｔ（） 、３．９−３．８　（ｍ、１．０ｃＨ）、３．７５−３．４５　（ＩＮ、　２． ０ＣＨＩＩ）　、２．９３　（ｑ、　Ｊ　−７，４Ｈｚ、　２．Ｃｌ−１，ＣＨ ｓ）　。 ２　、２−２　、０　（ｍ　、　３　、　ＣＨ２とＣＨ）、１．３４　（１，Ｊ 　＝７．４Ｈｚ、３．ＣＨａ）；？ススベクトル（ＣＩ）：３４５　（Ｍａｌ） 元素分析、Ｃ１□ＨＩＩＩＮ　２ＣＩ２０　、・ｏｚｓＨ２０として計算値　Ｃ ９５１，５２，Ｈ。 ５．３３．　Ｎ、８．Ｏ１，Ｃ１，２０，２７，分析値　Ｃ，５１，５９，Ｈ， ５，３１，Ｎ。 ８．０５．　Ｃ１，２０，１，９ （ニ）−ぐｌＲ”、２ｓ−，３Ｓ”、５Ｓ”）−３−（アセトキンメチル）−５ −（２−アミノ−４５−ジクロロアニリノ）司、２−シクロペンタンノイルノア セテート（２，２５ｇ、５．１９ミリモル）、１．１°−チオカルボニルジイミ ダゾール（Ａｌｄｒｉｃｈ、１　、０３　ｇ、９０％として５．１９ミリモル） と、トルエン（１２５ｍｌ）を３０分間還流した　さらに、１．１’−チオカル ボニルジイミダゾール（０，５１ｇ）を加え、還流をさらに１５分間継続した　 揮発性物質を真空中で蒸発させ、残うた黄色の油状物をクロロホルム（７５ｍｌ ）に溶解し、水（２×２５ｍ１）で洗浄した　クロロホルム層を乾燥しく硫酸ナ トリウム）、真空中で濃縮すると黄色の油状物が得られた。酢酸エチル−ヘキサ ンから結晶化すると黄褐色の結晶（２，３０ｇ、９３％）が得られ、’Ｈ−ＮＭ Ｒは以下の記載と間−であった。 このサノプルを、ノリ力ゲル力ラムから４％メタノール−クロロホルムで溶出し てさらに生成したのち、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化すると、（±）−（Ｉ Ｒ”、２Ｓ−，３Ｓ“、５５”：ｌ−３−（アセトキノメチル）−５−（５，６ −ジクロロ−２，３−９ヒドロ−２−チオキソ−ＩＨ−べ／シイミダゾール　１ −イル）１．２−ンクロペンタンジイルノアセテートが、灰白色の結晶として得 られた　融点２０８〜２０９℃　１１（−ＩＯＩＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）６１３． ２　（ｂｒ　ｓ、１．ＮＨ）。 ８０５および７３９（いずれもｓ、　２．２芳１１ｊｃＨ）、６．０〜５．８　 （ｍ、ｌ。 ０ＣＩＩ）、５．６−５．３　（ｍ、２．ＯｃＨおよびＮＣＨ）　、４．４０〜 ４．１５　（ｍ。 ２．０ＣＨ＊）、２．６−２．５４ｍ、溶媒と重複、ＣＨ）、２．４−２．０　 （ｍ、２．０９および２．０６で２つのＳとＮｖｌ、計８．ＣＨ２および２ＣＨ ａ）、１．９３　（ｓ、３゜ＣＩ（３）：マススペクトル（ＣＩ）：４７５　（ Ｍａｌ）。 元素分析、Ｃ１，Ｈ２゜Ｎ２Ｃｌ□０６Ｓとして計算値　Ｃ，４８，０１，Ｈ， ４，２４゜Ｎ、５．８９．　Ｃ１，１４，９２，Ｓ、６．７５．分析値　Ｃ，４ ８，１１，Ｈ，４，２２゜Ｎ、５．９０．Ｃ１，ｌ　４．８５．Ｓ、６．７４（ −）−（ＩＲ−，２Ｓ”、３Ｓ”、５Ｓ”１ｌ−３−（アセトキノメチル）−５ −（５，６−’、）クロロ−２３−ノビドロー２−チオキソ−Ｉ　Ｈ−ペンｌイ ミダゾール−１−イル）　−１，２−７クロペノタ／ノイルノアセテート（０， ５０ｇ、１．０５ミリモル）、ベノノルブロミド（０，３ｍ１．　２．５ミリモ ル）と無水炭酸カリウム（０，１４５ｇ、９８％として１．０５ミリ当量）のジ オキサン（５ｍｌ）中成合物を室温で２．５日間激しく攪拌した　揮発性物質を 真空中で蒸発させ、残留物をクロロホルムと水に分配した　クロロホルム層を乾 燥しく硫酸ナトリウム）、濃縮すると油状物が得られ、これをアンモニア−メタ ノール（半飽和、４０ｍ１）中で、１８時間攪拌した　揮発性物質を蒸発させ、 残留物を３゜ｌメタノール−水から固化させると、標記化合物が白色の粉末（３ ００ｍｇ、６５％）として゛得られた。融ａ：１６０〜１６２℃　’Ｈ−Ｎ〜Ｉ Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ　８．０４および７８９（いずれもＳ。 それぞれ１．２芳香族ＣＨ）　、７．５−７．２　（ｍ、５．ｃａＨｒ、）、ｓ 、ｏｓ　（１，Ｊ＝４．７Ｈｚ、　１．、ＯＨ）　、４．９８　（ｄ、Ｊ　＝　 ６．２　Ｉ（ｚ、　１．ＯＨ）　、４．７５−４．５５（ｍ、４．６８．Ｊ＝３ ．７ＨｚＴｄおよび４６３でＳと重複、計４．ＮＣＨ，ＯＨ，および５ＣＨ２） ：マススペクトル（ＣＩ）：４３９　（Ｍａｌ）元素分析、Ｃ２ｏＨ□ｏＮ２Ｃ １２０ｓＳとして計算値　Ｃ，５４，６８，Ｈ，４，５９゜Ｎ、６．３８．ＣＩ として総ハロゲン、１６．１４．Ｓ、７．３０．　分析値　Ｃ１５４７５、Ｈ， ４，６２，Ｎ、６．３８．（Ｉとして総ハロゲ：／、Ｉ６．２１．Ｓ。 （±）−（］　Ｒ−，２Ｓ”、３Ｓ”、５　Ｓ”）−５−（５，６−）クロロ− ２−メトキン−ＩＨ−ベン／イミダゾール−１−イル）−３−（ヒドロキシメチ ル）弓、２−フク０ベンタン２ヱ二四 ナトリウム（球状、０．ｌＯｇ、４．８ミリ当量）を乾燥メタノール（１５ｍｌ ）に加えた　メタノール中ナトリウムメトキンドに（土）−（１，Ｒ“、２５” 、３Ｓ−，５Ｓ−）−３−（アセトキノメチル）−５−（２−ブロモ−５，６− ノクロローＩＨ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−１，２−ノクロベンタノノ イルジアセテート（０，５６０ｇ。 ０．９５８ミｌＪモル）を添加し、この溶液を窒素下、室温で５時間攪拌した。 溶液をついでＩＮ塩酸で中和し、＋！発性物質＋：真空中で除去した　残った固 体をシリカゲル上クロマトグラフィーに付した　（±）−（ｌＲ”、２ｓ”、３ ｓ”、５ｓ”）−５−（５６−ジクロロ−２−メトキノ−１１−１−ベンゾイミ ダゾール−１−イル）＝３−（ヒドロキシメチル）弓、２−ノクロペノタ７ノオ ールが１０％メタノール−クロロホルムで溶出し、ジエチルエーテルと磨砕する と、白色粉末（０，２１１ｇ、６４％）として得られた　耐重２０４〜２０６℃ （分解）、’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ　７８２および７６７（いずれも ｓ、２．芳香族ＣＨ）、４．９　（ｍ、２．２０８）。 ４．７−４．６　（ｍ、４．６１でｄＪ＝４．１Ｈｚと重複、計２．ＮＣＨおよ びＯＨ）、４゜４−４．３　（ｍ、　１．０ｃＨ）　、４．　ｌ　ｌ　（ｓ、３ ．０ｃＨｓ）　、３．８　（ｍ、　１．０ＣＨ）　。 ３．６−３．４　（ｍ、２．ＯｃＨ，）、２．１−２．０　（ｍ、２．ｃＨ，） 、１．９−１．８（ｍ、１．ｃＨ）；マススペクトル（ＣＩ）＋３４７　（Ｍａ ｌ）元素分析、Ｃｌ−８１８Ｎ２Ｃ１１２０４として計算値　Ｃ，４８，４３， Ｈ，４，６５，Ｎ。 ８．０７．　Ｃ１，２０，４２，分析値　Ｃ，４８，２３，Ｈ，４，７１，Ｎ、 ７．９８゜Ｒ，０，７７ミリモル）を乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍ ｌ）中室素工にｌ　０時間攪拌した　（±）−（ＩＲ−，２Ｓ”、３Ｓ−，５Ｓ ”）−３−（アセトキンメチル）−５−（２−ブロモ−５，６−ノクロローＩＨ −ベンゾイミダゾール−１−イル）−１，２−ンクＤペンタンノイルジアセテー ト（４００ｍｇ、０．７７０ミリモル）を添加し。 混合物を８０℃（油浴）で１８時間撹拌した　揮発性物質を真空中で除去し、残 留物をクロロホルムと水に分配した　クロロホルム層を乾燥しく硫酸ナトリウム ）１揮発性物質を蒸発させた　残った油状物をメタノール中４Ｎアンモニア（３ ０ｍ１）に取り、室温で１８時間攬；１した　蒸発させて、残留物をシリカゲル 上クロマトグラフィーに付し、２％メタノールーク００ホルムで溶出し、酢酸エ チルから結晶化すると　（：）−（］ＩＲ，２Ｓ＋。３Ｓ”、５Ｓ”）−５−（ ５，６−ジクロロ−２−フェノキノーＩＨ−ペッツ゛イミタノ゛−ルーｌ−イル ）−３−（ヒドロキシメチル）　−１，２−７クロペノタンジオールか　白色の 固体泡状物（２１５ｍｇ、６８％）として得られた　’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　 Ｍ　ＳＯ−ｄ　ｏ）δ　７９８および７７１　（いずれもｓ、２　芳香族ＣＨ） 、７．６〜７．３　（ｍ、５．ｃ６Ｈｓ）、５．０７（ｄｊ＝６．４Ｈｚ、１． ＯＨ）、　５．０−４．７５　（ｍ、４．９５でｔ、Ｊ＝３．１Ｈｚと重複、計 ２．ＮＣＨおよびＯＨ）、４．７１　（ｄ、Ｊ　＝３．９Ｈｚ、１．ＯＨ）　、 ４．５−４．３５　（ｍ、１．０ｃｌ（）　、　３．９−３．８　（ｍ、１．０ ｃＨ）　、　３．７−３．４　（ｍ。 ２．０ＣＨ，）、２．３−１．９　（ｍ、３．Ｃ）！、およびＣ）Ｉ）：ｖスス ベクトル（Ｃ１）４０９　（＼）＋１） 元素分析、Ｃ＋ｓＨｌｌｌＮ２Ｃ１２０４として計算値：Ｃ，５５，１５，Ｈ， ４，５１，Ｎ。 ６．７７、Ｃ１，１？、１４．分析値　Ｃ，５５，１４，Ｈ，４，５２，Ｎ、６ ．７２゜（±）−（ＩＲ−，２Ｆ、、３Ｒ＝、５５．）−５−［５，６−、ジク ロロ−２−（シクロプロピルアミノ）−１日−ベンゾイミダゾール−１−イル） −３−（ヒドロキシメチル）−１２−ノクロベンタノジオール （±）−（ＩＲ＋２３−．３Ｒヵ５Ｒ，）−３−（アセトキンメチル）−５−（ ２−ブロモ−５，６−ジクロロ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−１， ２−シクロペンタンジイルンアセテート（５００ｍｇ、０　９−５８ミリモル） を無水エタノール（５ｍｌ）に溶解し、シクロプロピルアミノ（０，６６ｍ１， ９．６ミリモル）を加えた　この溶液を窒素下に２時間還流した　シクロプロピ ルアミノ（０，６６ｍ１）を追加し、還流をさらに１８時間継続した　溶液を冷 却し、０℃のアンモニア飽和メタノール（５ｍｌ）を加えた　室温に２日装置い たのち、揮発性物質を真空中で除去し、残留物をシリカゲル上クロマトグラフィ ーに付した　（±）−（ｌＲ，，２Ｓ。 ３Ｓ−，５Ｓ、）−５−（５，６−ジクロロ−２−（シクロプロピルアミノ）− １８−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１２−シ クロペンタンジオールは７％メタノール−クロロホルムで溶出し、酢酸エチル− ヘキサンから固化すると、白色の粉末（２１０ｍｇ、５９％）として得られた　 融ヴ２２３〜２２４℃計１−　Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ−ｄ　、、）δ　７ ６４および７４６（いずれもＳ　２　芳香族ＣＨ）、７１１　（ｍ、ｌ、ＮＨ） 、５．１　ｌ　（ｔｊ＝４，３Ｈ，，１，ＯＨ）、４．７７（ｄｊ＝７，０ト１ ．．１．ＯＨ）：４，６７（ｄ、Ｊ＝３．７８．．１．ＯＨ）、４．６５−４． ３０　（ｍ、２．ＯＣＨおよびＮＣＨ）＋３　８５−３．７５　（ｍ、１．０ｃ Ｈ）。 ３．７−３　４　（ｍ、２．ＯＣＨ，）、２　８５−２　７０　（ｍ、１　ノク ロプロビルのＮＣＨ）、２　１５−１．８０　（ｍ、３　ノクロペ／り’＃）Ｃ Ｈ＊およびＣＨ）、０．８０−０．５０　（ｍ、　４シクロプロピル＜１）ＣＨ ，）　；？、！、スペクトルＣＣＩ）：３７２（Ｍａｌ） 元素分析、Ｃ＋＋、Ｈ＋ｓＮ　ｓＣＩｔＯｓとして計算値　Ｃ，５１，６３，Ｈ ，５，１５，Ｎ１１．２９．　Ｃ，，１９，０５，分析値　Ｃ，５１，４＋、Ｈ ，５，２０，Ｎ、１１，１９゜（±）−（ｌＲ＋、２Ｓ、、３Ｒ，，５Ｓ、）− ５−［５，６−ジクロロー２−（ツメチルアミノ１ｌＨ−ベンゾイミダゾール− １−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１２−シクロぺ／り７ノオール 、：ｙ−（ＩＲ−，２Ｓ、３Ｒ＋、５Ｓ＋）−３−（アセトキノメチル）−５− （２−ブロモ−５６−ジクロロ−１１Ｌベノゾイミダゾール−１−イル）−１２ −ツク。ペンタンジイルジアセテート（５００ｍｇ、０．９５８ミリモル）およ び４０％Ｎ、Ｎ−ツメチルアミン水溶液（６，０ｍ１）を２５時間還流した。揮 発性物質を真空中で除去し、残留物を１１エタノール−水か←固化させると、（ ±）−（ＩＲ，，２Ｓ、、３Ｓ＋、５　Ｓ＋）−５−［５，６−ジクロロ−２− （ツメチルアミノ）−１８−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−（ヒドロキ シメチル）−１，２−シクロベンタンジオールが白色粉末（２６３ｍｇ、７６％ ）として得られた　耐重１９０−１９３℃。 、Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ　７８９および７６６（いずれもｓ　２芳香 族ＣＨ）、５．０７（Ｉｌ＝４．５Ｈ，、ｌ、ＯＨ）、４．９７　（ｄｊ＝５． ９８．．１０１（）、４．８−４．６　（ｍ、４．６２でｄ、Ｊ＝３．５８．と 重複計２．ＮＣＨおよび０ｆ−１）、４．５５−４．４　（ｍ、１．０ｃ）ｌ） 、３．９−３．７５　（ｍ、１．０ｃＨ）。 ３．７−３．４　（ｍ、２．０ｃＨ２）、２．９２　（ｓ、６．２ＣＨｓ）、２ ．２−１．９　（ｍ３、ＣＨｙおよびＣ）Ｉ）：マススペクトル（ＣＩ）：３６ ０　（Ｍａｌ）元素分析−ＣＩｓＨ１，へ３Ｃ１□０３として計算値　Ｃ，４８ ，４４，Ｈ，５，５０，Ｎ１１．３０．Ｃ，，１ＬＯ６，分析値　Ｃ，４８，３ ９，Ｈ，５，３１，Ｎ、１０．８８゜（＝ｊ−（ＩＲ−，２Ｓ、３Ｒ−，５Ｓｊ −５−５，６ジク□ｏ−２−（ツク０ペンチ区＝Ｊニュ土二乙ムユヱＬ」−１ニ ヨ１」−組工二恒ｌ工と−Ｌ２−７クロベンタンジオール （±）−（ｌＲ，，２ｓ、、３Ｒ，，５Ｓ、）−３−（７（−）キンメチル）− ５−（２−ブ０そ−５．６−ノクロローＩＨ−ベンゾイミダゾール−１−イル） −１，２−シクロベンクンジイルジ７セテー）　（５００ｍｇ、０．９５８ミリ モル）およびシクロペンチルアミノ（０，９５ｍ　１．　９．６ミリモル）を無 水エタノール（５ｍｌ）中、３５時間還流した　メタノール性アンモニア（２５ ｍ１．Ｏ”Ｃで飽和）を加え、攪拌をさらに１８時間継続した　揮発性物質を真 空中で除去し、残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーに付した　６〜８％メ タノール−クロロホルムで溶出し、ついで酢酸エチル−ヘキサンから結晶化する と（ｆ）−（ｌＲ，，２ｓ、、３ｓ、、５ｓ、）−５−［５゜６〜ジクロロ−２ −（シクロペンチルアミノ）−１８−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−（ ヒドロキシメチル）−１，，２−シクロベンタンジオールが白色粉末（１５５ｍ ｇ、４１％）　トＬＴｉｌうｈり、　Ｌ占２７０−２７１”Ｃ（分Ｍ）　：　、 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯＪ６）６　：　７．５８および７３７（いずれもｓ、　２ ．２芳香族ＣＨ）、６．８７　（ｄ、Ｊ　＝６．８８．、ｌ、ＮＨ）、５．．１ ４　（１，Ｊ−４，５Ｈ，，１，ＯＨ）、４．７９（ｄｊ＝７．４８．、ｌ、Ｏ Ｈ）、４．６８　（ｄ、Ｊ−３，７肌１．０Ｈ）、　４．６−４゜５　（ｍ、１ ．ＮｃＨ）、　４．４−４．３　（ｍ、１，０ＣＨ）、　４．２−４．１　（ｍ 、１．シクロベ／チルアミ／のＮＣＨ）、３．７９−３．７７　（ｍ、１．０ｃ Ｈ）、３．７５−３．５　（ｍ、２．ＯＣＨ，）、２．１−１．８　（ｍ、５． ２ＣＨ，およびＣＨ）、１．７−１３　（ｍ、　６．３　ＣＨａ）　：　？スス ベクトル（ＣＩ）：４００　（Ｍａｌ）。 元素分析、ＣＩａＨｔｓＮｓＣ１２０ｓ・ｏ、１０Ｅ　ＬＯＡｃとして計算値： Ｃ５４，０２，＋（，５，８６，Ｎ、１０．２７．　Ｃ１，＋７．３３．分析値 ：Ｃ，５３，７７゜Ｈ，５，８３，Ｎ、１０，３０．Ｃ，，１７，５２皿旦工 （±）−（ＩＲ−，２Ｓ”、３Ｓ’、５Ｓ”）−３へアセトキノメチル）−５− （５，６−ジクロロ−２−ヨード司１１−ベノゾイミダゾールーｌ−イル）−１ ，２−ノクロペンタンノイルノアセテート （＝）（ＩＲ”、２Ｓ”、３Ｓ”、５Ｓ”）−３−（アセトキンメチル）−５− （５，６−ジクロロ−１）１−ベンゾイミダゾール−１−イル）−１，２−シク ロペンタンジイルノアセテート（５００ｍｇ、１．１３ミリモル）を乾燥Ｎ、Ｎ −ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）に溶解して、９５〜１０５℃に加熱した。Ｎ −ヨードコハク酸イミド（５３４ｍｇ、９５％として２３ミリモル）を少量ずつ ５．５時間を要して加えた　揮発性物質を真空中で除去した　残留物をノリ力ゲ ル上クロマトグラフィーに付した　１０％酢酸エチル−ヘキサンで溶出して、つ いでエタノール−水から固化させると、（±）−（ＩＲ−，２Ｓ”、３Ｓ”、５ Ｓ′″）−３−（アセトキンメチル）−５−（５，６−ジクロ０−２−ヨード− ＬＨ−ベンゾイミダゾール−１−イル）１．２−シクロペンタ／ノイルノアセテ ートが白色の粉末（２５５ｍｇ、４０％）として得られた　耐重　１５２５〜１ ５３℃　’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｏ）δ　８３２および７９４（いずれもｓ 、２．２芳香族ＣＨ）、５．８−５．７　（ｍ、１，０ＣＨ）、５．４−５３　 （ｍ、１．０ｃＨ）、５．２−５．０　（ｍ、１．ＮＣＨ）、４．３５−４．２ 　（ｍ−２，０ＣＨｔ）、２．７−２．６　（ｍ、１．ＣＨ）、２．３６−２． ２５　（ｍ。 ２、ＣＨ，）、２　１１．　２　０８．　ｌ　９３　（すべてＳ　それぞれ３， ３Ｃ）（ｓ）　：マススペクトル（ＣＩ）：５６９　（Ｍａｌ）元素分析、Ｃ＋ ＊Ｈ＋ｓＮ、ＢｒＣ１，Ｉ　ＯＡとして計算ｉ１１：Ｃ，４０，ＩＯ，Ｈ。 ３　３７、Ｎ、４．９２．ＣＩとして総ハロゲノ、１８．６９．　分析値　Ｃ， ４０，２７゜Ｈ，３，３９，Ｎ、４．８８．ＣＩとして総ハロゲン、　１８．６ ３皿旦ユ （＝、）−（］　Ｒ，２Ｓ、、３Ｒ，Ｓ　Ｒ，）−５−５，６−ジクロロ−２− ヨード−ＩＨ−ベノ／イミタノ゛−ルーｌ−イル）−３−（ヒドロキシメチル） −１，２−７クロベンタ７ジに四 炭酸ナトリウム（４０ｎＢＢ、０．３７ミリモル）を水（０，７ｍ１）に溶解し 。 メタノール（３ｍｌ）およびエタノール（３ｍ　ｌ　）を加えた　攪拌しながら 、この混合物１こ、（＝）−（＋１２−．２５−．３Ｒ，，５１）−３−（アセ トキノメチル）−５〜（５６−ジクロｏ−２−ヨード−ＩＨ−ベンゾイミダゾー ル−１−イル）−１，２−シクロペノタノノイルンアセテー）（２１５ｍｇ、０ ．３７５９モル）を添加した　２時間室温に置いたのち、酢酸を加入でｐ　Ｈを ７に！１１整し、　！！発性物質を真空中で蒸発させた　伐った固体を３１エタ ノール−水から再固化すると、１）−（Ｉ　Ｒ。 ２　Ｓ、３　Ｓ−５Ｓ、）−５−［５，６−フクロロー２−ヨード−ＩＨ・ベン ゾイミダゾール・トイル）−３−（ヒドロキシメチル）−１，２−シクロベンタ ンジオールが白色の粉末（１５３ｍｇ、９４％）として得られた　融ａ２’０９ −２１０’Ｃ（分解）、Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）６　：　８．２２および ７．９１（Ｌ”ずれも６２．２芳香族ＣＨ）、５．１２　（１，Ｊ　＝４．５８ ．．１．ＯＨ）、４．９５　（ｄ、Ｊ−６，２８，，１，ＯＨ）。 ４．９−４．８　（ｍ、１．ＮｃＨ）、４．７０　（ｔ、Ｊ＝３，５Ｈ，，１， ＯＨ）、４．６〜４．５　（ｍ、１．０ｃＨ）、３．１１−３．８　（ｍ、１， ０ＣＨ）、３．７−３．６および３５５−３．４５（いずれもｍそれぞれ１．Ｏ ｃＨ，）、２．２〜２．０　（ｍ、３．ＣＨ２およびＣＨ）；マススペクトル（ ＣＩ）：４４３　（Ｍａｌ）。 元素分析、ＣＩｓｌ（＋ａＮｇＣＩ＊Ｉ　ｏｉｌとして計算値、Ｃ，３５，２４ ，Ｈ，２，９６゜Ｎ　６３２、ＣＩとして総ハロゲ：／２４．０＋、分析値：Ｃ ，３５，３０，Ｈ。 ３　０１、Ｎ　６　２３．ＣＩとして総ハロゲン　２３９５五且旦 工１３．４旦二」ニニＬ工Ｌ」ニムツ■二り二上旦しミＬムニ互二）！」ノナ／ −１−イルコメタノール （−）−（ｌＲ，４５）−Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロベンテ ン−１−イル１カルバミノ酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５，００ｇ、７０． ３ミリモル）を例３３の方法により（］　Ｓ、４Ｒ）−４−［４−（４，５−ジ クロロ−２−ニトロアニリノ）−２−シクロペ／テンー１−イル］メタノールに 変換した　ノリヵゲルヵラムからｌｌヘキサノ−クロロホルムによる溶出および 酢酸エチルーヘキサノからの再固化後に、１色の粉末として単離された（９．９ ７ｇ、４７％）　融へ　９．４５〜９６５℃：　’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、 ）６　：　８．２４　（ｓ、１．ベンゾイミダゾールＣＨ）、８．０９　（ｄ、 Ｊ＝８．１Ｈｚ、１．ＮＨ）、７．５１　（ｓ、１．ベンゾイミダゾールＣ）Ｉ ）、５．９５および５８５（いずれもｍ、２．ｃＨ−ＣＨ）、４．９−４．７（ ｍ、４．７８でｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚと重複、計２．ＣＨＮおよびＯＨ）。 ３．４　（ｍ、２．ｃＨ２０）、２．８０　（ｍ、１．ｃ）Ｉ）、２．６−２． ４　（ｍ、溶媒と重複、ＣＩＩ）　、１．５−１．４　（ｍ、１．ｃｔ（）　： ？スＸベクトル（Ｃ１）＋３０３　（Ｍ＋しＥ（＋　４”％ｎ＊＋１９９”　、 　Ｅα］”％７ｇ＋　２２２°、Ｃａ　］”ｓ４ａ＋　３３ａ°（ｃ−０，２６ ７、メタノール） 元ｉ＋折、Ｃ：＋ｘＨ＋＊Ｎ、Ｃｌ２０３Ｓ−０，Ｉ　８ＣａＨ＋４として計算 値、ｃ。 ４９．３０．）（，４，５９，Ｎ、８．７９．Ｃ１，２２，２５，分析値＋Ｃ， ４９，６４゜Ｈ，４，６４，Ｎ、８．６８．　Ｃ１，２２，ｌＯ豊旦工 （ｌ　３．２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４，５−フクロロー２−ニトロアニリノ ）−３−（ヒドロキシメチル）−１，２−シクロペンタンノオールおよび（１１ ２，２Ｓ、３Ｒ，５Ｒ）（ｌｓ、４Ｒ）−５−（４，５−ジクロロ−２−ニトロ アニリノ）−２−フクロベンテン−１−イル］メタノール（８，６０ｇ、２７． ６ミリモル）およびＮ−メチルモルホリフＮ−オキシド（＾Ｉｄｒｉｃｈ、６０ ％水溶液、５．０２ｍ１．２９．０ミリモル）のア七トノ（９０ｍ　ｌ　）中溶 液に、四酸化オスミウム（＾１ｄｒｉｃｈ、＋−ブチルアルコール中２５％、０ ．５１ｍ１）を加えた　室温で１８時間攪拌したのち、Ｎ−メチルモル十すノＮ −オキシドの６０％水溶液をさらに０．２５ｍ１添加し、この溶液をさらに５時 間攪拌した　揮発性物質を真空中で蒸発させ残留物を９５％エタノールから２回 再結晶すると（ｌｓ、２Ｒ，９Ｒ，５Ｒ）−５−（４，５−ジクロロ−２−ニト ロアニリノ）−３−（ヒドロキシメチル）−１，２−７クロベンタンジオールが 黄色粉末（１，７８ｇ、１９％）として得られた。融り１９７〜１９９℃、’Ｈ −ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｌｌ）δ　８．２３　（ｓ、　Ｉ　、べ／シイミダゾー ルＣ１−１）、８．１　（ｄ、Ｊ＝７．０ｆ（ｚ、１．Ｎｔ（）、７．５０　（ ｓ、１．ベンゾイミダゾールＣＨ）、５．０２　（ｄ、　Ｊ　＝４．９Ｈｚ、　 １．０）（）　、４．７４　（ｔ、　Ｊ　＝５．１　Ｈｚ、　１．ｃＨｔＯＨ） 　。 ４．５８　（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１．ＯＨ）、４．０−３．８　（ｍ、１．Ｎ ｃＨ）、３．８−３．７　（ｍ、２．２０ＣＩ）、３．５−３．４　（ｍ、２． ＣＨｔＯ）２．４５−２．２５　（ｍ、１．ｃＨ）、２．１−１．９　（ｍ、１ ．ｃ）Ｉ）、１．４−１．２　（ｍ、１．ｃ）（）、マススペクトル（Ｃｌ）： 　３３７　（Ｍ＋１）；［ａｌ”ｓｓ＠−１０６１１゜［ｎ１２０ｓ□ｓ−１１ ８’　、［ｕ］２％ａ＋＋−１８２”　（ｅ＝０．２７３．　メタノール）元素 分析、Ｃ，２８，４Ｎ、Ｃ１２０７として計算値　Ｃ，４２，７５，Ｈ，４，＋ ９．Ｎ。 ８．３＋、Ｃ１，２１，０３分析値　Ｃ，４２，８４，＋（，４，２１，Ｎ、８ ．２４゜Ｃ１，２１，０９ 母層の含有物をノリカゲル上クロマトグラフィーに付すと（ＩＲ，２Ｓ）−異性 体が７〜８％メタノール−クロロホルムで溶出し、９０％エタノールから２回再 固化すると（ｌＲ，，２ｓ、３Ｒ，５Ｒ）−５−（４，５−リクロＯ−２〜ニト ロアニリノ）−３−（ヒドロキシメチル）−１，２−７クロペノタノジオールが 黄色粉末（１，５７ｇ。 １７％）として得られた　融、ａ　１７９〜１８１’ｃ、’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳ Ｏ−ｄ、）６８．７０　（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１．ＮＨ）、８．２２および７ ３２（いずれもＳ。 １．２ベンゾイミダゾールＣ）（）、５．２８　（ｄ、Ｊ　＝５．６Ｈｚ、１． ＯＨ）。 ４．７７　（ｄｌ　＝３．９Ｈｚ、１．ＯＨ）、４．４５　（Ｌ、Ｊ＝４．９Ｈ ｚ、１．ＣＨ＊ＯＨ）。 ４．１−３．９　（ｍ、３．２０ｃＨ，ｂよびＮＣＨ）、３．６−３．５および ３．４５−３．３５　（いずれもｍ、一部Ｈ２０に重複、２．ＣＨ２Ｏ）、２． ４５−。 ２．２５　（ｍ、１．ｃ）（）、２．１−１．９　（ｍ、１．ｃＨ）、１．３５ −１．２５　（ｍ。 １、ｃＨ）ｌマススペクトル（ＣＩ）：３３７　（Ｍ＋１）；［（＋］”ｓａｗ 　１５．６”　。 ［ＩＴ］”５７１１　１３．２’、　［（＋１”５４１１−４．００’　（ｃ＝ ０．２５０．　メタノール）。 元素分析、ＣＩＪＩ（＋ａＮ　２ｃ　ｌ□ＯＳとして計算値　Ｃ，４２，７５， Ｈ，４，１９，Ｎ。 ８．３１．　Ｃ’１．２＋、０３．分析値　Ｃ，４２，８７，Ｈ，４，１５，Ｎ 、８．３０゜Ｃ１，２１，１４ ８〜１０％メタノール−クロロホルムで溶出すると白色の固体（２，９ｇ）が得 られ、これは、’Ｈ−ＮＭＲから２つの異性体の約１１ｆｉ合物であることが示 されＩこ カラムを１０〜２０％メタノール−クロロホルムで続いて溶出すると７　さらに （ｌｓ、２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−［４，５−ジクロロ−２−ニトロアニリノ） −３−（ヒドロキシメチル）−１２−７クロペンタンジオールを含む分画が得ら れ、９０％エタノールから固化して白色の粉末（２，２３ｇ）を与えた　これに より１　この異性体の総数率は４３％となる （Ｉｓ　４Ｒ）−［４−（４５−フクロロー２−ニトロアニリノ〉−２−シクロ ベンテノー１−イルメタノール（３，７５ｇ、１１．１ミリモル）をピリジン− 無水酢酸中。 伜１３８と同様にしてアセチル化した　粗生成物をシリカゲルカラムから、２％ メタノール−クロロホルムで溶出し、酢酸エチルから固化させると、（ＩＳ、２ Ｒ，３Ｉｊ５Ｒ）−３−（アセトキノメチル）−５−［４，５−フクロロー２− 二トＯアニリノ）−１，２−シクロペノタンジイルジアセテートが、黄色の粉末 （５，１３ｇ、１００％）として得られた　ＮＭＲは例１の場合と同一であった 　このサンプルを酢酸エチル−ヘキサノから結晶化すると、標記化合物が黄色の 粉末として得られた。０占１２８−１３０℃　、Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、） およびマススペクトル（ｃｌ）は例１の場合と同一であった　［α］”０８ｓｏ 　９５．８°、　［ｃｒ　］″０ｓｖｓ”７６、［（ＩＩ”ａ４ｅ　１６５°　 （ｃ＝０．２５９．　メタノール）元素分析、Ｃ＋５ＨｚｏＮ２Ｃ１ｔＣ１＋と して計算値　Ｃ，４６，６７、Ｈ，４，３５，ＮＦｉ、０５．　Ｃ１，＋５　３ １．分析値　Ｃ，４６，７４，Ｈ，４，３６，Ｎ、５．９６゜（ｌ　Ｓ、　２　 Ｒ，３Ｒ，Ｓ　Ｒ）　−３−（アセトキノメチル）−５−（５６−ジクロロ−１ トトベ／ノイミダ／−ルーｌ−イル）−１，２−シクロペンタンジイルジアセテ ート（Ｉｓ、２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（アセトキノメチル）−５−（４，５− フクロロー２−ニトロアニリノ）−１，２−７クロペンタンノイルジアセテート （４，４２ｇ。 ９９７ミリモル）を１例２に記載したラセミサンプルの場合と同様にして、標記 化合物に変換した　粗生成物をノリ力ゲル上クロマトグラフィーに付し、５％メ タノール−クロロホルムで溶出させ溶媒を蒸発させると、（ＩＳ、２Ｒ，３Ｒ， ５Ｒ）−３−（７セトキノメチル’）−５−（５，６−ジクロロ−ＩＨ−ベンゾ イミダゾール−１−イル）−１，２−シクロペノタノジイルノアセテートが、灰 白色の固体泡状物として（エタノールから）得られた（４．０ｇ、９０％）、’ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）ｉりよびマススペクトル（Ｃ１）は例２に記載し たうセミ体の場合と同一であったｉｎ　ｉ”ｒ、ａｌｌ”　２５．５’　、［（ Ｉ　］”ｒ＋７ｇ＋　２６．７”　、　［Ｃｌ”ｓ４６＋　３０．６°　（ｃ＝ ０２５５　メタノール） 元素分析　Ｃｌ９８２ＯＮ２ＣＩ２０１１として計算値　Ｃ，５１，４９，Ｈ， ４，５５，Ｎ。 ｈ、３２．Ｃ１，１６，ＯＯ，分析値　Ｃ，５１，３３，Ｈ，４，５Ｂ、　Ｎ、 ６．２７゜Ｃ１，１５，９０ （Ｉｓ、２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）ｉ−（５，６−シクロローＩＨ−ベンゾイミダゾー ル−１−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１，２−シクロペンタノジオール （Ｉｓ、２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（アセトキノメチル）−５−（５，６−ジク ロロ−１１（−ペンｌイミダゾール−１−イル）−１，２−シクロペンタンジイ ルノアセテート（０，９６ｇ、２．１７ｓｏモル）と炭酸ナトリウム（０，２３ ０ｇ、２．１７ｓｏモル）を、水（３ｍｌ）−エタノール（１５ｍｌ）−メタノ ール（１５ｍｌ）中。 室温で２４時間攪拌した　ｐＨを酢酸で７に調整し、揮発性物質を真空中で除去 した　残つた固体を水（２５ｍｌ）中にスラリーとし、ろ過した。２：ｌエタノ ール−メタノールから再固化すると、（ｌｓ、２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（５， ６−ジクロロ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−（ヒドロキシメチ ル）−１，２−シクロベノタノジオールが白色の粉末（４０８ｍｇ、６０％）と して得られた。融点２２２〜２２５℃　’）Ｉ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ・ ８．４９．　８．０９．および７９６（すべてＳ、それぞれ１．３ベンゾイミダ ゾールＣＨ）、５．０４　（ｄ、Ｊ−７０１１ｚ、１．ＯＨ）、４．８７（ｔ、 Ｊ＝５．１Ｈｚ、１．ｃＨｔＯＨ）、４．８−４．６（ｍ、４．７６でｄ、Ｊ＝ ４．３ｔＬｚと重複、２．ＮＣＨおよび０ｌ−１）、４．２５〜４．１０　（ｍ 、１．０ｃＩ（）、３．９−３．８　（ｍ、１．０ｃＨ）、３．６−３．４５　 （ｍ、２゜ＣＩ（＊Ｏ）、２．４５〜２．２５　（ｍ、１．ＣＨ）、２．２〜２ ．０　（ｍ、１．ＣＨ）、１８５−１　６５　（ｍ、１．ｃＨ）＋７ススベクト ル（ＣＩ）：３１７　（Ｍ＋１）：［ａｌ２０５１１１１　１２．２°、［α］ ”＋＋□＊　１２．９’、［（＋］”５４６−１４．１’　（Ｃ＝０．２５５、 メタノール） 元素分析、Ｃ，３Ｈ，、Ｎ、ＣＩ、０３として計算値　Ｃ，４９，２３，Ｈ，４ ，４５，Ｎ。 ８．８３．　Ｃ１，２２，３６，分析値　Ｃ，４９，２５，Ｈ，４，４７，Ｎ、 ８．８３゜Ｃ１，２２，４６ 例５８ （ｌ　Ｓ、２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−ブロモ−５６−ジクロローＩＨ−ペ ンゾイミダノ゛−ルーｌ−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１，２−シクロ ペノタンジオール（Ｉ　Ｓ、２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（アセトキシメチル）− ５−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ペッツ′イミダゾールーＩ−イル）司、２−シ クロペンタンジイルノアセテート（２，ＯＯｇ、４．５１ｓｏモル）を乾燥Ｎ、 Ｎ−ツメチルホルムアミド（９ｍｌ）に溶解し、９０℃に加熱した　Ｎ−ブロモ コハク酸イミド（１，６２ｇ、９．０２ミリモル）を４回に分けて５時間で加え た　揮発性物質を真空中で蒸発させた。残留物をノリ力ゲル上クロマトグラフィ ーに付し、生成物は３０〜５０％酢酸エチル−ヘキサンで溶出し、黄色のガラス 状の物質（１，ＱＯｇ、４３％）として得られた　’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ ａ）は構造に一致した　このサンプルを水（３ｍｌ）−エタノール（１５ｍｌ） −メタノール（１５ｍｌ）中で、炭酸ナトリウム（２（１３ｍｇ、１　９ミリモ ル）により１室温で５時間脱保護した。ｐＨを酢酸で７にａｔ整した　この溶液 を真空中で蒸発乾固し、残留物を水で磨砕すると白色の粉末が得られ、これをク ロマトグラフィーにけした。ノリ力ゲルカラムを１０〜２０％メタノール−クロ ロホルムで溶出し、ｌ：ｌエタノール−メタノールから固化させると、（ｌｓ、 ２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（２−ブロモ−５６−ジクロロ−ＩＨ−ベニゾイミダ ゾールーｌ−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１，２−シクロペンタツノオ ールが白色の粉末（４１０ｍｇ、５４％）として得られた。融、、！Ｆ、２１２ −２１５℃　’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）およびマススペクトル＜ＣＩ）は 例４に記載したラセミ体の場合と同一であった　Ｅα］”ｓｓ＋＋−３１、２° 、［α］”１ｔｓ−３２，３”　、［αｌ”５Ｊｓ−３７，３’　（ｃ−０，２ ６０，メタノール）ｒｊＸｉ分析、ＣＩａＨ＋３ＮｚＢｒＣＩ＊Ｏｓとして計算 値　Ｃ，３９，４３，Ｈ，３，３＋。 Ｎ、７．０？、ＣＩとして総ハロゲン、２８．８６．分析値　Ｃ，３９，６２， Ｈ。 ３．３７．Ｎ、７．０２．ＣＩとして総ハロゲン、２６．７５五旦旦 （ＩＳ、２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（５Ｊ−ジクロＣｌ−２−メチル−ＩＨ−ベ ンゾイミダノール司　イル）−３−（ヒドロキシメチル）　−１，２−シクロペ ンタンノオール例５５の化合物（５１４ｍｇ、１．１１ミリモル）をラネーニッ ケルおよび水素て例５６のようにして還元した　触媒をろ過し、エタノールを真 空中で蒸発させ。 ギ酸に代えて氷１１ｋｌｌ［（５ｍｌ）を用いた　酢酸溶液を数時間還流した　 無水酢酸（５ｍｌ）を加え、還流を０５時間継続した　揮発性物質を真空中で蒸 発させ。 残った暗色の油状物をノリ力ゲル上クロマトグラフィーに付した　４％メタノー ル−クロロホルムで溶出させると、標記化合物のトリアセテートが、それを含有 する分画から、苫色の油状物（０，４６ｇ）として得られ、’Ｈ−ＮＭＲは構造 と一致した　脱アセチル化を例５７と同様に、炭酸ナトリウムを用いて実施した 　水でｓｅして得られた固体を、数滴の水を加えたｌ・ｌメタノール−エタノー ルから再結晶すると、（ＩＳ、２Ｒ，３Ｒ，ＳＲ）！−（５，６−ジクロロ−２ −メチル−ＩＨ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−（ヒドロキシメチル） −１，２−ジクロペンタンジオールが白色粉末として得られた（２２０ｍｇ、７ ５％）、融点２２２〜２２４’Ｃ、’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ−ｄ　 、ｌ）６．８０９および７．８２（いずれもＳ、各１．２ベンツイミダゾールＣ Ｈ）　、５．０９　（ｔ、Ｊ−４，５Ｈｚ、　１．ＣＨ＊０ｌ−１）　、４．９ ５（ｄ、Ｊ　＝７．２Ｈｚ、１．ＯＨ）、４．８−４．６　（ｍ、４．７５でｄ 、Ｊ−３，９Ｈｚと重複、２．ＮＣＨおよびＯＨ）、４．５−４．３　（ｍ、１ ．０ｃＨ）、３．９〜３．８　（ｍ。 ｌ、○ＣＨ）　、３．７−３．４５　（ｍ、２．ｃＨｔｏ）　、２．５９　（ｓ 、溶媒と重複、ＣＨ８）。 ２．３−１．９　（ｍ、３．ｃＨｔおよびＣＨ）ニアススベクトル（ＣＩ）：　 ３３１　（Ｍ＋１）；［α］”ｓａｗ　５８．６’　、［α］”５ｔｓ−６２、 ０°、〔α〕窒０６４゜−７０，８＠（ｃ＝０．２５０．　メタノール） 元素分析、Ｃ１，Ｉ（１８Ｎ、ｃ］、０．とじて計算値＋Ｃ，５０，７８，Ｈ， ４，８７，Ｎ。 ８．４６．Ｃ１，２１，４＋、、分析値　ｃ；ｓｏ、ａｓ、Ｈ，４，８８，Ｎ、 ８．４５゜（ｌＲ，２ｓ、３Ｒ，４Ｒ）−５，６−ジクロロー１−［２，３−′ ）ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ジクロペ／チル　−１Ｈ−ベニ７ゾイ ミダゾールー２（３Ｈ）−オン例５５の化合物（５００ｍｇ、１．０８ミリモル ）をラネーニッケルおよび水素て例５６のようにして還元した　触媒をろ過し、 エタノールを真空中で蒸発させ。 残留油状物をクロロホルム（５０ｍｌ）に溶解して還流した。１．１’−カルポ ニルノイミダゾール（８４５ｍｇ、４．４０Ｅリモル）を少量ずつ加え、この間 、溶液を３５時間還流した　溶液を冷却し、ついで水（２Ｘ２０ｍｌ）で抽出し 、乾燥しく硫酸ナトリウム）ｔＡ縮して暗色の油状物とし、これをシリカゲル上 クロマトグラフィーにけした。５％メタノール−クロロホルムで溶出させると標 記化合物のトリアセテートが白色粉末（４００ｍｇ、８１％）として得られ、’ Ｈ−ＮＭＲは構造と一致した　脱保護はジオキサン中、ｐＨを１４にするのに十 分なｌＮ水酸化ナトリウムを用いて実施した　室温に１時間置いたのち、ＩＮ塩 酸でｐＨを７に！１１整した　Ｉｉ発性物質を真空中で蒸発させ、残った固体を シリカゲｌし上クロマトグラフィーに付した　生成物は１０〜１５％メタノール −クロロホルムで溶出し。 エタノール−水、ついでメタノール−水から再結晶すると、（Ｉ　Ｒ，２Ｓ、　 ３　Ｒ，４Ｒ）、５６−ジクロロー１−（２，３−ノヒドロキ戸４−くヒドロキ シメチル）シクロペンチル］−１８−ベノゾイミダゾール−２（３Ｈ）−オンが 、白色の針状晶として得られた（１３０ｍｇ、４５％）　０占　２１９−２２０ ℃　’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ　ｌ　１．２　（ｂｒ　ｍ、１．イミダ ゾールＮ）Ｉ）。 ７５６および７．１９（いずれもＳ、各１．２ベンゾイミダゾールＣ）（）、４ ．９〜４．７　（ｍ、２．２０８）、４．７−４．４５　（ｍ、２．ＯＨおよび ０ＣＨ）、４．４５５−４３（。１．ＮＣＲ）、３．ＲＯ（ｍ、　１．０ＣＲ） 　、　３．５０　（ｍ、　２．０ＣＨＪ　。 ２．１−１．８　（ｍ、３．ｃＨｔおよびＣＨ）；マススペクトル（Ｃ１）：３ ３３　（＼４↓ｌ　Ｉ　ｉ　［（＋　１２％ｇｍ−３，６０°、［ａ］”Ｒｏｌ ｌ　１　２０’　、　［α］”ｒ、４゜−３２，８゜（ｃ＝０．２５３．メタノ ール） 元素分析、ＣＩａＨ＋４ＮｔＣｌｚＯ，として計算値　Ｃ，４６，８７、）１， ４．２４．Ｎ。 ８．４＋、Ｃ１，２１，２８，分析ｒ１＋Ｃ，，−４６，９８，Ｈ，４，２６， Ｎ、８．３７゜（ｌ　Ｒ，２Ｓ、３Ｒ，５Ｒ）−３−（アセトキンメチル）−５ −（４，５−ジクロロ−２−ニトロアニリノ）−１２−ジクロペンタンジイルジ アセテート（ｌＲ，２ｓ、３Ｒ，５Ｒ）−５−（４，５−フクロロー２−ニトロ アニリノ）−３−（ヒドロキシメチル）１．２−７クロペノタンジオール（１， ３０ｇ、３．８６ミ１ノモル）をピリツノ（ｌｏｍｌ）−無水酢酸（２，２ｍ１ ）中、室温で２日間攪拌しＩこ、揮発性物質を真空中で蒸発させ、残留物をクロ ロホルムと飽和炭酸水素ナトＩＪウム水溶液に分配した　クロロホルム層を乾燥 しく硫酸ナトリウム）、油状物１こ濃縮し　これをノリ力ゲル上りロマＹグラフ ィーに付した　２％メタノール−クロロホルムで溶出すると、（ｌＲ，２ｓ、３ Ｒ，５Ｒ）−３−（アセトキノメチル）−５−（４゜５−ジクロロ−２−ニトロ アニリノ）〜１．２−ノクロペンタンンイルジアセテートが得られ、酢酸エチル −ヘキサノから再結晶化すると黄色の針状結晶を示しｔこ（１６０ｇ、８９％） 　０占１２５〜１３０℃　’　Ｈ−＞＋　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ−ｄ　ａ　） およびマススペクトル（ＣＩ）は構造と一致した　［ａ］”ｓｓ＋＋−１３０， ５＠。 （、ｙｏ８□＊　１４０．’、［α］”５４ｅ−１７８”　（ｃ禦０．２７５． 　メタノール〉元素分析、Ｃ１１１Ｈ！。Ｎ、ＣＩ、Ｏ，として計算値：Ｃ，４ ６，６７、Ｈ，４，３５，Ｎ。 ６．０５．　（１，１５，３１，分析値＋Ｃ，４６，７６、Ｈ，４，３５，Ｎ、 ６．０８゜ｎ−プロパツール（１００ｍｌ）中、（ＩＲ，２３，３Ｒ，５Ｒ）− ３−（アセトキノメチル）−５−（４，５−フクロロー２−ニトロアニリノ）− １，２−シクロペンタンジイルンアセテート（１，２９ｇ、２．７８ミリモル） を、ラネーニッケル（水中スラリー、２００ｍｇｆｆ１潤、＾Ｉｄｒｉｃｈ）と 、パール振盪器上、水素（４０ｐｓｉ）下に４時間振盪した　触媒をセライトで ろ去し揮発性物質を真空中で蒸発させた。 残留油状物を９６％ギＩＩｋ（４５ｍｌ）中で５時間還流した。ａｍ酸（５ｍｌ ）を加え、さらに４時間還流を続けた　揮発性物質を真空中で蒸発させ、残留物 をｌＮ水酸化ナトリウム（ｌｏｍｌ）に溶解した。この溶液を室温で１８時間攪 拌し。 酢酸で中和し、真空中で濃縮した　残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーに 付した　１５％メタノール−クロロホルムで溶出すると、（ＩＲ，２Ｓ、３Ｒ， ５Ｒ）−５−（５，６−ジクロロ−２−メチル−ＩＨ−ベンゾイミダゾール−１ −イル）−３−（ヒドロキシメチル）司、２−ジクロペンタンジオールが白色の 粉末（２３６ｍｇ、２６％）として得られた　融点　１９８〜２００℃　’Ｈ− ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ　８３０および７７２（いずれもＳ、各１．２芳香 族ＣＨ）、５．０−４．８（ｍ、３．２０ＨおよびＮＣ）（）、４．５６　（１ ，Ｊ＝５．１）（ｚ、１．ｃＨ＊ＯＨ）、４゜２−’ｌ　ｌ　（ｍ、２．２０Ｃ Ｈ）、３．８−３．５　（ｍ、２．ｃＨ，ｏ）、２．５８（ｓ、　３．　ＣＨ３ ）　、　２．４−２．２　（ｍ、　１．　ＣＨ）　、　２．２〜１．９　（ｍ、 　２．ＣＨｌｌ）：マススペクトル（ＣＩ）：３３１　（Ｍ＋１）ｉ（α］２０ □、−１３．５°、［α］”８？＠−１３，９’　、［ｎ］”ｒ、４．１−１５ ．９°、［（Ｉ　］”４ｓｓ−３０，３°（ｃ−０，２５１，メタノール） 元素分析、Ｃ，４１−＋、、八２へ１２０３として！１算値　Ｃ，５０，７８， Ｈ，４，８？、Ｎ。 ８．４６．　Ｃ１，２１，４１，分析値：Ｃ，５０，６８，Ｈ，４，８８，Ｎ、 ８．３９゜乾燥テトラヒドロフラン（３００ｍｌ）中（−）−（ＩＳ、４Ｒ）− ４−アミノ−２−７クロペンテンー１−カルボンｆｉｌｌ　（Ｃｈｉｒｏｓ　Ｌ ｔｄ、　、Ｃａｓｂｒｉｄｇｅ、　Ｅｎｇｌａｎｄ　：　４０　、　ＯＯｇ　B ０３１５モル）の混合物を水浴中で攪拌しながら、これにテトラヒドロフラン中 ＩＭ水素化リチウムアルミニウム（Ａｌｄｒｌｃｈ、　４８５　ｍ　ｌ　）を、 １．５時間を要して添加した　この添加時の温度は０℃を越えないようにした。 混合物の温度を室温まで上昇させ、ついで１時間を要して還流ｆｆ１ｌｆまで加 温し、２．５時間還流を続けた　混合物を室温まで冷却し、フッ化ナトリウム（ ８９，６ｇ）を加え、攪拌をさらに０５時間続けた　混合物を冷却しく水浴）、 水（２３ｍｌ）をゆっ（りと加えた　攪拌をさらに０５時間続けた　沈殿をろ過 し、４０％メタノール−テトラヒドロフラン（２ｘ３００ｍｌ）で抽出した　ろ 液−洗液を真空中で濃縮すると無色の油状物が得られ、これは空気および光にさ らすと急速に暗色を呈し、直ちに使用した（例６４）　このサンプルを室温１０ ．２ｍｍＨｇで乾燥して淡黄色の油状物を得た　’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ ）は例２２に記載した鏡像異性体の場合と同一であった　６　：　５．６７　（ ｍ、２．ｃＨ＝ｃＨ）、３．８−３．７　（ｍ、１．ｃＨＮ）、３．３２　（ｄ 、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３．１８を中心としたり、Ｏ交換可能な広いピークと重複、 ＣＨ２Ｏ，ＯＨ，ＮＨ，および溶媒中のＨ，Ｏ）、２．６８−２．５６　（ｍ、 。 １．１ｌ−１）　、２．２８−２．１８　（ｍ、　１．１／２ＣＨ２）　、１． ０８−０．９８　（ｍ、　］。 １／２Ｃ１（、）　；マススペクトル（ＣＩ）：１１４　（Ｍ＋１）；［（ｌ　 ］’０５．ｌｅ＋　５５．　Ｏｏ　［（Ｉ　］／％、、ｇ＋　５８．３１１．［ （Ｉ　］１ＩＯｓ４１１＋６７４°。 ［Ｃｌ”＋３．ｌ＋１１９”　（ｃ＝０．２４２．　メタノール）元素分析−Ｃ ６Ｈ＋ＩＮＱ・０３１Ｈ２０として計算値　Ｃ，６０，６９，Ｈ。 ９　８６、Ｎ、１１．８０．分析値　Ｃ，６１，＋２．　８．９．７９．　Ｎ、 １１．３８煕ニユ （ｌＲ，４ｓ＞−［４−（４，５−ジクロロ−２−ニトロアニリノ）−２−ジク ロペンチ例６３からのろ液−洗液を濃縮し、残った油状物にｔ−ブタノール（４ ００ｍｌ）を加えた。この溶液を３例３３の方法による。１．２．４−トリク０ ロー５−ニトロベノゼノ（７１，３ｇ、９７％として０３１５ミリモル、　Ａｌ ｄｒｌｃｈ）との縮合に用いた　反応混合物から揮発性物質を真空下に蒸発させ たのち、ノリ力ゲル上クロマトグラフィーに付し、ｌ　１ヘキサン−酢酸エチル およびＷｈ１１１エチルで溶出したノリ力ゲル上の粗生成物の再クロマトグラフ ィーは、４〜６％メタノール−クロ。 ホルムでの溶出によって行った　生成物を含有する分画から溶媒を蒸発させると 赤色を帯びた固体５８ｇが生成した　この固体を酢酸エチル−ヘキサンから再固 化すると（ｌＲ，４ｓ）〜［４１４，５−ジグ０ロー２−ニド０アニリノ）−２ −ジクロペノテンー１−イルコメタノールが黄色の粉末として得られた［３４． ５ｇ、（−’）−（ｌＳ、４Ｒ）−４−アミノ−２−７クロベンテンーｌ−カル ボッ酸から３６％］、融点９５−９７℃　’Ｉｌ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）お よびマススペクトル（ｃｌ）は。 例５３に記載の鏡像異性体の場合と同一であった　〔α］”％ｓｓ　ｌ　９５” 　。 ［αｐｏ６．＾−２１７’　、［α］”ｓ４ｇ　３２６°　（ｃ＝０．３５０． 　メタノール）。 元素分析、ＣＩ！ＩＨｌ＊Ｎ　２ｃ　ＩｉＯｓとして貢１算値　Ｃ，４７，５５ ，Ｈ，３，９９，Ｎ。 ９．２４．Ｃ１，２３，３９，分析値　Ｃ，４７，５６，Ｈ，４，０１，Ｎ、９ ．２５゜Ｃ１，２３，３０ カラム（上記）を続いて溶出するとさらに黄色の粉末（１８，０ｇ、１９％）が 得られ、’Ｈ−ＮＭＲは、さらに、約１５％の（ｌＲ，４ｓ）−［４−（２，５ −ジクロロ−４−ニトロアニリノ）−２−ジクロベンテ／−１−イル］メタノー ルが夾雑した標記化合物であることを示した 皿立盈 （ｌＲ，２ｓ、３ｓ、５ｓ）−３−（アセトキノメチル）−５−（４，５−ジク ロロ−２−ニトロアニリノ）−１゜２−ジクロペノタノノイルノアセテートおよ び（ＩＳ、２Ｒ。 ３　Ｓ、５５）−３−（アセトキンメチル）−５−（４，５−ジクロロ−２−ニ トロアニリノ）−１２−７クロペノタンジイルジアセテート（］　Ｒ，４Ｓ）− ［４−（４，５−ジクロｏ−２−ニドＯアニリノ）−２−７クロペンテ／−１− イル」メタノール（１７，００ｇ、５６．１ミリモル）をヒドロキシル化し。 ］・リオールの混合物を例３８と同様にしてアセチル化した　アセチル化後に単 離されたｍｓ２の赤色の油状物をノリ力ゲル上クロマトグラフィーに付すと、標 記化合物のｒ１合物が２％メタノール−クロロホルムで溶出した　酢酸エチル− ヘキサ／から分別結晶すると、（ＩＲ，２Ｓ、３Ｓ、５Ｓ）−３−（アセトキノ メチル）−５−（４，５−ジクロロ−２−ニトロアニリノ）−１，２−７クロベ ンタンジイルジアセテートが茜色の針状結晶として２回に得られた（１２．７８ ｇ、４９％）　融点１２７〜１２８℃　’）Ｉ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｃｌう）お よびマススペクトル（ＣＩ）は例１に記載のラセミサメプルおよび例５５に記載 の鏡像異性体の場合と一致した　〔α〕ノ０６１１１１＋　＋　０６’　、［α ］”ｓｔｓ＋　１１９１′、［α］”ｓ４ａ＋　１８４°　（ｃ＝０．２７５． 　メタノール） 元素分析、Ｃ，、ｌＩ□。ＮｊＣＩ２０いとして計算値　Ｃ，４Ｂ、６７、Ｈ， ４，３５，Ｎ。 ６．０５．　Ｃ１，１５，３＋、分析値　Ｃ，４６，７４，）１．４．４０．　 Ｎ、６．０９゜Ｃ１，＋５．２２ 母液内容物の酢酸エチル−ヘキサノからの分別結晶を続けると、（ＩＳ、２Ｒ， ３Ｓ、５Ｓ）−３−（アセトキノメチル）−５−（４，５−ジクロロ−２−ニト ロアニリノ）１、ｉツクＯペノタンノイルジアセテートが槓色の結晶（２，４５ ｇ、１０％）が得られた　耐重１２２〜１２４℃、’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ 、）は例６１に記載のキラルサノプルの場合と一致した。 母液を合せて蒸発させると、標記化合物の約１　：　ｌ　（’Ｈ−ＮＭＲによる ）７１合物さらに９．５０ｇ　（４０％）が得られた二立互 （ＩＲ，２Ｓ、３Ｓ、５Ｓ）−３−（アセトキンメチル）−５−（５，６−ジク ロロ−１１（−ペッツ−イミダゾール−Ｉ−イル）−１，２−７クロペンタンノ イルンアセテート（ｌＲ，２ｓ、３ｓ、５ｓ）−３−（アセトキノメチル）−５ −（４，５−ジクロロ−２−ニトロアニリノ）−１，２−７クロペノタンジイル ノアセテートを例２と同様にして憚記化合物に変換した　ギ酸で処理したのち、 粗生成物を７リカゲル上クロマ１−クラフィーに付し、１０％酢酸エチル−ヘキ サノから溶出した　生成物含有分画を菟発させると、（ｌＲ，２ｓ、３ｓ、５ｓ ）−３−（アセトキノメチル）−５−（５゜６−ジクロロ　ＩＨ−ペッツ゛イミ ダゾールー１−イル）−１，２−７クロベンタンノイルノアセテートが白色の固 体泡状物（酢酸エチルから）として得られた（１．８５ｇ。 ９５％）、’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ＋ｔ）およびマススペクトル（ＣＩ）は 例２に記載のラセミ体および例５６に記載の鏡像異性体の場合と一致した。 ［α］２°５ａｓ２５．５’、［（ＴｌＩＩＯ６７８２７，０’、［ｄ］”５４ ｇ３１．２’Ｃｃ−０，３３３，メタノール） 元素分析、Ｃ１゜Ｈ２゜Ｎ、Ｃｌ１ｌＯ，として計算値　Ｃ，５１，５４，Ｈ， ４，６４，Ｎ。 ６．２０．　Ｃ１，１５，６８，分析値　Ｃ，５１，２９，Ｈ，４，６９，Ｎ、 ６．＋９゜（ｌＲ，２ｓ、３ｓ、５ｓ）−３−（アセトキンメチル）−５−（４ ，５−ジクロロ−２−ニトロアニリノ）−１，２−ジクロペンタンノイルジアセ テートおよび（ＩＳ、２Ｒ。 ３　Ｓ、５５）−３−（アセトキンメチル）・−５−（４，５−フクロロー２− ニトロアニリノ）−１，２−７クロペンタンノイルンアセテートの約１・１混合 物（４，３０ｇ、９．２８ミリモル）をｌ　ｌ　１水−エタノール−メタノール （１００ｍｌ）中炭酸ナトリウム（９７ｍｇ）により室温で２４時間脱アセチル 化した　ｐＨを酢酸で７に１！４整し、ｆ１発性物質を真空中で除去した。残っ た固体をメタノールで抽出したメタノールのろ液を真空中で蒸発乾固した　残っ た固体を、エタノール（５５ｍ１）−水（２０ｍｌ）に溶解し、ｐＨを硫酸で５ 〜６に調整して、鉄粉（３２５メ−７）、、９９．９％、＾１ｄｒｉｃｈ、５． １８　ｇ、９３ミリ当量）と硫酸鉄（ＩＩ）七水和物（＾１ｄｒｉｃｈ、９８↓ ％、１．３０ｇ、４．５８ミリ当量）とともに４時間還流した固体をろ過し　エ タノールのろ液および洗液を濃縮して油状物を得た　オルトギ酸トリエチルエス テル（５５ｍｌ）、およびメタ／スルホン！１１（０，０５ｍ１）を油状物に加 え、得られた溶液を室温で１８時間攪拌した　真空中で濃縮すると。 油状物が残り、これをＩＮＩ！！ＷＩ（５０ｍｌ）−ジオキサン（５ｍｌ）に再 溶解した２　５時間後に、ｌ入水酸化ナトリウムでｐＨを７にｍｕし、揮発性物 質を真空中で蒸発させた　残った固体をノリ力ゲル上クロマトグラフィーに付し た　１０〜１２％メタノール−クロロホルムで溶出すると、（ＩＳ、２Ｒ，３Ｓ 、５Ｓ）−５−（５，６−ノクＯローＩＨ−ベンゾイミダゾール−１−イル）− ３−（ヒドロキシメチル）１．２−ジクロペノタ７ノオールを含む分画が得られ 、これを酢酸エチル−ヘキサノから結晶化して、白色の結！（５４０ｍｇ、１８ ％）として単離した、融点２０１〜２０２℃　’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｌｌ ）δ８．４２．８．０７および７．９２（すべてＳ、それぞれ１．３ベンゾイミ ダゾールＣｌ１１．　５．１−４８　（ｍ、５．０２でｄ、Ｊ−５，７Ｈｚおよ び４９３でｄ、Ｊ＝３．９Ｈ２とｉａ、計３．ＮＣＨおよび２０Ｈ）、４．５４ 　（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１．０Ｈ）、４．２−４．０（ｍ、２．２０ｃＨ）、 ３．７５−３．４５（ｍ、２．ｃＨｔｏ）。 ２．４−１．９　（ｍ、３．ｃｔ（、およびＣＨ）＋７ススベクトル（ＣＩ）： ３１７（Ｍ’ｌ）　：ｆ（＋ｉ”ｓ。６１．４’　、［ａｌ”ａｙｓ　６３．１ ’、　［ａＰ％ａａ　７２９’（ｃ　＝　０．３５０．　メタノール）元素分析 、ＣＩ、ｌ）Ｉｔ４ＮｚＣ１ｇＯｓとして計算値　Ｃ，４９，２３，Ｎ２４．４ ５．Ｎ。 ８．８３．　Ｃ１，２２，３Ｂ、分析値　Ｃ，４９，２０，Ｈ，４，４５，Ｎ、 ８．７８゜Ｃ１，２２，３７ １０〜１２％メタノール−クロロホルムでカラムの溶出を継続すると、標記化合 物の混合物を含む分＋１．１．続いて、（ｌＲ，２ｓ、３ｓ、５ｓ）−５−（５ ，６−ジクｏ。 ＩＨ−ベンゾイミダノール−１−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１，２− ジクロペノタ７ノオールのみを含む分画が得られ、これを１０％メタノール−酢 酸エチルから結晶化して白色結晶（６０５ｍｇ、２１％）として単離した　融点 　２２１〜２２２℃　’）（−ＮＭＲおよびマススペクトル（Ｃ１）は例５７に 記載の繞像異性体の場合と同一であった　［（Ｉ］’°ｓｓｓ＋　１４．５’　 、［ａｌ”５７ｓ１−１５．２”、［（ＩＩ”ａ４ａ”１６．９”　（ｃ＝０． ２９０．　メタノール）元素分析、ＣいＨ、、Ｎ２Ｃｌ□０、として計算値　Ｃ ，４９，２３，１−１，４，４５，Ｎ。 ８８３、Ｃ１，２２，３６，分析値　Ｃ，４９，２９，Ｈ，４，４５，Ｎ、８． ８７゜！ｌＲ，２ｓ、３Ｓ、５Ｓ）−３−（アセトキノメチル）−５−（５，６ −フクロロー１１１−ベノゾイミタゾール・Ｉ−イル）−１２−ジクロペンタノ ジイルノアセテート（１，４０ｇ、２．９４Ｅリモル）を例３と同様にしてブロ ム化した　Ｊ１発性物質を真空中で除去し、残留物をノリ力ゲル上クロマトグラ フィーに付した　２０〜３０％ヘキサン−酢酸エチルで溶出した粗生成物は無色 の油状物として得られた。 油状物のクロロホルム溶液を水で洗浄して夾雑するコハク酸イミドを除去した。 クロロホルム溶液を乾燥しくｇＩ酸ナトリウム）真空中で蒸発乾固すると、標記 化合物が白色の固体泡状物（エタノールから）として得られた（７６０ｍｇ、５ ０％）、ＩＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　およヒマススベクトルＣＣＩＨ１例 ３に記載のラセミ体の場合と同一であった屓αｌ”ｅｓｓ＋４　ａ、ａｏＨＣＱ 　］”８７１＋４５．２”、　［α］”ｓａａ＋５２．２’　（ｃ＝０．３４５ ．　メタノール）。 元素分析、ＣｔｓＮ　ｔｓＮ　Ｊ　ｒＣ１１０６として計算値：　Ｃ，４３，７ ４，Ｈ，３，７１゜Ｎ、５．３４．ＣＩとしｒｔｔハロゲン、２０．２Ｂ、　分 析値　Ｃ，４３，７４，Ｈ。 ３．６９．Ｎ、５．３５．ＣＩとして総ハロゲ：／、２０．４１皿立旦 工」」じ」至」ユニ上ユＬ工Ｊ二５，６−二と四」Ｊヨ２ムロ１ノール−１−イ ル）−３−（ヒドロキシメチル）−１，２−シクロタンテンジオール（ｌＲ，２ Ｓ、３Ｓ、５Ｓ）−３−（アセトキンメチル）−５−（４，５−ジクロロ−ＩＨ −ベンツイミダゾール−１−イル）−１，２−７クロベンタンジイルンアセテー ト（６６０ｍｇ、１．２６Ｅリモル）を例４と同様にして脱アセチル化し、ｌ　 ｌエタノール−メタノールから固化させると標記化合物が白色の粉末として得ら れた＜４１５ｍｇ、　８３％＞　１会点２１３−２１６　℃、　’Ｈ−ＮＭＲ（ ＤＭＳＯ−ｄ、ンおよびマススペクトル（ｃｌ）は例４に記載のラセミ体の場合 と同一であつた。 ［α］２％ｎｏ＋　３５．９’　、［ａｌ”ｓｔ＠＋　３６．８＠、　［ａｌ” ｓａ６＋　４２．　Ｉ　”　（（ｘＯ，３４０，メタノール） 元素分析、ＣＩ、Ｈ＋１Ｎ２ＢｒＣ１ｔＯａとして計算値：　Ｃ，３９，４３， Ｈ，３，３１゜Ｎ、７．０７．ＣＩとり、て総ハロゲ：／、２６．８６．　分析 値　Ｃ，３９，４８，Ｈ。 ３．２９．Ｎ、７．００．ＣＩとしｒ総／’Ｏゲ：／、２６．９０皿二四 」上土ユニ竺ユニ上二坦二ピュニ乙し二辷工却二辷三Σよりヨ２３−アミノジク ロペンテ／塩酸塩（Ｒ，Ｖｒｎｃｅ　＆　Ｓ、Ｄａｌｕｇｅ、ＪＪｅｄ、Ｃｈｅ ｔ、１９７４．＋７゜５７ｇ）（５，ｌＯｇ、４２．８ミリモル）、１．２．４ −）シクロロー５−ニトロベンゼノ（＾１ｄｒｉｃｈ、ｌ　Ｏ，Ｏｇ、４２．８ ミリモル）、および炭酸カリウム（９８％。 ＾１ｄｒｉｃｈ、１５．００　ｇ、１０７ミリモル）をｔ−ブチルアルコール（ １００ｍｌ）中　！！！素下素工４時間還流した　揮発性物質を真空中で蒸発さ せ、残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーに付した。標記化合物は２０〜３ ０％クロロホルム−ヘキサンで溶出し、ｔｔ色の粉末として得られた（５１．４ ｇ、４４％）、融点８５−８６℃　ＩＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）６８．２７ 　（ｓ、１．芳香族ＣＨ）。 ７．８８　（ｄ、Ｊ−７，３）１ｚ、１．ＮＨ）、７．４８　（ｓ、１．芳香族 ＣＨ）、８．２−５．８　（ｍ、１．＝ｃＨ）、６．０−５．８　（ｍ、１．＝ ｃＨ）、５．０−４．７　（ｍ、ｌ。 Ｎ　ＣＨ）　、２　、６−２　、２　（ｍ　、溶奴と重複、３．Ｃ）Ｉ）、１． ８〜１．５　（ｍ、１．１／２ＣＨ，）ｌマススペクトル（ＣＩ）：２７３元素 分析、Ｃ＋ｔＨ＋ｏＮ、Ｃ１ｔＯｔとして計算値　Ｃ，４８，３７，Ｈ，３，６ ９，Ｎ。 １０．２６．Ｃ１，２Ｓ、９６．　分析［：Ｃ，４８，３９，Ｈ，３，７２，Ｎ 、１０．２８゜（土）−４，５−ジクロロ−Ｎ−（２−ジクロペンテン＝１−イ ル）−２−ニトロアニリンｉ、３０ｇ、２３．１ミリモル）を例３８と同様にし てヒドロキシル化した。揮発性物質を真空中で蒸発させ、残留物をノリ力ゲル上 クロマトグラフィーに付した　標記化合物の１合物は１０％メタノール−クロロ ホルムで溶出し、橙色の固体として得られた（７．００ｇ）　エタノール−水か ら結晶化すると（±）−（Ｉｓ′″、２Ｒ−，３Ｒ”）−３−（４，５−ジクロ ロ−２−ニトロアニリノ）−１，２−ジクロタンテンノオールが１色の粉末とし て得られた（４．０３ｇ、５７％）融点　１３４〜１３６℃　’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ ＭＳＯ−ｄ、）６８．７２　（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、ＩＮ）（）、８．２５およ び７３６くいずれもＳ、各１．２芳香族ＣＨ）、５．２５　（ｄ。 Ｊ＝４．５）（ｚ、１．ＯＨ）、４．８０　（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１．ＯＨ） 、４．１４−３．８ｆｉ　（ｍ、３．２０ｃＨおよびＩＮｃＨ）、２．２−２． １　（ｍ、１．ｃＨ）。 １．８−１．４　（ｍ、３．ＣＨおよびＣＨ＋＋）；７ススベクトル（ＣＩ）： ａｏ７（Ｍ＋１） 元素分析、Ｃ，、Ｈ□汎、Ｃ１，０４として計算値：Ｃ，４３，０２，Ｈ，３， ９４，Ｎ。 ！１．１２．　Ｃ１，２３，０９，分析値・Ｃ，４３，０９，Ｈ，３，９９，Ｎ 、９．０３゜Ｃ１，２３，０３ 母液をａ縮するとさらに橙色の固体（２，８６ｇ）が得られ、その’Ｈ−ＮＭＲ は（±）−（ＩＲ’″、２３′″、３Ｒ”）−３−（４，５−ジクロロ−２−ニ トロアニリノ）　−１，２−ノクロペノタノジオール（ＮＭＲスペクトルは例１ ６に記載）と、（±）−（Ｉｓ”、２Ｒ”、３　Ｒ−）−３−（４，５−ジクロ ロ−２−二トロアニリノ）−１，２−シクロタンテンジオールの約ｌ　ｌ混合物 であることを示した皿ヱヱ （土）−（ＩＳ”、２Ｒ“３Ｒ”）−３−（５，６−ジクロｏ−ＩＨ−ベンゾイ ミダゾール−■−イル）−１，２−ジクロペンタンノオールイソプロパノール（ ２５０ｍｌ）中、（±）−（ｌ　Ｓ″″、２Ｒ”、３Ｒ’″）−３−（４，６ノ クロロー２−ニトロアニリノ）−１，２−シクロタンテンジオール（３，７７ｇ 、１２３ミリモル〉を、ラネーニッケル（＾１ｄｒｉｃｈ、中性になるまで予め 水洗、約１ｌｓｐ）とともに、パール振盪器上水素（５０ｐｓｉ）下に２時間振 盪した。この時占で水素の取り込みは停止した。ＴＬＣ（シリカゲル、メタノー ル−クロロホルム／＋１１０）は出発原料より小さいＲ１に１個のスポットを示 した）、触媒をろ去しくセライト）、揮発性物質を真空中で蒸発させると、ガラ ス状物質が残り。 これをギ酸（６５ｍ　ｌと４０分間還流した）ギ酸を蒸発させ、残った油状物を エタノール（５０ｍｌ）中に溶解し、５Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨを１３にＩＩ ４整した　室温で１８時間Ｗｉ拌後、ｐＨを塩酸で７に調整し、揮発性物質を真 空中で蒸発させて除去した　残留物をメタノール中で磨砕した。メタノール溶液 を蒸発乾固すると、生成物とある種の塩を含む白色の固体（７，４１ｇ）が得ら れた。この固体の−１（１，０５ｇ）をノリ力ゲル上クロマトグラフィーに付し た。生成物は６〜８％メタノール−クロロホルムにより溶出し、白色の粉末とし て得られた。これをエタノールから固化させた（３５０ｍｇ）　融成　１８０〜 １８２℃　ｌ　）（−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄう）６　：　８．４６．８．０８およ び７９３（すべてＳ、各１．３芳香ＲＣ＋Ｈ，４，９６（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、 １．ＯＨ）、４．９２−４．８５　（ｍ、１゜ＮＣｔｌ）、４．８１　（ｄ、Ｊ −５，９Ｈｚ、１．ＯＨ）、４．１９−４．１１　（ｍ、１．０Ｃｔ（）、４． ０８−３．９３　（ｍ、１．０ｃ）Ｉ）、２．３８−２．０４　（ｍ、２．ｃＩ −Ｌ）、２．０３−１．７２　（ｍ、２．ｃＨｔ）；マススペクトル（ＣＩ）： ２８７　（Ｍ＋１） 元素分析、Ｃ＋２日＋２ＮｔＣＩｇＯ，ａとシテ計算値　Ｃ０５０，１９，Ｈ， ４，２１，Ｎ。 ９．７６、Ｃ１，２４，６９，分析値　Ｃ，５０，１８，Ｈ，４，２４，Ｎ、９ ．７４゜Ｃ１，２４，６０ 匠ヱ旦 （１−（！Ｓ−，２Ｒ／”、３Ｒ＋）−３−（２−ブ０モー５．６−ジクｏｏ− ＩＨ−ベノゾイミダゾ−ル−１−イル）−１，２−ジクロペンタンノイルノアセ テート（九）−（ｌｓ”、２Ｒ”、３Ｒ”）−３−（５，６−ジクロローＩＨ− ベンゾイミダゾール−１−イル）−１，２−ンクｏヘン９７シｔ−ル（３，００ ｇ、ｌ　Ｏ，５ミ’Ｊモル）　ヲｇ４３９と同様にしてアセチル化し、ブロム化 し、ｅＡ記化合物をノリ力ゲル上りロマトグラフィーに付し、１％メタノール− クロロホルムで溶出して、黄褐色固体泡状物としての生成物２．８６ｇ　（６６ ％）を得た　このす／プルをさらに、ノリ力ゲル上クロマトグラフィーに付し、 １０％ヘキサノ−クロロホルムで溶出し、メタノールから再固化させて精製する と、（±）−（ＩＳ”、２Ｒ“、３Ｒ−）−３−（２−ブロモ−５（）−ジクロ ロ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−１，２−ジクロペンタノジイルノ アセテートが黄色の粉末として得られた　融１￥　２０３〜２０５℃　’　Ｈ− ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、ｌ）δ　８０３および７．９３（いずれもＳ、各１．２ 芳香族Ｃ１（）、５．４３−５．３３　（ｍ、３．ＯｃＨおよびＮＣＨ）、２． ６９−２、ｌｉ　２　（ｍ、　１．１／２ＣＩＩ□）　、２　２８−２．０９　 （ｍ、６．ＣＨ，、ＣＨおよびＣ＋］ａ）。 １　５４−１　５１　（ｍ、３．ｃＨ，）ニアススベクトル（ＣＩ）：４５５（ ７，１）。 ４５３　（４７）　。 （＋００）、４９９　（Ｍ＋１） 九１分析　Ｃｌ６１’ｌｌｓ八ｇ（−ｈＢｒｏｌとして計算値　Ｃ，４２，６９ ，Ｈ，３，３６゜＼　＋ｉ、２２．ＣＩとし１：ｉｉｉハロゲ：／、２３．６３ ．　分析値　Ｃ，４２，７７、Ｉ＋。 ３．３４Ｊ、Ｎ、６．＋７．Ｃ１どして紅ハロゲ／、２３．６２、　、ム＆ｌ＋ 　ＰＣＴ／ＧＢ　９３１００４７９フロントページの続き （８１）指定回　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。 ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ 、ＴＤ。 ＴＧ）、ＡＵ、ＢＢ、ＢＧ、　Ｂ＊、ＣＡ、ＣＺ、ＦＩ。 ＨＵ、Ｊ　Ｐ、　ＫＰ、　ＫＲ，ＬＫ、　ＭＧ、　ＭＮ、　ＭＷ、　ＮＯ，ＮＺ 、ＰＬ、Ｒ○、　ＲＵ、ＳＤ、　ＳＫ、　ＵＡ、　ＵＳ（７２）発明者　タウン ゼント、ルロイ　ビー。 アメリカ合衆国　４８１０５　ミシガン州アンアーバー、イースト　ドラック　 プレース３３１７ （７２）発明者　ドラック、ジョン　チャールズアメリカ合衆国　４８１０５　 ミシガン州アジアーバー、バリスター　ロード　１３７２（７２）発明者　グツ ド、スチーブン　スペンサーアメリカ合衆国　２７７０５　ノースカロライナ州 ダーハム、アンナンデール　ロード（７２）発明者　ダルッジ、スーザン　メリ イアメリカ合衆国　２７５１４　ノース　カロライナ州チャペル　ヒル、アザレ ア　ドライブ２９７ （７２）発明者　マーチン、マイクル　トラ−アメリカ合衆国　ノースカロライ ナ州ダーハム、ゲイトウッド　ドライブ　５０１９

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）および（Ｉ−１）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼（ Ｉ−１）［式中． Ｒ１はＨ，ＣＨ３またはＣＨ２ＯＨであり，Ｒ２はＨもしくはＯＨであり，Ｒ３ はＨもしくはＯＨであるか，またはＲ２およびＲ３は両者で結合を形成し， Ｒ４はＨ，Ｃｌ，Ｂｒ，ｌ，Ｃ１−４アルキル，Ｃ３−７シクロアルキル，Ｃ３ −７シクロアルキルＣ１−４アルキル，Ｃ１−４パーフルオロアルキル（たとえ ばトリフルオロメチル），ＮＨ２，Ｃ１−４アルキルアミノ；Ｃ１−４ジアルキ ルアミノ，Ｃ３−７シクロアルキルアミノ，ジＣ３−７シクロアルキルアミノ， Ｎ−Ｃ１−４アルキル−Ｎ−Ｃ３−７シクロアルキルアミノ，Ｎ−Ｃ１−４アル キル−Ｎ−Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキルアミノ，ジＣ３−７シクロ アルキルＣ１−４アルキルアミノ，Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキルア ミノ，Ｎ−Ｃ３−７シクロアルキル−Ｎ−Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アル キルアミノ，ＳＨ，Ｃ１−４アルキルチオ，Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキ ルチオ，ＯＨ，Ｃ１−４アルコキシ，Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルコキシま たはＣ６−１０アリールＣ１−４アルキルであり， Ｒ５，Ｒ６およびＲ７は，それぞれ独立に，Ｈ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，ｌ，ＣＦ３お よびＣＨ３から選はれる、 ただし，Ｒ１，Ｒ２およびＲ３の少なくとも１個はＯＨであるかまたはＯＨを含 有する］の化合物、およびそれらの医薬的に許容される誘導体２．Ｒ４はＣＨ３ ，Ｃ１またはＢｒであり，Ｒ５はＨであり、Ｒ６およびＲ７はそれぞれＣｌであ る「請求項１」に記載の化合物３．（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（２−ブ ロモ−５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−レイル）−３−（ヒ ドロキシメチル）−１，２−シクロベンタンジオールおよびそれらの医薬的に許 容される誘導体４．医学的治療に使用するための「請求項１」に記載の式（Ｉ） および（Ｉ−１）の化合物およびそれらの医薬的に許容される誘導体５．ウイル ス感染症の処置または予防に使用するための「請求項１」に記載の式（Ｉ）およ び（Ｉ−１）の化合物およびそれらの医薬的に許容される誘導体６．サイトメガ ロウイルス感染症の処置または予防に使用するための「請求項１」に記載の式（ Ｉ）および（Ｉ−１）の化合物およびそれらの医薬的に許容される誘導体 ７．ウイルス感染症の処置または予防用医薬の製造における「請求項１」に記載 の式（Ｉ）もしくは（Ｉ−１）の化合物またはそれらの医薬的に許容される誘導 体 ８．ヘルペスウイルス感染症患者の処置または予防方法において，「請求項１」 に記載の式（Ｉ）もしくは式（Ｉ−１）の化合物またはそれらの医薬的に許容さ れる誘導体の有効量で患者を処置する方法９．ヘルペスウイルス感染症はサイト メガロウイルス感染症である「請求項８」に記載の方法 １０．「請求項１」に記載の式（Ｉ）もしくは（Ｉ−１）の化合物またはそれら の医薬的に許容される誘導体の少なくとも１種と，医薬的に許容される担体また は賦形剤の少なくとも１種からなる医薬製剤１１．「請求項１」に記載の式（Ｉ ）および（Ｉ−１）の化合物の単独またはそれらの鏡像異性体との混合物，なら びにそれらの医薬的に許容される誘導体の製造方法において， （Ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）の化合物またはその鏡像異性体を ａ）式Ｒ４ＣＯ２Ｈ（式中，Ｒ４はＨ，Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４パーフ ルオロアルキルである）の化合物，または式Ｒ４Ｃ（ＯＲ）３（式中，Ｒ４はＨ ，Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４パーフルオロアルキルであり，ＲはＣ１−４ アルキルである）の化合物と反応させて、式（Ｉ）または（Ｉ−１）においてＲ ４はＨ，Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４パーフルオロアルキルである化合物を 形成させるか；またはｂ）シアノ−ゲンプロミドと反応させて，式（Ｉ）または （Ｉ−１）においてＲ４はＮＨ２である化合物を形成させるか；またはｃ）１， ｌ′−カルボニル−ジイミダゾールと反応させて、式（Ｉ）または（Ｉ−１）に おいてＲ４はＯＨである化合物を形成させるか；またはｄ）１，ｌ′−チォカル ボニル−ジイミダゾールまたはチオ尿素と反応させて，式（Ｉ）または（Ｉ−１ ）においてＲ４はＳＨである化合物を形成させるか；または（Ｂ） ａ）式（Ｉ）または（Ｉ−１）においてＲ４は水素である化合物を，式（１）ま たは（Ｉ−１）においてＲ４が別の基である他の化合物に変換させるか；または ｂ）式（Ｉ）または（Ｉ−１）において，Ｒ４がＣｌ，ＢｒまたはＩである化合 物を，式（Ｉ）または（Ｉ−１）においてＲ４が上に定義した別の基である他の 化合物に変換させるか；または （ｃ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）（式中，Ｒ４は水素であり，Ｒ５ ，Ｒ６およびＲ７は上に定義した通りである）の化合物もしくはその機能性均等 体を，式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）（式中，Ｒ１，Ｒ２およびＲ３はに 定義した通りであり，Ｌは離脱基である）化合物と反応させて，式（Ｉ）または （Ｉ−１）においてＲ４が水素である化合物を形成させ；ついで所望により，式 （Ｉ）または（Ｉ−１）の化合物をその医薬的に許容される誘導体に変換する方 法発明の詳細な説明