JPH07500349A - キノリン抗生物質の合成における中間体の製造 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 キノリン抗生物質の合成における中間体の製造発明の背景 本発明はキノリン抗生物質７−（１α、５α、６α）−（６−アミノ−３−アザ ビシクロ［３，１，０１ヘキシ−３−イル）−１−（２，４−ジフルオロフェニ ル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン− ３−カルボン酸及び関連の抗生物質化合物の合成における中間体の新規な製造方 法に関する。前記キノリン抗生物質７−（１α、５α、６α）＝（６−アミノ− ３−アザビシクロ［３，１，０］へキジ−３−イル）−１−（２，４−ジフルオ ロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチ リジン−３−カルボン酸は式 を有する。抗菌活性を示すこの化合物及び関連のアザビシクロキノリンカルボン 酸は、１９９０年７月１１日に出願されたアメリカ合衆国特許出願０７１５５１ ，２１２及び１９８９年８月１６日に出願され、１９９１年３月７日に公告され た国際特許出願ＷＯ９１１０２５２６の中で言及されている。２つの前記の出願 は本願と同一出願人であり、参考として本願にその全体が含まれている。

本発明の新規な方法は、上記の式■のキノリン抗生物質及びアザビシクロキノリ ンカルボン酸抗生物質の合成における中間体である式 の化合物を製造するのに使用してもよい。式■の化合物が上記のような抗生物質 化合物に転化され得る前記の方法はアメリカ合衆国特許出願０７１５５１，２１ ２及び国際特許出願Ｗ０９１１０２５２６に詳細に説明されている。

発明の要約 本発明は式 （式中、Ｒは（Ｃ１〜Ｃ１）アルキル、（ｃ３〜ｃ、）シクロアルキル又はベン ジルであり、前記ペンシル基のフェニル部分は、ハロ（例えばクロロ、フルオロ 、ブロモ又はイオド）、ニトロ、（Ｃ＋−Ｃｇ）フルキル、（Ｃ＋〜Ｃ５）７に コキン、アミノ及びトリフルオロメチルから独立して選択される１つ以上の置換 基と任意で置換され得る）の化合物の製造方法であり、式 （式中、Ｒは上記定義の通りである）の化合物を塩基の存在下でハロニトロメタ ンと反応させることを含む方法である。

本発明の好ましい実施例では、上記の方法によって形成される式■の化合物は、 式中のＲが（Ｃｔ〜Ｃｓ）アルキル又はベンジルである化合物である。より好ま しい実施例ではＲがベンジルである。

ここで使用される「ハロ」とぅ語は、クロロ、フルオロ、ブロモ又はイオドを指 す。

本発明はまた、上記のように形成される式■の化合物を還元剤と反応させて、式 （式中、Ｒは上記定義のとおりである）の化合物を形成することを更に含む上記 の方法に関する。

本発明はまた、式 （式中、Ｒは上記定義の通りである。）を有する化合物に関する。

本発明の方法及び本発明の化合物の製造は以下の反応スキームに例示されている 。反応スキーム及び以下の説明において他の指示がないならば、式１１■、■及 び■並びに置換基Ｒ及びＸは上記定義の通りである。

スキーム （Ｙｌ）　（Ｖｌｌ） 上記反応スキームは、上述のキノリン抗生物質の合成における有用な中間体であ る式■の化合物の製造を例示している。

上記スキームによれば、式■を有する化合物を塩基の存在下でハロニトロメタン 、好ましくはクロロニトロメタン（ＣＩ　ＧＨｚＮＯｔ）又はブロモニトロメタ ン（ＢｒＣＨ。

ＮＯ□）と反応させることによって、式■の対応する化合物が生じる。上記の反 応は普通、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）　、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳ Ｏ）又はジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）のような不活性、極性、非プロトン 性溶剤、エチルエーテル、グリム又はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような不 活性エーテル系溶剤あるいはベンゼン、トルエン又は塩素化ベンゼンもしくはト ルエンのような別の不活性溶剤中で実施される。トルエンが好ましい。適切な反 応温度は約−７８℃〜約８０℃の範囲であり、約Ｏ℃が好ましい。塩基を最後に 添加するのが好ましい。適切な塩基の例には、炭酸カリウム又は炭酸ナトリウム のような炭酸塩基、２−ｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメ チルペルヒドロ−１，３，２−ジアザ−ホスホリンのようなホスホリンアミド塩 基並びにトリエチルアミン、クアニジン（ｑｕａｎｉｄｉｎｅ）、ジイソプロピ ルエチルアミン、テトラメチルクアニジン、１．８−ジアゾビシクロ−［５，４ ，０１ウンデク−７−エン（Ｄ　Ｂ　Ｕ）及び１．５−ジアゾビシクロ−［４， ３゜０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）のようなアミン塩基が包含される。アミン塩 基を使用すること及び、最も好ましくはＤＢＵを使用することが有利である。

上記のように形成された式■の化合物の還元によって式■の対応する化合物が生 じる。適切な還元剤にはボラン／硫化ジメチル、ボラン／ＴＨＦ、水素化ホウ素 ナトリウム及び三フッ素化ホウ素・エテレート（ｅｔｈｅｒａｔｅ）混合物が包 含される。好ましい還元剤は、ボラン／ＴＨＦである。還元は典型的には約り５ ℃〜約９０℃の範囲の温度で、グリム、ジグリム、ジエチルエーテル、ジイソプ ロピルエーテル又はＴＨＦのような不活性エーテル系溶剤中で実施される。約６ ６℃でＴＨＦ中で実施するのが好ましい。

生じた式■の化合物は、金属及び無機酸で処理することによって対応する式Ｖの アミンに転化し得る。好ましい金属は亜鉛である。適切な無機酸には塩酸、硫酸 が包含される。塩酸が好ましい。上記の反応は一般的に、エタノール、メタノー ル、１−プロパツール又は２−プロパツールのような低級アルコール溶剤、好ま しくはエタノール中で、約り℃〜約８０℃の温度、好ましくは約２５℃で実施さ れる。

次いで対応する式■の化合物（式中、Ｘは窒素保護基である）は、適切な窒素保 護基を式Ｖの化合物の置換されていないアミノ窒素（ａｍｉｎｏ　ｎ　ｉ　ｔ　 ｒｏｇｅｎ）に添加することによって形成される。いくつかのよ（知られた窒素 保護基が使用され得る。上記の基には（Ｃｚ〜Ｃｓ）アルコキシカルボニル、任 意に置換されるベンジルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シリル 、トリチル、ビニルオキシカルボニル、０−ニトロフェニルスルホニル、ジフェ ニルホスフィニル、ｐ−トルエンスルホニル及びベンジルが包含される。ジーｔ −プチルジカルボネート又は２−ｔ−ブトキシカルボニルオキシイミノ−２−フ ェニルアセトニトリルを使用すると有利である。窒素保護基の添加は普通、塩化 メチレンもしくは１，２−ジクロロエタンのような塩素化炭化水素溶剤又は、グ リム、ジグリムもしくはＴＨＦのようなエーテル系溶剤中で、トリエチルアミン 、ジイソプロピルエチルアミンもしくはピリジン、好ましくはトリエチルアミン のようなアミン塩基の触媒量の存在下又は不在下で、約り℃〜約５０℃の温度、 好ましくは約２５℃で実施される。

Ｒがベンジルである時、前段階で形成された式■の化合物からの水素化分解によ るＲ基除去によって、式■の所望の化合物が生じる。これは一般的には、式中Ｒ がベンジルである式■の化合物を、パラジウム、プラチナ又はロジウムのような 貴金属触媒（ｎｏｂｌｅ　ｃａｔａｌｙｓｔ）の存在下で、約Ｑｐｓｉ〜約２０ ００ｐｓ　ｉ、好ましくは約５０ｐｓｉの圧力で水素ガスと反応させることによ って実施される。炭素上のパラジウム又は炭素上の水酸化パラジウムが好ましい 。温度は約２０℃から約８０℃の範囲で、好ましくは約２５℃である。溶剤は普 通低級アルコール、好ましくはメタノールである。

Ｒが（Ｃ＋〜Ｃｓ）アルキル又は（Ｃｓ〜Ｃｓ）シクロアルキルであるとき、Ｒ 基はα−クロロエチルクロロホルメート（ＡＣＥ−ＣＩ）との反応によって除去 され得る。（Ｏｔ　ａｌ、、Ｐｕｒｅ＆Ａｐｐ１．Ｃｈｅｍ、、６０　（１１） 、１７１５〜２４　（１９８８）参照）式■の化合物が式■を有するキノリン抗 生物質及び関連のアザビシクロキノリンカルボン酸抗生物質を製造するのに使用 される方法は、１９９０年７月１１日に出願されたアメリカ合衆国特許出願０７ １５５１，２１２及び１９８９年８月１６日に出願され、１９９１年３月７日に 公告された国際特許出願Ｗ０９１１０２５２６で説明されており、両方の出願と も参考として本明細書にその全体が含まれている。

本発明の方法及び化合物を使用して合成され得る式■を有する抗菌性化合物及び 関連のアザビシクロキノリンカルボン酸抗生物質は、細菌感染を有するヒトを含 む動物の治療に有用である。それらは広範囲の細菌感染の治療、特にグラム陽性 菌菌株の治療に有用である。

アメリカ合衆国特許出願０７１５５１．２１２及び国際出願ＷＯ９１１０２５２ ６は上記の抗生物質化合物の適当な用量範囲及び投与方法を詳細に説明している 。また、上記の化合物の抗菌活性を測定し得る方法を説明している。

以下の実施例は本発明の方法及び化合物を示す。しかし本発明はこれらの実施例 の特定の詳細に限定されるものではないことが理解されるであろう。

Ｎ−ベンジルマレイミド（２４，３ｇ、１３０ｍｍｏｌ）及びブロモニトロメタ ン（１８，２ｍｌ、２６０ｍｍｏｌ）に２５０ｍ１のトルエンを添加し、混合物 を０℃に冷却した。頭上式撹拌機（ｏｖｅｒｈｅａｄ　５ｔｉｒｒｅｒ）で強く 撹拌しながら２００ｍ１のトルエンで希釈した１゜８−ジアザビシクロ［５，４ ，Ｏ］ラウンク−７−エン（ＤＢＵ）（５８ｍ１．３９０ｍｍｏｌ）を３０分か けて滴下添加した。反応物を室温で更に２時間撹拌し続けた。

トルエン層をデカントし、０．１ＭのＨ（ｌ溶液（２×１００ｍ１）で洗浄し、 硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯｎ）上で乾燥した。溶剤の蒸発によって１７％の収 率を表す５゜４ｇの生成物を得た。Ｍ、Ｐ、＝１１４〜１１５．５℃。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＪｓ）：　７．３１　（ｍ、５Ｈ，芳香族）、４．５４　（ ｓ、２Ｈ，ベンジル）、４．４７　（ｔ、ＩＨ。

α−ニトロ）　、３．３５　（ｄ、２Ｈ，３−環）実施例２ ２０ｍ１のＴＨＦ中の、実施例１で生じた１ａ、５ａ。

６α−３−ベンジル−６−二トロー２．４−ジオキソ−３−アザビシクロ［３， １，０］ヘキサン（２ｇ、８．１ｍｍｏｌ）にボラン−ＴＨＦ錯体（ＴＨＦ中の １Ｍ溶液３２゜４ｍｌ、３２．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３時間還流に加 熱した。反応物を室温に冷却しｌＱｍｌのメタノールを慎重に添加した。次いで 還流への加熱を１５分間繰り返した。次いで溶剤を蒸発して残留油を２００ｍ１ のＣＨ、ＣＩ、に溶解し、水（３Ｘ１００）で洗浄した。有機層をＭ　ｇ　Ｓ　 Ｏａｌで乾燥し蒸発し、収率９０％を表す１．５ｇの生成物（淡色の油）を得た 。’ＨＮＭＲ（ＣＤ　Ｃｌ　ａ）　ニア、３５〜７．１９　（ｍ、５Ｈ，芳香族 ）　、４．６３　（ｔ。

ＩＨ，ａ−ニドｏ）　、３．５９　（ｓ、２Ｈ，ベンジル）、３．１４（ｍ、２ Ｈ１５−環）、２．４９（ｍ、２Ｈ１５−環）、２．５１（ｍ、２Ｈ１３−環） 実施例３ １α、５α、６α−３−ベンジル−６−アミノ−３−アザビシクロ［３，１，０ ］へキサン ５０ｍ１中のエタノール中の、実施例２で生じた１α。

５α、６α−３−ベンジル−６−二トロー３−アザビシクロ［３，１，Ｏｌヘキ サン（６ｇ、２７．５ｍｍｏ２）に亜鉛粉（１８，０ｇ、２７５ｍｍｏｆ）を添 加した。反応温度が４０℃を越えないような割合で前記に１５０ｍ　ｌのＩＭの ＨＣＩ溶液を添加した（１時間）。反応物を室温で３時間撹拌した後セライトを 通してろ遇した。次いで溶剤を蒸発して厚く白い残留物を５００ｍ１のＩＭのＮ ａＯＨ溶液で３時間蒸解した。混合物を（２×３００ｍｌ）ＣＨ、ＣＩ、で抽出 し、合わせた有機層をブライン（３Ｘ　１００）で洗浄しＭｇ５Ｏ，上で乾燥し た。溶剤の蒸発によって７９％の収率を表す４．０６ｇの生成物を得た。ＩＨＮ ＭＲ（ＣＤＣＩｇ）：　７．３５〜７．２０　（ｍ、５Ｈ，芳香族）、４．６２ （幅広−重積、ＩＨ，α−ニトロ）、３．６０（ｓ、　２Ｈ１ベンジル）　、３ ．１４　（ｍ、２Ｈ，５−環）、２．５２　（ｍ、２Ｈ１５−環及びｍ　ｓ　２ 　Ｈ、シクロプロピル） 実施例４ １α、５α、６α−３−ベンジル−６−［（ｔ−プチルホルミル）アミノコ−３ −アザビシクロ［３，１，０］ヘキサン ５０ｍ１のＴＨＦ中の、実施例３で生じた１α、５α。

６α−３−ベンジル−６−アミノ−３−アザビシクロ［３゜１．０］ヘキサン（ ３，７５ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）にジーｔ−プチルジカルポナート（ｄｉｃａｒ ｂｏｎａｔｅ）（４，７８ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０， ２８ｍ１１．９９ｍｍｏ　１）を添加し、混合物を４時間撹拌した。次いで溶剤 を蒸発し、７５ｍ１の塩化メチレン（ＣＨ２ＣＩ　２）添加した。混合物を２０ ｍ１の水で洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　ＯＪ上で乾燥した。溶剤を蒸発し１００ｍ１の へキサンと置換した。すべての固形物が溶解するまで混合物を加熱し、２．５ｇ の活性化木炭を添加し、５分間加熱を続けた。炭素をろ過した。反応混合物を冷 却し形成された固体をろ過して空気中で乾燥した。生成物の重さは５．１ｇであ り収率８９％を表す。Ｍ、Ｐ、＝１３１〜１３２℃（白い針状物）。’ＨＮＭＲ （ＣＤＣＩｓ）：　７．２４　（ｍ１５Ｈ，芳香族）　、３．５４　（ｓ、２Ｈ ，ベンジル）、３．０６　（ｍ、２Ｈ，５−環）、２．９１（幅広、ＩＨ１α− アミド）　、２．４３　（ｍ、２Ｈ，５−環）、１．５２（ｍ、２Ｈ，３−環） 実施例５ １α　５α　６α−［（１−ブチルホルミル）アミノ］−３−アザビシクロ［３ ，１，０１ヘキサンメタノール５０ｍ１中の、実施例４で生じた１α、５α。

６α−３−ベンジル−６−［（ｔ−ブチルホルミル）アミノコ−３−アザビシク ロ［３，１，０］ヘキサン（２，０ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）に炭素上の水酸化ノ （ラジウム（Ｐｄ　（ＯＨ）ｓ／Ｃ）（５０％湿潤（ｗｅ　ｔ））（１，０ｇ、 ５０重量％）を添加した。混合物を５０ＰＳＩで６時間水素添加し、次いでセラ イトを通してろ過し、溶剤を蒸発させて収率９９％で１．３６ｇの生成物を得た 。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩり：３．２２〜２．９５　（ｍ、４Ｈ，５−環）、２． ６１（幅広、ＩＨ，アミド）　、２．３２　（ｍ、ＬＨ。

α−アミド）、１．６３（ｍ、２Ｈ１３−環）、１．４５（ｓ１９Ｈ，ブチル） 国際調査報告　６．Ｔ／ｌｌｅ　ａ、ｚｎｎｎｎ。

Claims (19)

【特許請求の範囲】
1. １．式 ▲数式、化学式、表あります▼（ＩＩＩ）（式中、Ｒは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル 、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル又はベンジルであり、前記ベンシル基のフェニ ル部分は、ハロ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ 、アミノ及びトリフルオロメチルから独立して選択される１つ以上の置換基と任 意に置換され得る）の化合物の製造方法であり、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中、Ｒは上記定義の通りである ）の化合物を塩基の存在下でハロニトロメタンと反応させることを含む方法。
2. ２．生じた式ＩＩＩの化合物は、式中のＲが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はベンジ ルである化合物である請求項１に記載の方法。
3. ３．Ｒがベンジルである請求項２に記載の方法。
4. ４．前記ハロニトロメタンがブロモニトロメタン又はクロロニトロメタンである 請求項１に記載の方法。
5. ５．前記方法が約−７８℃〜約８０℃の温度で実施される請求項１に記載の方法 。
6. ６．前記方法がベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフ ランから選択される溶剤中で実施される請求項１に記載の方法。
7. ７．前記溶剤がトルエンである請求項６に記載の方法。
8. ８．前記塩基が炭酸塩基、アミノ塩基及びホスホリンアミド塩基から選択される 請求項１に記載の方法。
9. ９．前記塩基が炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリ ウム、２−ｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒド ロ−１，３，２−ジアザ−ホスホリン、トリエチルアミン、クアニジン、ジイソ プロピルエチルアミン、テトラメチルクアニジン、１．８−ジアザビシクロ［５ ．４．０］ウンデク−７−エン及び１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン −５−エンから成る群から選択される請求項８に記載の方法。
10. １０．前記塩基が１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンで ある請求項９に記載の方法。
11. １１．前記方法によって形成される式ＩＩＩの化合物を還元剤と反応させて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）（式中、Ｒは請求項１に定義の通り である）の化合物を形成することを更に含む請求項１に記載の方法。
12. １２．前記方法によって形成される式１Ｖの化合物を亜鉛及び無機酸と反応させ て、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）（式中、Ｒは請求項１１に定義の通り である）を有する対応するアミンを形成することを更に含む請求項１１に記載の 方法。
13. １３．前記酸が塩酸又は硫酸である請求項１２に記載の方法。
14. １４．前記還元剤がボラン・テトラヒドロフラン錯体である請求項１１に記載の 方法。
15. １５．前記式（Ｖ）の化合物に窒素保護基を添加して式（ＶＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）（式中、Ｒは請求項１２に定義の通 りであり、Ｘは窒素保護基である）の化合物を形成することを更に含む請求項１ ２に記載の方法。
16. １６．前記式（Ｖ）の化合物をジ−ｔ−ブチルジカルボネート又は２−ｔ−ブト キシカルボニルオキシイミノ−２−フェニルアセトニトリルと反応させて式（Ｖ Ｉ）（式中、Ｘはｔ−ブトキシカルボニルである）の化合物を形成する請求項１ ５に記載の方法。
17. １７．式ＶＩ（式中、Ｒはベンジル又は置換ベンジルである）の化合物を製造し 、更に前記式ＶＩの化合物のＲ基を水素化分解によって除去して式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）（式中、Ｘは請求項１５に定義の 通りである）の化合物を形成することを含む請求項１５に記載の方法。
18. １８．式ＶＩ（式中、Ｒは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル又は（Ｃ３〜Ｃ６）シクロア ルキルである）の化合物を製造し、更に前記式ＶＩの化合物をα−クロロエチル クロロホルメートと反応させて式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）の化合物を形成することを含む請 求項１５に記載の方法。
19. １９．式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）又は▲数式、化学式、表等があり ます▼（ＩＶ）（式中、Ｒは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はベンジルであり、前記 ベンジル基のフェニル部分は、ハロ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１ 〜Ｃ６）アルコキシ、アミノ及びトリフルオロメチルから独立して選択される１ つ以上の置換基と任意で置換され得る）を有する化合物。