JPH0776586A

JPH0776586A - ピリジン化合物

Info

Publication number: JPH0776586A
Application number: JP16365494A
Authority: JP
Inventors: Takanori Oe; 孝範大江; Mitsuharu Sano; 光春佐野; Haruhito Kobayashi; 治仁小林; Kenji Chiba; 健治千葉; Hidemitsu Azuma; 秀光東
Original assignee: Japan Tobacco Inc; Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd
Current assignee: Japan Tobacco Inc; Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date: 1993-07-16
Filing date: 1994-07-15
Publication date: 1995-03-20

Abstract

(57)【要約】【構成】一般式【化１】（式中、環Ｘはピリジン環を、Ｙは硫黄、酸素を、
Ｒ¹、Ｒ²は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、
水酸基、シアノ、ハロアルキル、カルボキシ、アミノ、
カルバモイル、アルコキシカルボニル、フェニル、また
はＲ¹とＲ²が互いに結合してベンゼン環を形成する基
を、Ｒ³はフェニル、チエニルなどを、Ｒ⁴は水酸基、
アルキル、アルコキシ、アミノ、環状アミノまたはフェ
ニルを示す。）により表されるピリジン化合物またはそ
の塩。【効果】強い骨吸収抑制作用を示し、骨粗鬆症治療薬
として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は優れた骨吸収抑制作用を
有し、骨粗鬆症治療薬として有用な新規なピリジン化合
物またはその医薬上許容される塩に関する。

【０００２】

【従来の技術】骨粗鬆症とは骨質そのものの化学的組成
（有機質と無機質の割合）に変化をきたすことなく、単
位体積当たりの骨量が異常に減少した状態をさすひとつ
の症候群であり、骨中のタンパク、カルシウムおよびリ
ンの減少がその生理的な特徴である。

【０００３】この病態としての骨量減少には生理的老化
による骨量の減少も加わっているので、定義としては
「骨量減少が生理的老化による減少よりも著名なもの
で、腰背痛、病的骨折、椎体変形などの臨床症状を呈し
たもの」ということができる。

【０００４】骨粗鬆症は加齢とともに増加し、通常脊髄
を侵し、腰背痛および身長の短縮を起こす。特に進行し
た例では長管骨も侵されるので、時に骨折を起こす場合
もある。老年者にみられる大腿骨骨折の原因のほとんど
は老人性骨粗鬆症によるものであるといわれている。

【０００５】この骨粗鬆症の原因としては、閉経も含め
た内分泌の異常、栄養障害など多種多様であるが、これ
まで骨粗鬆症の治療薬として使用されているビタミンＤ
製剤、カルシウム製剤、カルシトニン製剤、ビスホスホ
ネイト製剤は対象が限定されたり、その効果が確実とは
いえない。また、女性ホルモン製剤については効果は期
待できるものの、長期使用による性器癌などの重篤な副
作用が問題である。したがって、より効果が確実で安全
性の高い骨粗鬆症治療薬の開発が強く望まれている。

【０００６】近年、上記製剤とは化学構造を全く異にす
るチオナフテン−２−カルボン酸誘導体あるいは３−フ
ェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体（イ
ソフラボン誘導体）が骨吸収抑制作用を有し、骨粗鬆症
の治療薬として有用であることが報告されている。[A.
J.Johannessonら、エンドクリノロジー(Endocrinology)
１１７巻、１５０８頁、特開昭６０−４８９２４号、
特開昭６０−５４３７９号、特開昭６０−１３２９１７
号、特開昭６０−１３２９７６号] 。

【０００７】さらに、骨吸収抑制作用を有する誘導体と
して、（シクロアルキルアミノ）メチレンビスホスホン
酸誘導体（特開平１−３０８２９０号）、ヘテロ環ビス
ホスホン酸誘導体（特開平２−１３８２８８号）、ベン
ゾフロキノリン誘導体（特開平２−６２８７８号）など
が報告されている。

【０００８】一方、本発明のようなピリジン化合物とし
ては３−ヒドロキシフロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−
カルボン酸エチルおよび３−ヒドロキシチエノ〔２，３
−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸メチルがジャーナル・
オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー(J.Heterocyc
lic Chem.)２３巻、１４６５〜１４６９頁、１９８６
年、同２４巻、８５〜９８頁、１９８７年にそれぞれ報
告されている。しかし、これらはいずれも合成上の興味
あるいは化学的反応性の確認のために合成されたもので
あり、薬理活性に関しては全く記載されていない。ま
た、本発明のようなピリジン化合物が骨吸収抑制作用を
有し、骨粗鬆症治療薬として有用であることは今まで全
く報告されていない。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】前記文献にて報告され
ているチオナフテン−２−カルボン酸誘導体あるいは３
−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン誘導体（イソフラ
ボン誘導体）の骨吸収抑制作用は弱く、骨粗鬆症の治療
薬としては決して満足できるものではない。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、より優れ
た骨粗鬆症治療薬を開発することを目的に種々のピリジ
ン化合物を合成し、その薬理作用について鋭意探索した
結果、優れた骨吸収抑制作用を有する新規なピリジン化
合物を見い出し、本発明を完成するに至った。すなわ
ち、本発明は一般式

【００１１】

【化２】

【００１２】（式中、環Ｘはピリジン環を、Ｙは硫黄原
子または酸素原子を、Ｒ¹，Ｒ²は同一または異なって
水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、水酸基、シア
ノ、ハロアルキル、カルボキシ、アルキルで置換されて
いてもよいアミノ、アルキルで置換されていてもよいカ
ルバモイル、アルコキシカルボニル、置換基を有してい
てもよいフェニル、またはＲ¹とＲ²が互いに結合して
ベンゼン環を形成する基を、Ｒ³はハロゲン、アルキ
ル、アルコキシ、水酸基、メルカプト、アルキルチオ、
アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアル
キル、シアノ、ニトロ、アシル、アルコキシカルボニ
ル、カルボキシ、アルキルで置換されていてもよいカル
バモイル、アルキレンジオキシ、シアノアルキル、アル
コキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アル
キルで置換されていてもよいカルバモイルアルキル、ハ
ロアルコキシから選ばれる１〜３個の置換基を有してい
てもよいフェニルまたは複素芳香環を、Ｒ⁴は水酸基、
アルキル、アルコキシ、式ＮＲ⁵Ｒ⁶ （式中、Ｒ⁵，Ｒ⁶は同一または異なって水素、アルキ
ル、アルキルで置換されていてもよいアミノアルキル、
置換基を有していてもよいフェニルまたは置換基を有し
ていてもよいアラルキルを示す。）、環状アミノまたは
置換基を有していてもよいフェニルを示す。）により表
されるピリジン化合物またはその医薬上許容される塩に
関する。

【００１３】本明細書において、Ｒ¹，Ｒ²におけるハ
ロゲンとはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、好ましくは塩
素を示す。Ｒ¹，Ｒ²におけるアルキルとは炭素数１〜
１０個、好ましくは炭素数１〜６個、より好ましくは炭
素数１〜４個の直鎖または分枝鎖状のアルキルであっ
て、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、第２級ブチル、第３級ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニ
ル、デシルなどがあげられ、特にメチル、イソプロピル
が好ましい。

【００１４】Ｒ¹，Ｒ²におけるアルコキシとは炭素数
１〜１０個、好ましくは炭素数１〜６個、より好ましく
は炭素数１〜４個の直鎖または分枝鎖状のアルコキシで
あって、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第２級ブトキ
シ、第３級ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキ
シ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、
デシルオキシなどがあげられ、特にメトキシが好まし
い。

【００１５】Ｒ¹，Ｒ²におけるハロアルキルとは、そ
のアルキル部が炭素数１〜４個、好ましくは炭素数１〜
３個、より好ましくは炭素数１〜２個の直鎖または分枝
鎖状のアルキルであって、たとえばフルオロメチル、ジ
フルオロメチル、ブロモメチル、クロロメチル、トリフ
ルオロメチル、トリフルオロエチル、ペンタフルオロプ
ロピルなどがあげられ、特にクロロメチルが好ましい。

【００１６】Ｒ¹，Ｒ²におけるアルキルで置換されて
いてもよいアミノにおける置換基としてのアルキルは、
炭素数１〜４個、好ましくは炭素数１〜２個の直鎖また
は分枝鎖状のアルキルであって、モノまたはジ置換され
ていてもよく、また当該アミノは環状であってもよい。
かかるアミノとしては、たとえばアミノ、メチルアミ
ノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、
プロピルアミノ、ジプロピルアミノ、イソプロピルアミ
ノ、ジイソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジブチルア
ミノ、イソブチルアミノ、ジイソブチルアミノ、第３級
ブチルアミノ、１−ピロリジニル、ピペリジノ、モルホ
リノなどがあげられ、特にアミノ、ジエチルアミノが好
ましい。

【００１７】Ｒ¹，Ｒ²におけるアルキルで置換されて
いてもよいカルバモイルにおける置換基としてのアルキ
ルは、炭素数１〜５個、好ましくは炭素数１〜３個、よ
り好ましくは炭素数１〜２個の直鎖または分枝鎖状のア
ルキルであって、モノまたはジ置換されていてもよく、
また当該アミノ部は環状であってもよい。かかるカルバ
モイルとしては、たとえばカルバモイル、メチルカルバ
モイル、ジメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、
ジエチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、ジプロ
ピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ジイソ
プロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、ジブチル
カルバモイル、ペンチルカルバモイル、ジペンチルカル
バモイル、１−ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカ
ルボニル、モルホリノカルボニルなどがあげられ、特に
カルバモイル、メチルカルバモイルが好ましい。

【００１８】Ｒ¹，Ｒ²におけるアルコキシカルボニル
におけるアルコキシ部は、炭素数１〜４個の直鎖または
分枝鎖状のアルコキシであって、たとえばメトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、
イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソ
ブトキシカルボニル、第３級ブトキシカルボニルなどが
あげられ、特にエトキシカルボニルが好ましい。

【００１９】Ｒ¹，Ｒ²における置換基を有していても
よいフェニルにおける置換基としては、１〜３個のハロ
ゲン（前記と同義）、水酸基、炭素数１〜４個のアルキ
ル（メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、第２級ブチル、第３級ブチルなど）、
炭素数１〜４個のアルコキシ（メトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、
第２級ブトキシ、第３級ブトキシなど）などがあげら
れ、好ましい置換基としては塩素、水酸基、メチル、メ
トキシであって、具体的には４−クロロフェニル、４−
ヒドロキシフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキ
シフェニルなどがあげられる。

【００２０】Ｒ³における置換基としてのハロゲンは前
記と同義であって、塩素、フッ素が好ましい。Ｒ³にお
ける置換基としてのアルキルは、前述したＲ¹，Ｒ²に
おける置換基を有していてもよいフェニルにおける置換
基としてのアルキルと同義であって、好ましくはメチ
ル、第３級ブチルである。

【００２１】Ｒ³における置換基としてのアルコキシ
は、前述したＲ¹，Ｒ²における置換基を有していても
よいフェニルにおける置換基としてのアルコキシと同義
であって、メトキシが好ましい。

【００２２】Ｒ³における置換基としてのアルキルチオ
は、そのアルキル部が炭素数１〜４個の直鎖または分枝
鎖状のアルキルであって、たとえばメチルチオ、エチル
チオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、
イソブチルチオ、第３級ブチルチオなどがあげられ、メ
チルチオが好ましい。

【００２３】Ｒ³における置換基としてのアルキルスル
フィニルは、そのアルキル部が炭素数１〜４個の直鎖ま
たは分枝鎖状のアルキルであって、たとえばメチルスル
フィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニ
ル、ブチルスルフィニルなどがあげられ、メチルスルフ
ィニルが好ましい。

【００２４】Ｒ³における置換基としてのアルキルスル
ホニルは、そのアルキル部が炭素数１〜４個の直鎖また
は分枝鎖状のアルキルであって、たとえばメチルスルホ
ニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチル
スルホニルなどがあげられ、メチルスルホニルが好まし
い。

【００２５】Ｒ³における置換基としてのハロアルキル
は、前述したＲ¹，Ｒ²におけるハロアルキルと同義で
あり、トリフルオロメチルが好ましい。Ｒ³における置
換基としてのアシルは、脂肪族アシル、芳香族アシル、
複素環アシルのいずれでもよく、脂肪族アシルとしては
炭素数２〜５個のアルカノイルが好ましい。かかるアシ
ルとしては、たとえばアセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、ピバロイル、ベンゾイル、フロイル、テノイル、ニ
コチノイル、イソニコチノイルなどがあげられ、アセチ
ルが好ましい。

【００２６】Ｒ³における置換基としてのアルコキシカ
ルボニルは、前述したＲ¹，Ｒ²におけるアルコキシカ
ルボニルと同義であり、メトキシカルボニルが好まし
い。

【００２７】Ｒ³における置換基としてのアルキルで置
換されていてもよいカルバモイルにおける置換基として
のアルキルは、炭素数１〜４個、好ましくは炭素数１〜
２個の直鎖または分枝鎖状のアルキルであって、モノま
たはジ置換のいずれでもよく、たとえばカルバモイル、
メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、エチルカ
ルバモイル、ジエチルカルバモイル、プロピルカルバモ
イル、ジプロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモ
イル、ジイソプロピルカルバモイル、ブチルカルバモイ
ル、ジブチルカルバモイルなどがあげられ、カルバモイ
ル、ジメチルカルバモイルが好ましい。

【００２８】Ｒ³における置換基としてのアルキレンジ
オキシは、そのアルキル部が炭素数１〜４個、好ましく
は炭素数１〜２個の直鎖または分枝鎖状のアルキレンで
あって、たとえばメチレンジオキシ、エチレンジオキ
シ、トリメチレンジオキシ、イソプロピリデンジオキ
シ、テトラメチレンジオキシなどがあげられ、メチレン
ジオキシが好ましい。

【００２９】Ｒ³における置換基としてのシアノアルキ
ルは、そのアルキル部が炭素数１〜４個の直鎖または分
枝鎖状のアルキルであって、たとえばシアノメチル、シ
アノエチル、シアノプロピル、シアノブチルなどがあげ
られ、シアノメチルが好ましい。

【００３０】Ｒ³における置換基としてのアルコキシカ
ルボニルアルキルは、そのアルキル部およびアルコキシ
部がそれぞれ炭素数１〜４個の直鎖または分枝鎖状であ
って、たとえばメトキシカルボニルメチル、メトキシカ
ルボニルエチル、メトキシカルボニルプロピル、メトキ
シカルボニルブチル、エトキシカルボニルメチル、エト
キシカルボニルエチル、エトキシカルボニルプロピル、
エトキシカルボニルブチルなどがあげられ、メトキシカ
ルボニルメチルが好ましい。

【００３１】Ｒ³における置換基としてのカルボキシア
ルキルは、そのアルキル部が炭素数１〜４個の直鎖また
は分枝鎖状のアルキルであって、たとえばカルボキシメ
チル、１−カルボキシエチル、２−カルボキシエチル、
３−カルボキシプロピル、４−カルボキシブチルなどが
あげられ、カルボキシメチルが好ましい。

【００３２】Ｒ³における置換基としてのアルキルで置
換されていてもよいカルバモイルアルキルは、そのアル
キル部および置換基としてのアルキルがそれぞれ炭素数
１〜４個の直鎖または分枝鎖状のアルキルであって、た
とえばカルバモイルメチル、１−カルバモイルエチル、
２−カルバモイルエチル、３−カルバモイルプロピル、
４−カルバモイルブチル、メチルカルバモイルメチル、
ジメチルカルバモイルメチル、メチルカルバモイルエチ
ル、ジメチルカルバモイルエチル、メチルカルバモイル
プロピル、ジメチルカルバモイルプロピル、メチルカル
バモイルブチル、ジメチルカルバモイルブチル、エチル
カルバモイルメチル、ジエチルカルバモイルメチル、エ
チルカルバモイルエチル、ジエチルカルバモイルエチ
ル、エチルカルバモイルプロピル、ジエチルカルバモイ
ルプロピル、エチルカルバモイルブチル、ジエチルカル
バモイルブチルなどがあげられ、カルバモイルメチル、
ジメチルカルバモイルメチルが好ましい。

【００３３】Ｒ³における置換基としてのハロアルコキ
シは、そのアルコキシ部が炭素数１〜１０個、好ましく
は炭素数１〜６個、より好ましくは炭素数１〜４個の直
鎖または分枝鎖状のアルコキシであって、たとえばクロ
ロメトキシ、２−クロロエトキシ、３−クロロプロポキ
シ、４−クロロブトキシ、５−クロロペンチルオキシ、
６−クロロヘキシルオキシ、７−クロロヘプチルオキ
シ、８−クロロオクチルオキシ、９−クロロノニルオキ
シ、１０−クロロデシルオキシ、トリフルオロメトキ
シ、トリフルオロエトキシなどがあげられ、２−クロロ
エトキシが好ましい。

【００３４】Ｒ³における複素芳香環は、たとえばチエ
ニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、
チアゾリル、オキサゾリル、インドリル、ピリジル、ピ
ラジニル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリル、チ
オナフテン−２または３−イルなどがあげられるが、特
にチエニルが好ましい。

【００３５】Ｒ⁴におけるアルキルは、前述したＲ¹，
Ｒ²におけるアルキルと同義であって、特にメチルが好
ましい。Ｒ⁴におけるアルコキシは、前述したＲ¹，Ｒ
²におけるアルコキシと同義であって、特にメトキシ、
エトキシが好ましい。

【００３６】Ｒ⁴における環状アミノは、複素原子とし
て酸素、硫黄または置換していてもよい窒素原子〔置換
基としては炭素数１〜４個のアルキル（前記と同義）、
フェニルアルキル（ベンジル、１−フェニルエチル、２
−フェニルエチルなど）、アシル（前記と同義）など〕
を有していてもよい５〜７員環であり、たとえば１−ピ
ロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、４
−メチル−１−ピペラジニル、４−ベンジル−１−ピペ
ラジニルなどがあげられる。

【００３７】Ｒ⁴における置換基を有していてもよいフ
ェニルは、前述したＲ¹，Ｒ²における置換基を有して
いてもよいフェニルと同義である。Ｒ⁵，Ｒ⁶における
アルキルは、前述したＲ¹，Ｒ²におけるアルキルと同
義であり、特にエチルが好ましい。

【００３８】Ｒ⁵，Ｒ⁶におけるアルキルで置換されて
いてもよいアミノアルキルは、そのアルキル部および置
換基としてのアルキルがそれぞれ炭素数１〜４個、好ま
しくは炭素数１〜３個、より好ましくは炭素数１〜２個
の直鎖または分枝鎖状のアルキルであって、置換基とし
てのアルキルはモノまたはジ置換のいずれでもよく、た
とえばアミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルア
ミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプ
ロピル、ジメチルアミノブチル、エチルアミノメチル、
ジエチルアミノメチル、ジエチルアミノエチル、ジエチ
ルアミノプロピル、ジエチルアミノブチルなどがあげら
れ、特にジエチルアミノエチルが好ましい。

【００３９】Ｒ⁵，Ｒ⁶における置換基を有していても
よいアラルキルは、炭素数１〜４個のアルキルにフェニ
ルが置換したものであって、たとえばベンジル、１−フ
ェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロ
ピル、４−フェニルブチルなどがあげられ、特に１−フ
ェニルエチルが好ましい。

【００４０】Ｒ⁵，Ｒ⁶における置換基を有していても
よいフェニルおよび置換基を有していてもよいアラルキ
ルにおける置換基は、１〜３個のハロゲン（前記と同
義）、水酸基、炭素数１〜４個のアルキル（前記と同
義）、炭素数１〜４個のアルコキシ（前記と同義）、ハ
ロアルキル（前記と同義）などがあげられ、特にフッ
素、塩素、水酸基、メチル、メトキシ、トリフルオロメ
チルが好ましく、具体的には３−トリフルオロメチルフ
ェニル、３−クロロフェニル、２，４−ジフルオロフェ
ニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシ−３−
メチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−クロロベ
ンジル、４−ヒドロキシベンジル、３−メチルベンジ
ル、４−メトキシベンジル、３−トリフルオロメチルベ
ンジルなどがあげられる。

【００４１】一般式（Ｉ）の骨格としての下式

【００４２】

【化３】

【００４３】はチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン、フロ
〔２，３−ｂ〕ピリジン、チエノ〔３，４−ｂ〕ピリジ
ン、フロ〔３，４−ｂ〕ピリジン、チエノ〔４，３−
ｂ〕ピリジン、フロ〔４，３−ｂ〕ピリジン、チエノ
〔３，２−ｂ〕ピリジン、フロ〔３，２−ｂ〕ピリジン
があげられるが、チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン、フロ
〔２，３−ｂ〕ピリジンが好ましい。

【００４４】一般式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される
塩としては塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩な
どの無機酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸
塩、コハク酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、パラ
トルエンスルホン酸塩などの有機酸塩、ナトリウム塩、
カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アルミニ
ウム塩などの金属塩、アンモニウム塩などのアミン塩、
アルギニン塩、リジン塩、オルニチン塩などのアミノ酸
塩などがあげられる。また、本発明化合物は水和物（１
水和物、１／２水和物、３／２水和物、２水和物な
ど）、溶媒和物であってもよい。

【００４５】本発明化合物に不斉炭素が存在する場合、
光学異性体が存在するが、本発明は個々の異性体および
これらの混合物のいずれも包含するものである。本発明
の一般式（Ｉ）の化合物は、以下の方法によって製造す
ることができる。方法１：

【００４６】

【化４】

【００４７】（式中、Ｗは塩素、臭素などのハロゲンを
示し、その他の記号は前記と同義である。）上記反応において、化合物（II）を必要により適当な溶
媒中、塩基の存在下で化合物（III)と縮合させ、次いで
閉環反応を行うことにより化合物（Ｉ）が得られる。

【００４８】用いる溶媒としては、たとえばトルエン、
ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどがあげ
られ、塩基としては、たとえばナトリウムメトキシド、
ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、カリウム第
３級ブトキシド、炭酸カリウムなどがあげられる。反応
条件としては特に限定されるものではないが、０〜１５
０℃、１０分〜５時間反応を行うことにより得られる。方法２：

【００４９】

【化５】

【００５０】（式中、各記号は前記と同義である。）上記反応において、化合物（IV）を必要により適当な溶
媒中、塩基の存在下で化合物（Ｖ）と縮合させ、次いで
閉環反応を行うことにより化合物（Ｉ）が得られる。用
いる溶媒としては、たとえばトルエン、ジメチルホルム
アミド、テトラヒドロフランなどがあげられ、塩基とし
ては、たとえばナトリウムメトキシド、ナトリウムエト
キシド、水素化ナトリウム、カリウム第３級ブトキシ
ド、炭酸カリウムなどがあげられる。

【００５１】反応条件としては特に限定されるものでは
ないが、０〜１５０℃、１０分〜５時間反応を行うこと
により得られる。

【００５２】Ｒ⁴が水酸基またはＲ¹，Ｒ²もしくはＲ
³の置換基がカルボキシを有する場合、常法によりエス
テル化することができる。Ｒ⁴が水酸基またはＲ¹，Ｒ
²もしくはＲ³の置換基がカルボキシを有する場合、常
法にしたがい、酸ハロゲン化物へ誘導した後、アミンと
反応させることによりアミド化することができる。

【００５３】Ｒ⁴がアルコキシまたはＲ¹，Ｒ²もしく
はＲ³の置換基がアルコキシカルボニルを有する場合、
常法によりカルボキシに変換することができる。Ｒ³が
アルキルチオを有する場合、適当な酸化剤を用いて酸化
することによりアルキルスルフィニル、アルキルスルホ
ニルに変換することができる。Ｒ¹，Ｒ²またはＲ³が
シアノを有する場合、常法によりカルバモイルまたはカ
ルボキシに変換することができる。

【００５４】本発明の一般式（Ｉ）により表される化合
物は再結晶法、クロマトグラフ法、蒸留などの常法を単
独または組み合わせることにより単離精製することがで
きる。ラセミ化合物は所望により、たとえば光学活性な
酸（酒石酸、ジアセチル酒石酸、タルトニル酸、ジベン
ゾイル酒石酸、マンデル酸など）を作用させて光学活性
体に分割することができる。あるいは光学活性なクロマ
トグラフ法を用いることにより光学活性体に分割するこ
とができる。また、光学活性な原料化合物を用いて所望
する立体配置を有する化合物を立体選択的に得ることも
できる。

【００５５】本発明化合物は、必要により塩酸塩、硫酸
塩、臭化水素酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、フマル酸
塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、酒石酸
塩、メタンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩な
どの有機酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウ
ム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩などの金属塩、ア
ンモニウム塩などのアミン塩、アルギニン塩、リジン
塩、オルニチン塩などのアミノ酸塩などとすることがで
きる。また、水和物、溶媒和物としても存在することが
できる。

【００５６】

【作用および発明の効果】本発明の一般式（Ｉ）の化合
物は、マウスあるいはラットの大腿骨あるいは頭頂骨を
用いたインビトロ（in vitro）の骨吸収活性測定系にお
いて、強い骨吸収抑制作用を示し、また細胞毒性が弱
く、かつ胆癌マウスあるいは胆癌ラットに誘発される高
カルシウム血症（血清中のカルシウム濃度の上昇）を抑
制する作用を有し、安全性の高い骨粗鬆症治療薬として
有用である。

【００５７】次に、本発明化合物の骨吸収抑制作用の測
定法および結果を示す。薬理実験：骨吸収抑制作用（in vitro）マウス大腿骨を用いたin vitroにおける骨吸収抑制作用
は以下の方法により測定した。３週齢の雄性ＩＣＲマウ
スの大腿骨を無菌的に摘出し、１０％熱不活化牛胎仔血
清、ペニシリンＧカリウム１００単位／ｍｌ、硫酸カナ
マイシン６０μｇ／ｍｌおよびＨＥＰＥＳ１０ｍＭを含
むハムＦ１２培地（以下、培養液と称する）にて洗浄
後、６０ｍＭインドメタシン存在下、培養液にて３７
℃、５％炭酸ガス条件下で２０時間前培養した。培養終
了後、新たな培養液に大腿骨を移し、３７℃、５％炭酸
ガス条件下で３時間培養した後、ラット副甲状腺ホルモ
ン（ＰＴＨ，１−３４）３×１０^-7Ｍおよび試験化合物
を添加した培養液６００μｌを用いて、大腿骨を４８穴
プレートにて２〜３日間培養を行い、培養終了後に培養
上清を回収し、培養上清中に遊離したカルシウム量をオ
ルトクレゾールフタレインを用いるキレート法により定
量した。

【００５８】試験化合物の骨吸収抑制率を以下の式によ
り算出し、５０％抑制濃度（ＩＣ₅₀）を求めた。

【００５９】

【００６０】（式中、〔Ｃａ²⁺〕_PTHはＰＴＨのみ添加
した場合のカルシウム濃度を、〔Ｃａ ²⁺〕_PTH,TESTはＰ
ＴＨおよび試験化合物を添加した場合のカルシウム濃度
を、〔Ｃａ²⁺〕_{NO PTH}はＰＴＨ未添加の場合のカルシウ
ム濃度を示す。）結果を下記の表に示す。

【００６１】表 ──────────────────────────────────── 試験化合物骨吸収抑制活性（ＩＣ₅₀：μＭ） ──────────────────────────────────── 実施例２３６．１実施例２５５．１実施例２９２２．５（Ｎａ塩）実施例３１＜１０．０（Ｎａ塩）実施例３３２８．５（Ｎａ塩）実施例３５２０．０（Ｎａ塩） ────────────────────────────────────

【００６２】本発明化合物を医薬として用いる場合、通
常それ自身または薬理学的に許容される担体、賦形剤、
崩壊剤、結合剤、滑沢剤、増量剤、希釈剤、溶解補助剤
などと混合し、常法にしたがって調剤することにより、
錠剤、散剤、顆粒剤、丸剤、カプセル剤、シロップ剤、
注射剤、軟膏剤、坐剤などの種々の製剤として患者に投
与できる。投与量は投与対象、投与ルート、症状などに
より異なるが、通常成人一日当たり経口投与で１〜１０
００ｍｇ、また、経鼻、静脈、直腸投与で０．１〜１０
０ｍｇが適当であり、これを１回または数回に分けて投
与することができる。

【００６３】製剤処方例本発明の化合物５ｍｇを含有する錠剤は、次の処方によ
り調製することができる。一般式（Ｉ）の化合物５ｍｇ結晶セルロース６５ｍｇコーンスターチ２５ｍｇタルク４ｍｇステアリン酸マグネシウム１ｍｇ ────────────────────── 全量１００ｍｇ上記組成を十分に混合し、造粒後乾燥し、打錠機にて１
錠１００ｍｇの錠剤とする。

【００６４】

【実施例】以下、実施例を示し本発明を具体的に説明す
るが、本発明はこれらに限定されるものではない。

【００６５】実施例１３−（２−チエニル）チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−
２−カルボン酸メチルの合成６０％水素化ナトリウム２．２ｇをジメチルホルムアミ
ド２０ｍｌに懸濁し、氷冷下チオグリコール酸メチルを
滴下した。０〜５℃で３０分攪拌した後、２−クロロ−
３−（２−テノイル）ピリジン１１．０ｇを加え、室温
で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加
え酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗した後、乾燥し
溶媒を留去した。残渣をメタノールから再結晶し、標記
化合物の白色結晶を得た。融点１５０〜１５２℃

【００６６】実施例１と同様にして実施例２〜１３の化
合物が製造される。（２）３−（２−チエニル）チエノ〔２，３−ｂ〕ピリ
ジン−２−カルボン酸、白色結晶、融点２５４℃（分
解）。（３）３−（４−クロロフェニル）チエノ〔２，３−
ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸、白色結晶、融点２４７
℃（分解）。（４）３−（４−クロロフェニル）チエノ〔２，３−
ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸メチル、白色結晶、融点
１２７〜１２９℃。（５）１−（３−（２−チエニル）チエノ〔２，３−
ｂ〕ピリジン−２−カルボニル）−４−メチルピペラジ
ン・マレアート、白色結晶、融点１５４〜１５６℃。（６）Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（２−チエニル）チエノ
〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボキサミド、白色結
晶、融点１２２〜１２４℃。（７）Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−３−（２−
チエニル）チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボ
キサミド、白色結晶、融点９０〜９２℃。（８）Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３−
（２−チエニル）チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−
カルボキサミド、白色結晶、融点１５３℃。（９）３−（４−クロロフェニル）フロ〔２，３−ｂ〕
ピリジン−２−カルボン酸エチル、白色結晶、融点１１
４〜１１５℃。（10）３−（２−チエニル）フロ〔２，３−ｂ〕ピリジ
ン−２−カルボン酸エチル、白色結晶、融点１１２〜１
１４℃。（11）２−（４−クロロベンゾイル）−３−（２−チエ
ニル）チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン、白色結晶、融点
１１９〜１２１℃。（12）２−ベンゾイル−３−（４−クロロフェニル）チ
エノ〔２，３−ｂ〕ピリジン、白色結晶、融点１１８〜
１１９℃。（13）Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロ
フェニル）チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボ
キサミド、白色結晶、融点１８１〜１８２℃。

【００６７】実施例１４３−（３，５−ジ第３級ブチル−４−ヒドロキシフェニ
ル）チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸メ
チルの合成エタノール１５０ｍｌに金属ナトリウム２．０２ｇを加
え、室温で攪拌しながらチオグリコール酸メチル４．９
ｇを滴下し、室温で３０分間攪拌した後、２−クロロ−
３−（３，５−ジ第３級ブチル−４−ヒドロキシベンゾ
イル）ピリジン１５．２ｇを加え、還流下２時間攪拌し
た。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え酢酸エチルで
抽出した。有機層を水洗した後、乾燥し溶媒を留去し
た。残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−
メタノール系）に付し、トルエン−メタノールから再結
晶し、標記化合物の白色結晶を得た。融点２１１〜２１
４℃。

【００６８】実施例１４と同様にして実施例１５〜２５
の化合物が製造される。（15）３−（３，５−ジ第３級ブチル−４−ヒドロキシ
フェニル）チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボ
ン酸、白色結晶、融点２８１〜２８２℃（分解）。（16）Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−
（３，５−ジ第３級ブチル−４−ヒドロキシフェニル）
チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボキサミド、
白色結晶、融点２４４〜２４６℃。（17）Ｎ−（１−フェニルエチル）−３−（３，５−ジ
第３級ブチル−４−ヒドロキシフェニル）チエノ〔２，
３−ｂ〕ピリジン−２−カルボキサミド、白色結晶、融
点２０６〜２０７℃。（18）２−アセチル−３−（３，５−ジ第３級ブチル−
４−ヒドロキシフェニル）チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジ
ン、白色結晶、融点２１７〜２１９℃。（19）６−イソプロピル−３−（２−メトキシ−４，５
−メチレンジオキシフェニル）チエノ〔２，３−ｂ〕ピ
リジン−２−カルボン酸、黄色結晶、融点２００℃。（20）６−イソプロピル−３−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン
酸、淡黄色結晶、融点１８５〜１８６℃。（21）３−（４−クロロフェニル）−６−イソプロピル
チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸、白色
結晶、融点２０６〜２０９℃。（22）６−イソプロピル−３−（２−チエニル）−チエ
ノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸、白色結
晶、融点１８９〜１９２℃。（23）６−イソプロピル−３−（４−メトキシフェニ
ル）−チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン
酸、白色結晶、融点１８６〜１８９℃。（24）３−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピ
ルチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸、白
色結晶、融点１８２〜１８４℃。（25）６−イソプロピル−３−（４−メチルフェニル）
チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸、白色
結晶、融点２２３〜２２５℃。

【００６９】実施例２６３−（４−メトキシフェニル）チエノ〔２，３−ｂ〕ピ
リジン−２−カルボン酸メチルの合成２−クロロ−３−（４−メトキシベンゾイル）ピリジン
３５．５ｇをジメチルホルムアミド１５０ｍｌに溶解
し、チオグリコール酸メチル１６．７ｇ、炭酸カリウム
４０．０ｇを加え、６０〜７０℃で１時間攪拌した。反
応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し
た後、乾燥し溶媒を留去した。残渣をエタノールから再
結晶して標記化合物の白色結晶を得た。融点１５５〜１
５７℃

【００７０】実施例２６と同様にして実施例２７〜３８
の化合物が製造される。（27）３−（４−メトキシフェニル）チエノ〔２，３−
ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸、白色結晶、融点２３６
〜２３７℃、ナトリウム塩の融点２８０℃以上。（28）３−（４−メチルフェニル）チエノ〔２，３−
ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸メチル、白色結晶、融点
１０１〜１０４℃。（29）３−（４−メチルフェニル）チエノ〔２，３−
ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸、淡黄色結晶、融点１８
４〜１８６℃、ナトリウム塩の融点３００℃以上。（30）６−メチル−３−（４−メチルフェニル）チエノ
〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸メチル、淡褐
色結晶、融点１０１〜１０２℃。（31）６−メチル−３−（４−メチルフェニル）チエノ
〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸、淡褐色結
晶、融点２７０〜２７１℃、ナトリウム塩の融点２８０
℃以上。（32）６−メチル−３−（４−メトキシフェニル）チエ
ノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸メチル、白
色結晶、融点１５１〜１５２℃。（33）６−メチル−３−（４−メトキシフェニル）チエ
ノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸、白色結
晶、融点２５４〜２５６℃、ナトリウム塩の融点２８０
℃以上。（34）３−フェニルチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２
−カルボン酸メチル、淡黄色結晶、融点１９１〜１９４
℃。（35）３−フェニルチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２
−カルボン酸、白色結晶、融点２５２〜２５３℃、ナト
リウム塩の融点２８０℃以上。（36）３−（４−ヒドロキシフェニル）チエノ〔２，３
−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸メチル、白色結晶、融
点２３１（分解）。（37）６−ヒドロキシ−３−（４−メチルフェニル）チ
エノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸メチル、
淡黄色結晶、融点２４４〜２４５。（38）３−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピ
ルチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸メチ
ル融点１２７〜１２９℃ 実施例３９６−メチル−３−（４−メトキシフェニル）チエノ
〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボキサミドの合成ジクロロエタン４０ｍｌに６−メチル−３−（４−メト
キシフェニル）チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カ
ルボン酸８．８ｇを加え、攪拌しながら塩化チオニル
２．４ｍｌを加えた。５０℃で２時間攪拌した後、反応
混合物に氷冷下アンモニア水を加えた。得られた粗結晶
をイソプロピルアルコールで再結晶することにより標記
化合物が得られた。融点１９０〜１９２℃

【００７１】上記実施例と同様にして、以下の化合物が
製造される。（40）５−クロロ−３−（４−メトキシフェニル）チエ
ノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸。（41）６−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）チ
エノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸。（42）５−シアノ−３−（４−メトキシフェニル）チエ
ノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸。（43）６−クロロメチル−３−（４−メトキシフェニ
ル）チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸。（44）３−（４−メトキシフェニル）チエノ〔２，３−
ｂ〕ピリジン−２，５−ジカルボン酸。（45）５−エトキシカルボニル−３−（４−メトキシフ
ェニル）チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン
酸。（46）６−フェニル−３−（４−メトキシフェニル）チ
エノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸。（47）５−カルバモイル−３−（４−メトキシフェニ
ル）チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸。（48）５−メチルカルバモイル−３−（４−メトキシフ
ェニル）チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン
酸。（49）６−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）チエ
ノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸。

【００７２】（50）３−（４−メトキシフェニル）チエ
ノ〔２，３−ｂ〕キノリン−２−カルボン酸。（51）３−（４−メチルチオフェニル）チエノ〔２，３
−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸。（52）３−（４−メチルスルフィニルフェニル）チエノ
〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸。（53）３−（４−メチルスルホニルフェニル）チエノ
〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸。（54）３−（４−ニトロフェニル）チエノ〔２，３−
ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸。（55）３−（２−フリル）チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジ
ン−２−カルボン酸。（56）３−（３−ピリジル）チエノ〔２，３−ｂ〕ピリ
ジン−２−カルボン酸。（57）３−（２−キノリル）チエノ〔２，３−ｂ〕ピリ
ジン−２−カルボン酸。（58）３−（２−チアゾリル）チエノ〔２，３−ｂ〕ピ
リジン−２−カルボン酸。（59）３−（４−メトキシフェニル）チエノ〔２，３−
ｂ〕ピリジン−２−カルボキサミド。

【００７３】（60）Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（４−メト
キシフェニル）チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カ
ルボキサミド。（61）３−（４−メルカプトフェニル）チエノ〔２，３
−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸。（62）３−（４−トリフルオロメチルフェニル）チエノ
〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸。（63）３−（４−シアノフェニル）チエノ〔２，３−
ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸。（64）３−（４−アセチルフェニル）チエノ〔２，３−
ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸。（65）３−（４−メトキシカルボニルフェニル）チエノ
〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸。（66）３−（４−カルボキシフェニル）チエノ〔２，３
−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸。（67）３−（４−カルバモイルフェニル）チエノ〔２，
３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸。（68）３−（４−シアノメチルフェニル）チエノ〔２，
３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸。（69）３−（４−メトキシカルボニルメチルフェニル）
チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸。

【００７４】（70）３−（４−カルボキシメチルフェニ
ル）チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸。（71）３−（４−カルバモイルメチルフェニル）チエノ
〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸。（72）３−（４−（２−クロロエトキシ）フェニル）チ
エノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸。（73）６−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−３−（２−チ
エニル）チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン
酸。（74）６−（４−クロロフェニル）−３−（２−チエニ
ル）チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸。（75）６−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（２−チ
エニル）チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン
酸。（76）６−（４−メチルフェニル）−３−（２−チエニ
ル）チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸。（77）６−（４−メトキシフェニル）−３−（２−チエ
ニル）チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン
酸。（78）３−（５−クロロ−２−チエニル）チエノ〔２，
３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸。（79）３−（５−メチル−２−チエニル）チエノ〔２，
３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸。

【００７５】（80）３−（５−ヒドロキシ−２−チエニ
ル）チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸。（81）３−（５−メトキシ−２−チエニル）チエノ
〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸。（82）３−（５−メルカプト−２−チエニル）チエノ
〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸。（83）３−（５−メチルチオ−２−チエニル）チエノ
〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸。（84）３−（５−メチルスルフィニル−２−チエニル）
チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸。（85）３−（５−メチルスルホニル−２−チエニル）チ
エノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸。（86）３−（５−トリフルオロメチル−２−チエニル）
チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸。（87）３−（５−シアノ−２−チエニル）チエノ〔２，
３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸。（88）３−（５−ニトロ−２−チエニル）チエノ〔２，
３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸。（89）３−（５−アセチル−２−チエニル）チエノ
〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸。

【００７６】（90）３−（５−メトキシカルボニル−２
−チエニル）チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カル
ボン酸。（91）３−（５−カルボキシ−２−チエニル）チエノ
〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸。（92）３−（５−カルバモイル−２−チエニル）チエノ
〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸。（93）３−（４，５−メチレンジオキシ−２−チエニ
ル）チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸。（94）３−（５−シアノメチル−２−チエニル）チエノ
〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸。（95）３−（５−メトキシカルボニルメチル−２−チエ
ニル）チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン
酸。（96）３−（５−カルボキシメチル−２−チエニル）チ
エノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸。（97）３−（５−カルバモイルメチル−２−チエニル）
チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸。（98）３−（５−（２−クロロエトキシ）−２−チエニ
ル）チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸。（99）１−（３−（２−チエニル）チエノ〔２，３−
ｂ〕ピリジン−２−カルボニル）ピペリジン。

【００７７】(100）１−（３−（２−チエニル）チエ
ノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボニル）ピロリジ
ン。 (101）４−（３−（２−チエニル）チエノ〔２，３−
ｂ〕ピリジン−２−カルボニル）モルホリン。 (102）１−（３−（２−チエニル）チエノ〔２，３−
ｂ〕ピリジン−２−カルボニル）−４−ベンジルピペラ
ジン。 (103）１−（３−（２−チエニル）チエノ〔２，３−
ｂ〕ピリジン−２−カルボニル）ピペラジン。 (104）３−（２−ピロリル）チエノ〔２，３−ｂ〕ピリ
ジン−２−カルボン酸。 (105）３−（２−イミダゾリル）チエノ〔２，３−ｂ〕
ピリジン−２−カルボン酸。 (106）３−（５−ピラゾリル）チエノ〔２，３−ｂ〕ピ
リジン−２−カルボン酸。 (107）３−（２−オキサゾリル）チエノ〔２，３−ｂ〕
ピリジン−２−カルボン酸。 (108）３−（２−インドリル）チエノ〔２，３−ｂ〕ピ
リジン−２−カルボン酸。 (109）３−（２−ピラジニル）チエノ〔２，３−ｂ〕ピ
リジン−２−カルボン酸。

【００７８】(110）３−（２−ピリミジニル）チエノ
〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸。 (111）３−（１−イソキノリル）チエノ〔２，３−ｂ〕
ピリジン−２−カルボン酸。 (112）３−（チオナフテン−２−イル）チエノ〔２，３
−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸。 (113）３−（チオナフテン−３−イル）チエノ〔２，３
−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸。 (114）３−（４−メトキシフェニル）−２−（４−ヒド
ロキシベンゾイル）チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン。 (115）３−（４−メトキシフェニル）−２−（４−メチ
ルベンゾイル）チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン。 (116）３−（４−メトキシフェニル）−２−（４−メト
キシベンゾイル）チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン。 (117）Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）−３−（４−メ
トキシフェニル）チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−
カルボキサミド。 (118）Ｎ−（３−メチル−４−ヒドロキシフェニル）−
３−（４−メトキシフェニル）チエノ〔２，３−ｂ〕ピ
リジン−２−カルボキサミド。 (119）Ｎ−（３−メトキシフェニル）−３−（４−メト
キシフェニル）チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カ
ルボキサミド。

【００７９】(120）Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−
（４−メトキシフェニル）チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジ
ン−２−カルボキサミド。 (121）Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）−３−（４−メ
トキシフェニル）チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−
カルボキサミド。 (122）Ｎ−（３−メチルベンジル）−３−（４−メトキ
シフェニル）チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カル
ボキサミド。 (123）Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−（４−メト
キシフェニル）チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カ
ルボキサミド。 (124）Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）−３−
（４−メトキシフェニル）チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジ
ン−２−カルボキサミド。 (125）３−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）フ
ェニル）チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン
酸。 (126）３−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチ
ル）フェニル）チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カ
ルボン酸。 (127）３−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−
２−チエニル）チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カ
ルボン酸。 (128）３−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチ
ル）−２−チエニル）チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−
２−カルボン酸。

【００８０】上記実施例の一覧表を、下記の表１〜７に
示す。

【００８１】

【表１】

【００８２】

【表２】

【００８３】

【表３】

【００８４】

【表４】

【００８５】

【表５】

【００８６】

【表６】

【００８７】

【表７】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/535 9454−4Ｃ (72)発明者小林治仁福岡県築上郡吉富町大字小祝955番地吉富製薬株式会社創薬第一研究所内 (72)発明者千葉健治埼玉県入間市小谷田３丁目７番25号吉富製薬株式会社東京研究所内 (72)発明者東秀光埼玉県入間市小谷田３丁目７番25号吉富製薬株式会社東京研究所内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式【化１】（式中、環Ｘはピリジン環を、Ｙは硫黄原子または酸素
原子を、Ｒ¹，Ｒ²は同一または異なって水素、ハロゲ
ン、アルキル、アルコキシ、水酸基、シアノ、ハロアル
キル、カルボキシ、アルキルで置換されていてもよいア
ミノ、アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、
アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいフェ
ニル、またはＲ¹とＲ²が互いに結合してベンゼン環を
形成する基を、Ｒ³はハロゲン、アルキル、アルコキ
シ、水酸基、メルカプト、アルキルチオ、アルキルスル
フィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキル、シア
ノ、ニトロ、アシル、アルコキシカルボニル、カルボキ
シ、アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、ア
ルキレンジオキシ、シアノアルキル、アルコキシカルボ
ニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルで置換さ
れていてもよいカルバモイルアルキル、ハロアルコキシ
から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいフェ
ニルまたは複素芳香環を、Ｒ⁴は水酸基、アルキル、ア
ルコキシ、式ＮＲ⁵Ｒ⁶ （式中、Ｒ⁵，Ｒ⁶は同一または異なって水素、アルキ
ル、アルキルで置換されていてもよいアミノアルキル、
置換基を有していてもよいフェニルまたは置換基を有し
ていてもよいアラルキルを示す。）、環状アミノまたは
置換基を有していてもよいフェニルを示す。）により表
されるピリジン化合物またはその医薬上許容される塩。