JPH08104685A - ラクトール誘導体、その製造法および用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】カテプシンＬ阻害作用および骨吸収抑制作用を
有する医薬として有用な化合物を提供する。 【構成】一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩、
その製造法ならびに当該化合物またはその医薬として許
容される塩を含有するカテプシンＬ阻害剤および骨吸収
抑制剤。 〔式中、Ｒ^１およびＲ^２は、同一または異なって、水素
または置換されていてもよい炭化水素基を、Ｒ^３はエス
テル化されていてもよいカルボキシル基またはアシル基
を、Ａはアルキレン基を、Ｂは水素、置換されていても
よいアルキル基またはアシル基を、ｍおよびｎはそれぞ
れ０または１を示す。但し、ｍおよびｎが共に０の場合
は、Ｒ^３は炭素数７以上のエステル化されていてもよい
カルボキシル基またはアシル基を示す。〕 【効果】一般式（Ｉ）の化合物を含有する骨吸収抑制剤
は、骨粗鬆症の予防および治療に用いられる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、カテプシンＬ阻害作用
および骨吸収抑制作用を有するラクトール誘導体または
その塩、および該誘導体もしくはその医薬として許容し
うる塩を有効成分として含有してなる骨粗鬆症予防治療
剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】骨粗鬆症は、骨の量的減少がある程度以
上になって、そのために何らかの症状または危険を起こ
している病的状態あるいは疾患である。その主要症状は
脊椎の後彎、腰背骨ならびに椎体、大腿骨頸部、橈骨下
端、肋骨、上腕骨上端等の骨折である。骨組織では、常
に骨形成と骨吸収による骨破壊がバランスを保ちながら
繰り返されており、骨形成では骨芽細胞が、骨吸収では
破骨細胞が中心的な役割を担っている。その骨形成と骨
吸収による骨破壊のバランスがくずれ骨吸収が骨形成よ
りも強く起きるとき、骨の量的減少を伴う。従って骨吸
収を抑制する薬剤は、骨粗鬆症の予防および治療に有用
と考えられ、エストロゲン剤、カルシトニン等の骨吸収
抑制物質が骨粗鬆症の治療薬として投与されている。し
かしながら、これらの治療薬を投与する場合、投与対象
が限定されたり、効果が不確実である場合もあり、十分
な効果が得られていない。従って、新しい骨吸収亢進の
予防および治療法の開発が望まれている。近年、骨支持
タンパクであるコラーゲンの分解に、骨吸収の過程にお
いて破骨細胞より分泌されるプロテアーゼ、カテプシン
Ｌが大きな関与をすることが明らかにされた。従って、
カテプシンＬの活性を阻害することで、骨吸収による骨
コラーゲンの分解を防ぐことが可能であり、骨粗鬆症の
予防治療に有用と考えられる。従来、ロイペプチン(leu
peptin)、アンチパイン(antipain) 等に、また特開平２
−３０４０７４，同２−３０４０７５，同２−３０４０
８５号公報等に開示のエポキシコハク酸誘導体に、その
阻害作用の１つとしてカテプシンＬ阻害作用が知られて
いる。

【０００３】３−アミノ−２−ヒドロキシフランおよび
３−アミノ−２−ヒドロキシピラン骨格を有するラクト
ール誘導体としては、例えば、テトラヘドロン レター
ス(Tetrahedron Letters)，３０巻，５４２１頁（１９
８９年）、カナディアン ジャーナル オブ ケミスト
リー(Canadian Journal of Chemistry)，６０巻，５５
８頁（１９８２年）、カナディアン ジャーナル オブ
ケミストリー(Canadian Journal of Chemistry)，５
６巻，１１９頁（１９７８年）、ヨーロピアンジャーナ
ル オブ メディシナル ケミストリー(European Jour
nal of Medicinal Chemistry)，１２巻，３１７頁（１
９７７年）、ケミカル アンド ファーマシューチカル
ビュレチン(Chemical and Pharmaceutical Bulleti
n)，１６巻，１８８１頁（１９６８年）に報告された化
合物が知られている。しかし、これら化合物についてカ
テプシンＬ阻害作用を記述したものはなく、また、３−
アミノ−２−ヒドロキシフランおよび３−アミノ−２−
ヒドロキシピラン骨格の３位アミノ基がアミノ酸誘導体
と結合した化合物は知られていない。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】しかし、上記エポキシ
コハク酸誘導体は、該特許公開公報に開示されたごとく
カテプシンＬ以外のプロテアーゼの阻害作用を併有し、
骨粗鬆症の予防治療薬として実用化に至っていない。本
発明は、従来のカテプシンＬ阻害作用を有する物質と
は、構造的に全く異なる化合物であるラクトール誘導体
を提供しようとするものである。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、カテプシ
ンＬに選択的阻害作用を有し、骨に直接作用して骨吸収
を抑制する、より一般的な薬剤の開発を目的として鋭意
研究を行った。その結果、下記一般式（Ia）または（I
b）で表されるラクトール誘導体が、強いカテプシンＬ
阻害作用を有し、骨に直接作用してすぐれた骨吸収抑制
作用を示すことを見いだし、さらに研究して本発明を完
成した。

【０００６】すなわち本発明は、 （１）一般式（Ia）

【化９】 〔式中、Ｑは置換されていてもよい１個または２個のア
ミノ酸残基を、R³はエステル化されていてもよいカルボ
キシル基またはアシル基を、Aはアルキレン基を、Bは水
素、置換されていてもよいアルキル基またはアシル基を
示す。〕で表される化合物またはその塩、 （２）一般式（I）

【化１０】 〔式中、R¹およびR² は、同一または異なって、水素ま
たは置換されていてもよい炭化水素基を、R³はエステル
化されていてもよいカルボキシル基またはアシル基を、
Aはアルキレン基を、Bは水素、置換されていてもよいア
ルキル基またはアシル基を、ｍおよびｎはそれぞれ０ま
たは１を示す。但し、ｍおよびｎが共に０の場合は、R³
は炭素数７以上のエステル化されていてもよいカルボキ
シル基またはアシル基を示す。〕で表される化合物また
はその塩、 （３）A が炭素数２〜４の低級アルキレン基である上記
（１）または（２）記載の化合物またはその塩、 （４）B の置換されていてもよいアルキル基が、置換さ
れていてもよい炭素数１〜６の低級アルキル基である上
記（１）または（２）記載の化合物またはその塩、 （５）B のアシル基が、カルボン酸から由来するアシル
基である上記（１）または（２）記載の化合物またはそ
の塩、 （６）R¹またはR² の置換されていてもよい炭化水素基
が、置換されていてもよいアリール基または置換されて
いてもよい脂肪族炭化水素基である上記（２）記載の化
合物またはその塩、 （７）R¹またはR² の置換されていてもよいアリール基
が、単環式または縮合多環式の炭素数６〜１４の芳香族
炭化水素環基または５〜６員芳香族複素環基である上記
（６）記載の化合物またはその塩、 （８）R¹またはR² の置換されていてもよい脂肪族炭化
水素基が、(ｉ)炭素数１〜８の飽和脂肪族炭化水素基、
(ii)炭素数２〜８の不飽和脂肪族炭化水素基、(iii)炭
素数３〜７の飽和脂環族炭化水素基、(iv)炭素数５〜７
の不飽和脂環族炭化水素基、または、(ｖ)脂環族炭化水
素基で置換された炭素数１〜８の飽和脂肪族炭化水素基
である上記（６）記載の化合物またはその塩、 （９）R¹またはR² が低級アルキル基である上記（２）
記載の化合物またはその塩、 （１０）R¹またはR² がアリールアルキル基である上記
（２）記載の化合物またはその塩、 （１１）R³のアシル基が、それぞれ置換されていてもよ
いカルボン酸、スルホン酸、スルフィン酸、カルバミン
酸またはチオカルバミン酸から由来するアシル基である
上記（１）または（２）記載の化合物またはその塩、 （１２）ｍ が１でｎが１である上記（２）記載の化合
物またはその塩、 （１３）ｍ が１でｎが０である上記（２）記載の化合
物またはその塩、 （１４）ｍ が０でｎが０である上記（２）記載の化合
物またはその塩、 （１５）一般式（IIa）

【化１１】 〔式中、Ｑは置換されていてもよい１個または２個のア
ミノ酸残基を、R³はエステル化されていてもよいカルボ
キシル基またはアシル基を、Aはアルキレン基を示
す。〕で表される化合物を還元反応に付すことを特徴と
する上記（１）記載の化合物またはその塩の製造法、 （１６）還元反応後、さらにアルキル化もしくはアシル
化反応に付すことを特徴とする上記（１５）記載の製造
法、 （１７）一般式（II）

【化１２】 〔式中、R¹およびR² は、同一または異なって、水素ま
たは置換されていてもよい炭化水素基を、R³はエステル
化されていてもよいカルボキシル基またはアシル基を、
Aはアルキレン基を、ｍおよびｎはそれぞれ０または１
を示す。但し、ｍおよびｎが共に０の場合は、R³は炭素
数７以上のエステル化されていてもよいカルボキシル基
またはアシル基を示す。〕で表される化合物を還元反応
に付すことを特徴とする上記（２）記載の化合物または
その塩の製造法、 （１８）還元反応後、さらにアルキル化もしくはアシル
化反応に付すことを特徴とする上記（１７）記載の製造
法、 （１９）一般式（Ia）で表される化合物またはその医薬
として許容される塩を含有してなるカテプシンＬ阻害
剤、 （２０）一般式（Ib）

【化１３】 〔式中、R¹およびR² は、同一または異なって、水素ま
たは置換されていてもよい炭化水素基を、R³はエステル
化されていてもよいカルボキシル基またはアシル基を、
Aはアルキレン基を、Bは水素、置換されていてもよいア
ルキル基またはアシル基を、ｍおよびｎはそれぞれ０ま
たは１を示す。〕で表される化合物またはその医薬とし
て許容される塩を含有してなるカテプシンＬ阻害剤、 （２１）一般式（Ia）で表される化合物またはその医薬
として許容される塩を含有してなる骨吸収抑制剤、 （２２）一般式（Ib）で表される化合物またはその医薬
として許容される塩を含有してなる骨吸収抑制剤、およ
び、 （２３）骨粗鬆症の予防および治療用である上記（２
１）または（２２）記載の骨吸収抑制剤を提供するもの
である。本発明におけるラクトール誘導体は、従来のカ
テプシンＬ阻害作用を有する物質とは、構造的に全く異
なる化合物である。また、公知の３−アミノ−２−ヒド
ロキシフランおよび３−アミノ−２−ヒドロキシピラン
骨格を有するラクトール誘導体には、カテプシンＬ阻害
作用を有するものは知られていない。また、一般式（I
a）および（I）の化合物は、その３位アミノ基がアミノ
酸誘導体と結合している特徴を有する点で、新規な構造
をもつ化合物である。

【０００７】本明細書の記載において、この発明の範囲
内に包含される好適な例および説明を以下詳細に説明す
る。本明細書中における構成アミノ酸は、特記しない限
りすべてＬ−型を意味し、その略号はＧｌｙ：グリシ
ン、Ｌｅｕ：ロイシン、Ｉｌｅ：イソロイシンのように
ＩＵＰＡＣ(International Union of Pure and Applied
Chemistry)−ＩＵＢ(International Union of Biochem
istry) の命名規約に従って記載した。またアミノ保護
基としては、当該分野で公知のアミノ保護基が使用され
る。例えば、アセチル、ベンジルオキシカルボニル、４
−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカ
ルボニル、フタリル、ホルミルなどが好ましく使用さ
れ、とりわけベンジルオキシカルボニルが好ましい。上
記式中、Ｑで表される置換されていてもよいアミノ酸残
基としては、天然または非天然のＬ型またはＤ型のα−
アミノ酸ならばいずれでもよい。例えば、天然の蛋白質
構成アミノ酸であるグリシン、α−Ｌ−アミノ酸または
α−Ｄ−アミノ酸（例、α−Ｌ−型またはα−Ｄ−型
の、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリ
ン、スレオニン、アスパラギン、グルタミン、アスパラ
ギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、システイ
ン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプ
トファン、ヒスチジン、プロリンなど）が挙げられ、好
ましくは、グリシン、α−Ｌ−型の、アラニン、バリ
ン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、チロ
シン、メチオニン、アスパラギン酸などが挙げられる。
上記式中、Ｑで表される置換されていてもよいアミノ酸
残基は、その合成可能な置換の位置に置換基を１〜３個
有していてもよい。かかる置換基としては、後に述べる
R¹および R² で表される置換されていてもよい芳香族炭
化水素基、芳香族複素環基および脂肪族炭化水素基にお
ける置換基と同様のものが挙げられる。

【０００８】上記式中、R¹および R² で表される置換さ
れていてもよい炭化水素基としては、アリール基や、脂
肪族炭化水素基が挙げられる。R¹および R² で表される
置換されていてもよい炭化水素基におけるアリール基と
しては、単環式または縮合多環式の炭素数６〜１４の芳
香族炭化水素環基など、および、１〜２個の窒素原子お
よび１個の硫黄原子または酸素原子を含む５〜６員芳香
族複素環基などが挙げられ、これらの芳香族複素環基は
２個以下の窒素原子を含む６員環、ベンゼン環または１
個の硫黄原子を含む５員環などと縮合していてもよい。
該芳香族炭化水素環基としては、例えば、フェニル、ナ
フチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニ
ル等が挙げられる。該芳香族複素環基としては、例え
ば、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジ
ニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、6-ピリミジニ
ル、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、2-ピラジニル、
2-ピロリル、3-ピロリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾ
リル、5-イミダゾリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル、
イソチアゾリル、イソオキサゾリル、2-チアゾリル、4-
チアゾリル、5-チアゾリル、2-オキサゾリル、4-オキサ
ゾリル、5-オキサゾリル、1,2,4-トリアゾール-3-イ
ル、1,2,3-トリアゾール-4-イル、テトラゾール-5-イ
ル、ベンズイミダゾール-2-イル、インド−ル-3-イル、
1H-インダゾリル、ベンゾ〔b〕フラニル、イソベンゾフ
ラニル、ベンズ〔b〕チエニル、1H-ピロロ〔2,3-b〕ピ
ラジン-2-イル、1H-ピロロ〔2,3-b〕ピリジン-6-イル、
1H-イミダゾ〔4,5-b〕ピリジン-2-イル、1H-イミダゾ
〔4,5-c〕ピリジン-2-イル、1H-イミダゾ〔4,5-b〕ピラ
ジン-2-イル等が挙げられる。

【０００９】R¹および R² で表される置換されていても
よい炭化水素基における脂肪族炭化水素基としては、例
えば次のｉ）〜ｖ）の各基、即ち、 ｉ）炭素数１〜８の飽和脂肪族炭化水素基など（例、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、sec.-ブチル、t.-ブチル、ペンチル、イソペン
チル、ネオペンチル、t.-ペンチル、、ヘキシル、イソ
ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどのＣ_1-8アルキル基
など）、 ii）炭素数２〜８の不飽和脂肪族炭化水素基など（例、
エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、
2-ブテニル、3-ブテニル、2-メチル-1-プロペニル、1-
ペンテニル、2ーペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニ
ル、3-メチル-2-ブテニル、1-ヘキセニル、3-ヘキセニ
ル、2,4-ヘキサジエニル、5-ヘキセニル、1-ヘプテニ
ル、1-オクテニルなどのＣ_2-8アルケニル基など、エチ
ニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブ
チニル、3-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-
ペンチニル、4-ペンチニル、1-ヘキシニル、3-ヘキシニ
ル、2,4-ヘキサジイニル、5-ヘキシニル、1-ヘプチニ
ル、1-オクチニルなどのＣ_2-8アルキニル基など）、 iii）炭素数３〜７の飽和脂環族炭化水素基など（例、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチルなどのＣ_3-7シクロアルキ
ル基など）、 iv） 炭素数５〜７の不飽和脂環族炭化水素基など
（例、1-シクロペンテニル、2-シクロペンテニル、3-シ
クロペンテニル、1-シクロヘキセニル、2-シクロヘキセ
ニル、3-シクロヘキセニル、1-シクロヘプテニル、2-シ
クロヘプテニル、3-シクロヘプテニル、2,4-シクロヘプ
タジエニルなどのＣ_5-7シクロアルケニル基など）、 ｖ）上記の飽和または不飽和の脂環族炭化水素基で置換
された炭素数１〜８の飽和脂肪族炭化水素基など（例、
Ｃ_3-7シクロアルキル−Ｃ_1-8アルキルなどまたはＣ_5-7
シクロアルケニル−Ｃ_1-8アルキルなど、具体的には例
えば、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、
シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、2-シクロ
ペンテニルメチル、3-シクロペンテニルメチル、シクロ
ヘキシルメチル、2-シクロヘキセニルメチル、3-シクロ
ヘキセニルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキ
シルプロピル、シクロヘプチルメチル、シクロヘプチル
エチルなど）が挙げられる。

【００１０】上記式中、R¹ および R² で表される置換
されていてもよい芳香族炭化水素基、芳香族複素環基お
よび脂肪族炭化水素基は、その合成可能な置換の位置に
置換基を１〜３個有していてもよい。かかる置換基とし
ては、アリール基、脂肪族炭化水素基、非芳香族複素環
基、アシル基、エステル化されていてもよいカルボキシ
ル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていて
もよい水酸基、置換されていてもよいチオール基、ハロ
ゲン原子、ニトロ基および置換されていてもよいホスホ
ノ基が挙げられる。アリール基、脂肪族炭化水素基とし
ては、R¹ および R² で表されるアリール基および脂肪
族炭化水素基として挙げたものと同様のものが挙げられ
る。非芳香族複素環基としては、１個の硫黄原子、窒素
原子または酸素原子を含む５〜７員複素環基または２〜
４個の窒素原子を含む５〜６員複素環基、例えばオキシ
ラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピ
ロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリ
ジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモル
ホリニル、ピペラジニル、ホモピペリジル、ピロリニル
またはイミダゾリジニル等の非芳香族複素環基があげら
れる。これら非芳香族複素環基は、ベンゼン環、２個以
下の窒素原子を含む６員環または１個の硫黄原子を含む
５員環と縮合していてもよい。該縮合非芳香族複素環基
の具体例としては、例えば、クロマニル、イソクロマニ
ル、インドリニル、イソインドリニル、チオクロマニル
またはイソチオクロマニル等が挙げられる。

【００１１】アシル基としては、置換されていてもよい
カルボン酸、スルホン酸、スルフィン酸、カルバミン酸
またはチオカルバミン酸などから由来するアシル基、例
えば、一般式、-COR⁴、-SO₂R⁶、-SOR¹⁰、-CONHR⁷ また
は -CSNHR⁸〔R⁴、R⁶、R¹⁰、R⁷およびR⁸ は、それぞれ同
一または異なって置換されていてもよい炭化水素基を示
す。〕などで表される基が挙げられる。 R⁴、R⁶、
R¹⁰、R⁷または R⁸ で表される置換されていてもよい炭
化水素基としては、R¹またはR² で表される置換されて
いてもよい炭化水素基として例示したものと同様のもの
が挙げられる。アシル基として好ましくは、一般式 -CO
R⁹〔R⁹は、水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニル、
または芳香族基を示す。〕で表される基、具体的には例
えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、
イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、
ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、シクロブ
タンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘ
キサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル、クロト
ニル、2-シクロヘキセンカルボニルまたはベンゾイル、
ニコチノイル等が挙げられる。エステル化されていても
よいカルボキシル基としては、例えば、一般式 -COOR⁵
〔R⁵は、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニルまたはＣ_6-10
アラルキルなどを示す。〕で表される基、具体的には例
えば、カルボキシル基と炭素数１〜６のアルキル基の結
合したもの、即ち、Ｃ_1-6アルコキシカルボニルなど
（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロ
ポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキ
シカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシ
カルボニル、tert.-ブトキシカルボニル、ペンチルオキ
シカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルなど）、カル
ボキシル基と炭素数２〜６のアルケニル基の結合したも
の、即ち、Ｃ_2-6アルケニルオキシカルボニルなど
（例、アリル(allyl)オキシカルボニル、クロチルオキ
シカルボニル、2-ペンテニルオキシカルボニル、3-ヘキ
セニルオキシカルボニルなど）、カルボキシル基と炭素
数６〜１０のアラルキル基の結合したもの、即ち、Ｃ
_6-10アラルキルオキシカルボニルなど（例、ベンジルオ
キシカルボニル、フェネチルオキシカルボニルなど）が
挙げられる。置換されていてもよいアミノ基としては、
アミノまたは、炭素数１〜１０のアルキル、炭素数２〜
１０のアルケニル、芳香族基またはアシル基が１または
２個アミノ基(-NH₂基）に置換したもの（例、メチルア
ミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミ
ノ、ジブチルアミノ、ジアリルアミノ、シクロヘキシル
アミノ、フェニルアミノ、N-メチル-N-フェニルアミ
ノ、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノなど）が挙げら
れる。

【００１２】置換されていてもよい水酸基としては、水
酸基、または、この水酸基に適宜の置換基、特に水酸基
の保護基として用いられるものを有した、例えばアルコ
キシ、アルケニルオキシ、アラルキルオキシ、アシルオ
キシなどに加えてアリールオキシが挙げられる。該アル
コキシとしては、炭素数１〜１０のアルコキシなど
（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert.-ブ
トキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペ
ンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、ノニ
ルオキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シ
クロヘキシルオキシなど）が好ましい。該アルケニルオ
キシとしては、炭素数２〜１０のアルケニルオキシなど
（例、アリル(allyl)オキシ、クロチルオキシ、2-ペン
テニルオキシ、3-ヘキセニルオキシ、2-シクロペンテニ
ルメトキシ、2-シクロヘキセニルメトキシなど）が好ま
しい。 該アラルキルオキシとしては、例えばフェニル
C_1-4アルキルオキシ（例、ベンジルオキシ、フェネチル
オキシなど）が挙げられる。該アシルオキシとしては、
炭素数２〜４のアルカノイルオキシなど（例、アセチル
オキシ、プロピオニルオキシ、n-ブチリルオキシ、イソ
ブチリルオキシなど）が好ましい。該アリールオキシと
してはフェノキシ、4-クロロフェノキシなどが挙げられ
る。

【００１３】置換されていてもよいチオール基として
は、チオール基、およびこのチオール基に適宜の置換
基、特にチオール基の保護基として用いられるものを有
した、例えばアルキルチオ、アラルキルチオ、アシルチ
オなどが挙げられる。該アルキルチオとしては、炭素数
１〜１０のアルキルチオなど（例、メチルチオ、エチル
チオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、
イソブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert.-ブチルチオ、
ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、
ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、ノニルチオ、シクロブチ
ルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオな
ど）が好ましい。該アラルキルチオとしては、例えばフ
ェニル-C_1-4アルキルチオなど（例、ベンジルチオ、フ
ェネチルチオなど）が好ましい。該アシルチオとして
は、炭素数２〜４のアルカノイルチオなど（例、アセチ
ルチオ、プロピオニルチオ、n-ブチリルチオ、イソブチ
リルチオなど）が好ましい。 ハロゲンの例としてはフ
ッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられ、とりわけフ
ッ素および塩素が好ましい。置換されていてもよいホス
ホノ基としては、ジメトキシホスホリル、ジエトキシホ
スホリル、ジプロポキシホスホリル、ジイソプロポキシ
ホスホリル、エチレンジオキシホスホリル、トリメチレ
ンジオキシホスホリルまたはテトラメチレンジオキシホ
スホリルなどが挙げられる。R¹ およびR² としては、そ
れぞれ、水素、低級アルキル基またはアリール低級アル
キル基が好ましく、とりわけ、直鎖状もしくは分枝状の
Ｃ_1-5アルキル基またはフェニルＣ_1-5低級アルキル基が
好ましく、これらは、前述の水酸基またはチオール基で
置換されていてもよく、例えば、CH₃-S-CH₂-CH₂-， HO-
C₆H₄-CH₂-などを含む。

【００１４】上記式中、R³は、エステル化されていても
よいカルボキシル基またはアシル基を示す。 但し、上
記の一般式（Ｉ）または（ＩＩ）において、ｍおよびｎ
が共に０の場合は、R³は炭素数７以上のエステル化され
ていてもよいカルボキシル基またはアシル基を、好まし
くは、炭素数７〜５０のエステル化されていてもよいカ
ルボキシル基またはアシル基などを示す。R³で表される
エステル化されていてもよいカルボキシル基としては、
前述の、R¹ および R² で表される置換されていてもよ
い芳香族炭化水素基、芳香族複素環基および脂肪族炭化
水素基における置換基として例示したエステル化されて
いてもよいカルボキシル基と同様のものが挙げられ、ア
ルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エト
キシカルボニル、tert.-ブトキシカルボニル、フェノキ
シカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなど）が好ま
しく、とりわけ、ベンジルオキシカルボニルが好まし
い。R³で表されるアシル基としては、前述の、R¹ およ
び R² で表される置換されていてもよい芳香族炭化水素
基、芳香族複素環基および脂肪族炭化水素基における置
換基として例示したアシル基と同様のものが挙げられ
る。これらR³で表される置換されていてもよいアルコキ
シカルボニル基またはアシル基は、その合成可能な置換
の位置に置換基（前記と同様のアシル基、エステル化さ
れていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよい
アミノ基、置換されていてもよい水酸基、置換されてい
てもよいチオール基、ハロゲン原子、ニトロ基または置
換されていてもよいホスホノ基）を１〜３個有していて
もよい。

【００１５】上記式中、Aで表されるアルキレン基とし
ては炭素鎖２〜４のものが挙げられ、とりわけエチレン
基またはプロピレン基が好ましい。上記式中、Bは水素
が好ましい。また、Bで表される置換されていてもよい
アルキル基としては、置換されていてもよい炭素数１〜
６の低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、
tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルな
ど）が挙げられる。Bで表されるアシル基としては、前
述の、R¹ および R² で表される置換されていてもよい
芳香族炭化水素基、芳香族複素環基および脂肪族炭化水
素基における置換基として例示したアシル基と同様のも
のが挙げられ、とりわけカルボン酸から由来するアシル
基が好ましい。これらBで表される置換されていてもよ
いアルキル基またはアシル基は、その合成可能な置換の
位置に置換基（前記と同様のアシル基、エステル化され
ていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいア
ミノ基、置換されていてもよい水酸基、置換されていて
もよいチオール基、ハロゲン原子、ニトロ基または置換
されていてもよいホスホノ基）を１〜３個有していても
よい。

【００１６】本発明において、一般式（Ia）および（I
b）の化合物の塩としては医薬として許容される塩が好
ましく、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機
酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸と
の塩などが挙げられ、それらは、公知の方法に従って調
製できる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えば
ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カル
シウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；
ならびにアルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げら
れる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリ
メチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリ
ン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタ
ノールアミン、ジシクロヘキシルアミンまたはＮ,Ｎ'-
ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水
素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有
機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、ト
リフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレ
イン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸またはp-トルエンスルホン酸
などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適
な例としては、例えばアルギニン、リジンまたはオルニ
チンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適
な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸な
どとの塩が挙げられる。以下に、本発明の化合物の製造
法を詳述する。

【００１７】Ａ法

【化１４】 〔式中、各記号は前記と同意義を有する。〕本法では、
化合物 (II) を還元反応に付し、化合物 (Ｉ−１) を製
造する。本還元反応はそれ自体公知の方法で行うことが
できる。例えば、金属水素化物による還元、金属水素錯
化合物による還元、ジボランおよび置換ボランによる還
元、接触水素添加等が用いられる。すなわち、この反応
は化合物 (II) を還元剤で処理することにより行われ
る。還元剤としては、水素化ホウ素アルカリ金属（例、
水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等）、
水素化アルミニウムリチウムなどの金属水素錯化合物、
水素化ナトリウムなどの金属水素化物、有機スズ化合物
（水素化トリフェニルスズ等）、ニッケル化合物、亜鉛
化合物などの金属および金属塩、パラジウム、白金、ロ
ジウムなどの遷移金属触媒と水素とを用いる接触還元剤
およびジボランなどが挙げられるが、なかでも水素化ジ
イソブチルアルミニウムを用いることにより有利に行わ
れる。

【００１８】この反応は、反応に影響を及ぼさない有機
溶媒中で行われる。該溶媒としては、例えば、ベンゼ
ン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、クロ
ロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン、1,2-ジクロロ
エタン、1,1,2,2-テトラクロロエタンなどのハロゲン化
炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、などのエーテル類、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、イソプロパノール、2-メトキシエタ
ノールなどのアルコール類、N,N-ジメチルホルムアミド
などのアミド類、あるいはこれらの混合溶媒などが還元
剤の種類により適宜選択して用いられる。反応温度は−
１００℃〜１５０℃，とくに−８０℃〜１００℃が好適
であり、反応時間は、約１〜２４時間程度である。この
ようにして得られるラクトール誘導体 (Ｉ−１) は公知
の分離精製手段例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶
出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離
精製することができる。

【００１９】本発明の原料化合物 (II) は例えば次のよ
うな方法で製造することができる。Ｂ法

【化１５】 〔式中、各記号は前記と同意義を有する。〕本法では、
化合物 (III) またはカルボキシル基における反応性誘
導体またはその塩を、化合物 (IV) またはアミノ基にお
けるその反応性誘導体またはその塩と反応させることに
より (II) を製造する。化合物 (IV) のアミノ基におけ
る好適な反応性誘導体としては、化合物 (IV)とアルデ
ヒド、ケトン等のようなカルボニル化合物との反応によ
って生成するシッフ塩基型イミノまたはそのエナミン型
互変異性体；化合物 (IV) とビス（トリメチルシリル）
アセトアミド、モノ（トリメチルシリル）アセトアミ
ド、ビス（トリメチルシリル）尿素等のようなシリル化
合物との反応によって生成するシリル誘導体；化合物
(IV) と三塩化リンまたはホスゲンとの反応によって生
成する誘導体等が挙げられる。化合物 (IV) およびその
反応性誘導体の好適な塩類については、化合物 (I)につ
いて例示した酸付加塩を参照すればよい。

【００２０】化合物 (III) のカルボキシル基における
好適な反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水
物、活性化アミド、活性化エステル等が挙げられる。反
応性誘導体の好適な例としては、酸塩化物；酸アジ化
物；例えばジアルキルリン酸、フェニルリン酸、ジフェ
ニルリン酸、ジベンジルリン酸、ハロゲン化リン酸等の
置換されたリン酸、ジアルキル亜リン酸、亜硫酸、チオ
硫酸、硫酸、例えばメタンスルホン酸等のスルホン酸、
例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバリン
酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、トリクロロ酢酸等の
脂肪族カルボン酸または例えば安息香酸等の芳香族カル
ボン酸のような酸との混合酸無水物；対称酸無水物；イ
ミダゾール、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾー
ル、トリアゾールまたはテトラゾールとの活性化アミ
ド；または例えばシアノメチルエステル、メトキシメチ
ルエステル、ジメチルイミノメチルエステル、ビニルエ
ステル、プロパルギルエステル、p-ニトロフェニルエス
テル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェ
ニルエステル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾ
フェニルエステル、フェニルチオエステル、p-ニトロフ
ェニルチオエステル、p-クレジルチオエステル、カルボ
キシメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジル
エステル、ピペリジルエステル、8-キノリルチオエステ
ル等の活性化エステル、または例えば N,N-ジメチルヒ
ドロキシルアミン、1-ヒドロキシ-2-(1H)-ピリドン、N-
ヒドロキシスクシンイミド、N-ヒドロキシフタルイミ
ド、1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール等の N-ヒド
ロキシ化合物とのエステル等が挙げられる。

【００２１】これら反応性誘導体は、使用する化合物
(III) の種類によって任意に選択することができる。化
合物 (III) の反応性誘導体の好適な塩としては、例え
ばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、例え
ばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属
塩、アンモニウム塩、例えばトリメチルアミン塩、トリ
エチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘ
キシルアミン塩、N,N-ジベンジルエチレンジアミン塩等
の有機塩基塩等のような塩基塩が挙げられる。反応は通
常、水、例えばメタノール、エタノール等のアルコール
類、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホ
ルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラ
ン、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミド、ピリジン
のような常用の溶媒中で行われるが、反応に悪影響を及
ぼさない溶媒であればその他のいかなる有機溶媒中でも
反応を行うことができる。これら常用の溶媒は水との混
合物として使用してもよい。

【００２２】この反応において、化合物 (III) を遊離
酸の形またはその塩の形で使用する場合には、N,N'-ジ
シクロヘキシルカルボジイミド；N-シクロヘキシル-N'-
モルホリノエチルカルボジイミド；N-シクロヘキシル-
N'-（4-ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミ
ド；N,N'-ジエチルカルボジイミド、N,N'-ジイソプロピ
ルカルボジイミド、N-エチル-N'-（3-ジメチルアミノプ
ロピル）カルボジイミド；N,N'-カルボニルビス（2-メ
チルイミダゾール）；ペンタメチレンケテン-N-シクロ
ヘキシルイミン；ジフェニルケテン-N-シクロヘキシル
イミン；エトキシアセチレン；1-アルコキシ-1-クロロ
エチレン；亜リン酸トリアルキル；ポリリン酸エチル；
ポリリン酸イソプロピル；オキシ塩化リン；ジフェニル
ホスホリルアジド；塩化チオニル；塩化オキサリル；例
えばクロロギ酸エチル；クロロギ酸イソプロピル等のハ
ロギ酸低級アルキル；トリフェニルホスフィン；2-エチ
ル-7-ヒドロキシベンズイソオキサゾリウム塩、2-エチ
ル-5-（m-スルホフェニル）イソオキサゾリウムヒドロ
キシド分子内塩；N-ヒドロキシベンゾトリアゾール；1-
(p-クロロベンゼンスルホニルオキシ）-6-クロロ-1H-ベ
ンゾトリアゾール;N,N'-ジメチルホルムアミドと塩化チ
オニル、ホスゲン、クロロギ酸トリクロロメチル、オキ
シ塩化リン等との反応によって調製したいわゆるビルス
マイヤ−試薬等のような常用の縮合剤の存在下に反応を
行うのが望ましい。反応はまたアルカリ金属炭酸水素
塩、トリ（低級）アルキルアミン、ピリジン、N-（低
級)-アルキルモルホリン、N,N-ジ（低級）アルキルベン
ジルアミン等のような無機塩基または有機塩基の存在下
に行ってもよい。反応温度は特に限定されないが、通常
は冷却下ないし加温下に反応が行われる。

【００２３】Ｂ法の原料化合物 (III) は、以下のＣ法
〜Ｊ法に従って製造される。Ｃ法

【化１６】 〔式中、L はカルボキシ基保護基を示し、他の記号は前
記と同意義を有する。〕L で表されるカルボキシ保護基
としては、ペプチド合成の分野で通常用いられる保護
基、たとえばエステル誘導体が挙げられる。

【００２４】本法では、化合物 (V) またはカルボキシ
ル基における反応性誘導体またはその塩を、化合物 (V
I) またはアミノ基におけるその反応性誘導体またはそ
の塩と反応させることにより (VII) を製造した後、カ
ルボキシ保護基の脱離反応に付し、化合物 (III-1) を
製造する。化合物 (V) またはカルボキシル基における
反応性誘導体またはその塩と、化合物 (VI) またはアミ
ノ基におけるその反応性誘導体またはその塩との反応
は、Ｂ法と同様にして行われる。化合物 (VII) のカル
ボキシ保護基脱離反応は、カルボキシ保護基の脱離反応
に用いられるすべての慣用的方法、例えば加水分解、還
元、ルイス酸を用いての脱離などを適用できる。カルボ
キシ保護基がエステルの場合、加水分解またはルイス酸
を用いる脱離によって脱離することができる。加水分解
は、塩基または酸の存在下で行うことが好ましい。

【００２５】好適な塩基としては、たとえばアルカリ金
属水酸化物（たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ムなど）、アルカリ土類金属水酸化物（たとえば水酸化
マグネシウム、水酸化カルシウムなど）、アルカリ金属
炭酸塩（たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムな
ど）、アルカリ土類金属炭酸塩（たとえば炭酸マグネシ
ウム、炭酸カルシウムなど）、アルカリ金属重炭酸塩
（重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムなど）、アルカリ
金属酢酸塩（たとえば酢酸ナトリウム、酢酸カリウム
等）、アルカリ土類金属リン酸塩（たとえばリン酸マグ
ネシウム、リン酸カルシウム等）、アルカリ金属水素リ
ン酸塩（たとえばリン酸水素二ナトリウム、リン酸水素
二カリウムなど）などの無機塩基、トリアルキルアミン
（たとえばトリメチルアミン、トリエチルアミンな
ど）、ピコリン、N-メチルピロリジン、N-メチルモルホ
リン、1,5-ジアザビシクロ〔4,3,0〕ノン-5-エン、1,4-
ジアザビシクロ〔2,2,2〕ノン-5-エン、1,8-ジアザビシ
クロ〔5,4,0〕-7-ウンデセンなどの有機塩基が挙げられ
る。

【００２６】塩基を用いての加水分解は、水または親水
性有機溶媒あるいは混合溶媒中で行われることが多い。
好適な酸としては、有機酸（たとえば、ギ酸など）や無
機酸（たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸など）を挙げ
ることができる。本加水分解は、通常有機溶媒、水また
はこれらからなる混合溶媒中で行う。反応温度は特に限
定されず、カルボキシ保護基の種類ならびに脱離方法の
応じて適宜選択される。ルイス酸を用いる脱離は、化合
物 (VII) またはその塩を、ルイス酸、たとえば三ハロ
ゲン化ホウ素（たとえば三塩化ホウ素、三フッ化ホウ素
など）、ハロゲン化チタニウム（たとえば四塩化チタニ
ウム、四臭化チタニウムなど）、ハロゲン化アルミニウ
ム（たとえば塩化アルミニウム、臭化アルミニウムな
ど）、トリハロ酢酸（たとえばトリクロロ酢酸、トリフ
ルオロ酢酸など）などと反応させることにより行われ
る。この脱離反応は、カチオン捕捉剤（たとえばアニソ
ール、フェノールなど）の存在下で行うことが好まし
く、また通常、ニトロアルカン（たとえばニトロメタ
ン、ニトロエタンなど）、アルキレンハライド（たとえ
ば塩化メチレン、塩化エチレンなど）、ジエチルエーテ
ル、二硫化炭素、その他反応に悪影響を及ぼさない溶媒
などの溶媒中で行われる。これらの溶媒は、それらの混
合物として使用してもよい。還元による脱離は、ハロア
ルキル（たとえば2-ヨ−ドエチル、2,2,2-トリクロロエ
チルなど）エステル、アラルキル（たとえばベンジルな
ど）エステルなどの保護基の脱離に適用するのが好まし
い。本脱離反応に用いる還元方法としては、たとえば金
属（たとえば亜鉛、亜鉛アマルガムなど）またはクロム
化合物の塩（たとえば塩化第一クロム、酢酸第一クロム
など）と有機または無機酸（たとえば酢酸、プロピオン
酸、塩酸など）との組み合わせ；慣用の金属触媒（たと
えばパラジウム炭素、ラネーニッケルなど）の存在下で
の慣用の接触還元などを挙げることができる。反応温度
は、特に限定されず、通常、冷却下、室温または加温下
で反応は行われる。

【００２７】Ｄ法

【化１７】 〔式中の各記号は前記と同意義を有する。〕本法では、
化合物 (IX) またはカルボキシル基における反応性誘導
体またはその塩を、化合物 (VIII) またはアミノ基にお
けるその反応性誘導体またはその塩と反応させることに
より (X) を製造した後、カルボキシ保護基の脱離反応
に付し、化合物 (III-2) を製造する。本法は、Ｃ法と
同様に行われる。

【００２８】Ｅ法

【化１８】 〔式中の各記号は前記と同意義を有する。〕本法では、
化合物 (XI) またはその塩を、化合物 (VIII) またはそ
の塩と反応させることにより (XII) を製造した後、カ
ルボキシ保護基の脱離反応に付し、化合物 (III-3) を
製造する。(VIII) と (XI) の反応は、適宜の溶媒中で
行われる。該溶媒としては例えばベンゼン、トルエン、
キシレンなどの芳香族炭化水素、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、ジメトキシエタンなどのエーテル類、メタ
ノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール
類、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロ
ホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、
１，１，２，２−テトラクロロエタン、アセトン、２−
ブタノン及びこれらの混合溶媒があげられる。(VIII)
と (XI) の反応は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムな
どのアルカリ金属塩、ピリジン、トリエチルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等のアミン類、水素化ナトリ
ウム、水素化カリウムなどの適宜の塩基の存在下に行わ
れ、これら塩基の使用量は化合物(IX) に対し１〜５モ
ル程度が好ましい。本反応は通常−２０℃〜１５０℃、
好ましくは約−１０℃〜１００℃で行われる。このよう
にして得た化合物 (XII)は、脱保護基反応に付すことに
より化合物 (III-3) を製造する。本脱保護基反応は、
Ｃ法における脱保護基反応と同様に行われる。

【００２９】Ｆ法

【化１９】 〔式中の各記号は前記と同意義を有する。〕本法では、
化合物 (XIII) またはその塩を、化合物 (XI) またはそ
の塩と反応させることにより化合物 (III-3) を製造す
る。本スルホニル化反応は、通常、アミノ酸誘導体 (XI
II) をナトリウム塩水溶液とし、化合物 (XI) を反応さ
せた後、酸性化する、いわゆるショッテン バウマン(S
chotten Baumann) の条件下で行われる。Ｇ法

【化２０】 〔式中の各記号は前記と同意義を有する。〕本法では、
化合物 (XIII) またはその塩を、化合物 (XIV) または
その塩と反応させることにより化合物 (III-2) を製造
する。本アシル化反応は、Ｆ法と同様にして行われる。

【００３０】Ｈ法

【化２１】 〔式中の各記号は前記と同意義を有する。〕本法では、
化合物 (XIII) またはその塩を、化合物 (XV) またはそ
の塩と反応させることにより化合物 (III-4) を製造す
る。本法は、Ｇ法と同様に行われる。

【００３１】Ｉ法

【化２２】 〔式中の各記号は前記と同意義を有する。〕本法では、
化合物 (VIII) またはその塩を、化合物 (XVI) と反応
させることにより (XVII) を製造した後、カルボキシ保
護基の脱離反応に付し、化合物 (III-5) を製造する。
化合物 (VIII) またはその塩と化合物 (XVI) と反応
は、適宜の溶媒中で行われる。該溶媒としては例えばベ
ンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなど
のエーテル類、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジ
ン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、クロロホルム、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタ
ン、1,1,2,2-テトラクロロエタン、アセトン、2-ブタノ
ン及びこれらの混合溶媒があげられる。化合物 (XVI)
の使用量は化合物 (VIII) に対し１〜５モル程度が好ま
しい。本反応は通常−２０℃〜１５０℃、好ましくは約
−１０℃〜１００℃で行われる。このようにして得た化
合物 (XVII) は、脱保護基反応に付すことにより化合物
(III-5) を製造する。本脱保護基反応は、Ｃ法における
脱保護基反応と同様に行われる。

【００３２】Ｊ法

【化２３】 〔式中の各記号は前記と同意義を有する。〕本法では、
化合物 (VIII) またはその塩を、化合物 (XVIII) と反
応させることにより (XIX) を製造した後、カルボキシ
保護基の脱離反応に付し、化合物 (III-6) を製造す
る。本反応は、I法と同様に行われる。

【００３３】Ａ法の原料化合物 (II) は、次の方法でも
製造される。Ｋ法

【化２４】 〔式中、M はアミノ基保護基を示し、他の記号は前記と
同意義を有する。〕M で表されるアミノ保護基として
は、ペプチド合成の分野で通常用いられる保護基、たと
えばオキシカルボニル誘導体が挙げられ、好ましくはベ
ンジルオキシカルボニルが用いられる。本法では、化合
物 (XX) またはカルボキシル基における反応性誘導体ま
たはその塩を、化合物 (IV) またはアミノ基におけるそ
の反応性誘導体またはその塩と反応させることにより
(XXI) を製造した後、アミノ保護基の脱離反応に付し、
化合物 (XXII) を製造する。化合物 (XX) またはカルボ
キシル基における反応性誘導体またはその塩と、化合物
(IV) またはアミノ基におけるその反応性誘導体または
その塩との反応は、Ｂ法と同様にして行われる。化合物
(XXI) のアミノ保護基脱離反応は、アミノ保護基の脱
離反応に用いられるすべての慣用的方法によって脱離す
ることができる。たとえば、ベンジルオキシカルボニル
基の脱離は、慣用の金属触媒（たとえばパラジウム炭
素、ラネ−ニッケルなど）の存在下での接触還元により
行われる。反応温度は、好ましくない副反応が起こらな
い範囲であれば、特に限定されず、通常、冷却下、室温
または加温下で反応は行われる。ついで化合物 (XXII)
を、Ｄ法における化合物 (VIII) と化合物 (IX) の反応
またはＧ法における化合物 (XIII) と化合物 (XIV)の反
応と同様にしてアシル化を、Ｅ法における化合物 (VII
I) と化合物 (XI) の反応と同様にしてスルホニル化
を、Ｈ法における化合物 (VIII) と化合物 (XV)の反応
と同様にしてオキシカルボニル化を、Ｉ法における化合
物 (VIII) と化合物 (XVI) の反応と同様にしてカルバ
モイル化を、Ｊ法における化合物 (VIII)と化合物 (XVI
II) の反応と同様にしてチオカルバモイル化を行い、化
合物 (II)を製造する。一般式（Ｉ）で表される化合物
のうち、Ｂがアシル基である化合物はＬ法に従って製造
することができる。

【００３４】Ｌ法

【化２５】 〔式中、Ｂ¹はアシル基を示し、他の記号は前記と同意
義を有する。〕Ｂ¹で表されるアシル基としては、Ｂで
表されるアシル基と同様のものが挙げられる。本法では
ラクトール誘導体（Ｉ−１）をアシル化反応に付すこと
により化合物（Ｉ−２）を製造する。

【００３５】本法では、化合物 (ＸＸＩＩ）またはカル
ボキシル基における反応性誘導体と化合物（Ｉ−１）と
反応させることにより（Ｉ−２）を製造する。化合物
（ＸＸＩＩ）のカルボキシル基における好適な反応性誘
導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化アミ
ド、活性化エステル等が挙げられる。反応性誘導体の好
適な例としては、酸塩化物；酸アジ化物；例えばジアル
キルリン酸、フェニルリン酸、ジフェニルリン酸、ジベ
ンジルリン酸、ハロゲン化リン酸等の置換されたリン
酸、ジアルキル亜リン酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、例
えばメタンスルホン酸等のスルホン酸、例えば酢酸、プ
ロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバリン酸、ペンタン
酸、イソペンタン酸、トリクロロ酢酸等の脂肪族カルボ
ン酸または例えば安息香酸等の芳香族カルボン酸のよう
な酸との混合酸無水物；対称酸無水物；イミダゾール、
４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾ
ールまたはテトラゾールとの活性化アミド；または例え
ばシアノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジ
メチルイミノメチルエステル、ビニルエステル、プロパ
ルギルエステル、p-ニトロフェニルエステル、トリクロ
ロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、
メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステ
ル、フェニルチオエステル、p-ニトロフェニルチオエス
テル、p-クレジルチオエステル、カルボキシメチルチオ
エステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペ
リジルエステル、8-キノリルチオエステル等の活性化エ
ステル、または例えば N,N-ジメチルヒドロキシアミ
ン、1-ヒドロキシ-2-(1H)-ピリドン、N-ヒドロキシスク
シンイミド、N-ヒドロキシフタルイミド、1-ヒドロキシ
-1H-ベンゾトリアゾール等の N-ヒドロキシ化合物との
エステル等が挙げられる。これら反応性誘導体は、任意
に選択することができる。反応は通常、水、例えばメタ
ノール、エタノール等のアルコール類、アセトン、ジオ
キサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレ
ン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、
N,N-ジメチルホルムアミド、ピリジンのような常用の溶
媒中で行われるが、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であ
ればその他のいかなる有機溶媒中でも反応を行うことが
できる。これら常用の溶媒は水との混合物として使用し
てもよい。この反応において、化合物（ＸＸＩＩ）を遊
離酸の形またはその塩の形で使用する場合には、N,N'-
ジシクロヘキシルカルボジイミド；N-シクロヘキシル-
N'-モルホリノエチルカルボジイミド；N-シクロヘキシ
ル-N'-（4-ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイ
ミド；N,N'-ジエチルカルボジイミド、N,N'-ジイソプロ
ピルカルボジイミド、N-エチル-N'-（3-ジメチルアミノ
プロピル）カルボジイミド；N,N'-カルボニルビス（2-
メチルイミダゾール）；ペンタメチレンケテン-N-シク
ロヘキシルイミン；ジフェニルケテン-N-シクロヘキシ
ルイミン；エトキシアセチレン；1-アルコキシ-1-クロ
ロエチレン；亜リン酸トリアルキル；ポリリン酸エチ
ル；ポリリン酸イソプロピル；オキシ塩化リン；ジフェ
ニルホスホリルアジド；塩化チオニル；塩化オキサリ
ル；例えばクロロギ酸エチル；クロロギ酸イソプロピル
等のハロギ酸低級アルキル；トリフェニルホスフィン；
2-エチル-7-ヒドロキシベンズイソオキサゾリウム塩、2
-エチル-5-（m-スルホフェニル）イソオキサゾリウムヒ
ドロキシド分子内塩；N-ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル；1-(p-クロロベンゼンスルホニルオキシ）-6-クロロ
-1H-ベンゾトリアゾール;N,N'-ジメチルホルムアミドと
塩化チオニル、ホスゲン、クロロギ酸トリクロロメチ
ル、オキシ塩化リン等との反応によって調製したいわゆ
るビルスマイヤ−試薬等のような常用の縮合剤の存在下
に反応を行うのが望ましい。反応はまたアルカリ金属炭
酸水素塩、トリ（低級）アルキルアミン、ピリジン、N-
（低級)-アルキルモルホリン、N,N-ジ（低級）アルキル
ベンジルアミン等のような無機塩基または有機塩基の存
在下に行ってもよい。反応温度は特に限定されないが、
通常は冷却下ないし加温下に反応が行われる。一般式
（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｂがアルキル基である
化合物はＭ法に従って製造することができる。

【００３６】Ｍ法

【化２６】 〔式中、Ｂ²はアルキル基を示し、他の記号は前記と同
意義を有する。〕Ｂ²で表されるアルキル基としては、
Ｂで表されるアルキル基と同様のものが挙げられる。本
法では、化合物 (Ｉ−１）または（Ｉ−２）を化合物
（ＸＸＩＩＩ）と酸の存在下反応させることにより（Ｉ
−３）を製造する。本反応は、大過剰量の（ＸＸＩＩ
Ｉ）を溶媒として用い、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸
等の無機酸、ｐ−トルエンスルホン酸等を化合物（Ｉ−
１）または（Ｉ−２）に対して０．００１〜１．０モル
当量加えることにより行われる。反応温度は特に限定さ
れないが、０〜５０℃が好ましく、０．５〜１００時
間、とりわけ０．５〜１０時間で行われる。一般式（Ｉ
−１）で表される化合物は、Ｎ法に従い化合物（Ｉ−
３）から、またＯ法に従い化合物（Ｉ−２）から製造す
ることもできる。

【００３７】Ｎ法

【化２７】 本法では、化合物 (Ｉ−３）を含水溶媒中、酸の存在下
で行われる。該含水溶媒としては、メタノール、エタノ
ール、プロパノール等のアルコール類、エチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、
アセトニトリル、アセトン、２−ブタノン、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド等と水
の混合溶媒が挙げられる。該酸としては、塩酸、硫酸、
硝酸、臭化水素酸、酢酸またはｐ−トルエンスルホン酸
等が挙げられる。酸の使用量は、化合物（Ｉ−３）に対
して０．００１〜１．０モル当量、反応温度は特に限定
されないが、０〜５０℃が好ましく、０．５〜１００時
間で行われる。

【００３８】Ｏ法

【化２８】 本加水分解反応は、公知の方法に従い含水溶媒中、酸ま
たは塩基の存在下行われる。該含水溶媒としては、メタ
ノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の
エーテル類、アセトニトリル、アセトン、２−ブタノ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド等と水の混合溶媒が挙げられる。該酸としては、塩
酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、酢酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸等が挙げられる。酸の使用量は、化合物（Ｉ−
２）に対して０．００１〜１．０モル当量、反応温度は
特に限定されないが、０〜１００℃が好ましく、０．５
〜１００時間、とりわけ０．５〜１０時間で行われる。
該塩基としては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、
水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等が挙
げられる。塩基の使用量は、化合物（Ｉ−２）に対して
１〜５モル当量、反応温度は特に限定されないが、０〜
１００℃が好ましく、０．５〜１００時間、とりわけ
０．５〜１０時間で行われる。一般式（Ｉ−５）で表さ
れる化合物は、Ｐ法に従い化合物（Ｉ−４）から製造す
ることもできる。

【００３９】Ｐ法

【化２９】 〔式中、Ｂ³はアシル基またはアルキル基を示し、他の
記号は前記と同意義を有する。〕Ｂ³で表されるアシル
基またはアルキル基としては、Ｂで表されるアシル基ま
たはアルキル基と同様のものが挙げられる。本法では、
化合物（Ｉ−４）を、Ｋ法における化合物（ＸＸＩ）か
ら化合物（ＸＸＩＩ）への反応と同様に脱保護基反応に
付し、化合物（ＸＸＩＶ）を製造する。ついで化合物
（ＸＸＩＶ）を、Ｋ法における化合物（ＸＸＩＩ）から
化合物（ＩＩ）への反応と同様にして、化合物（Ｉ−
５）を製造する。Ｐ法の原料化合物、一般式（Ｉ−４）
で表される化合物はＱ法に従い製造することもできる。

【００４０】Ｑ法

【化３０】 〔式中、各記号は前記と同意義を有する。〕本法は、Ｂ
法と同様にして行われる。一般式（ＩＩ）で表される化
合物はＲ法に従っても製造することができる。

【００４１】Ｒ法

【化３１】 〔式中、Ｗは低級アルキル基を示し、他の記号は前記と
同意義を有する。〕化合物（ＸＸＶＩ）の脱保護基反応
は、Ｋ法における化合物（ＸＸＩ）から化合物（ＸＸＩ
Ｉ）への反応と同様にして行われる。化合物（ＸＸＶＩ
Ｉ）と化合物（ＩＩＩ）の反応は、Ｂ法と同様にして行
われる。化合物（ＸＸＶＩＩＩ）のラクトン化は、常法
に従い、化合物（ＸＸＶＩＩＩ）を溶媒中、酸の存在下
加熱することにより行われる。該溶媒としては、メタノ
ール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、エ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエ
ーテル類、アセトニトリル、アセトン、２−ブタノン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
等が挙げられるが、好ましくは、ベンゼン、トルエン、
キシレン等の芳香族炭化水素類である。該酸としては、
塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、酢酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸等が挙げられる。酸の使用量は、化合物（ＸＸ
ＶＩＩＩ）に対して０．００１〜１．０モル当量、反応
温度は特に限定されないが、０〜１５０℃が好ましく、
０．５〜１００時間、とりわけ０．５〜１０時間で行わ
れる。一般式（ＩＶ）で表される化合物は、Ｓ法に従っ
て製造することができる。

【００４２】Ｓ法

【化３２】 〔式中、各記号は前記と同意義を有する。〕化合物（Ｘ
ＸＶＩ）のラクトン化反応は、Ｒ法における化合物（Ｘ
ＸＶＩＩＩ）から化合物（ＩＩ）への反応と同様にして
行われる。化合物（ＸＸＩＸ）の脱保護基反応は、Ｋ法
における化合物（ＸＸＩ）から化合物（ＸＸＩＩ）への
反応と同様にして行われる。一般式（ＸＸＶ）で表され
る化合物は、Ｔ法に従って製造することができる。

【００４３】Ｔ法

【化３３】 〔式中、各記号は前記と同意義を有する。〕化合物（Ｘ
ＸＩＸ）から化合物（ＸＸＸ）への反応は、Ａ法につづ
くＭ法、またはＡ法につづくＬ法により行われる。化合
物（ＸＸＸ）の脱保護基反応は、Ｋ法における化合物
（ＸＸＩ）から化合物（ＸＸＩＩ）への反応と同様にし
て行われる。前述の一般式（Ia）で表される化合物は、
前述の一般式（Ｉ−１）((Ia)においてＢが水素の場
合）、（Ｉ−２）((Ia)においてＢがアシル基の場合）
または（Ｉ−３）((Ia)においてＢがアルキル基の場
合）で表される化合物において、ｍまたはｎの少なくと
も一方が１を示す化合物の製造法に準じて製造すること
ができる。また、前述の一般式（IIa）で表される化合
物は、前述の一般式（ＩＩ）で表される化合物におい
て、ｍまたはｎの少なくとも一方が１を示す化合物の製
造法に準じて製造することができる。

【００４４】本発明の目的化合物 (Ia) または (Ib)
は、薬学的に許容される担体と配合し、錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、散剤などの固形製剤；またはシロップ剤、
注射剤などの液状製剤として経口または非経口的に投与
することができる。薬学的に許容される担体としては、
製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が
用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、
崩壊剤、液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化
剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合され
る。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘
味剤などの製剤添加物を用いることもできる。賦形剤の
好適な例としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ-マンニトー
ル、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが
挙げられる。滑沢剤の好適な例としては、例えばステア
リン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タル
ク、コロイドシリカなどが挙げられる。結合剤の好適な
例としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ-マンニ
トール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニル
ピロリドンなどが挙げられる。崩壊剤の好適な例として
は、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロ
ースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム
などが挙げられる。溶剤の好適な例としては、例えば注
射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴ
ール、ゴマ油、トウモロコシ油などが挙げられる。溶解
補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリコ
ール、プロピレングリコール、Ｄ-マンニトール、安息
香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレ
ステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、
クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。懸濁化剤の好適
な例としては、例えばステアリルトリエタノールアミ
ン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオ
ン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼト
ニウム、モノステアリン酸グリセリン、などの界面活性
剤、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリド
ン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセ
ルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの
親水性高分子などが挙げられる。

【００４５】等張化剤の好適な例としては、例えば塩化
ナトリウム、グリセリン、Ｄ-マンニトールなどが挙げ
られる。緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、
酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げら
れる。無痛化剤の好適な例としては、例えばベンジルア
ルコールなどが挙げられる。防腐剤の好適な例として
は、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタ
ノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、
デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。抗酸化剤
の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸
などが挙げられる。 本発明における化合物 (Ia) また
は (Ib) は、強いカテプシンＬ阻害作用と共に、すぐれ
た骨吸収抑制作用を有し、かつ毒性が低い。例えば、実
施例６０および実施例９４で製造した化合物を、それぞ
れ５００ｍｇ／ｋｇの割合でマウスに経口投与しても、
死亡例は認められなかった。したがって、本発明の化合
物 (Ia) または (Ib) は、哺乳動物（例、マウス、ラッ
ト、ウサギ、犬、ネコ、牛、豚、ヒト等）の骨粗鬆症の
予防または治療に用いることができる。本化合物 (Ia)
または (Ib) もしくは医薬として許容されるそれらの塩
を骨粗鬆症予防治療剤として使用する場合、成人 １日
当たりの投与量は、経口投与の場合１〜1000mg 、好ま
しくは、10〜600mg である。本発明の薬剤は、強いカテ
プシンＬ阻害作用および骨吸収抑制作用を有し、骨に直
接作用して骨代謝を改善する。また、化合物 (Ia) また
は (Ib) およびそれらの塩は低毒性なので、骨粗鬆症の
予防治療薬としてきわめて有用である。また、本発明に
おける化合物 (Ia) または (Ib) は、骨芽細胞の石灰化
促進作用、即ち、骨形成促進活性を有するため、哺乳動
物（例、マウス、ラット、ウサギ、犬、ネコ、牛、豚、
ヒト等）の種々の骨疾患および歯疾患などに対する医薬
として利用され、例えば、骨修復や骨移植の際の骨形成
促進剤として用いることができる。また、非結合骨折の
治療、人口間接の固定、歯槽骨の再建などにも利用でき
る。例えば、当該化合物 (Ia) または (Ib) は、金属、
セラミック、あるいは高分子を材料とする人口骨などに
付着または含有させて用いることができる。人口骨は、
それが骨欠損部に移植された際に生体組織において、化
合物 (Ia)または(Ib) が放出されうるように表面を多孔
性にすることが好ましい。

【００４６】本発明における化合物 (Ia) または (Ib)
は、適当な分散剤、結合剤、希釈剤など（例えば、コラ
ーゲン、生理食塩水、クエン酸溶液、酢酸溶液、ハイド
ロキシアパタイト、フィブリンまたはこれらの混合液な
ど）に分散させ、これを人口骨に塗布または含浸し、乾
燥させることによって付着または含有させることができ
る。このような人口骨は骨欠損部に移植され、欠損部に
強固に固定される。人口骨の固定化剤は、有効成分であ
る本発明の化合物 (Ia) または (Ib) を生理的に許容さ
れる分散媒、結合剤、希釈剤、骨再生に有効な他の成分
（例えばカルシウム）などに混合して調整することがで
きる。人口骨固定剤は、これを人口骨に付着または含有
させることなく、宿主の骨欠損部に移植される人口骨と
その骨欠損部との間隙に充填するように用いることもで
きる。本発明における化合物 (Ia) または (Ib) は、低
毒性で安全に使用することができ、例えば、骨欠損部位
または骨減少部位に局所的に約０．１〜１００ｍｇ（好
ましくは０．１〜１０ｍｇ）投与することができる。

【００４７】作用 つぎに実験例を挙げ、化合物 (Ia)または(Ib) の薬理作
用を示す。 実験例１ （ヒトカテプシンＬ阻害活性） ＥＰＣ出願第９３１０９８７９.２号（公開番号第０５
７６９５３Ａ２号）明細書実施例８記載の方法で得た組
み換え体ヒトカテプシンＬを Diluent〔0.1％Brij35(Si
gma 社製)〕で希釈して 1μg/mlの濃度に調整した。こ
の酵素希釈液に1μL に Diluent 46μL、 0.1M DTT 2μ
L および 25μL のアクチベーター／緩衝液(340mM 酢酸
ナトリウム、60mM 酢酸、4mM EDTA・2ナトリウム塩、pH
5.5) を加えて混合した。これに、ジメチルスルホキシ
ド(DMSO) で 10^-2M に希釈した検体を 1μL、20μM Z-P
he-Arg-NMec（酵素基質溶液）25μL を加えて３０℃で
１０分間保温した後、反応停止液（100mM モノクロロ酢
酸ナトリウム、30mM 酢酸ナトリウム、pH 4.3）100μL
を加えた。なお、上記反応は９６穴フルオロプレート
（ラボシステム社製）上で行った。反応停止後、蛍光測
定機FCA(Baxter 社製）を用いて、遊離したアミノメチ
ルクマリン(aminomethylcoumarin) の蛍光度を波長 365
nm の励起で得られる波長450 nm の蛍光を測定した。
なお、検体を含まない DMSO を 1μL 加えたものを実験
の対照とし、この反応で得られた蛍光測定値を１００％
活性とした。残存活性が１０％以下のものについては、
さらに希釈した検体溶液を用いて、上記手順に従って残
存活性を測定し、IC₅₀ 値を算出し、結果を〔表１〕に
示した。

【表１】

【００４８】実験例２（骨吸収抑制作用） 骨吸収作用の測定はロイスの方法［ジャーナル・オブ・
クリニカル・インベスティゲーション（J.Clin.Inves
t.)、第44卷、第103〜116頁(1965)］によった。すなわ
ち、妊娠 18日目の Sprague-Dawley 系ラット１匹に ⁴⁵
Ca（カルシウムの同位元素、CaCl₂溶液）を 50μCi 皮
下注射し、翌日開腹し、無菌的に胎児ラットを取り出
し、解剖顕微鏡下で胎児ラットの左右の前腕骨（橈骨、
尺骨）を躯幹より切り離し、さらに可能な限り結合組
織、軟骨を除いて骨培養サンプルとした。BGJb メディ
ム（Fitton-Jackson modification；GIBCO Laboratorie
s、米国）に牛血清アルブミン（終濃度 2 mg/mL)を添加
した培地 0.6mL に、骨を１片ずつ加えて 37℃で 24 時
間培養した。この骨を、試験化合物（最終濃度 10μM
または 30μM ）を加えた上記メディウムで 2 日間培養
した。骨からメデイウム中へ放出した⁴⁵Ca の比率
（％）は、メディウム中の⁴⁵Caの放射活性と骨中の⁴⁵Ca
の放射活性を測定して次式に従って求めた。

【数１】 同腹の胎仔から得た骨を化合物を加えないで同様に 2
日間培養したものを対照群とした。各群 5 個の骨から
得られた値の平均値±標準偏差を求め、この値の対照群
の値に対する比率（％）を求め〔表２〕に示した。

【表２】 以下の参考例および実施例で本発明を詳述する。なお、
参考例および実施例中、旋光度は室温（２２〜２５℃）
で測定した。

【００４９】参考例１ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル-(L)-ホモセリン(9.0
g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)(5.4g) 及
び N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(50mL) の混合物に
氷冷下 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボ
ジイミド塩酸塩(WSCD・HCl) (7.5g) を加え、室温で１４
時間かきまぜた後、反応混合物を水に注いで酢酸エチル
で抽出した。酢酸エチル層は、10％クエン酸水溶液、
水、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、飽和食塩水の順に
洗浄、乾燥(MgSO₄) 後溶媒を留去し、(S)-3-(N-ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ)テトラヒドロフラン-2-オン
(7.0g、 84.3％) を得た。ジクロロメタン-イソプロピ
ルエーテルから再結晶した。無色針状晶。融点 129-130
℃。 旋光度〔α〕_D-0.5゜(c 0.52、CHCl₃)。

【００５０】参考例２ (S)-3-(N-ベンジルオキシカルボニルアミノ)テトラヒド
ロフラン-2-オン(1.56g) をエタノール(100mL) に溶
解、パラジウム-炭素(5％、0.5g) を加え常温常圧で接
触還元反応を行った。触媒をろ別、ろ液を減圧下に濃縮
した。残留物を N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(20mL)
に溶かし、N-(tert.ブトキシカルボニル)-(L)-フェニ
ルアラニン(Boc-Phe-OH)(1.94g)、1-ヒドロキシベンゾ
トリアゾール(HOBt)(1.1g) を加え、ついで氷冷下 1-エ
チル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩
酸塩(WSCD・HCl) (1.5g) を加え、室温で１４時間かきま
ぜた後、反応混合物を氷-水に注いで酢酸エチルで抽出
した。酢酸エチル層は、10％クエン酸水溶液、水、炭酸
水素ナトリウム飽和水溶液、飽和食塩水の順に洗浄、乾
燥(MgSO₄) 後溶媒を留去し、(S)-3-〔〔N-tert.ブトキ
シカルボニル-(L)-フェニルアラニル〕アミノ〕テトラ
ヒドロフラン-2-オン（構造式下記）(1.8g、 78.3％)を
得た。ジクロロメタン-イソプロピルエーテルから再結
晶した。無色結晶。融点 132-133℃。 旋光度〔α〕_D-9.1゜(c 0.51、CHCl₃)。

【化３４】

【００５１】参考例３〜参考例７ 参考例２と同様にして、〔表３〕の化合物を得た。

【表３】 Ph: フェニル、Cbz: ベンジルオキシカルボニル、1-Np:
１−ナフチル、Ile: イソロイシン、Val: バリン、Ph
e: フェニルアラニン

【００５２】参考例８ (S)-3-〔〔N-ベンジルオキシカルボニル-(L)-フェニル
アラニル〕アミノ〕テトラヒドロフラン-2-オン(1.5g)
をテトラヒドロフラン(35mL) に溶解、パラジウム-炭素
(5％、0.8g) を加え常温常圧で接触還元反応を行った。
触媒をろ別、ろ液を減圧下に濃縮した。残留物を N,N-
ジメチルホルムアミド(DMF)(35mL) に溶かし、バルプロ
イル酸〔(C₃H₇)₂CHCOOH〕(0.622g)及び 1-ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール(HOBt)(0.66g) を加え、ついで氷冷下
1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミ
ド塩酸塩(WSCD・HCl)(0.902g) を加え、室温で１４時間
かきまぜた後、反応混合物を氷-水に注いで酢酸エチル
で抽出した。酢酸エチル層は、10％クエン酸水溶液、
水、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、飽和食塩水の順に
洗浄、乾燥(MgSO₄) 後溶媒を留去し、(S)-3-〔〔N-バル
プロイル-(L)-フェニルアラニル〕アミノ〕テトラヒド
ロフラン-2-オン（構造式下記）(0.55g、 38％) を得
た。ジクロロメタン−エーテルから再結晶した。無色プ
リズム晶。融点203-205℃。 旋光度〔α〕_D-39.3゜(c 0.52、 CHCl₃)。

【化３５】

【００５３】参考例９ （Ｓ）−３−〔〔Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
（Ｌ）−フェニルアラニル〕アミノ〕テトラヒドロフラ
ン−２−オン（1.3g）をテトラヒドロフラン（３５mL）
−エタノール（１０mL）に溶解、パラジウム−炭素（５
％、０.８４７ｇ）を加え、常温常圧で接触還元反応を
行った。触媒をろ別、ろ液を減圧下に濃縮した。残留油
状物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３５
mL）に溶かし、１−ナフタレンスルホニルクロリド
（０.８４７ｇ）を加えた。この混合物を０℃に冷却
し、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０.４
７８ｇ）を加え、０℃で１.５時間かきまぜた。反応混
合物を水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層
は、１０％クエン酸水溶液、水、炭酸水素ナトリウム飽
和水溶液、飽和食塩水の順に洗浄、乾燥(MgSO₄)後溶媒
を留去した。残留物は、シリカゲル カラムクロマトグ
ラフィーに付し、クロロホルム−酢酸エチル（１：１、
ｖ／ｖ）で溶出する部分より（Ｓ）−３−〔〔Ｎ−（１
−ナフタレンスルホニル）−（Ｌ）−フェニルアラニ
ル〕アミノ〕テトラヒドロフラン−２−オン（構造式下
記）（０.６ｇ、４０％）を得た。酢酸エチル−イソプ
ロピルエーテルから再結晶した。無色プリズム晶。融点
９３−９４℃。 旋光度 〔α〕_D−１１７.３゜（ｃ ０.５２、ＣＨＣ
ｌ₃）。

【化３６】

【００５４】参考例１０ （Ｓ）−３−〔〔Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
（Ｌ）−ロイシル〕アミノ〕テトラヒドフラン−２−オ
ン（１.５ｇ）をテトラヒドロフラン（１５０mL）に溶
解、パラジウム−炭素（５％、０.２ｇ）を加え、常温
常圧で接触還元反応を行った。触媒をろ別、ろ液にα−
ナフチル イソシアナート（０.７６ｇ）を加えた。こ
の混合物を室温で１４時間かきまぜた。反応混合物を減
圧下に濃縮し、（Ｓ）−３−〔〔Ｎ−（１−ナフチルカ
ルバモイル）−（Ｌ）−ロイシル〕アミノ〕テトラヒド
ロフラン−２−オン（構造式下記）（１.０５ｇ、６３
％）を得た。クロロホルム−メタノール−イソプロピル
エーテルから再結晶した。無色結晶。融点 ２１３−２
１４℃。 旋光度 〔α〕_D−２５.６゜（ｃ ０.１９、ＣＨ₃Ｏ
Ｈ）。

【化３７】

【００５５】参考例１１ （Ｓ）−２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）
−５−ヒドロキシ吉草酸 ｔｅｒｔ.ブチルエステル
〔ザ ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー
（The Journal of Organic Chemistry)、５５巻、１７
１１頁（１９９０年）記載の方法に従って得た。〕
（５.１ｇ）をベンゼン（１００mL）に溶かし、ｐ−ト
ルエンスルホン酸（０.０５ｇ）を加え１時間還流下に
かきまぜた。反応混合物に酢酸エチル（１００mL）を加
え、水、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、飽和食塩水の
順に洗浄、乾燥(MgSO₄)後溶媒を留去した。残留物は、
シリカゲル カラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エ
チル−ヘキサン（１：２、ｖ／ｖ）で溶出する部分より
（Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）
−２−オキソテトラヒドロピラン（２.０ｇ、５１％）
を油状物として得た。ＮＭＲ（δ ｐｐｍ ｉｎ ＣＤ
Ｃｌ₃）： 1.54-1.74(1H,m)、 1.96-2.10(2H、m)、 2.55
-2.72(1H,m)、 4.36(2H,t,J=6.2Hz)、 4.37-4.50(1H,
m)、 5.13(2H,s)、 5.62(1H,broad)、 7.34-7.40(5H,
m)。 旋光度 〔α〕_D＋５１.５゜（ｃ ０.９８、ＣＨＣ
ｌ₃）。

【００５６】参考例１２ （Ｓ）−２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）
−５−ヒドロキシ吉草酸メチル（５.０ｇ）をテトラヒ
ドロフラン（１５０mL）に溶解、パラジウム−炭素（５
％、１.０ｇ）を加え、常温常圧で接触還元反応を行っ
た。触媒をろ別、ろ液を減圧下に濃縮した。残留油状物
をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２０mL）
に溶かし、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｌ）−フ
ェニルアラニン(Cbz-Phe-OH)（５.９ｇ）および１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)（３.０ｇ）を加え
た。この混合物を０℃に冷却し１−エチルー３−（３−
ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(WSCD・
HCl)（４.１ｇ）を加え、０℃で１時間ついで室温で１
５時間かきまぜた。反応混合物を氷水に注ぎ酢酸エチル
で抽出した。酢酸エチル層は、１０％クエン酸水溶液、
水、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、飽和食塩水の順に
洗浄、乾燥(MgSO₄)後溶媒を留去した。残留物は、シリ
カゲル カラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル
−ヘキサン（１：１、ｖ／ｖ）で溶出する部分より
（Ｓ）−２−〔〔Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
（Ｌ）−フェニルアラニル〕アミノ〕−５−ヒドロキシ
吉草酸メチル（構造式下記）（３.０ｇ、４０％）を得
た。ジクロロメタン−ヘキサンから再結晶した。無色針
状晶。融点 １５５−１５７℃。 旋光度 〔α〕_D＋５.４゜（ｃ ０.５０、ＣＨＣ
ｌ₃）。

【化３８】

【００５７】参考例１３ （Ｓ）−２−〔〔Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
（Ｌ）−フェニルアラニル〕アミノ〕−５−ヒドロキシ
吉草酸メチル（２.８５ｇ）をベンゼン（１００mL）に
溶かし、ｐ−トルエンスルホン酸（０.０９ｇ）を加え
１時間還流下にかきまぜた。反応混合物を減圧下に濃縮
し、（Ｓ）−３−〔〔Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
（Ｌ）−フェニルアラニル〕アミノ〕−２−オキソテト
ラヒドロピラン（構造式下記）（２.０ｇ、７７％）を
得た。融点 １６７−１６９℃。 旋光度 〔α〕_D＋４３.６゜（ｃ ０.５０、ＣＨＣ
ｌ₃）。

【化３９】

【００５８】参考例１４ 参考例１２と同様にして、（Ｓ）−２−〔〔Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル−（Ｌ）−ロイシル〕アミノ〕−５
−ヒドロキシ吉草酸メチル（構造式下記）を油状物とし
て得た。ＮＭＲ（δ ｐｐｍ ｉｎ ＣＤＣｌ₃）： 0.
93(3H,d,J=6Hz)、 0.94(3H,d,J=6Hz)、 1.45-2.00(7H,
m)、 2.50(1H,broad)、 3.61(2H,t,J=6Hz)、 3.74(3H,
s)、4.14-4.30(1H,m)、 4.53-4.64(1H,m)、 5.10(2H,
s)、 5.35(1H,d,J=8.6Hz)、 7.03(1H,d,J=8Hz)、 7.34
(5H,s)。 旋光度 〔α〕_D−１２.１゜（ｃ ０.５８、ＣＨＣ
ｌ₃）。

【化４０】

【００５９】参考例１５ 参考例１３と同様にして、（Ｓ）−３−〔〔Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル−（Ｌ）−ロイシル〕アミノ〕−２
−オキソテトラヒドロピラン（構造式下記）を得た。ジ
クロロメタン−イソプロピルエーテルから再結晶した。
無色結晶。融点１２６−１２７℃。 旋光度 〔α〕_D＋２５.４゜（ｃ ０.５０、ＣＨＣ
ｌ₃）。

【化４１】

【００６０】参考例１６〜参考例１７ 参考例９と同様にして、〔表４〕の化合物を得た。

【表４】

【００６１】参考例１８〜参考例２１ 参考例２と同様にして、〔表５〕の化合物を得た。

【表５】

【００６２】参考例２２〜参考例２６ 参考例８と同様にして、〔表６〕の化合物を得た。

【表６】

【００６３】参考例２７ 参考例１０と同様にして、（Ｓ）−３−〔〔Ｎ−（１−
ナフチルチオカルバモイル）−（Ｌ）−ロイシル〕アミ
ノ〕テトラヒドロフラン−２−オン（構造式下記）を得
た。ジクロロメタン−イソプロピルエーテルから再結晶
した。無色粉末。融点 １０２−１０５℃。 旋光度 〔α〕_D−２６.１゜（ｃ ０.４７、ＣＨＣ
ｌ₃）。

【化４２】

【００６４】実施例１ (S)-3-〔〔N-tert.ブトキシカルボニル-(L)-フェニルア
ラニル〕アミノ〕テトラヒドロフラン-2-オン(0.8g) の
テトラヒドロフラン(THF)(30mL) 溶液に、アルゴン雰囲
気下水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAL-H)のトル
エン溶液(1.5M、5.4mL) を -72〜-69℃ で滴下した。同
温度で３０分間かきまぜた後、水-テトラヒドロフラン
(THF)(1:2、 3mL) を滴下した。反応混合物を酢酸エチ
ル(300mL)で希釈し、室温で１時間かきまぜた後不溶物
をろ別、ろ液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキ
サン(1:1、 v/v)で溶出する部分より、(3S)-3-〔〔N-te
rt.ブトキシカルボニル-(L)-フェニルアラニル〕アミ
ノ〕-2-ヒドロキシテトラヒドロフラン（構造式下記）
(0.3g、 37.5％) を不定形固体として得た。 融点 80-90℃。NMR(δ ppm in CDCl₃): 1.41(9H,s), 1.
60-1.84(1H,m), 1.93(1H,d,J=5.6Hz), 2.19-2.45(1H,
m), 2.94-3.15(1H,m), 3.56-4.40(5H,m), 5.00-5.23(2
H,m), 6.16-6.36(1H,m), 7.18-7.39(5H,m)。 旋光度〔α〕_D-10.1゜(c 0.57,CHCl₃)。

【化４３】

【００６５】実施例２〜実施例７ 実施例１と同様にして、〔表７〕の化合物を得た。

【表７】 Ph: フェニル、Cbz: ベンジルオキシカルボニル、1-Np:
１−ナフチル、Ile: イソロイシン、Val: バリン、Ph
e: フェニルアラニン 1) 不定形固体 2) 1/4水和物 3) 1/4水和物。 NMR(δ ppm in CDCl₃): 0.67-0.79(6H,m), 0.90-1.10(1
H,m), 1.23-1.50(2H,m),1.60-1.85(1H,m), 1.89-2.30(1
H,m), 2.78(0.5H,d,J=2Hz), 2.99(0.5H,d,J=3Hz), 3.39
-3.51(1H,m), 3.69-4.14(3H,m), 4.96(0.5H,d,J=3Hz),
5.10(0.5H,t,J=4Hz), 5.43-5.51(1H,m), 5.82(0.5H,bro
ad), 6.20(0.5H,broad), 7.49-7.76(3H,m), 7.92-7.97
(1H,m), 8.06-8.10(1H,m), 8.63-8.68(1H,m)。

【００６６】実施例８ (3S)-3-〔〔N-tert.ブトキシカルボニル-(L)-フェニル
アラニル〕アミノ〕-2-ヒドロキシテトラヒドロフラン
(0.1g) を無水酢酸(3 mL)に溶かし、4-ジメチルアミノ
ピリジン(DMAP) (0.012g) を加え、室温で１２時間かき
まぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層は、10％クエン酸水溶液、水、炭酸水
素ナトリウム飽和水溶液、飽和食塩水の順に洗浄、乾燥
(MgSO₄)後溶媒を留去し、(3S)-2-アセトキシ-3-〔〔N-t
ert.ブトキシカルボニル-(L)-フェニルアラニル〕アミ
ノ〕テトラヒドロフラン（構造式下記）(0.035g、 29
％) を得た。酢酸エチル-ヘキサンから再結晶した。無
色結晶。融点 156-157℃。 旋光度〔α〕_D-49.9゜(c 0.15、 CHCl₃)。

【化４４】

【００６７】実施例９〜実施例２４ 実施例１と同様にして、〔表８〕および〔表９〕の化合
物を得た。

【表８】

【００６８】

【表９】

【００６９】実施例２５ 実施例８と同様にして、（３Ｓ）−２−アセトキシ−３
−〔〔Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｌ）−バリ
ル〕アミノ〕テトラヒドロフラン（構造式下記）を得
た。ジクロロメタン−イソプロピルエーテル−ヘキサン
から再結晶した。無色結晶。融点 １７３−１７４℃。 旋光度 〔α〕_D−５９.０゜（ｃ ０.５０、ＣＨＣ
ｌ₃）。

【化４５】

【００７０】実施例２６ （Ｓ）−３−〔〔Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
（Ｌ）−ロイシル〕アミノ〕テトラヒドロフラン−２−
オン（６.０ｇ）のテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）
溶液に、アルゴン雰囲気下、水素化ジイソブチルアルミ
ニウムのトルエン溶液（１．５Ｍ、５１.６mL）を−７
０〜−６５℃で滴下した。反応混合物は室温まで昇温
し、酢酸エチル（４００mL）で希釈した。ついで無水酢
酸（２０mL）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭ
ＡＰ）（０.３ｇ）を加え、室温で３時間かきまぜた。
反応混合物は、１Ｎ-ＨＣｌ、水、炭酸水素ナトリウム
飽和水溶液、飽和食塩水の順に洗浄、乾燥(MgSO₄)後溶
媒を留去した。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１、ｖ／
ｖ）で溶出する部分より（２Ｓ,３Ｓ）−２−アセトキ
シ−３−〔〔Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｌ）−
ロイシル〕アミノ〕テトラヒドロフラン（構造式下記）
（３.３ｇ、４９％）を得た。ジクロロメタン−イソプ
ロピルエーテルから再結晶した。無色針状晶。融点 １
６１−１６２℃。旋光度 〔α〕_D−８６.６゜（ｃ
０.５３、ＣＨＣｌ₃）。

【化４６】

【００７１】実施例２７ 実施例２６と同様にして、（３Ｓ）−２−アセトキシ−
３−〔〔Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｌ）−ロイ
シル〕アミノ〕テトラヒドロピラン（構造式下記）を得
た。ジクロロメタン−イソプロピルエーテルから再結晶
した。無色結晶。融点 １４２−１４３℃。旋光度
〔α〕_D−６２.５゜（ｃ ０.５０、ＣＨＣl₃）。

【化４７】

【００７２】実施例２８ 実施例２６と同様にして、（２Ｓ，３Ｓ）−２−アセト
キシ−３−〔〔Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｌ）
−フェニルアラニル〕アミノ〕テトラヒドロフラン（構
造式下記）を得た。酢酸エチルから再結晶した。無色針
状晶。融点 １７５−１７６℃。旋光度 〔α〕_D−６
１.４゜（ｃ ０.６１、ＣＨＣｌ₃）。

【化４８】

【００７３】実施例２９ （２Ｓ，３Ｓ）−２−アセトキシ−３−〔〔Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル−（Ｌ）−ロイシル〕アミノ〕テト
ラヒドロフラン（３.２ｇ）をエタノール（１５０mL）
に溶解、パラジウム−炭素（５％、１.５ｇ）を加え、
常温常圧で接触還元反応を行った。触媒をろ別、ろ液に
α−ナフチル イソシアナート（１.５ｇ）を加えた。
この混合物を室温で３時間かきまぜた。反応混合物を減
圧下に濃縮し、（２Ｓ，３Ｓ）−２−アセトキシ−３−
〔〔Ｎ−（１−ナフチルカルバモイル）−（Ｌ）−ロイ
シル〕アミノ〕テトラヒドロフラン（構造式下記）
（２.９５ｇ、８９％）を得た。ジクロロメタン−メタ
ノール−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色結
晶。融点 １９６−１９８℃。旋光度 〔α〕_D−５１.
８゜（ｃ ０.３２、ＣＨＣｌ₃）。

【化４９】

【００７４】実施例３０〜実施例３１ 実施例２９と同様にして、〔表１０〕の化合物を得た。

【表１０】

【００７５】実施例３２ （２Ｓ，３Ｓ）−２−アセトキシ−３−〔〔Ｎ−（１−
ナフチルカルバモイル）−（Ｌ）−ロイシル〕アミノ〕
テトラヒドロフラン（２.９ｇ）をメタノール（５０m
L）に懸濁し、氷冷下炭酸カリウム（０.９４ｇ）の水
（５mL）溶液を加え、室温で１時間かきまぜた。反応混
合物を水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層
は、水洗、乾燥(MgSO₄)後溶媒を留去し、２−ヒドロキ
シ−３−〔〔Ｎ−（１−ナフチルカルバモイル）−
（Ｌ）−ロイシル〕アミノ〕テトラヒドロフラン（構造
式下記）（１.９５ｇ、７２％）を得た。ジクロロメタ
ン−メタノール−イソプロピルエーテルから再結晶し
た。無色結晶。融点 １７７−１７８℃。旋光度
〔α〕_D＋２９.５゜（ｃ ０.２５、ジメチルスルホキ
シド）。 元素分析 Ｃ₂₁Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₄・１／２Ｈ₂Ｏとして 計算値： Ｃ ６３.９４； Ｈ ７.１５； Ｎ １０.６５ 分析値： Ｃ ６４.６２； Ｈ ７.０９； Ｎ １０.７８

【化５０】

【００７６】実施例３３ （３Ｓ）−２−アセトキシ−３−〔〔Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−（Ｌ）−ロイシル〕アミノ〕テトラヒド
ロピラン（１.０ｇ）をエタノール（１００mL）に溶
解、パラジウム−炭素（５％、０.３ｇ）を加え、常温
常圧で接触還元反応を行った。触媒をろ別、ろ液を減圧
下に濃縮した。残留油状物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ）（２５mL）に溶かし、１−ナフタレンス
ルホニルクロリド（０.５９ｇ）を加えた。この混合物
を０℃に冷却し、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡ
Ｐ）（０.３２ｇ）を加え、０℃で２時間かきまぜた。
反応混合物を水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。酢酸エチ
ル層は、１０％クエン酸水溶液、水、炭酸水素ナトリウ
ム飽和水溶液、飽和食塩水の順に洗浄、乾燥(MgSO₄)後
溶媒を留去して（３Ｓ）−２−アセトキシ−３−〔〔Ｎ
−（１−ナフタレンスルホニル）−（Ｌ）−ロイシル〕
アミノ〕テトラヒドロピラン（構造式下記）（０.８３
ｇ、６９％）を得た。ジクロロメタン−メタノール−イ
ソプロピルエーテルから再結晶した。無色プリズム晶。
融点 １８０−１８２℃。旋光度 〔α〕_D−１５４.５
゜（ｃ ０.５１、ＣＨＣｌ₃）。 元素分析 Ｃ₂₃Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₆Ｓ・１／２Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ ５８.５８； Ｈ ６.６３； Ｎ ５.９４ 分析値：Ｃ ５８.６９； Ｈ ６.３３； Ｎ ５.９２

【化５１】

【００７７】実施例３４ 実施例３３と同様にして、（２Ｓ，３Ｓ）−２−アセト
キシ−３−〔〔Ｎ−（４−ニトロベンゼンスルホニル）
−（Ｌ）−ロイシル〕アミノ〕テトラヒドロフラン（構
造式下記）を得た。酢酸エチル−メタノールから再結晶
した。無色針状晶。融点 １９７−１９９℃。旋光度
〔α〕_D−８１.４゜（ｃ ０.４５、ＣＨＣｌ₃）。

【化５２】

【００７８】実施例３５ （３Ｓ）−２−アセトキシ−３−〔〔Ｎ−（１−ナフタ
レンスルホニル）−（Ｌ）−ロイシル〕アミノ〕テトラ
ヒドロピラン（０.５ｇ）をテトラヒドロフラン（２０m
L）に懸濁し、１Ｎ-ＨＣｌ（５mL）を加え、室温で６５
時間かきまぜた。反応混合物を水に注ぎ酢酸エチルで抽
出した。酢酸エチル層は、水洗、乾燥(MgSO₄)後溶媒を
留去した。残留物はシリカゲル カラムクロマトグラフ
ィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１、ｖ／ｖ）
で溶出する部分より（３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−
〔〔Ｎ−（１−ナフタレンスルホニル）−（Ｌ）−ロイ
シル〕アミノ〕テトラヒドロピラン（構造式下記）
（０.３１ｇ、６９％）を得た。ジクロロメタン−イソ
プロピルエーテルから再結晶した。無色結晶。融点 １
５９−１６１℃。旋光度 〔α〕_D−８１.５゜（ｃ
０.２７、ＣＨＣｌ₃）。

【化５３】 実施例３６〜実施例５３ 実施例３５と同様にして、〔表１１〕および〔表１２〕
の化合物を得た。

【００７９】

【表１１】

【００８０】

【表１２】

【００８１】実施例５４ （２Ｓ,３Ｓ）−２−アセトキシ−３−〔〔Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル−（Ｌ）−ロイシル〕アミノ〕テト
ラヒドロフラン（１.５ｇ）をエタノール（１００mL）
に溶解、パラジウム−炭素（５％、０.５ｇ）を加え、
常温常圧で接触還元反応を行った。触媒をろ別、ろ液を
減圧下に濃縮した。残留油状物をＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（ＤＭＦ）（２０mL）に溶かし、Ｎ−ベンジル
オキシカルボニル−（Ｌ）−ロイシン(Cbz-Leu-OH)
（１.１ｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル
(HOBt)（０.６４ｇ）を加えた。この混合物を０℃に冷
却し１−エチルー３−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド塩酸塩(WSCD・HCl)（０.８８ｇ）を加
え、０℃で１時間ついで室温で１５時間かきまぜた。反
応混合物を氷水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。酢酸エチ
ル層は、１０％クエン酸水溶液、水、炭酸水素ナトリウ
ム飽和水溶液、飽和食塩水の順に洗浄、乾燥(MgSO₄)後
溶媒を留去し、（２Ｓ,３Ｓ）−２−アセトキシ−３−
〔〔Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｌ）−ロイシル
−（Ｌ）−ロイシル〕アミノ〕テトラヒドロフラン（構
造式下記）（１.６ｇ、８４％）を得た。ジクロロメタ
ン−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色結晶。
融点 １７５−１７６℃。旋光度 〔α〕_D−１０４.３
゜（ｃ ０.５２、ＣＨＣｌ₃）。

【化５４】

【００８２】実施例５５〜実施例６９ 実施例５４と同様にして、〔表１３〕および〔表１４〕
の化合物を得た。

【表１３】

【００８３】

【表１４】

【００８４】実施例７０ （２Ｓ，３Ｓ）−２−アセトキシ−３−〔〔Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル−（Ｌ）−ロイシル−（Ｌ）−ロイ
シル〕アミノ〕テトラヒドロフラン（０.７ｇ）をエタ
ノール（１００mL）に溶解、パラジウム−炭素（５％、
０.２５ｇ）を加え、常温常圧で接触還元反応を行っ
た。触媒をろ別、ろ液を減圧下に濃縮した。残留油状物
をジクロロメタン（２０mL）に溶かし、無水酢酸（０.
３ｇ）および４−ジメチルアミノピリジン(DMAP)（０.
０６１ｇ）を加え、室温で１５時間かきまぜた。反応混
合物を氷水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層
は、１０％クエン酸水溶液、水、炭酸水素ナトリウム飽
和水溶液、飽和食塩水の順に洗浄、乾燥(MgSO₄)後溶媒
を留去し、（２Ｓ，３Ｓ）−２−アセトキシ−３−
〔〔Ｎ−アセチル−（Ｌ）−ロイシル−（Ｌ）−ロイシ
ル〕アミノ〕テトラヒドロフラン（構造式下記）（０.
４３ｇ、７４％）を得た。ジクロロメタン−イソプロピ
ルエーテルから再結晶した。無色結晶。融点 ２１０−
２１１℃。旋光度 〔α〕_D−１４７.８゜（ｃ ０.２
７、ＣＨＣｌ₃）。

【化５５】

【００８５】実施例７１ 実施例７０と同様にして、（３Ｓ）−２−アセトキシ−
３−〔〔Ｎ−アセチル−（Ｌ）−ロイシル−（Ｌ）−ロ
イシル〕アミノ〕テトラヒドロピラン（構造式下記）を
得た。ジクロロメタン−メタノールから再結晶した。無
色結晶。融点 ２３８−２４０℃。旋光度 〔α〕_D−
１１２.１゜（ｃ ０.２７、ＣＨＣｌ₃）。

【化５６】

【００８６】実施例７２ （Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）
テトラヒドロフラン−２−オン（４.９ｇ）のテトラヒ
ドロフラン（１５０mL）溶液に、アルゴン雰囲気下、水
素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（１.５
Ｍ、２８.０mL）を−７０〜−６５℃で滴下した。同温
度で水（５mL）を滴下した後、ついで無水酢酸（２０m
L）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）
（０.３ｇ）を加え室温まで昇温し、酢酸エチル（４０
０mL）で希釈し、室温で３時間かきまぜた。反応混合物
は、１Ｎ-ＨＣｌ、水、炭酸水素ナトリウム飽和水溶
液、飽和食塩水の順に洗浄、乾燥(MgSO₄)後溶媒を留去
した。残留物は、シリカゲル カラムクロマトグラフィ
ーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１、ｖ／ｖ）で
溶出する部分より（３Ｓ）−２−アセトキシ−３−（Ｎ
−ベンジルオキシカルボニルアミノ）テトラヒドロフラ
ンを油状物として得た。この油状物をメタノール（５０
mL）に懸濁し、濃塩酸（５滴）を加え、室温で１時間か
きまぜた。反応混合物を減圧下に濃縮し、（３Ｓ）−３
−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−メト
キシテトラヒドロフランの油状物（２.３ｇ、４４％）
を得た。ＮＭＲ（δ ｐｐｍ ｉｎ ＣＤＣｌ₃）： 1.
64-1.80(1H,m), 2.28-2.48(1H,m), 3.32(3H,s), 3.84-
4.08(2H,m), 4.10-4.20(1H,m), 4.80(1H,s), 4.80(1H,b
road), 5.10(2H,s), 7.35(5H,s)。

【００８７】実施例７３ （２Ｓ，３Ｓ）−２−アセトキシ−３−〔〔Ｎ−バルプ
ロイル−（Ｌ）−バリル〕アミノ〕テトラヒドロフラン
（０.５５ｇ）をメタノール（５０mL）に懸濁し、濃塩
酸（５滴）を加え、室温で１時間かきまぜた。反応混合
物を減圧下に濃縮し、（２Ｓ，３Ｓ）−２−メトキシ−
３−〔〔Ｎ−バルプロイル−（Ｌ）−バリル〕アミノ〕
テトラヒドロフラン（構造式下記）（０.３８ｇ、７２
％）を得た。酢酸エチルから再結晶した。無色結晶。融
点 １５０−１５６℃。旋光度 〔α〕_D＋１８.５゜
（ｃ ０.５０、ＣＨＣｌ₃）。 元素分析 Ｃ₁₈Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₄・１／４Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ ６２.３１； Ｈ １０.０２； Ｎ ８.０７ 分析値：Ｃ ６２.３３； Ｈ ９.６９； Ｎ ８.１０

【化５７】

【００８８】実施例７４ （３Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ）−２−メトキシテトラヒドロフラン（２.３ｇ）を
テトラヒドロフラン（１００mL）−メタノール（４０m
L）に溶解、パラジウム−炭素（５％、０.５ｇ）を加
え、常温常圧で接触還元反応を行った。触媒をろ別、ろ
液を減圧下に濃縮した。残留油状物をＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（ＤＭＦ）（２０mL）に溶かし、Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニル−（Ｌ）−アスパラギン酸 β−
メチルエステル〔Cbz-Asp(OCH₃)-OH〕（２.８ｇ）およ
び１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル(HOBt)（１.５
ｇ）を加えた。この混合物を０℃に冷却し１−エチルー
３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩
酸塩(WSCD・HCl)（２.１ｇ）を加え、０℃で１時間つい
で室温で１５時間かきまぜた。反応混合物を氷水に注ぎ
酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、１０％クエン
酸水溶液、水、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、飽和食
塩水の順に洗浄、乾燥(MgSO₄)後溶媒を留去し、（３
Ｓ）−３−〔〔Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｌ）
−（３−メトキシカルボニル）アラニル〕アミノ〕−２
−メトキシテトラヒドロフラン（構造式下記）（０.９
５、４８％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶
した。無色結晶。融点 １７５−１７６℃。旋光度
〔α〕_D＋４３.７゜（ｃ ０.５０、ＣＨＣｌ₃）。

【化５８】

【００８９】実施例７５〜実施例７９ 実施例７４と同様にして、〔表１５〕の化合物を得た。

【表１５】

【００９０】実施例８０ （３Ｓ）−３−〔〔Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
（Ｌ）−（３−メトキシカルボニル）アラニル〕アミ
ノ〕−２−メトキシテトラヒドロフラン（０.6ｇ）をテ
トラヒドロフラン（２０mL）に懸濁し、１Ｎ-ＨＣｌ
（５mL）を加え、室温で７２時間かきまぜた。反応混合
物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に注ぎ酢酸エチルで
抽出した。酢酸エチル層は、水洗、乾燥(MgSO₄)後溶媒
を留去した。残留物はシリカゲル カラムクロマトグラ
フィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：１、ｖ／
ｖ）で溶出する部分より（３Ｓ）−３−〔〔Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル−（Ｌ）−（３−メトキシカルボニ
ル）アラニル〕アミノ〕−２−ヒドロキシテトラヒドロ
フラン（構造式下記）（０.０６ｇ、１０％）を得た。
酢酸エチルから再結晶した。無色プリズム晶。融点 １
４３−１４５℃。旋光度 〔α〕_D＋１４.６゜（ｃ
０.２７、ＣＨＣｌ₃）。

【化５９】

【００９１】実施例８１〜実施例８４ 実施例８０と同様にして、〔表１６〕の化合物を得た。

【表１６】

【００９２】実施例８５ （２Ｓ，３Ｓ）−２−アセトキシ−３−〔〔Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル−（Ｌ）−ロイシル〕アミノ〕テト
ラヒドロフラン（０.８ｇ）をテトラヒドロフラン（１
０mL）に懸濁し、ｐ−トルエンスルホン酸（０.０２
ｇ）およびグリコ−ル酸エチル（５mL）を加え、室温で
５時間かきまぜた。反応混合物を減圧下に濃縮した。残
留物はシリカゲル カラムクロマトグラフィーに付し、
酢酸エチル−ヘキサン（１：１、ｖ／ｖ）で溶出する部
分より〔（３Ｓ）−３−〔〔Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル−（Ｌ）−ロイシル〕アミノ〕テトラヒドロフラン
−２−イル〕オキシ酢酸エチル（０.６ｇ）を油状物と
して得た。この油状物をメタノール（５mL）に溶かし、
炭酸カリウム（０.１ｇ）の水（５mL）溶液を加え室温
で３時間かきまぜた。反応混合物を１Ｎ-ＨＣｌで中和
して、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、水洗、
乾燥(MgSO₄)後溶媒を留去した。残留物をエタノール
（２０mL）に溶かし、１Ｎ-ＮａＯＨ（０.６mL）を加え
室温で３０分間かきまぜた。反応混合物を減圧下に濃縮
して〔（３Ｓ）−３−〔〔Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−（Ｌ）−ロイシル〕アミノ〕テトラヒドロフラン−
２−イル〕オキシ酢酸ナトリウム塩（構造式下記）
（０.３５ｇ、４１％）を得た。メタノール−エーテル
から再結晶した。無色粉末。融点 １２５−１２７℃。
旋光度 〔α〕_D＋５０.７゜（ｃ ０.３３、ジメチル
スルホキシド）。 元素分析 Ｃ₂₀Ｈ₂₇Ｎ₂Ｏ₇Ｎａ・１／２Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ ５４.６６； Ｈ ６.４２； Ｎ ６.３７ 分析値：Ｃ ５４.３０； Ｈ ６.５２； Ｎ ６.２７

【化６０】

【００９３】実施例８６ （２Ｓ，３Ｓ）−２−アセトキシ−３−〔〔Ｎ−〔４−
（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）ベンゾイル〕
−（Ｌ）−ロイシル〕アミノ〕テトラヒドロフラン
（１.０ｇ）をエタノール（１００mL）に溶解、パラジ
ウム−炭素（５％、０.７ｇ）を加え、常温常圧で接触
還元反応を行った。触媒をろ別、ろ液を減圧下に濃縮
し、（２Ｓ，３Ｓ）−２−アセトキシ−３−〔〔Ｎ−
（４−アミノベンゾイル）−（Ｌ）−ロイシル〕アミ
ノ〕テトラヒドロフラン（構造式下記）（０.６１ｇ、
８１％）を得た。ジクロロメタン−イソプロピルエーテ
ルから再結晶した。無色結晶。融点 １４８−１５０
℃。旋光度 〔α〕_D−６１.３゜（ｃ ０.２９、ＣＨ
Ｃｌ₃）。

【化６１】

【００９４】実施例８７ （２Ｓ，３Ｓ）−２−アセトキシ−３−〔〔Ｎ−（４−
ニトロベンゼンスルホニル）−（Ｌ）−ロイシル〕アミ
ノ〕テトラヒドロフラン（１.０ｇ）をエタノール（１
００mL）に溶解、パラジウム−炭素（５％、０.５ｇ）
を加え、常温常圧で接触還元反応を行った。触媒をろ
別、ろ液を減圧下に濃縮し、（２Ｓ，３Ｓ）−２−アセ
トキシ−３−〔〔Ｎ−（４−アミノベンゼンスルホニ
ル）−（Ｌ）−ロイシル〕アミノ〕テトラヒドロフラン
（構造式下記）（０.７ｇ、７４％）を得た。酢酸エチ
ル−メタノール−エーテルから再結晶した。無色針状
晶。融点１８９−１９０℃。旋光度 〔α〕_D−５９.２
゜（ｃ ０.２７、ジメチルスルホキシド）。

【化６２】

【００９５】実施例８８ （３Ｓ）−３−〔〔Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
（Ｌ）−イソロイシル〕アミノ〕−２−メトキシテトラ
ヒドロフラン（８.５ｇ）をメタノール（２５０mL）に
溶解、パラジウム−炭素（５％、２.３ｇ）を加え、常
温常圧で接触還元反応を行った。触媒をろ別、ろ液を減
圧下に濃縮した。残留油状物をＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（ＤＭＦ）（５０mL）に溶かし、１−ナフタレン
スルホニルクロリド（５.６ｇ）および４−ジメチルア
ミノピリジン(DMAP)（３.０ｇ）を加えた。この混合物
を０℃で４時間かきまぜた。反応混合物を氷水に注ぎ酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、１０％クエン酸
水溶液、水、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、飽和食塩
水の順に洗浄、乾燥(MgSO₄)後溶媒を留去し、（３Ｓ）
−２−メトキシ−３−〔〔Ｎ−（１−ナフタレンスルホ
ニル）−（Ｌ）−イソロイシル〕アミノ〕テトラヒドロ
フラン（構造式下記）（７.０、７１％）を得た。酢酸
エチル−ヘキサンから再結晶した。無色結晶。融点 １
２５−１２７℃。旋光度 〔α〕_D＋１２.８゜（ｃ
０.５６、ＣＨＣｌ₃）。

【化６３】

【００９６】実施例８９ （２Ｓ，３Ｓ）−２−アセトキシ−３−〔〔Ｎ−（１−
ナフチルカルバモイル）−（Ｌ）−ロイシル〕アミノ〕
テトラヒドロフラン（０.１ｇ）をメタノール（２０m
L）に懸濁し、濃塩酸（５滴）を加え、室温で１時間か
きまぜた。反応混合物を減圧下に濃縮し、（３Ｓ）−２
−メトキシ−３−〔〔Ｎ−（１−ナフチルカルバモイ
ル）−（Ｌ）−ロイシル〕アミノ〕テトラヒドロフラン
（構造式下記）（０.０８ｇ、８７％）を得た。ジクロ
ロメタン−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色
結晶。融点 １８４−１８５℃。旋光度 〔α〕_D＋１
３.０゜（ｃ ０.２７、ＣＨＣｌ₃）。 元素分析 Ｃ₂₂Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₄・１／４Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ ６５.４１； Ｈ ７.３６； Ｎ １０.４０ 分析値：Ｃ ６５.４２； Ｈ ７.５２； Ｎ １０.３９

【化６４】

【００９７】実施例９０ 実施例２６と同様にして、（３Ｓ）−２−アセトキシ−
３−〔〔Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｌ）−イソ
ロイシル〕アミノ〕テトラヒドロフラン（構造式下記）
を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色針
状晶。融点 １８５−１８７℃。旋光度 〔α〕_D−６
８.１゜（ｃ ０.５３、ＣＨＣｌ₃）。

【化６５】

【００９８】実施例９１ 実施例３３と同様にして、（２Ｓ，３Ｓ）−２−アセト
キシ−３−〔〔Ｎ−（１−ナフタレンスルホニル）−
（Ｌ）−イソロイシル〕アミノ〕テトラヒドロフラン
（構造式下記）を得た。ジクロロメタン−イソプロピル
エーテルから再結晶した。無色針状晶。融点 １５８−
１６０℃。旋光度 〔α〕_D−１５３.０゜（ｃ ０.５
０、ＣＨＣｌ₃）。

【化６６】

【００９９】実施例９２ 実施例２６と同様にして、（２Ｓ，３Ｓ）−２−アセト
キシ−３−〔〔Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｌ）
−バリル〕アミノ〕テトラヒドロフラン（構造式下記）
を得た。酢酸エチルから再結晶した。無色結晶。融点
１６１−１６２℃。旋光度 〔α〕_D−６６.６゜（ｃ
０.５３、ＣＨＣｌ₃）。 元素分析 Ｃ₁₉Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₆・１／４Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ ５９.６０； Ｈ ６.９８； Ｎ ７.３２ 分析値：Ｃ ５９.８２； Ｈ ６.７７； Ｎ ７.１９

【化６７】

【０１００】実施例９３〜実施例９８ 実施例３５と同様にして、〔表１７〕の化合物を得た。

【表１７】

【０１０１】実施例９９〜実施例１０６ 実施例５４と同様にして、〔表１８〕の化合物を得た。

【表１８】

【０１０２】実施例１０７ 実施例８と同様にして、（２Ｓ，３Ｓ）−３−〔〔Ｎ−
（１−ナフタレンスルホニル）−（Ｌ）−イソロイシ
ル〕アミノ〕−２−プロピオニルオキシテトラヒドロフ
ラン（構造式下記）を得た。クロロホルム−イソプロピ
ルエ−テルから再結晶した。無色結晶。融点 １５７−
１５９℃。旋光度 〔α〕_D−１４２．８゜（ｃ ０．
６５、ＣＨＣｌ₃）。

【化６８】

【０１０３】実施例１０８ 実施例７３と同様にして、（３Ｓ）−３−〔〔Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニル−（Ｌ）−フェニルアラニル〕ア
ミノ〕−２−メトキシテトラヒドロフラン（構造式下
記）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無
色結晶。融点 １４０−１４２℃。旋光度 〔α〕_D＋
１７．１゜（ｃ ０．５１、ＣＨＣｌ₃）。

【化６９】

【０１０４】実施例１０９ 実施例７３と同様にして、〔（３Ｓ）−３−〔〔Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニル−（Ｌ）−フェニルアラニル〕
アミノ〕テトラヒドロフラン−２−イル〕オキシ酢酸エ
チル（構造式下記）を得た。エ−テル−イソプロピルエ
−テルから再結晶した。無色結晶。融点 １０３−１０
６℃。旋光度 〔α〕_D＋１４．９゜（ｃ ０．４９、
ＣＨＣｌ₃）。

【化７０】

【０１０５】

【発明の効果】本発明の化合物(Ia)または(Ib)は強いカ
テプシンＬ阻害作用および骨吸収抑制作用を有し、骨に
直接作用して骨代謝を改善するので医薬品として有用で
ある。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 38/00 ＡＤＦ Ｃ０７Ｄ 309/14 313/02 405/12 ２１３ ２１５ ２４９ 413/12 ３０７ Ｃ０７Ｋ 5/062 8318−4Ｈ //(Ｃ０７Ｄ 405/12 213:81 307:22） (Ｃ０７Ｄ 405/12 215:48 307:22） (Ｃ０７Ｄ 405/12 249:10 307:22） (72)発明者 溝口 順二 大阪府吹田市津雲台５丁目18番Ｄ75−206 号

Claims (23)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【化１】 〔式中、Ｑは置換されていてもよい１個または２個のア
   ミノ酸残基を、R³はエステル化されていてもよいカルボ
   キシル基またはアシル基を、Aはアルキレン基を、Bは水
   素、置換されていてもよいアルキル基またはアシル基を
   示す。〕で表される化合物またはその塩。
2. 【請求項２】一般式 【化２】 〔式中、R¹およびR² は、同一または異なって、水素ま
   たは置換されていてもよい炭化水素基を、R³はエステル
   化されていてもよいカルボキシル基またはアシル基を、
   Aはアルキレン基を、Bは水素、置換されていてもよいア
   ルキル基またはアシル基を、ｍおよびｎはそれぞれ０ま
   たは１を示す。但し、ｍおよびｎが共に０の場合は、R³
   は炭素数７以上のエステル化されていてもよいカルボキ
   シル基またはアシル基を示す。〕で表される化合物また
   はその塩。
3. 【請求項３】A が炭素数２〜４の低級アルキレン基であ
   る請求項１または２記載の化合物またはその塩。
4. 【請求項４】B の置換されていてもよいアルキル基が、
   置換されていてもよい炭素数１〜６の低級アルキル基で
   ある請求項１または２記載の化合物またはその塩。
5. 【請求項５】B のアシル基が、カルボン酸から由来する
   アシル基である請求項１または２記載の化合物またはそ
   の塩。
6. 【請求項６】R¹またはR² の置換されていてもよい炭化
   水素基が、置換されていてもよいアリール基または置換
   されていてもよい脂肪族炭化水素基である請求項２記載
   の化合物またはその塩。
7. 【請求項７】R¹またはR² の置換されていてもよいアリ
   ール基が、単環式または縮合多環式の炭素数６〜１４の
   芳香族炭化水素環基または５〜６員芳香族複素環基であ
   る請求項６記載の化合物またはその塩。
8. 【請求項８】R¹またはR² の置換されていてもよい脂肪
   族炭化水素基が、(ｉ)炭素数１〜８の飽和脂肪族炭化水
   素基、(ii)炭素数２〜８の不飽和脂肪族炭化水素基、(i
   ii)炭素数３〜７の飽和脂環族炭化水素基、(iv)炭素数
   ５〜７の不飽和脂環族炭化水素基、または、(ｖ)脂環族
   炭化水素基で置換された炭素数１〜８の飽和脂肪族炭化
   水素基である請求項６記載の化合物またはその塩。
9. 【請求項９】R¹またはR² が低級アルキル基である請求
   項２記載の化合物またはその塩。
10. 【請求項１０】R¹またはR² がアリールアルキル基であ
    る請求項２記載の化合物またはその塩。
11. 【請求項１１】R³のアシル基が、それぞれ置換されてい
    てもよいカルボン酸、スルホン酸、スルフィン酸、カル
    バミン酸またはチオカルバミン酸から由来するアシル基
    である請求項１または２記載の化合物またはその塩。
12. 【請求項１２】ｍ が１でｎが１である請求項２記載の
    化合物またはその塩。
13. 【請求項１３】ｍ が１でｎが０である請求項２記載の
    化合物またはその塩。
14. 【請求項１４】ｍ が０でｎが０である請求項２記載の
    化合物またはその塩。
15. 【請求項１５】一般式 【化３】 〔式中、Ｑは置換されていてもよい１個または２個のア
    ミノ酸残基を、R³はエステル化されていてもよいカルボ
    キシル基またはアシル基を、Aはアルキレン基を示
    す。〕で表される化合物を還元反応に付すことを特徴と
    する請求項１記載の化合物またはその塩の製造法。
16. 【請求項１６】還元反応後、さらにアルキル化もしくは
    アシル化反応に付すことを特徴とする請求項１５記載の
    製造法。
17. 【請求項１７】一般式 【化４】 〔式中、R¹およびR² は、同一または異なって、水素ま
    たは置換されていてもよい炭化水素基を、R³はエステル
    化されていてもよいカルボキシル基またはアシル基を、
    Aはアルキレン基を、ｍおよびｎはそれぞれ０または１
    を示す。但し、ｍおよびｎが共に０の場合は、R³は炭素
    数７以上のエステル化されていてもよいカルボキシル基
    またはアシル基を示す。〕で表される化合物を還元反応
    に付すことを特徴とする請求項２記載の化合物またはそ
    の塩の製造法。
18. 【請求項１８】還元反応後、さらにアルキル化もしくは
    アシル化反応に付すことを特徴とする請求項１７記載の
    製造法。
19. 【請求項１９】一般式 【化５】 〔式中、Ｑは置換されていてもよい１個または２個のア
    ミノ酸残基を、R³はエステル化されていてもよいカルボ
    キシル基またはアシル基を、Aはアルキレン基を、Bは水
    素、置換されていてもよいアルキル基またはアシル基を
    示す。〕で表される化合物またはその医薬として許容さ
    れる塩を含有してなるカテプシンＬ阻害剤。
20. 【請求項２０】一般式 【化６】 〔式中、R¹およびR² は、同一または異なって、水素ま
    たは置換されていてもよい炭化水素基を、R³はエステル
    化されていてもよいカルボキシル基またはアシル基を、
    Aはアルキレン基を、Bは水素、置換されていてもよいア
    ルキル基またはアシル基を、ｍおよびｎはそれぞれ０ま
    たは１を示す。〕で表される化合物またはその医薬とし
    て許容される塩を含有してなるカテプシンＬ阻害剤。
21. 【請求項２１】一般式 【化７】 〔式中、Ｑは置換されていてもよい１個または２個のア
    ミノ酸残基を、R³はエステル化されていてもよいカルボ
    キシル基またはアシル基を、Aはアルキレン基を、Bは水
    素、置換されていてもよいアルキル基またはアシル基を
    示す。〕で表される化合物またはその医薬として許容さ
    れる塩を含有してなる骨吸収抑制剤。
22. 【請求項２２】一般式 【化８】 〔式中、R¹およびR² は、同一または異なって、水素ま
    たは置換されていてもよい炭化水素基を、R³はエステル
    化されていてもよいカルボキシル基またはアシル基を、
    Aはアルキレン基を、Bは水素、置換されていてもよいア
    ルキル基またはアシル基を、ｍおよびｎはそれぞれ０ま
    たは１を示す。〕で表される化合物またはその医薬とし
    て許容される塩を含有してなる骨吸収抑制剤。
23. 【請求項２３】骨粗鬆症の予防および治療用である請求
    項２１または２２記載の骨吸収抑制剤。