JPH0812573A - 遊離脂肪酸低下剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 下記一般式（Ｉ）で表されるピロール誘導体
または薬学的に許容し得るその塩を有効成分とする遊離
脂肪酸（ＦＦＡ）低下剤。 【化１】 （式中、Ｒ¹ はＣ₁₀〜Ｃ₁₆のアルキル基またはＣ₁₀〜Ｃ
₁₆のアルケニル基を表し、Ｒ² は水素原子、フェニル基
またはＣ₁ 〜Ｃ₄ のアルキル基を表す。） 【効果】 本発明のＦＦＡ低下剤は、門脈血中及び末梢
血中のＦＦＡ濃度を低下させ、高ＦＦＡ血症がその病因
と考えられる肥満症、糖尿病またはインスリン抵抗性症
等の予防または治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は遊離脂肪酸低下剤に関す
るものであり、詳細には門脈及び末梢での高遊離脂肪酸
血症を改善する薬剤に関するものである。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】肥満と
は体脂肪の比率が増加した状態であり、一般には標準体
重の＋２０％以上を肥満と定義されている。肥満の誘因
としては過食、運動不足、遺伝、節食パターン等が複雑
に絡んでいるものと考えられている。Ｖａｇｕｅは下半
身肥満に比し上半身肥満のほうが糖尿病・高血圧・高脂
血症を合併しやすい事を報告した（Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉ
ｎ．Ｎｕｔｒ．４：２０ １９５６）。その後Ｋｉｓｓ
ｅｂａｈらはウエスト／ヒップ比（ＷＨＲ）の高いもの
がこれらの代謝異常を起こしやすいことを報告している
（Ｄｉａｂｅｔｅｓ／Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｖ．５：８３１
９８９）。ＷＨＲは上半身肥満と下半身肥満のパラメー
ターとして用いられているが、腹腔内脂肪とも強い相関
関係にあることが報告されている。（Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉ
ｎ．Ｎｕｔｙ．４８：１３５１ １９８８）。例えばＣ
Ｔスキャンを用いた成績でも、腹腔内脂肪と腹壁皮下脂
肪の比（Ｖ／Ｓ比）が高い内臓脂肪型肥満では、同様に
糖代謝異常、高脂血症が合併し易い事を示している（Ｍ
ｅｔａｂｏｌｉｓｍ ３６：５７ １９８７）。この様
に、腹腔内脂肪蓄積はインシュリン抵抗性・糖尿病・動
脈硬化症の進展に大きな影響を及ぼしているものと考え
られる。

【０００３】一方、腹腔内脂肪蓄積がインシュリン抵抗
性・高血糖・高脂血症を引き起こすメカニズムとして、
高遊離脂肪酸（以下、「遊離脂肪酸」を「ＦＦＡ」と略
記する）血症の関与が注目されている（Ｃｈｒｏｎｉｃ
Ｄｉｓｅａｓｅ ４：５４７ １９９１）。内臓脂肪
型肥満では種々のメカニズムにより大量のＦＦＡが門脈
を経て肝臓に流入する。ＦＦＡが肝臓に過剰に供給され
ると肝臓での超軽比重リポ蛋白の合成・分泌が亢進し高
脂血症を引き起こす。又、肝臓での糖新生も上昇し、高
血糖状態が現れる。更に内臓脂肪型肥満では末梢でのＦ
ＦＡも上昇しており、インシュリン抵抗性を引き起こ
す。そして、こうして生じたインシュリン過剰産生状態
では、脂肪合成が増加し肥満が亢進する。

【０００４】従って門脈及び末梢でのＦＦＡ上昇を抑制
する薬剤は、抗肥満作用、抗糖尿病作用、インスリン抵
抗性改善作用等の効果が期待されるが、現在までに同メ
カニズムによる有望な薬剤は見出されていない。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者は、上記課題を
解決し得る薬剤を提供することを目的として探索を重ね
てきた結果、特定のピロール誘導体に門脈血ＦＦＡ低下
作用のあること、更に同化合物には末梢血ＦＦＡ低下作
用もあることを初めて見出し、本発明を完成するに到っ
た。

【０００６】すなわち本発明の要旨は、下記一般式
（Ｉ）で表されるピロール誘導体または薬学的に許容し
得るその塩を有効成分とする遊離脂肪酸低下剤に存す
る。

【０００７】

【化２】

【０００８】（式中、Ｒ¹ はＣ₁₀〜Ｃ₁₆のアルキル基ま
たはＣ₁₀〜Ｃ₁₆のアルケニル基を表し、Ｒ² は水素原
子、フェニル基またはＣ₁ 〜Ｃ₄ のアルキル基を表
す。） 以下、本発明につき詳細に説明する。前記一般式（Ｉ）
で表されるピロール誘導体は、いずれも欧州公開特許第
３４７９０２号公報に記載されている既知化合物であ
り、血中トリグリセライド及びコレステロールを同時に
強力に低下させる効果を有することが知られている。従
って前記（Ｉ）式の化合物は、同公報に記載の方法に従
って容易に合成することができる。

【０００９】本発明においては、前記一般式（Ｉ）で表
されるピロール誘導体の中でもＲ¹とＣＯ₂ Ｒ² とがピ
ロール環上で隣接して置換しない化合物が好ましく、更
にはＲ¹ の置換基がドデシル基、トリデシル基、テトラ
デシル基、１−トリデセニル基、１−テトラデセニル基
及び１−ペンタデセニル基から選ばれ、Ｒ² の置換基が
水素原子、メチル基及びエチル基から選ばれる化合物が
より好ましい。

【００１０】前記一般式（Ｉ）で表されるピロール誘導
体または薬学的に許容し得るその塩は、ＦＦＡ低下剤と
して、好ましくは経口投与によって人に投与される。経
口投与のための剤型としては、錠剤、顆粒剤、粉剤、カ
プセル剤、シロップ剤等の形体が用いられ、これらは前
記化合物に通常の添加剤、例えばブドウ糖、乳糖、コー
ンスターチあるいはマンニトール等の賦形剤、ヒドロキ
シプロピルセルロース（ＨＰＣ）、カルボキシメチルセ
ルロース（ＣＭＣ）等の結合剤、デンプン、ゼラチン末
等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム等の滑
沢剤等を加えて製造することができる。前記化合物の投
与量は、経口投与の場合、成人に対して一日に１ｍｇ〜
１ｇ、更に好ましくは１ｍｇ〜１００ｍｇであり、これ
を一度にまたは２〜３回に分けて投与することができ
る。

【００１１】

【発明の効果】本発明のＦＦＡ低下剤は、門脈血中及び
末梢血中のＦＦＡ濃度を低下させる。従って高ＦＦＡ血
症がその病因と考えられる肥満症、糖尿病、インスリン
抵抗性症（糖尿病、高血圧症、チロシンキナーゼ活性の
低下等）等の疾患に対し、本発明のＦＦＡ低下剤は予防
または治療効果を有することが期待される。

【００１２】

【実施例】以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明
するが、その要旨を越えない限り、以下に限定されるも
のではない。 〈合成例〉欧州公開特許第３４７９０２号公報に記載の
方法に従って、４−ドデシルピロール−２−カルボン酸
（以下、単に「本化合物」と略記する）を合成した。 ｍ．ｐ．：１５０−１５１℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３３９０，２９６０，２９２
５，２８６０，１６８５，１４９５，１４４０，１２８
０，１１３０，１１２０¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，２５０ＭＨｚ） δ：０．８４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．２２
（２０Ｈ，ｂｒｏａｄ，ｓ），１．４０−１．５２（２
Ｈ，ｍ），２．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），
６．５３（１Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｓ）。

【００１３】〈実施例１〉Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット６
週齢に、本化合物またはコレスチラミンを混餌投与し
た。ラット用粉体飼料はオリエンタル酵母社（ＭＦ）を
用いた。本化合物の投与量は１０，３０，１００ｍｇ／
ｋｇ相当、コレスチラミンの投与量は餌中に２％とし
た。１０日後にラットをペントバルビタール麻酔下に屠
殺し、門脈血中及び末梢血中のＦＦＡ濃度を酵素法（第
一化学薬品；エンザバイル２）にて測定した。各群のラ
ットは各々３匹を実験に供した。結果を図１及び図２に
示す。本化合物投与群では用量依存的に門脈血中及び末
梢血中のＦＦＡの低下が観察された。

【００１４】〈実施例２〉Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット６
週齢に、本化合物またはベザフィブレートを強制経口投
与した。ラット用飼料はオリエンタル酵母社製固形飼料
（ＭＦ）を用いた。本化合物の投与量は３，１０，３０
ｍｇ／ｋｇ相当、ベザフィブレートの投与量は３０ｍｇ
／ｋｇとした。薬物は０．０５％Ｔｗｅｅｎ８０を含む
水溶液中に調製した。５日後の最終薬物投与２．５時間
後にラットをペントバルビタール麻酔下に屠殺し、門脈
血中及び末梢血中のＦＦＡ濃度を酵素法（第一化学薬
品；エンザバイル２）にて測定した。各群のラットはコ
ントロール群８匹、薬物投与群各６匹を実験に供した。
結果を図３及び図４に示す。本化合物投与群では用量依
存的に門脈血中及び末梢血中のＦＦＡの低下が観察され
た。

【００１５】〈実施例３〉Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット６
週齢に、本化合物またはベザフィブレートを強制経口投
与した。ラット用飼料は２％コレステロール、０．２％
コール酸含有オリエンタル酵母社製固形飼料（ＭＦ）を
用いた。本化合物の投与量は３，１０，３０ｍｇ／ｋｇ
相当、ベザフィブレートの投与量は３０ｍｇ／ｋｇとし
た。薬物は０．０５％Ｔｗｅｅｎ８０を含む水溶液中に
調製した。５日後の最終薬物投与２．５時間後にラット
をペントバルビタール麻酔下に屠殺し、門脈血中及び末
梢血中のＦＦＡ濃度を酵素法（第一化学薬品；エンザバ
イル２）にて測定した。各群のラットはコントロール群
８匹、薬物投与群各６匹を実験に供した。結果を図５及
び図６に示す。本化合物投与群では用量依存的に門脈血
中及び末梢血中のＦＦＡの低下が観察された。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明の実施例１における薬物処理後の門脈血
中のＦＦＡ濃度を表す図面である。

【図２】本発明の実施例１における、薬物処理後の末梢
血中のＦＦＡ濃度を表す図面である。

【図３】本発明の実施例２における、薬物処理後の門脈
血中のＦＦＡ濃度を表す図面である。

【図４】本発明の実施例２における、薬物処理後の末梢
血中のＦＦＡ濃度を表す図面である。

【図５】本発明の実施例３における、薬物処理後の門脈
血中のＦＦＡ濃度を表す図面である。

【図６】本発明の実施例３における、薬物処理後の末梢
血中のＦＦＡ濃度を表す図面である。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ）で表されるピロール誘
   導体または薬学的に許容し得るその塩を有効成分とする
   遊離脂肪酸低下剤。 【化１】 （式中、Ｒ¹ はＣ₁₀〜Ｃ₁₆のアルキル基またはＣ₁₀〜Ｃ
   ₁₆のアルケニル基を表し、Ｒ² は水素原子、フェニル基
   またはＣ₁ 〜Ｃ₄ のアルキル基を表す。）
2. 【請求項２】 ピロール誘導体において、Ｒ¹ とＣＯ₂
   Ｒ² とが隣接して置換しないことを特徴とする請求項１
   記載の遊離脂肪酸低下剤。
3. 【請求項３】 Ｒ¹ がドデシル基、トリデシル基、テト
   ラデシル基、１−トリデセニル基、１−テトラデセニル
   基または１−ペンタデセニル基を表し、Ｒ²が水素原
   子、メチル基またはエチル基を表すことを特徴とする請
   求項１または２に記載の遊離脂肪酸低下剤。
4. 【請求項４】 ピロール誘導体が４−ドデシルピロール
   −２−カルボン酸である請求項１記載の遊離脂肪酸低下
   剤。
5. 【請求項５】 肥満の予防または治療剤であることを特
   徴とする請求項１ないし４のいずれかに記載の遊離脂肪
   酸低下剤。
6. 【請求項６】 糖尿病の予防または治療剤であることを
   特徴とする請求項１ないし４のいずれかに記載の遊離脂
   肪酸低下剤。
7. 【請求項７】 インスリン抵抗性改善剤であることを特
   徴とする請求項１ないし４のいずれかに記載の遊離脂肪
   酸低下剤。