JPH0813750B2 - 経口用トロンビン製剤 - Google Patents
経口用トロンビン製剤Info
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- JPH0813750B2 JPH0813750B2 JP2050494A JP5049490A JPH0813750B2 JP H0813750 B2 JPH0813750 B2 JP H0813750B2 JP 2050494 A JP2050494 A JP 2050494A JP 5049490 A JP5049490 A JP 5049490A JP H0813750 B2 JPH0813750 B2 JP H0813750B2
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- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
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- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
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- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
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- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、上部消化管出血の治療を目的とし、室温条
件下でも長期間安定であり、更に、溶解性に優れかつ簡
易に経口投与できる、安定な経口用トロンビン製剤に関
するものである。
件下でも長期間安定であり、更に、溶解性に優れかつ簡
易に経口投与できる、安定な経口用トロンビン製剤に関
するものである。
トロンビンは、古くから知られている血液凝固因子の
ひとつであり、血液凝固過程の最終段階、即ちフィブリ
ノーゲンに直接作用してフィブリンに転化する作用を有
する。従って、血液中にフィブリノーゲンが存在すれば
出血局所の血液を急速に凝固して損傷血管端を閉塞し、
血小板の存在のもとに凝血塊は収縮して血管断端を塞ぎ
完全に止血する。
ひとつであり、血液凝固過程の最終段階、即ちフィブリ
ノーゲンに直接作用してフィブリンに転化する作用を有
する。従って、血液中にフィブリノーゲンが存在すれば
出血局所の血液を急速に凝固して損傷血管端を閉塞し、
血小板の存在のもとに凝血塊は収縮して血管断端を塞ぎ
完全に止血する。
トロンビンはヒトまたはウシの血液から製造したプロ
トロンビンに、カルシウムイオンの存在下で、トロンボ
プラスチンを作用させて製造し、従来はこれをバイアル
に充填し凍結乾燥して製剤化している。
トロンビンに、カルシウムイオンの存在下で、トロンボ
プラスチンを作用させて製造し、従来はこれをバイアル
に充填し凍結乾燥して製剤化している。
従来のトロンビン製剤は、室温保存すると活性の低下
を生ずるので、10℃以下に保存することとされてきた
（日本薬局方第11改正）。この製剤の使用時には、通
常、生理食塩液で溶かした溶液（トロンビンとして50〜
1000単位/ml）を出血箇所に噴霧するか、あるいは、バ
イアルから内容物を取り出し粉末のまま出血箇所に散布
する方法で投与されている。
を生ずるので、10℃以下に保存することとされてきた
（日本薬局方第11改正）。この製剤の使用時には、通
常、生理食塩液で溶かした溶液（トロンビンとして50〜
1000単位/ml）を出血箇所に噴霧するか、あるいは、バ
イアルから内容物を取り出し粉末のまま出血箇所に散布
する方法で投与されている。
上部消化管出血の治療に適用する場合は、トロンビン
として200〜400単位/mlになるように適当な緩衝剤に溶
かして経口投与されている。
として200〜400単位/mlになるように適当な緩衝剤に溶
かして経口投与されている。
しかし、前記のように、トロンビン製剤を上部消化管
出血の治療に適用する場合は、数時間おきに１日数回投
与するので、患者自身により簡易に経口投与できる製剤
の開発が望まれている。
出血の治療に適用する場合は、数時間おきに１日数回投
与するので、患者自身により簡易に経口投与できる製剤
の開発が望まれている。
その為には、バイアルの様な密封容器に充填しなくと
も、室温保存でもトロンビンを安定化させうる組成の製
剤を開発することが必要である。
も、室温保存でもトロンビンを安定化させうる組成の製
剤を開発することが必要である。
また、バイアル製剤は注射用として使用されるものが
ほとんどである為、バイアル入りのトロンビン製剤は、
医療機関において誤って注射される危険を避ける為にバ
イアルに特別な標識を施す等の配慮を施しているが、バ
イアルを使用しなければこのような配慮も不要となる。
更に、バイアル入りのトロンビン製剤は、患者にとって
携帯に不便であり、また10℃以下に保存しなければなら
ないことも取扱上煩雑であるなどの問題点を有する。
ほとんどである為、バイアル入りのトロンビン製剤は、
医療機関において誤って注射される危険を避ける為にバ
イアルに特別な標識を施す等の配慮を施しているが、バ
イアルを使用しなければこのような配慮も不要となる。
更に、バイアル入りのトロンビン製剤は、患者にとって
携帯に不便であり、また10℃以下に保存しなければなら
ないことも取扱上煩雑であるなどの問題点を有する。
消化管の出血の治療を目的とし、簡易に経口投与を可
能とした先行した技術としては、特開平１−93536号公
報及び特開平１−121224号公報において開示されてい
る。前者は、腸溶性製剤の形態であることを特徴とする
ものであり、後者は、アルカリ性物質を含み胃内におけ
るトロンビンの失活を防止することを特徴とするもので
ある。しかし、保存安定性については、後者について冷
所21日間での安定性が示されているのみであり、室温条
件下での安定性についてはなんら示されていない。
能とした先行した技術としては、特開平１−93536号公
報及び特開平１−121224号公報において開示されてい
る。前者は、腸溶性製剤の形態であることを特徴とする
ものであり、後者は、アルカリ性物質を含み胃内におけ
るトロンビンの失活を防止することを特徴とするもので
ある。しかし、保存安定性については、後者について冷
所21日間での安定性が示されているのみであり、室温条
件下での安定性についてはなんら示されていない。
従って、本発明の目的は、上部消化管出血の治療に適
用しうる、溶解性に優れかつ簡易に経口投与が可能であ
り、室温保存下でも安定な経口用トロンビン製剤を提供
することにある。
用しうる、溶解性に優れかつ簡易に経口投与が可能であ
り、室温保存下でも安定な経口用トロンビン製剤を提供
することにある。
本発明者らは鋭意検討した結果、止血成分としてのト
ロンビンに、医薬上許容される特定の安定化剤と賦形剤
とを組み合わせることにより、溶解性に優れ、かつ、簡
易に経口投与ができ、更に室温条件下でも長期間安定な
経口用トロンビン製剤を調製出来ることを見出し、本発
明を完成した。
ロンビンに、医薬上許容される特定の安定化剤と賦形剤
とを組み合わせることにより、溶解性に優れ、かつ、簡
易に経口投与ができ、更に室温条件下でも長期間安定な
経口用トロンビン製剤を調製出来ることを見出し、本発
明を完成した。
本発明は、止血成分としてトロンビンを含有し、医薬
上許容される特定の安定化剤と賦形剤との組合せからな
る、溶解性に優れた安定な経口トロンビン製剤である。
上許容される特定の安定化剤と賦形剤との組合せからな
る、溶解性に優れた安定な経口トロンビン製剤である。
すなわち、本発明は、少なくとも、止血成分としての
トロンビンと、ゼラチンまたはアルブミンから選ばれた
１種以上をトロンビン１万単位あたり５〜100mg、およ
び、白糖またはＤ−マンニトールから選ばれた１種以上
をトロンビン１万単位あたり0.1〜2g含有し、経口用固
形製剤であることを特徴とするトロンビン製剤である。
好ましくは、ゼラチンまたはアルブミンから選ばれた１
種以上を0.9〜９重量％、および、白糖またはＤ−マン
ニトールから選ばれた１種以上を89〜99重量％含有する
ことを特徴とするトロンビン製剤である。
トロンビンと、ゼラチンまたはアルブミンから選ばれた
１種以上をトロンビン１万単位あたり５〜100mg、およ
び、白糖またはＤ−マンニトールから選ばれた１種以上
をトロンビン１万単位あたり0.1〜2g含有し、経口用固
形製剤であることを特徴とするトロンビン製剤である。
好ましくは、ゼラチンまたはアルブミンから選ばれた１
種以上を0.9〜９重量％、および、白糖またはＤ−マン
ニトールから選ばれた１種以上を89〜99重量％含有する
ことを特徴とするトロンビン製剤である。
本発明に使用されるトロンビンは、生理活性を有する
ものであれば、特に限定されない。一般には、ウシ又は
ヒトの血漿より抽出して精製したプロトロンビンに、カ
ルシウム塩とトロンボプラスチンを作用させて製造した
ものが使用出来る。また、トロンビンは凍結乾燥された
粉末、もしくは高単位に濃縮された溶液でも使用出来
る。
ものであれば、特に限定されない。一般には、ウシ又は
ヒトの血漿より抽出して精製したプロトロンビンに、カ
ルシウム塩とトロンボプラスチンを作用させて製造した
ものが使用出来る。また、トロンビンは凍結乾燥された
粉末、もしくは高単位に濃縮された溶液でも使用出来
る。
従来のトロンビン製剤は、バイアルに充填されてきた
が、特に経口投与剤としての使用上、前記のような不都
合があった。
が、特に経口投与剤としての使用上、前記のような不都
合があった。
かかる問題点を解決するため、本発明の剤型として
は、粉末、細粒剤、顆粒剤、錠剤等好ましくは粉末、細
粒剤、顆粒剤とするのが望ましい。
は、粉末、細粒剤、顆粒剤、錠剤等好ましくは粉末、細
粒剤、顆粒剤とするのが望ましい。
本発明の経口用トロンビン製剤は、医薬上許容される
特定の安定化剤と賦形剤との組合せを包含する。本発明
で用いられる安定化剤としては、ゼラチン、アルブミ
ン、グリシンが挙げられ、好ましくは、ゼラチン、グリ
シンである。本発明に使用されるゼラチンは、動物の
骨、皮膚、じん帯またはけんを酸またはアルカリで処理
して得たコラーゲンを水で加熱抽出し、抽出液を減圧乾
燥してゲル化し、乾燥して製造されたものであれば、特
に限定されない。安定化剤の含量は、トロンビン１万単
位あたり５〜100mgで、好ましくは10〜50mgである。
特定の安定化剤と賦形剤との組合せを包含する。本発明
で用いられる安定化剤としては、ゼラチン、アルブミ
ン、グリシンが挙げられ、好ましくは、ゼラチン、グリ
シンである。本発明に使用されるゼラチンは、動物の
骨、皮膚、じん帯またはけんを酸またはアルカリで処理
して得たコラーゲンを水で加熱抽出し、抽出液を減圧乾
燥してゲル化し、乾燥して製造されたものであれば、特
に限定されない。安定化剤の含量は、トロンビン１万単
位あたり５〜100mgで、好ましくは10〜50mgである。
賦形剤としては糖または糖アルコールが挙げられ、白
糖、ブドウ糖、果糖、Ｄ−マンニトール等が好ましく、
特に白糖が好ましい。
糖、ブドウ糖、果糖、Ｄ−マンニトール等が好ましく、
特に白糖が好ましい。
賦形剤として糖または糖アルコールが用いられる理由
は、まず第１に、本製剤の製造にあたっては、公知の技
術により製造されるが、乾燥工程において長時間加熱す
ると、トロンビンの活性が低下するため、長時間の乾燥
工程を要しない賦形剤が必要とされるからである。本発
明の賦形剤を用いた場合、低水分で造粒が可能であり、
乾燥時間が少なくて良い。
は、まず第１に、本製剤の製造にあたっては、公知の技
術により製造されるが、乾燥工程において長時間加熱す
ると、トロンビンの活性が低下するため、長時間の乾燥
工程を要しない賦形剤が必要とされるからである。本発
明の賦形剤を用いた場合、低水分で造粒が可能であり、
乾燥時間が少なくて良い。
第２に、本製剤において水溶解性に優れかつ沈澱物の
生じない賦形剤が必要とされるからである。即ち、上部
消化管出血の治療に適用するにあたっては、本製剤は適
当な溶媒、例えば、乾燥液、牛乳、生理食塩液または蒸
留水等に溶解して用いられるが、その際、溶解せず沈澱
物があれば、不溶性物質に生理活性成分が吸着して十分
な薬効が望めなかったり、服用時に違和感を残す為であ
る。
生じない賦形剤が必要とされるからである。即ち、上部
消化管出血の治療に適用するにあたっては、本製剤は適
当な溶媒、例えば、乾燥液、牛乳、生理食塩液または蒸
留水等に溶解して用いられるが、その際、溶解せず沈澱
物があれば、不溶性物質に生理活性成分が吸着して十分
な薬効が望めなかったり、服用時に違和感を残す為であ
る。
ここで用いられる賦形剤としての糖または糖アルコー
ルの含有量は、トロンビン１万単位あたり0.1〜2gで、
好ましくは0.5〜1gである。
ルの含有量は、トロンビン１万単位あたり0.1〜2gで、
好ましくは0.5〜1gである。
本製剤を上部消化管出血の治療に適用するにあたって
は、上記したように適当な溶媒、例えば、緩衝液、牛
乳、生理食塩液または蒸留水に溶かし、トロンビンとし
て50〜1000単位/mlにして投与される。その際、必要に
応じて制酸剤を併用することも出来る。
は、上記したように適当な溶媒、例えば、緩衝液、牛
乳、生理食塩液または蒸留水に溶かし、トロンビンとし
て50〜1000単位/mlにして投与される。その際、必要に
応じて制酸剤を併用することも出来る。
上記組成からなる本発明の製剤は、室温状態において
もトロンビン活性が長期間にわたり維持されており、安
定性の優れた製剤である。また、本製剤は、適当な溶
媒、例えば緩衝液、牛乳、生理食塩液または蒸留水に溶
かした場合、１分以内に溶解し沈澱物は見られない。更
に、この溶液中のトロンビン活性は24時間低下はみられ
なかった。
もトロンビン活性が長期間にわたり維持されており、安
定性の優れた製剤である。また、本製剤は、適当な溶
媒、例えば緩衝液、牛乳、生理食塩液または蒸留水に溶
かした場合、１分以内に溶解し沈澱物は見られない。更
に、この溶液中のトロンビン活性は24時間低下はみられ
なかった。
以下に、本発明を実験例により具体的に説明し、本発
明の効果を明らかにする。
明の効果を明らかにする。
実験例１ 安定化剤の効果の実験 後記の実施例１または参考例１の製剤約1gを密封した
容器に入れ、60℃の過酷な条件下で最長２ケ月間放置
し、その間における各製剤のトロンビン活性の低下を測
定することによって、安定化剤の有無による安定化の比
較実験を試みた。
容器に入れ、60℃の過酷な条件下で最長２ケ月間放置
し、その間における各製剤のトロンビン活性の低下を測
定することによって、安定化剤の有無による安定化の比
較実験を試みた。
トロンビン活性は日本薬局方第11改正に準じて測定
し、放置前の製剤のトロンビン活性の値を100とし、放
置後もののトロンビン活性の値を求めた。
し、放置前の製剤のトロンビン活性の値を100とし、放
置後もののトロンビン活性の値を求めた。
結果を第１表に示す。
数値は、放置前のトロンビン活性を100とした時の放
置後のトロンビン活性を示す。
置後のトロンビン活性を示す。
第１表より明らかなように、本発明の安定化剤の添加
により、高い温度に保存した場合でも顕著な安定化効果
を示している。
により、高い温度に保存した場合でも顕著な安定化効果
を示している。
実験例２ 長期安定性の実験 後記の実施例３の製剤約1gを、アルミ箔にセロファン
及びプラスチックをラミネートしたシートよりなる袋に
入れヒートシールしたものを、医薬品製造指針の加速試
験基準に準じて、40℃（±１℃）相対湿度75％（±５
％）及び室温条件下に最長６ケ月間保存し、その間にお
ける製剤のトロンビン活性を測定した。
及びプラスチックをラミネートしたシートよりなる袋に
入れヒートシールしたものを、医薬品製造指針の加速試
験基準に準じて、40℃（±１℃）相対湿度75％（±５
％）及び室温条件下に最長６ケ月間保存し、その間にお
ける製剤のトロンビン活性を測定した。
トロンビン活性の測定は、実験例１と同様に行った。
結果を第２表に示した。
数値は、放置前のトロンビン活性を100とした時の放
置後のトロンビン活性を示す。
置後のトロンビン活性を示す。
第２表より明らかなように、本発明製剤は、40℃（±
１℃）相対湿度75％（±５％）の条件下でも６ケ月間安
定であり、上記結果から少なくとも室温で３年間は安定
であると予測することが出来る安定性に優れた製剤であ
る。
１℃）相対湿度75％（±５％）の条件下でも６ケ月間安
定であり、上記結果から少なくとも室温で３年間は安定
であると予測することが出来る安定性に優れた製剤であ
る。
実験例３ 製剤の溶解性及び溶液状態での安定性 後記の実施例３の製剤約1gを各々100mlビーカーにと
り、これに蒸留水、生理食塩水、リン酸緩衝液及び牛乳
を各々50ml加え、緩やかに攪拌した時の、溶解時間（ビ
ーカー底部に粉体の存在が認められなくなるまでの時
間）及び得られた溶液の性状を観察した。
り、これに蒸留水、生理食塩水、リン酸緩衝液及び牛乳
を各々50ml加え、緩やかに攪拌した時の、溶解時間（ビ
ーカー底部に粉体の存在が認められなくなるまでの時
間）及び得られた溶液の性状を観察した。
更に、これらの溶液を室温に放置し、24時間までの各
溶液のトロンビン活性を測定した。
溶液のトロンビン活性を測定した。
トロンビン活性の測定は、実験例１と同様に行った。
結果を第３表に示す。
数値は、放置前のトロンビン活性を100とした時の放
置後のトロンビン活性を示す。
置後のトロンビン活性を示す。
第３表から明らかなように、本発明の製剤の溶解性は
極めて高く、不溶性の沈澱物はなく、服用性に優れてい
る。更に、製剤を溶解した溶液中のトロンビン活性は長
時間安定であり、有効性に優れている。
極めて高く、不溶性の沈澱物はなく、服用性に優れてい
る。更に、製剤を溶解した溶液中のトロンビン活性は長
時間安定であり、有効性に優れている。
次に、本発明を実施例及び参考例を挙げて説明する
が、本発明は、これらの実施例に限定されるものではな
い。
が、本発明は、これらの実施例に限定されるものではな
い。
本実施例においては、ウシの血漿より抽出して精製し
たプロトロンビンにカルシウム塩とトロンボプラスチン
を作用させて得た、比活性1000単位／蛋白質mg、濃度１
万単位/mlのトロンビン溶液を製造し使用した。
たプロトロンビンにカルシウム塩とトロンボプラスチン
を作用させて得た、比活性1000単位／蛋白質mg、濃度１
万単位/mlのトロンビン溶液を製造し使用した。
実施例１ トロンビン 2000万単位 グリシン 30 ｇ ゼラチン 20 ｇ 白糖 適 量 計 1000 ｇ 所定の単位を含有するトロンビン溶液にグリシンを加
えて溶解し、凍結乾燥により粉末を得た。得られた粉末
に、白糖を加えて混合攪拌し、混合攪拌下に蒸留水にて
溶解したゼラチン溶液を規定量噴霧し、造粒物を得た。
乾燥機にて加熱乾燥した後、篩過をし細粒剤を得た。
えて溶解し、凍結乾燥により粉末を得た。得られた粉末
に、白糖を加えて混合攪拌し、混合攪拌下に蒸留水にて
溶解したゼラチン溶液を規定量噴霧し、造粒物を得た。
乾燥機にて加熱乾燥した後、篩過をし細粒剤を得た。
実施例２ トロンビン 2000万単位 乳糖 30 ｇ ゼラチン 20 ｇ 白糖 適 量 計 1000 ｇ 所定の単位を含有するトロンビン溶液に乳糖を加えて
溶解し、凍結乾燥により粉末を得た。得られた粉末に、
白糖を加えて混合攪拌し、混合攪拌下に蒸留水にて溶解
したゼラチン溶液を規定量噴霧し、造粒物を得た。乾燥
機にて加熱乾燥した後、篩過をし細粒剤を得た。
溶解し、凍結乾燥により粉末を得た。得られた粉末に、
白糖を加えて混合攪拌し、混合攪拌下に蒸留水にて溶解
したゼラチン溶液を規定量噴霧し、造粒物を得た。乾燥
機にて加熱乾燥した後、篩過をし細粒剤を得た。
実施例３ トロンビン 2000万単位 Ｄ−マンニトール 30 ｇ ゼラチン 20 ｇ 白糖 適 量 計 1000 ｇ 所定の単位を含有するトロンビン溶液にＤ−マンニト
ールを加えて溶解し、凍結乾燥により粉末を得た。得ら
れた粉末に、白糖を加えて混合攪拌し、混合攪拌下に蒸
留水にて溶解したゼラチン溶液を噴霧し、造粒物を得
た。乾燥機にて加熱乾燥した後、篩過をし細粒剤を得
た。
ールを加えて溶解し、凍結乾燥により粉末を得た。得ら
れた粉末に、白糖を加えて混合攪拌し、混合攪拌下に蒸
留水にて溶解したゼラチン溶液を噴霧し、造粒物を得
た。乾燥機にて加熱乾燥した後、篩過をし細粒剤を得
た。
参考例１ トロンビン 2000万単位白糖 適 量 計 1000g 所定の単位を含有するトロンビン溶液を、凍結乾燥に
より粉末を得た。得られた粉末に、白糖を加えて混合攪
拌し、混合攪拌下に蒸留水を噴霧し、造粒物を得た。乾
燥機にて加熱乾燥した後、篩過をし細粒剤を得た。
より粉末を得た。得られた粉末に、白糖を加えて混合攪
拌し、混合攪拌下に蒸留水を噴霧し、造粒物を得た。乾
燥機にて加熱乾燥した後、篩過をし細粒剤を得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 9/20 Ｅ 38/46 ＡＣＪ 47/10 Ｂ 47/26 Ｂ 47/42 Ｊ Ａ６１Ｋ 9/14 Ｌ (72)発明者 山田 浩史 東京都新宿区四谷１丁目７番地 持田製薬 株式会社内 (56)参考文献 特開 昭56−39782（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−68607（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−40433（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−121224（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−53732（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−218618（ＪＰ，Ａ)
Claims (6)
- 【請求項１】少なくとも、止血成分としてのトロンビン
と、ゼラチンまたはアルブミンから選ばれた１種以上を
トロンビン１万単位あたり５〜100mg、および、白糖ま
たはＤ−マンニトールから選ばれた１種以上をトロンビ
ン１万単位あたり0.1〜2g含有し、経口用固形製剤であ
ることを特徴とするトロンビン製剤。 - 【請求項２】ゼラチンまたはアルブミンから選ばれた１
種以上を0.9〜９重量％、および、白糖またはＤ−マン
ニトールから選ばれた１種以上を89〜99重量％含有する
ことを特徴とする請求項１記載のトロンビン製剤。 - 【請求項３】ゼラチンを含有することを特徴とする請求
項１または２記載のトロンビン製剤。 - 【請求項４】剤形が粉末、細粒剤、顆粒剤また錠剤であ
ることを特徴とする請求項１ないし３のいずれか１項記
載のトロンビン製剤。 - 【請求項５】止血に有効な量のトロンビンを含有するこ
とを特徴とする請求項１ないし４のいずれか１項記載の
トロンビン製剤。 - 【請求項６】上部消化管出血の治療に用いる請求項１な
いし５のいずれか１項記載のトロンビン製剤。
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| FR2679251B1 (fr) * | 1991-07-18 | 1993-11-12 | Nord Assoc Essor Transfusion San | Procede de preparation d'un concentre de thrombine humaine destine a un usage therapeutique. |
| DE4137996A1 (de) * | 1991-11-19 | 1993-05-27 | Behringwerke Ag | Verfahren zur herstellung eines virussicheren thrombinkonzentrates |
| US6017953A (en) * | 1993-12-28 | 2000-01-25 | Allergan Sales, Inc. | Thromboxane ligands |
| US5506127A (en) * | 1994-09-21 | 1996-04-09 | Proba; Zbigniew | Therapeutic grade thrombin produced by chromatography |
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| DE19539574A1 (de) * | 1995-10-25 | 1997-04-30 | Boehringer Mannheim Gmbh | Zubereitungen und Verfahren zur Stabilisierung biologischer Materialien mittels Trocknungsverfahren ohne Einfrieren |
| EP0914096B1 (en) * | 1996-05-17 | 2003-08-13 | Elan Drug Delivery Limited | Microparticles and their use in wound therapy |
| US6066325A (en) * | 1996-08-27 | 2000-05-23 | Fusion Medical Technologies, Inc. | Fragmented polymeric compositions and methods for their use |
| US8603511B2 (en) | 1996-08-27 | 2013-12-10 | Baxter International, Inc. | Fragmented polymeric compositions and methods for their use |
| US7435425B2 (en) * | 2001-07-17 | 2008-10-14 | Baxter International, Inc. | Dry hemostatic compositions and methods for their preparation |
| US7871637B2 (en) | 1996-08-27 | 2011-01-18 | Baxter International Inc. | Dry hemostatic compositions and methods for their preparation |
| US8303981B2 (en) | 1996-08-27 | 2012-11-06 | Baxter International Inc. | Fragmented polymeric compositions and methods for their use |
| US6063061A (en) * | 1996-08-27 | 2000-05-16 | Fusion Medical Technologies, Inc. | Fragmented polymeric compositions and methods for their use |
| CA2294494A1 (en) | 1997-06-05 | 1998-12-10 | Richard C. K. Yen | Fibrinogen-coated microspheres |
| EP1221479B1 (en) * | 1999-09-27 | 2006-11-22 | Sysmex Corporation | Method for stabilizing thrombin |
| US7592304B2 (en) * | 1999-10-01 | 2009-09-22 | Dmi Life Sciences, Inc. | Metal-binding compounds and uses therefor |
| US7632803B2 (en) * | 1999-10-01 | 2009-12-15 | Dmi Life Sciences, Inc. | Metal-binding compounds and uses therefor |
| US20030130185A1 (en) * | 2000-09-29 | 2003-07-10 | David Bar-Or | Metal-binding compounds and uses therefor |
| WO2001026691A1 (fr) * | 1999-10-12 | 2001-04-19 | Suntory Limited | Compositions medicamenteuses pour administration orale |
| DE10012732A1 (de) * | 2000-03-18 | 2001-09-20 | Aventis Behring Gmbh | Thrombin-Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| EP1417055A4 (en) * | 2001-07-19 | 2007-09-26 | Dmi Biosciences Inc | USE OF COPPER CHELATORS TO PREVENT THE INACTIVATION OF PROTEIN C |
| US7923431B2 (en) | 2001-12-21 | 2011-04-12 | Ferrosan Medical Devices A/S | Haemostatic kit, a method of preparing a haemostatic agent and a method of promoting haemostatis |
| WO2004053051A2 (en) | 2002-12-11 | 2004-06-24 | Ferrosan A/S | Gelatine-based materials as swabs |
| US8834864B2 (en) * | 2003-06-05 | 2014-09-16 | Baxter International Inc. | Methods for repairing and regenerating human dura mater |
| US7927626B2 (en) * | 2003-08-07 | 2011-04-19 | Ethicon, Inc. | Process of making flowable hemostatic compositions and devices containing such compositions |
| NZ584473A (en) * | 2003-09-30 | 2011-07-29 | Snow Brand Milk Products Co Ltd | Agent for promoting osteogenesis and/or inhibiting bone resorption |
| JP4740532B2 (ja) * | 2003-09-30 | 2011-08-03 | 雪印乳業株式会社 | 骨形成促進及び骨吸収抑制剤 |
| DE602005022554D1 (de) | 2004-01-30 | 2010-09-09 | Ferrosan As | Hämostatische sprays und zusammensetzungen |
| DK1766003T3 (da) * | 2004-06-22 | 2008-12-08 | Zymogenetics Inc | Thrombinpræparater |
| RU2369408C2 (ru) | 2004-07-09 | 2009-10-10 | Ферросан А/С | Гемостатическая композиция, включающая гиалуроновую кислоту |
| ES2226587B1 (es) * | 2004-10-22 | 2005-12-16 | Probitas Pharma, S.A. | Composicion de trombina estable. |
| EP2021045B1 (en) * | 2006-05-31 | 2016-03-16 | Baxter International Inc. | Collagen for use in prevention of peridural fibrosis formation after spinal surgery |
| RU2468032C2 (ru) * | 2006-06-26 | 2012-11-27 | Омрикс Биофармасьютикалс Инк. | Способ очистки раствора тромбина от инфекционных частиц |
| TWI436793B (zh) * | 2006-08-02 | 2014-05-11 | Baxter Int | 快速作用之乾密封膠及其使用和製造方法 |
| JP2011500237A (ja) | 2007-10-30 | 2011-01-06 | バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド | 内臓または体腔壁の欠陥を治療するための再生性の生体機能性コラーゲン生物基質の使用 |
| US8642831B2 (en) | 2008-02-29 | 2014-02-04 | Ferrosan Medical Devices A/S | Device for promotion of hemostasis and/or wound healing |
| EP2269594B1 (en) * | 2008-04-16 | 2016-03-02 | The Chemo-Sero-Therapeutic Research Institute | Method of producing thrombin-immobilized bioabsorbable sheet preparation |
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| SA111320355B1 (ar) | 2010-04-07 | 2015-01-08 | Baxter Heathcare S A | إسفنجة لايقاف النزف |
| US9408945B2 (en) | 2010-06-01 | 2016-08-09 | Baxter International Inc. | Process for making dry and stable hemostatic compositions |
| CN103037847B (zh) | 2010-06-01 | 2016-01-20 | 巴克斯特国际公司 | 用于制备干燥、稳定的止血组合物的方法 |
| ES2629349T3 (es) | 2010-06-01 | 2017-08-08 | Baxter International Inc | Procedimiento para obtener composiciones hemostáticas secas y estables |
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| BR112015030612B1 (pt) | 2013-06-21 | 2020-07-21 | Ferrosan Medical Devices A/S | método para preparar uma composição seca |
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| WO2016102446A1 (en) | 2014-12-24 | 2016-06-30 | Ferrosan Medical Devices A/S | Syringe for retaining and mixing first and second substances |
| EP3316930B1 (en) | 2015-07-03 | 2019-07-31 | Ferrosan Medical Devices A/S | Syringe for mixing two components and for retaining a vacuum in a storage condition |
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| CA3135790A1 (en) * | 2019-04-12 | 2020-10-15 | Affirmed Pharma, Llc | Rusalatide acetate compositions |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2433299A (en) * | 1944-01-22 | 1947-12-23 | Parke Davis & Co | Blood coagulant and method of preserving same |
| CH264752A (de) * | 1947-06-03 | 1949-10-31 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung von Trägern für Arzneimittel. |
| DE1517787A1 (de) * | 1965-12-06 | 1970-01-29 | Takeda Chemical Industries Ltd | Enzympraeparat und Verfahren zu seiner Herstellung |
| DE2916711A1 (de) * | 1979-04-25 | 1980-11-06 | Behringwerke Ag | Blutgerinnungsfaktoren und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4363319A (en) * | 1980-06-30 | 1982-12-14 | Applied Medical Devices, Inc. | Ready-to-use bandage incorporating a coagulant composition and method of preparing same |
| US4495278A (en) * | 1981-04-27 | 1985-01-22 | Baxter Travenol Laboratories, Inc. | Process for making novel blood clotting enzyme compositions |
| ATE20824T1 (de) * | 1981-06-25 | 1986-08-15 | Serapharm Gmbh & Co Kg | Angereichertes plasmaderivat zur unterstuetzung von wundverschluss und wundheilung. |
| US4563351A (en) * | 1983-08-01 | 1986-01-07 | Forsyth Dental Infirmary For Children | Self-gelling therapeutic compositions for topical application |
| NO852655L (no) * | 1985-06-05 | 1986-12-08 | Bio Data Corp | Fremgangsmaate ved fremstilling av koaguleringsreagens for blodplasma i mikrokonsentrert tablettform. |
| US4696812A (en) * | 1985-10-28 | 1987-09-29 | Warner-Lambert Company | Thrombin preparations |
| JPS63243032A (ja) * | 1987-03-27 | 1988-10-07 | Green Cross Corp:The | トロンビンの加熱処理方法 |
| JPH0193536A (ja) | 1987-10-01 | 1989-04-12 | Green Cross Corp:The | 経口用トロンビン製剤 |
| JP2847160B2 (ja) | 1987-11-04 | 1999-01-13 | 吉富製薬株式会社 | トロンビン含有医薬組成物 |
| US4923813A (en) * | 1988-01-15 | 1990-05-08 | American Health Foundation | Monoclonal antibody-based immunoassay for cyclic DNA adducts resulting from exposure to crotonaldehyde or acrolein |
| JPH02218618A (ja) * | 1989-02-21 | 1990-08-31 | Green Cross Corp:The | トロンビン粉末製剤 |
-
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