JPH08157436A - 安息香酸アミド誘導体 - Google Patents
安息香酸アミド誘導体Info
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- JPH08157436A JPH08157436A JP30486994A JP30486994A JPH08157436A JP H08157436 A JPH08157436 A JP H08157436A JP 30486994 A JP30486994 A JP 30486994A JP 30486994 A JP30486994 A JP 30486994A JP H08157436 A JPH08157436 A JP H08157436A
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- Japan
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- benzoic acid
- skin
- acid amide
- amide derivative
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 式（１）〔Ｒ1 はＣ8−Ｃ24ヒドロキシアル
キル基又は３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−
ドデカトリエニル基、Ｒ2 及びＲ3 はＨ又は水酸基を有
していてもよいＣ1−Ｃ3アルキル基〕で表わされる安息
香酸アミド誘導体又はその塩。 【化１】 【効果】 この化合物はヒト皮膚の真皮に存在する線維
芽細胞のコラーゲン合成を促進させ、その結果、加齢や
紫外線照射によって生じるしわを改善するので皮膚外用
剤として有用である。
キル基又は３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−
ドデカトリエニル基、Ｒ2 及びＲ3 はＨ又は水酸基を有
していてもよいＣ1−Ｃ3アルキル基〕で表わされる安息
香酸アミド誘導体又はその塩。 【化１】 【効果】 この化合物はヒト皮膚の真皮に存在する線維
芽細胞のコラーゲン合成を促進させ、その結果、加齢や
紫外線照射によって生じるしわを改善するので皮膚外用
剤として有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は皮膚におけるコラーゲン
合成促進作用及びしわ改善作用を有し、皮膚化粧料の成
分として有用な安息香酸アミド誘導体又はその塩に関す
る。
合成促進作用及びしわ改善作用を有し、皮膚化粧料の成
分として有用な安息香酸アミド誘導体又はその塩に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】皮膚は表皮、真皮、皮下組織に分けられ
る。その中で真皮は結合組織として皮膚の支持、恒常性
維持等に重要な役割を果たしている。真皮では主に線維
芽細胞がコラーゲン、エラスチン、フィブロネクチン等
の線維状タンパクやヒアルロン酸などのグリコサミノグ
ルカンを産生し、これらが３次元的な構造を形成し、結
合組織を維持している。
る。その中で真皮は結合組織として皮膚の支持、恒常性
維持等に重要な役割を果たしている。真皮では主に線維
芽細胞がコラーゲン、エラスチン、フィブロネクチン等
の線維状タンパクやヒアルロン酸などのグリコサミノグ
ルカンを産生し、これらが３次元的な構造を形成し、結
合組織を維持している。
【０００３】一方、加齢による老化や紫外線による光老
化に伴って生じる皮膚の形態的変化としてはまず皮膚の
厚さの減少、委縮などが挙げられる。次いで、弾性回復
力が低下し、やがて老人の皮膚にみられるような最も特
徴的な変化である、しわやたるみを形成するに至る（Ｍ
ａｒｋｓ Ｒ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄＰ
ｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｋｉｎ，Ｏｘｆ
ｏｒｄ Ｕｎｉｖ．Ｐｒｅｓｓ，１９８３）。
化に伴って生じる皮膚の形態的変化としてはまず皮膚の
厚さの減少、委縮などが挙げられる。次いで、弾性回復
力が低下し、やがて老人の皮膚にみられるような最も特
徴的な変化である、しわやたるみを形成するに至る（Ｍ
ａｒｋｓ Ｒ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄＰ
ｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｋｉｎ，Ｏｘｆ
ｏｒｄ Ｕｎｉｖ．Ｐｒｅｓｓ，１９８３）。
【０００４】これらの事象を生化学的に観察すると、真
皮の老化に伴って生じる最も大きな生化学的変化は、結
合組織の主成分であるコラーゲンに認められる。皮膚に
おけるコラーゲンの量は２０才から８０才にかけてその
３５％が失われ、真皮の厚さは減少する（Ｓｈｕｓｔｅ
ｒ Ｓ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＤｅ
ｒｍａｔｏｌｏｇｙ，９３，６３９（１９７５））。ま
た、コラーゲンの代謝も低下するため、コラーゲン線維
中に無秩序な分子間架橋構造（Ａ．Ｍ．Ｋｌｉｇｍａ
ｎ，加齢と皮膚，ｐ．２２１（１９８６））や、糖化等
が進行し、非可溶性のコラーゲンは増加する（Ｌｅｇｒ
ａｅｄ Ｙ．，Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏ
ｇｙ，１７，９９１（１９６９））。このような生化学
的変化が積み重なり、結合組織は硬化し、柔軟性、伸展
性を失い、それが皮膚のしわ等につながっていくものと
考えられている。
皮の老化に伴って生じる最も大きな生化学的変化は、結
合組織の主成分であるコラーゲンに認められる。皮膚に
おけるコラーゲンの量は２０才から８０才にかけてその
３５％が失われ、真皮の厚さは減少する（Ｓｈｕｓｔｅ
ｒ Ｓ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＤｅ
ｒｍａｔｏｌｏｇｙ，９３，６３９（１９７５））。ま
た、コラーゲンの代謝も低下するため、コラーゲン線維
中に無秩序な分子間架橋構造（Ａ．Ｍ．Ｋｌｉｇｍａ
ｎ，加齢と皮膚，ｐ．２２１（１９８６））や、糖化等
が進行し、非可溶性のコラーゲンは増加する（Ｌｅｇｒ
ａｅｄ Ｙ．，Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏ
ｇｙ，１７，９９１（１９６９））。このような生化学
的変化が積み重なり、結合組織は硬化し、柔軟性、伸展
性を失い、それが皮膚のしわ等につながっていくものと
考えられている。
【０００５】これらの研究結果より、皮膚にコラーゲン
を供給するべく、コラーゲンを配合した化粧品が上市さ
れているが、皮膚表面に塗布されたコラーゲンは真皮組
織には充分量到達せず、しわ改善効果を得るには至って
いない。ところで、真皮線維芽細胞のコラーゲン合成を
特異的に亢進することができれば、減少していた真皮コ
ラーゲンを新生コラーゲンにより増加させ、更には、コ
ラーゲンの代謝回転も活性化され、新生された可溶性コ
ラーゲンが更に増加することになり、その結果、結合組
織の柔軟性、伸展性を改善し、しわに代表される皮膚老
化の形態的変化を改善できると考えられる。
を供給するべく、コラーゲンを配合した化粧品が上市さ
れているが、皮膚表面に塗布されたコラーゲンは真皮組
織には充分量到達せず、しわ改善効果を得るには至って
いない。ところで、真皮線維芽細胞のコラーゲン合成を
特異的に亢進することができれば、減少していた真皮コ
ラーゲンを新生コラーゲンにより増加させ、更には、コ
ラーゲンの代謝回転も活性化され、新生された可溶性コ
ラーゲンが更に増加することになり、その結果、結合組
織の柔軟性、伸展性を改善し、しわに代表される皮膚老
化の形態的変化を改善できると考えられる。
【０００６】レチノイン酸はしわ改善剤として注目され
ている薬剤であるが、当該レチノイン酸によるしわ改善
作用とコラーゲン合成促進作用には相関性があることが
知られている（Ｅ．Ｓｃｈｗａｒｔｚ ｅｔ ａｌ，
Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍ．９６，９７５（１９９
１）；Ｆ．Ｂｒｙｃｅ ｅｔ ａｌ，Ｐｈｏｔｏｄｅｒ
ｍａｔｏｌ．，１９０，３５２（１９９０）；Ｒ．Ｍａ
ｒｋｓ ｅｔ ａｌ，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，１２２，９１（１９
９０））。しかしながら、レチノイン酸は強い皮膚刺激
性や皮膚の肥厚、催奇形成等の副作用を有するため、一
般的な医薬、医薬部外品、化粧品などに配合することが
できない。
ている薬剤であるが、当該レチノイン酸によるしわ改善
作用とコラーゲン合成促進作用には相関性があることが
知られている（Ｅ．Ｓｃｈｗａｒｔｚ ｅｔ ａｌ，
Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍ．９６，９７５（１９９
１）；Ｆ．Ｂｒｙｃｅ ｅｔ ａｌ，Ｐｈｏｔｏｄｅｒ
ｍａｔｏｌ．，１９０，３５２（１９９０）；Ｒ．Ｍａ
ｒｋｓ ｅｔ ａｌ，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，１２２，９１（１９
９０））。しかしながら、レチノイン酸は強い皮膚刺激
性や皮膚の肥厚、催奇形成等の副作用を有するため、一
般的な医薬、医薬部外品、化粧品などに配合することが
できない。
【０００７】また、コラーゲン合成を促進する物質とし
てはビタミンＣ類、１α，２５−ジヒドロキシビタミン
Ｄ3 、丹参の根の抽出物、ホ乳動物の乳清（Ｊ．Ｄｏｂ
ａｋｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ
Ｓｃｉｅｎｃｅ，８，１８（１９８４）；特開平２−２
９０８０号、特開平３−２０２０６号）等が知られてい
るが、これらは経皮吸収性、安定性、効果などの点で未
だ充分満足できるものではない。
てはビタミンＣ類、１α，２５−ジヒドロキシビタミン
Ｄ3 、丹参の根の抽出物、ホ乳動物の乳清（Ｊ．Ｄｏｂ
ａｋｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ
Ｓｃｉｅｎｃｅ，８，１８（１９８４）；特開平２−２
９０８０号、特開平３−２０２０６号）等が知られてい
るが、これらは経皮吸収性、安定性、効果などの点で未
だ充分満足できるものではない。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】従って本発明の目的
は、コラーゲン合成促進作用、しわ改善作用を有し、か
つ経皮吸収性、化学的安定性等の良好な新規化合物を提
供することにある。
は、コラーゲン合成促進作用、しわ改善作用を有し、か
つ経皮吸収性、化学的安定性等の良好な新規化合物を提
供することにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】そこで本発明者らは、種
々の化合物を合成し、そのヒト皮膚線維芽細胞のコラー
ゲン合成促進作用及びしわ改善作用のスクリーニングを
したところ、下記一般式（１）で表わされる安息香酸ア
ミド誘導体に優れたコラーゲン合成促進効果及びしわ改
善効果があることを見出し、本発明を完成するに至っ
た。
々の化合物を合成し、そのヒト皮膚線維芽細胞のコラー
ゲン合成促進作用及びしわ改善作用のスクリーニングを
したところ、下記一般式（１）で表わされる安息香酸ア
ミド誘導体に優れたコラーゲン合成促進効果及びしわ改
善効果があることを見出し、本発明を完成するに至っ
た。
【００１０】すなわち、本発明は次の一般式（１）
【００１１】
【化２】
【００１２】〔式中、Ｒ1 は炭素数８〜２４のヒドロキ
シアルキル基又は３，７，１１−トリメチル−２，６，
１０−ドデカトリエニル基を示し、Ｒ2 及びＲ3 はそれ
ぞれ水素原子又は水酸基が置換していてもよい炭素数１
〜３のアルキル基を示す〕で表わされる安息香酸アミド
誘導体又はその塩を提供するものである。
シアルキル基又は３，７，１１−トリメチル−２，６，
１０−ドデカトリエニル基を示し、Ｒ2 及びＲ3 はそれ
ぞれ水素原子又は水酸基が置換していてもよい炭素数１
〜３のアルキル基を示す〕で表わされる安息香酸アミド
誘導体又はその塩を提供するものである。
【００１３】一般式（１）において、Ｒ1 で示される炭
素数８〜２４のヒドロキシアルキル基には、直鎖、分岐
鎖又は環状のヒドロキシアルキル基が含まれる。
素数８〜２４のヒドロキシアルキル基には、直鎖、分岐
鎖又は環状のヒドロキシアルキル基が含まれる。
【００１４】また、Ｒ1 で示されるヒドロキシアルキル
基の具体例としては、８−ヒドロキシオクチル基、１０
−ヒドロキシデシル基、１１−ヒドロキシウンデシル
基、１２−ヒドロキシドデシル基、１２−ヒドロキシオ
クタデシル基等が挙げられる。
基の具体例としては、８−ヒドロキシオクチル基、１０
−ヒドロキシデシル基、１１−ヒドロキシウンデシル
基、１２−ヒドロキシドデシル基、１２−ヒドロキシオ
クタデシル基等が挙げられる。
【００１５】Ｒ2 及びＲ3 で示される水酸基が置換して
いてもよい炭素数１〜３のアルキル基としては、メチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ヒド
ロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロ
キシプロピル基等が挙げられる。
いてもよい炭素数１〜３のアルキル基としては、メチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ヒド
ロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロ
キシプロピル基等が挙げられる。
【００１６】一般式（１）において、−Ｏ−Ｒ1 で示さ
れる基はベンゼン環上の２−、３−又は４−位のいずれ
の位置に置換してもよいが、２−位又は４−位に置換す
るのが好ましく、特に４−位に置換するのが好ましい。
れる基はベンゼン環上の２−、３−又は４−位のいずれ
の位置に置換してもよいが、２−位又は４−位に置換す
るのが好ましく、特に４−位に置換するのが好ましい。
【００１７】安息香酸アミド誘導体（１）の塩として
は、薬学的に許容される塩であれば特に制限されず、例
えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシ
ウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニ
ウム塩、モノ−、ジ−又はトリ−アルカノールアミン
塩、リジン、アルギニン等の塩基性アミノ酸塩等が挙げ
られる。また、安息香酸アミド誘導体（１）には、立体
異性体が存在する場合があるが、本発明においては、い
ずれの立体異性体も、またその混合物も使用できる。
は、薬学的に許容される塩であれば特に制限されず、例
えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシ
ウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニ
ウム塩、モノ−、ジ−又はトリ−アルカノールアミン
塩、リジン、アルギニン等の塩基性アミノ酸塩等が挙げ
られる。また、安息香酸アミド誘導体（１）には、立体
異性体が存在する場合があるが、本発明においては、い
ずれの立体異性体も、またその混合物も使用できる。
【００１８】上記一般式（１）で表わされる安息香酸ア
ミド誘導体の好ましい具体例としては、４−〔（２Ｅ，
６Ｅ）−３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−ド
デカトリエニルオキシ〕ベンズアミド、４−（１２−ヒ
ドロキシドデシルオキシ）ベンズアミド、４−（１２−
ヒドロキシオクタデシルオキシ）ベンズアミド、４−
（１１−ヒドロキシウンデシルオキシ）ベンズアミド、
４−（１０−ヒドロキシデシルオキシ）ベンズアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−〔（２Ｅ，６Ｅ）
−３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−ドデカト
リエニルオキシ〕ベンズアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４
−〔（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチル−２，
６，１０−ドデカトリエニルオキシ〕ベンズアミド等が
挙げられる。
ミド誘導体の好ましい具体例としては、４−〔（２Ｅ，
６Ｅ）−３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−ド
デカトリエニルオキシ〕ベンズアミド、４−（１２−ヒ
ドロキシドデシルオキシ）ベンズアミド、４−（１２−
ヒドロキシオクタデシルオキシ）ベンズアミド、４−
（１１−ヒドロキシウンデシルオキシ）ベンズアミド、
４−（１０−ヒドロキシデシルオキシ）ベンズアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−〔（２Ｅ，６Ｅ）
−３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−ドデカト
リエニルオキシ〕ベンズアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４
−〔（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチル−２，
６，１０−ドデカトリエニルオキシ〕ベンズアミド等が
挙げられる。
【００１９】安息香酸アミド誘導体（１）又はその塩
は、例えば次の反応式１又は２に従って製造することが
できる。
は、例えば次の反応式１又は２に従って製造することが
できる。
【００２０】
【化３】
【００２１】〔式中、Ｙはハロゲン原子、ｐ−トルエン
スルホニル基、メタンスルホニル基等の脱離基を示し、
Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は前記と同じ〕
スルホニル基、メタンスルホニル基等の脱離基を示し、
Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は前記と同じ〕
【００２２】すなわち、化合物（２）に化合物（３）を
反応させることにより、安息香酸アミド誘導体（１）が
製造される。
反応させることにより、安息香酸アミド誘導体（１）が
製造される。
【００２３】この反応は、１モルの化合物（２）に対し
て０．５〜３．０モルの化合物（３）を用い、通常０〜
１５０℃、好ましくは２０〜１００℃の温度にて数時間
攪拌することにより行うのが好ましい。この反応は塩基
の存在下に行うのが好ましく、当該塩基としては、反応
に悪影響を及ぼさなければ如何なるものでも用いうる
が、例えば水素化ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム等が好適に
用いられる。
て０．５〜３．０モルの化合物（３）を用い、通常０〜
１５０℃、好ましくは２０〜１００℃の温度にて数時間
攪拌することにより行うのが好ましい。この反応は塩基
の存在下に行うのが好ましく、当該塩基としては、反応
に悪影響を及ぼさなければ如何なるものでも用いうる
が、例えば水素化ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム等が好適に
用いられる。
【００２４】また、上記反応に用いることができる溶媒
としては、反応に不活性なものであれば如何なるもので
もよいが、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、エタノー
ル、メタノール、アセトン等が好適である。反応終了
後、溶媒を留去し、クロマトグラフィー、再結晶等の手
段で精製することにより、上記安息香酸アミド誘導体
（１）が単離できる。
としては、反応に不活性なものであれば如何なるもので
もよいが、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、エタノー
ル、メタノール、アセトン等が好適である。反応終了
後、溶媒を留去し、クロマトグラフィー、再結晶等の手
段で精製することにより、上記安息香酸アミド誘導体
（１）が単離できる。
【００２５】
【化４】
【００２６】〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は前記と同
じ〕
じ〕
【００２７】すなわち、化合物（４）を塩化チオニル等
の酸ハロゲン化剤で処理した後、塩基の存在下、アミン
類と反応させることにより、安息香酸アミド誘導体
（１）を製造することができる。
の酸ハロゲン化剤で処理した後、塩基の存在下、アミン
類と反応させることにより、安息香酸アミド誘導体
（１）を製造することができる。
【００２８】化合物（４）と酸ハロゲン化剤との反応
は、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メ
チルクロライド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド等の溶媒中化合物（４）に酸ハロゲン
化剤を加えて０〜１００℃の温度で攪拌することにより
行われる。このようにして得られた酸ハロゲン化物とア
ミン類との反応は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、炭酸ナトリウム等の塩基の存在下、−２０〜１
００℃の温度で攪拌することにより行われる。
は、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メ
チルクロライド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド等の溶媒中化合物（４）に酸ハロゲン
化剤を加えて０〜１００℃の温度で攪拌することにより
行われる。このようにして得られた酸ハロゲン化物とア
ミン類との反応は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、炭酸ナトリウム等の塩基の存在下、−２０〜１
００℃の温度で攪拌することにより行われる。
【００２９】得られた安息香酸アミド誘導体（１）は、
常法に従い前記の塩に変換することができる。
常法に従い前記の塩に変換することができる。
【００３０】かくして得られた安息香酸アミド誘導体
（１）又はその塩は、ヒト皮膚の線維芽細胞のコラーゲ
ン合成を顕著に促進させる作用を有し、かつしわを改善
する作用を有するので、皮膚化粧料等の皮膚外用剤の有
効成分として使用できる。
（１）又はその塩は、ヒト皮膚の線維芽細胞のコラーゲ
ン合成を顕著に促進させる作用を有し、かつしわを改善
する作用を有するので、皮膚化粧料等の皮膚外用剤の有
効成分として使用できる。
【００３１】
【実施例】次に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明
するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるもので
はない。
するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるもので
はない。
【００３２】実施例１ １０mlの滴下ロートを備えた１００mlナフフラスコに、
４−ヒドロキシベンズアミド２．００ｇ（１４．６mmo
l）、炭酸カリウム２．４２ｇ（１７．５mmol）、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド１５mlを入れ、室温下攪拌し
ながら、ファルネシルクロリド７．０３ｇ（２９．２mm
ol）を１０分間かけて滴下した。滴下後、８０℃に加温
し、３時間攪拌した。希塩酸３００ml中にあけ、酢酸エ
チルで抽出した。水１００ml、飽和食塩水２００mlで洗
浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減
圧濃縮して得られる粗生成物をシリカゲルクロマトグラ
フィーにて精製して４−〔（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１
１−トリメチル−２，６，１０−ドデカトリエニル〕ベ
ンズアミド３．０９ｇ（収率６２％）を得た。分析結果
を以下に示す。
４−ヒドロキシベンズアミド２．００ｇ（１４．６mmo
l）、炭酸カリウム２．４２ｇ（１７．５mmol）、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド１５mlを入れ、室温下攪拌し
ながら、ファルネシルクロリド７．０３ｇ（２９．２mm
ol）を１０分間かけて滴下した。滴下後、８０℃に加温
し、３時間攪拌した。希塩酸３００ml中にあけ、酢酸エ
チルで抽出した。水１００ml、飽和食塩水２００mlで洗
浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減
圧濃縮して得られる粗生成物をシリカゲルクロマトグラ
フィーにて精製して４−〔（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１
１−トリメチル−２，６，１０−ドデカトリエニル〕ベ
ンズアミド３．０９ｇ（収率６２％）を得た。分析結果
を以下に示す。
【００３３】形状：無色個体 融点：７６．５〜７７．７℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，ｐｐｍ） １．６０〜１．７５（ｍ，１２Ｈ），２．００〜２．１
６（ｍ，８Ｈ），４．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ），４．９８〜５．２２（ｍ，２Ｈ），５．４８
（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．７９（ｂｒｓ，２
Ｈ），６．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７
７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）． ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1） ３４０４，３１７６，２９２４，１６４８，１６２０，
１４２６，１３９８，１２５４．
６（ｍ，８Ｈ），４．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ），４．９８〜５．２２（ｍ，２Ｈ），５．４８
（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．７９（ｂｒｓ，２
Ｈ），６．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７
７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）． ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1） ３４０４，３１７６，２９２４，１６４８，１６２０，
１４２６，１３９８，１２５４．
【００３４】実施例２ 実施例１において、ファルネシルクロリドの代わりに１
２−ブロモドデカノールを用いて、４−（１２−ヒドロ
キシドデシルオキシ）ベンズアミドを合成した。
２−ブロモドデカノールを用いて、４−（１２−ヒドロ
キシドデシルオキシ）ベンズアミドを合成した。
【００３５】形状：無色個体 融点：１４１．４〜１４２．１℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，ｐｐｍ） １．６６〜１．９０（ｍ，２０Ｈ），３．５２（ｔ，２
Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．０２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．
４Ｈｚ），６．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），
７．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）． ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1） ３４３６，３３１６，３２０４，２９２４，２８５６，
１６４８，１６２０，１４２４，１４００，１２５６．
Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．０２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．
４Ｈｚ），６．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），
７．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）． ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1） ３４３６，３３１６，３２０４，２９２４，２８５６，
１６４８，１６２０，１４２４，１４００，１２５６．
【００３６】試験例１ コラーゲン合成促進効果 コンフルエントにまで培養した、ヒト皮膚線維芽細胞
（５％ＦＣＳ（牛胎児血清）含有変性ダルベッコ・エッ
センシャル培地：以下ＤＭＥＭと略す）を、０．５％Ｆ
ＣＳ含有ＤＭＥＭに換え、これに被検化合物を１μＭ〜
１０μＭの濃度になるように添加し、３７℃で２４時間
培養した。その後トリチウムラベル化されたプロリン（
3Ｈ−プロリン）を加え（５μＣｉ／ml培地）、更に２
７℃で培養をつづけ、3Ｈ−プロリンをとり込ませた。
２４時間後培地を回収し、培地中に含まれる3Ｈ−ラベ
ル化コラーゲンの量をコラーゲンの精製を行い定量した
（Ｄ．Ｆ．Ｗｅｂｓｔｅｒ，Ｗ．Ｈａｒｖｅｙ．，Ａｎ
ａｌｙｔｉｃａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．９６，２２０（１
９７９））。結果を表１に示す。その結果、安息香酸ア
ミド誘導体（１）はヒト皮膚線維芽細胞におけるコラー
ゲン合成を顕著に促進することが判明した。
（５％ＦＣＳ（牛胎児血清）含有変性ダルベッコ・エッ
センシャル培地：以下ＤＭＥＭと略す）を、０．５％Ｆ
ＣＳ含有ＤＭＥＭに換え、これに被検化合物を１μＭ〜
１０μＭの濃度になるように添加し、３７℃で２４時間
培養した。その後トリチウムラベル化されたプロリン（
3Ｈ−プロリン）を加え（５μＣｉ／ml培地）、更に２
７℃で培養をつづけ、3Ｈ−プロリンをとり込ませた。
２４時間後培地を回収し、培地中に含まれる3Ｈ−ラベ
ル化コラーゲンの量をコラーゲンの精製を行い定量した
（Ｄ．Ｆ．Ｗｅｂｓｔｅｒ，Ｗ．Ｈａｒｖｅｙ．，Ａｎ
ａｌｙｔｉｃａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．９６，２２０（１
９７９））。結果を表１に示す。その結果、安息香酸ア
ミド誘導体（１）はヒト皮膚線維芽細胞におけるコラー
ゲン合成を顕著に促進することが判明した。
【００３７】
【表１】
【００３８】化合物１：４−｛（２Ｅ，６Ｅ）−３，
７，１１−トリメチル−２，６，１０−ドデカトリエニ
ルオキシ｝ベンズアミド 化合物２：４−（１２−ヒドロキシドデシルオキシ）ベ
ンズアミド
７，１１−トリメチル−２，６，１０−ドデカトリエニ
ルオキシ｝ベンズアミド 化合物２：４−（１２−ヒドロキシドデシルオキシ）ベ
ンズアミド
【００３９】試験例２ ＵＶＢ照射によりヘアレスマウスに生成したしわへの安
息香酸アミド誘導体（１）の作用： （ａ）ヘアレスマウス（ＨＲ／ＩＣＲ，実験開始時９週
齢）に、東芝健康線用ランプ２０ＳＥを６本使用してＵ
ＶＢ光を週３回照射した。エネルギー量はＴＯＫＹＯ
ＯＰＴＩＣＡＬ社製のＵＶ−Ｒａｄｉｏｍｅｔｅｒ Ｕ
ＶＲ−３０５／３６５Ｄを用いて測定した。１回の照射
量は１ＭＥＤ以下とし、０．２８mW／cm2のエネルギー
量で６５mJとした。照射期間は２０週間で、ヘアレスマ
ウス背部にしわが形成されていることを確認した後、各
群８匹に分け、０．００５％濃度の安息香酸アミド誘導
体（１）のエタノール溶液を８０μｌずつ週５回、６週
間塗布し続けた。コントロールとしてエタノールのみ８
０μｌずつサンプル同様に塗布した。塗布終了後、しわ
の度合を肉眼により、下記の基準（しわ指数）で評価し
た。結果を表３に示す。
息香酸アミド誘導体（１）の作用： （ａ）ヘアレスマウス（ＨＲ／ＩＣＲ，実験開始時９週
齢）に、東芝健康線用ランプ２０ＳＥを６本使用してＵ
ＶＢ光を週３回照射した。エネルギー量はＴＯＫＹＯ
ＯＰＴＩＣＡＬ社製のＵＶ−Ｒａｄｉｏｍｅｔｅｒ Ｕ
ＶＲ−３０５／３６５Ｄを用いて測定した。１回の照射
量は１ＭＥＤ以下とし、０．２８mW／cm2のエネルギー
量で６５mJとした。照射期間は２０週間で、ヘアレスマ
ウス背部にしわが形成されていることを確認した後、各
群８匹に分け、０．００５％濃度の安息香酸アミド誘導
体（１）のエタノール溶液を８０μｌずつ週５回、６週
間塗布し続けた。コントロールとしてエタノールのみ８
０μｌずつサンプル同様に塗布した。塗布終了後、しわ
の度合を肉眼により、下記の基準（しわ指数）で評価し
た。結果を表３に示す。
【００４０】
【表２】（しわ指数） １：しわが完全に消滅 ２：しわがあるのかないのかわからない ３：しわが少しある ４：しわが非常にある
【００４１】（ｂ）更に、しわの詳細を解析するため、
被検化合物塗布０週時（塗布日）と６週時に各マウスに
ついて、ハイドロフィリック エクザフレックス親水性
ビニルシリコーン印象材を用いて、皮膚のレプリカを直
径１cm2 の大きさで３ケ所から採取した。このレプリカ
を水平状態にして３０度方向から光を照射し、しわによ
ってできる陰の割合を画像解析装置を用いて面積率
（％）として求めた。次に、塗布０週時に対する６週時
のしわ改善率を以下の式で求めた。
被検化合物塗布０週時（塗布日）と６週時に各マウスに
ついて、ハイドロフィリック エクザフレックス親水性
ビニルシリコーン印象材を用いて、皮膚のレプリカを直
径１cm2 の大きさで３ケ所から採取した。このレプリカ
を水平状態にして３０度方向から光を照射し、しわによ
ってできる陰の割合を画像解析装置を用いて面積率
（％）として求めた。次に、塗布０週時に対する６週時
のしわ改善率を以下の式で求めた。
【００４２】
【数１】
【００４３】結果を表３に示す。この結果、安息香酸ア
ミド誘導体（１）を塗布することにより、ヘアレスマウ
ス背部に生成したしわを消滅／改善させることができる
ことが判明した。
ミド誘導体（１）を塗布することにより、ヘアレスマウ
ス背部に生成したしわを消滅／改善させることができる
ことが判明した。
【００４４】
【表３】
【００４５】
【発明の効果】安息香酸アミド誘導体（１）又はその塩
はヒト皮膚の真皮に存在する線維芽細胞のコラーゲン合
成を促進させ、その結果、加齢や紫外線照射によって生
じるしわを改善するので皮膚外用剤として有用である。
はヒト皮膚の真皮に存在する線維芽細胞のコラーゲン合
成を促進させ、その結果、加齢や紫外線照射によって生
じるしわを改善するので皮膚外用剤として有用である。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成６年１２月１２日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２５】
【化４】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 藤村 努 栃木県河内郡上三川町上蒲生2166 (72)発明者 武馬 吉則 栃木県河内郡南河内町祇園５−26−６
Claims (1)
- 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 〔式中、Ｒ1 は炭素数８〜２４のヒドロキシアルキル基
又は３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−ドデカ
トリエニル基を示し、Ｒ2 及びＲ3 はそれぞれ水素原子
又は水酸基が置換していてもよい炭素数１〜３のアルキ
ル基を示す〕で表わされる安息香酸アミド誘導体又はそ
の塩。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP30486994A JPH08157436A (ja) | 1994-12-08 | 1994-12-08 | 安息香酸アミド誘導体 |
| PCT/JP1995/002498 WO1996017589A1 (en) | 1994-12-08 | 1995-12-06 | Method of smoothing or removing wrinkles and method of stimulating collagen synthesis |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP30486994A JPH08157436A (ja) | 1994-12-08 | 1994-12-08 | 安息香酸アミド誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08157436A true JPH08157436A (ja) | 1996-06-18 |
Family
ID=17938262
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP30486994A Pending JPH08157436A (ja) | 1994-12-08 | 1994-12-08 | 安息香酸アミド誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH08157436A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2014181210A (ja) * | 2013-03-19 | 2014-09-29 | Ueno Fine Chem Ind Ltd | サリチル酸誘導体を含む表皮角化細胞増殖促進剤 |
| CN112190515A (zh) * | 2019-07-08 | 2021-01-08 | 大江生医股份有限公司 | 黑米萃取发酵物及其制备与应用 |
-
1994
- 1994-12-08 JP JP30486994A patent/JPH08157436A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2014181210A (ja) * | 2013-03-19 | 2014-09-29 | Ueno Fine Chem Ind Ltd | サリチル酸誘導体を含む表皮角化細胞増殖促進剤 |
| CN112190515A (zh) * | 2019-07-08 | 2021-01-08 | 大江生医股份有限公司 | 黑米萃取发酵物及其制备与应用 |
| CN112190515B (zh) * | 2019-07-08 | 2023-06-27 | 大江生医股份有限公司 | 黑米萃取发酵物及其制备与应用 |
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