JPH08151322A - 経口徐放剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 生理活性物質の徐放化、消化管内吸収改善を
可能にするマイクロカプセルの提供。 【解決手段】 pＨ約３以下で水溶性の生理活性物質お
よび生体内分解性高分子重合物を含んでなるマイクロカ
プセル。pＨ約３以下で水溶性の生理活性物質を生体内
分解性高分子重合物と共に有機溶媒に溶解し、次いで水
中乾燥または噴霧乾燥することを特徴とするマイクロカ
プセルの製造法。該製造法により得られるマイクロカプ
セル。難吸収性生理活性物質を生体内分解性高分子重合
物と共に有機溶媒に溶解し、次いで水中乾燥または噴霧
乾燥によりマイクロカプセル化することを特徴とする難
吸収性生理活性物質の吸収促進方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、生体内分解性高分
子重合物を用いて得られるマイクロカプセルに関する。

【０００２】

【従来の技術および課題】pＨ６〜８で水難溶性の薬物
はその溶解速度の遅さゆえに経口投与後の消化管吸収性
は一般に悪く、溶解性向上のため易溶性の塩としたり、
あるいは製剤添加物として溶解補助剤を配合して吸収性
の向上を図っている。しかし、例えば塩酸塩の場合、保
存中に塩酸が脱離したり、溶解補助剤の添加の場合、多
量配合のため錠剤が大きくなり服用困難となる例もあ
る。また、製剤添加物として加えた酸はすぐに溶出し消
失するため、同時に溶解度向上の効果が消失する。水難
溶性薬物のインドメタシン含有ナノカプセルに関する研
究が報告されている(ファーマシューティカル・リサー
チ(Pharmaceutical Research)８巻１号１０１頁(１９９
１))が、インドメタシンはpＨ３以下では水易溶性では
なく、しかも吸収性の改善に至ってない。

【０００３】

【課題を解決するための手段】このような事情に鑑み、
本発明者らは、生体内分解性高分子重合物を基剤として
用いて、pＨ約３以下で水溶性の生理活性物質を含有す
るマイクロカプセルを設計・検討した。この結果、pＨ
約３以下で水溶性の生理活性物質を生体内分解性高分子
重合物に添加し有機溶媒に溶解して製造したマイクロカ
プセルが、経口投与後に消化管内で基剤が分解し水溶性
低分子の遊離酸を徐々に放出すると同時に生理活性物質
をも放出し、通常、十二指腸以下の消化管内で不溶性の
生理活性物質を可溶化して吸収性を向上できることを見
い出した。これらの知見に基づいてさらに鋭意研究した
結果、本発明を完成した。

【０００４】すなわち、本発明は、pＨ約３以下で水溶
性の生理活性物質および生体内分解性高分子重合物を含
んでなるマイクロカプセルを提供するものである。ま
た、本発明は、pＨ約３以下では水溶性の生理活性物質
を生体内分解性高分子重合物と共に有機溶媒に溶解し、
次いで水中乾燥または噴霧乾燥することにより得られる
マイクロカプセルをも提供する。さらに、本発明は、p
Ｈ約３以下では水溶性の生理活性物質を生体内分解性高
分子重合物と共に有機溶媒に溶解し、次いで水中乾燥ま
たは噴霧乾燥することを特徴とするマイクロカプセルの
製造法をも提供する。さらにまた、本発明は、難吸収性
生理活性物質を生体内分解性高分子重合物と共に有機溶
媒に溶解し、次いで水中乾燥または噴霧乾燥によりマイ
クロカプセル化することを特徴とする難吸収性生理活性
物質の吸収促進方法をも提供する。

【０００５】本発明では、種々の分解速度の生体内分解
性高分子重合物を用いて、pＨ約３以下で水溶性である
生理活性物質をマイクロカプセル化することが可能で、
さらに適当な補助剤の添加により高分子重合物の分解速
度および生理活性物質の放出速度や持続期間を制御する
ことが可能となる。 本明細書中で用いる「マイクロカプセル」は、マイクロ
スフェア、マイクロカプセル、マイクロパーティクル、
ナノパーティクル、ナノスフェア、ナノカプセルの総称
を意味する。

【０００６】本発明で用いる生理活性物質は、酸性条件
下、特にpＨ約３以下で水溶性である薬物である。好ま
しくは、該生理活性物質は、中性付近、特にpＨ６〜８
で水難溶性である。本明細書において、生理活性物質が
水溶性であるとは、生理活性物質の水溶性が、２０℃で
水１００mlあたり約０.０１g以上、好ましくは約１ｇ以
上であることを意味する。また、生理活性物質が水難溶
性であるとは、生理活性物質の水溶性が、２０℃で水１
００ｍｌあたり約０.０１g以下、好ましくは約０.００
１g以下であることを意味する。好ましくは、該生理活
性物質は難吸収性、特に十二指腸以下の消化管で難吸収
性である。

【０００７】該生理活性物質はその薬効により特に限定
されるものではないが、例えば、抗生物質、抗真菌剤、
抗高脂血症剤、循環器官用剤、抗血小板薬（血小板凝集
抑制剤）、抗腫瘍剤、解熱剤、鎮痛剤、消炎剤、鎮咳去
たん剤、鎮静剤、筋弛緩剤、抗てんかん剤、抗潰瘍剤、
抗うつ剤、抗アレルギー剤、強心剤、抗不整脈治療剤、
血管拡張剤、降圧利尿剤、糖尿病治療剤、抗凝血剤、止
血剤、抗結核剤、ホルモン剤、麻薬拮抗剤、骨吸収抑制
剤、血管新生阻害剤などが挙げられる。上記抗生物質と
しては、例えばゲンタマイシン、ジベカシン、カネンド
マイシン、リピドマイシン、トブラマイシン、アミカシ
ン、フラジオマイシン、シソマイシン、塩酸テトラサイ
クリン、塩酸オキシテトラサイクリン、ロリテトラサイ
クリン、塩酸ドキシサイクリン、アンピシリン、ピペラ
シリン、チカルシリン、セファロチン、セファロリジ
ン、セフォチアム、セフスロジン、セフメノキシム、セ
フメタゾール、セファゾリン、セフォタキシム、セフォ
ペラゾン、セフチゾキシム、モキソラクタム、チエナマ
イシン、スルファゼシン、アズスレオナムなどが挙げら
れる。上記抗真菌剤としては、例えば、２−[(１Ｒ,２
Ｒ)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−ヒドロキ
シ−１−メチル−３−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール
−１−イル)プロピル]−４−[４−(２,２,３,３−テト
ラフルオロプロポキシ)フェニル]−３−(２Ｈ,４Ｈ)−
１,２,４−トリアゾロン、２−[(１Ｒ,２Ｒ)−２−(２,
４−ジフルオロフェニル)−２−ヒドロキシ−１−メチ
ル−３−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）
プロピル]−４−(４−トリフルオロメトキシフェニル)
−３−(２Ｈ,４Ｈ)−１,２,４−トリアゾロン、２−
[(１Ｒ,２Ｒ)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−２
−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１,２,４−ト
リアゾール−１−イル）プロピル]−４−[４−(２,２,
２−トリフルオロエトキシ)フェニル]−３(２Ｈ,４Ｈ)
−１,２,４−トリアゾロン）などが挙げられる。このう
ち、２−[(１Ｒ,２Ｒ)−２−(２,４−ジフルオロフェニ
ル)−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−(１Ｈ−１,２,
４−トリアゾール−１−イル)プロピル]−４−[４−
(２,２,３,３−テトラフルオロプロポキシ)フェニル]−
３−(２Ｈ,４Ｈ)−１,２,４−トリアゾロンが好まし
い。

【０００８】上記抗高脂血症剤としては、例えばプラバ
スタチン、シンバスタチンなどが挙げられる。上記循環
器官用剤としては、例えばアンジオテンシン転換酵素
（ＡＣＥ）阻害作用を有する置換アラニルグリシン化合
物、具体的にはＮ−[Ｎ−[(Ｓ)−１−エトキシカルボニ
ル−３−フェニルプロピル]−Ｌ−アラニル]−Ｎ−(イ
ンダン−２−イル)グリシン、Ｎ−[Ｎ−[(Ｓ)−１−カ
ルボキシ−３−フェニルプロピル]−Ｌ−アラニル]−Ｎ
−(インダン−２−イル)グリシン、Ｎ−[Ｎ−[(Ｓ)−１
−カルボキシ−３−フェニルプロピル]−Ｌ−アラニル]
−Ｎ−(５−ハイドロキシインダン−２−イル)グリシン
などが挙げられる。このうち、Ｎ−[Ｎ−[(Ｓ)−１−エ
トキシカルボニル−３−フェニルプロピル]−Ｌ−アラ
ニル]−Ｎ−(インダン−２−イル)グリシンが好まし
い。上記抗血小板薬としては、例えばチクロピジン、シ
ロスタゾール、アルプロスタジル、リマプロスト、ジピ
リダモール、アイコサペンタエートエチル、ベラプロス
ト、オザグレル、アスピリンなどが挙げられる。

【０００９】上記抗腫瘍剤としては、例えば塩酸ブレオ
マイシン、メソトレキセート、アクチノマイシンＤ、マ
イトマイシンＣ、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリス
チン、塩酸ダウノルビシン、アドリアマイシン、ネオカ
ルチノスタチン、シトシンアラビノシド、フルオロウラ
シル、テトラヒドロフリル−５−フルオロウラシル、ク
レスチン、ピシバニール、レンチナン、レバミゾール、
ベスタチン、アジメキソン、グリチルリチン、ポリＩ:
Ｃ、ポリＡ:Ｕ、ポリＩＣＬＣなどが挙げられる。上記
解熱、鎮痛、消炎剤としては、例えばサリチル酸ナトリ
ウム、スルピリン、フルフェナム酸ナトリウム、ジクロ
フェナックナトリウム、インドメタシンナトリウム、塩
酸モルヒネ、塩酸ペチジン、酒石酸レポルファノール、
オキシモルフォンなどが挙げられる。

【００１０】上記鎮咳去たん剤としては、例えば塩酸エ
フェドリン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸ノスカピ
ン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸ア
ロクラマイド、塩酸クロフェジアノール、塩酸ピコペリ
ダミン、クロペラスチン、塩酸プロトキロール、塩酸イ
ソプロテレノール、硫酸サルブタモール、硫酸テルブタ
リンなどが挙げられる。上記鎮静剤としては、例えば塩
酸クロルプロマジン、プロクロルペラジン、トリフロペ
ラジン、硫酸アトロピン、臭化メチルスコポラミンなど
が挙げられる。上記筋弛緩剤としては、例えばメタンス
ルホン酸プリジノール、塩化ツボクラリン、臭化パンク
ロニウムなどが挙げられる。

【００１１】上記抗てんかん剤としては、例えばフェニ
トインナトリウム、エトサクシミド、アセタゾラミドナ
トリウム、塩酸クロルジアゼポキシドなどが挙げられ
る。上記抗潰瘍剤としては、例えば、プロトンポンプイ
ンヒビター作用を有するベンツイミダゾール化合物
（例、２−[[[３−メチル−４−(２,２,３,３−テトラ
フルオロプロポキシ)−２−ピリジル]メチル]チオ]ベン
ツイミダゾール、２−[[[３−メチル−４−(２,２,３,
３,３−ペンタフルオロプロポキシ)−２−ピリジル]メ
チル]チオ]ベンツイミダゾールなど）、メトクロプロミ
ド、塩酸ヒスチジンなどが挙げられる。このうち、２−
[[[３−メチル−４−(２,２,３,３−テトラフルオロプ
ロポキシ)−２−ピリジル]メチル]チオ]ベンツイミダゾ
ールまたは２−[[[３−メチル−４−(２,２,３,３,３−
ペンタフルオロプロポキシ)−２−ピリジル]メチル]チ
オ]ベンツイミダゾールが好ましい。上記抗うつ剤とし
ては、例えばイミプラミン、クロミプラミン、ノキシプ
チリン、硫酸フェネルジンなどが挙げられる。

【００１２】上記抗アレルギー剤としては、例えば、抗
喘息作用を有するイミダゾピリダジン化合物（例、３−
(イミダゾ[１,２−b]ピリダジン−６−イル)オキシ−
２,２−ジメチルプロパンスルホンアミドなど）、抗喘
息作用を有するトリアゾロピリダジン化合物（例、２−
エチル−２−[(７−メチル−[１,２,４]トリアゾロ[１,
５−b]ピリダジン−６−イル)−オキシメチル]ブタンス
ルホンアミドなど）、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイ
ン酸クロルフェニラミン、塩酸トリペレナミン、塩酸メ
トジラジン、塩酸クレミゾール、塩酸ジフェニルピラリ
ン、塩酸メトキシフェナミンなどが挙げられる。このう
ち、３−(イミダゾ[１,２−b]ピリダジン−６−イル)オ
キシ−２,２−ジメチルプロパンスルホンアミドまたは
２−エチル−２−[(７−メチル−[１,２,４]トリアゾロ
[１,５−b]ピリダジン−６−イル)−オキシメチル]ブタ
ンスルホンアミドが好ましい。上記強心剤としては、例
えばトランスバイオキソカンファー、テオフィロール、
アミノフィリン、塩酸メトキシフェナミンなどが挙げら
れる。上記不整脈治療剤としては、例えば塩酸プロプラ
ノール、塩酸アルプレノロール、塩酸ブフェトロール、
塩酸オキシプレノロールなどが挙げられる。

【００１３】上記血管拡張剤としては、例えば塩酸オキ
シフェドリン、塩酸ジルチアゼム、塩酸トラゾリン、ヘ
キソベンジン、硫酸バメタンなどが挙げられる。上記降
圧利尿剤としては、例えばヘキサメトニウムブロミド、
ペントリニウム、塩酸メカミルアミン、塩酸エカラジ
ン、塩酸クロニジンなどが挙げられる。上記糖尿病治療
剤としては、例えばグリミジンンナトリウム、グリピザ
イド、塩酸フェンフォルミン、塩酸ブフォルミン、メト
フォルミンなどが挙げられる。上記抗凝血剤としては、
例えばヘパリンナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが
挙げられる。上記止血剤としては、例えばトロンボプラ
スチン、トロンビン、メナジオン亜硫酸水素ナトリウ
ム、アセトメナフトン、ε−アミノカプロン酸、トラネ
キサム酸、カルバゾクロムスルホン酸ナトリウム、アド
レノクロムモノアミノグアニジンメタンスルホン酸塩な
どが挙げられる。

【００１４】上記抗結核剤としては、例えばイソニアジ
ド、エタンプトール、パラアミノサリチル酸ナトリウム
などが挙げられる。上記ホルモン剤としては、例えばコ
ハク酸プレドニゾロン、リン酸ナトリウムプレドニゾロ
ン、デキサメタゾン硫酸ナトリウム、ベタメタゾンリン
酸ナトリウム、リン酸ヘキセストロール、酢酸ヘキセス
トロール、メチマゾールなどが挙げられる。上記麻薬拮
抗剤としては、例えば酒石酸レバロルファン、塩酸ナロ
ルフィン、塩酸ナロキサンなどが挙げられる。上記骨吸
収抑制剤としては、例えば(硫黄含有アルキル)アミノメ
チレンビスフォスフォン酸などが挙げられる。上記血管
新生抑制剤としては、例えば血管新生抑制ステロイド
[サイエンス(Ｓcience)第２２１巻、７１９頁(１９８３
年)参照]、フマギリン(ヨーロッパ特許公開第３２５,１
１９号公報参照)、フマギロール誘導体[例、Ｏ−モノク
ロロアセチルカルバモイルフマギロール、Ｏ−ジクロロ
アセチルカルバモイルフマギロールなど(ヨーロッパ特
許公開第３５７,０６１号、同第３５９,０３６号、同第
３８６,６６７号、同第４１５,２９４号公報参照)]など
が挙げられる。

【００１５】上記生理活性物質のうち、塩基性化合物が
好ましい。特に、イミダゾールまたはその縮合環化合
物、トリアゾールまたはその縮合環化合物、あるいは置
換アラニルグリシン化合物が好ましい。該イミダゾール
またはその縮合環化合物は、好ましくは、ベンツイミダ
ゾール化合物｛例、２−[[[３−メチル−４−(２,２,
３,３−テトラフルオロプロポキシ)−２−ピリジル]メ
チル]チオ]ベンツイミダゾール｝または３−(イミダゾ
[１,２−b]ピリダジン−６−イル)オキシ−２,２−ジメ
チルプロパンスルホンアミドである。該トリアゾールま
たはその縮合環化合物は、好ましくは、２−エチル−２
−[(７−メチル−[１,２,４]トリアゾロ[１,５−b]ピリ
ダジン−６−イル)オキシメチル]ブタンスルホンアミド
または２−[(１Ｒ,２Ｒ)−２−(２,４−ジフルオロフェ
ニル)−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−(１Ｈ−１,
２,４−トリアゾール−１−イル)プロピル]−４−[４−
(２,２,３,３−テトラフルオロプロポキシ)フェニル]−
３−(２Ｈ,４Ｈ)−１,２,４−トリアゾロンである。該
置換アラニルグリシン化合物は、好ましくは、Ｎ−[Ｎ
−[(Ｓ)−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロ
ピル]−Ｌ−アラニル]−Ｎ−(インダン−２−イル)グリ
シンである。

【００１６】上記薬物の使用量は、薬物の種類、所望の
薬理効果などにより異なるが、ｗ／ｏ型エマルションと
する場合には水相中の濃度としては、約０.００１％な
いし約９０％(Ｗ／Ｗ)、より好ましくは約０.０１％な
いし約８０％(Ｗ／Ｗ)から選ばれる。本発明で用いる生
体内分解性高分子重合物は、水に難溶または不溶で、生
体適合性で生体内分解性の高分子重合物を意味し、その
具体例としてはポリ脂肪酸エステル(例、ポリ乳酸、ポ
リグリコール酸、ポリクエン酸、ポリリンゴ酸、ポリ乳
酸カプロラクトンなど)、ポリ−α−シアノアクリル酸
エステル、ポリ−ヒドロキシ酪酸（例、ポリ−β−ヒド
ロキシ酪酸など）、ポリアルキレンオキサレート(例、
ポリトリメチレンオキサレート、ポリテトラメチレンオ
キサレートなど)、ポリオルソエステル、ポリオルソカ
ーボネートあるいはその他のポリカーボネート(例、ポ
リエチレンカーボネート、ポリエチレンプロピレンカー
ボネートなど)、ポリアミノ酸(例、ポリ−γ−ベンジル
−Ｌ−グルタミン酸、ポリ−Ｌ−アラニン、ポリ−γ−
メチル−Ｌ−グルタミン酸など)、ヒアルロン酸エステ
ルなどが挙げられる。これらの高分子重合物は一種でも
よく、また２種以上の共重合物、あるいは単なる混合物
でもよく、またその塩でもよい。このうち、ポリ脂肪酸
エステルが好ましい。さらに好ましい例として、ポリ乳
酸、乳酸・グリコール酸共重合物、ヒドロキシ酪酸・グ
リコール酸共重合物（例、β−ヒドロキシ酪酸・グリコ
ール酸共重合物など）、酪酸・グリコール酸共重合物あ
るいはその混合物が挙げられる。このうち特に、乳酸・
グリコール酸共重合物、およびヒドロキシ酪酸・グリコ
ール酸共重合物が好ましい。

【００１７】本発明に使用されるこれらの高分子重合物
の重量平均分子量は約１,０００ないし２０,０００のも
のが好ましく、より好ましくは約２,０００ないし８,０
００の範囲から選定される。特に、上記範囲の分子量を
有する脂肪酸ポリエステル類が好ましく使用される。な
お、本明細書における分子量とは、ポリスチレンを基準
物質としてゲルパーミェーションクロマトグラフィー
(ＧＰＣ)で測定したポリスチレン換算の分子量をいう。
測定は、ＧＰＣカラムＴＳＫゲル(２０００，２５０
０，３０００、東ソー製)を使用、移動層としてクロロ
ホルムを用いた。上記の高分子重合物として、乳酸・グ
リコール酸共重合物を用いる場合、その組成比（重量
比）は約１００／０ないし２５／７５（Ｗ／Ｗ、乳酸／
グリコール酸）が好ましく、ヒドロキシ酪酸・グリコー
ル酸共重合物を用いる場合、その組成比（重量比）は約
１００／０ないし２５／７５（Ｗ／Ｗ、ヒドロキシ酪酸
／グリコール酸）が好ましい。これら高分子重合物の使
用量は、生理活性物質の薬理活性の強さと、生理活性物
質の放出速度および放出期間などによって決まり、たと
えば生理活性物質に対して約０.２ないし１００００倍
(重量比)の量で調製されるが、好ましくは約１ないし約
１００倍(重量比)の量の高分子重合物をマイクロカプセ
ル基剤として用いるのがよい。

【００１８】高分子重合物の加水分解は低pＨまたは高p
Ｈで加速されるため、酸性または塩基性の補助剤を用い
て高分子重合物の浸食速度を調節することができる。固
形補助剤を生理活性物質と混合、あるいは、高分子重合
物を含有する有機溶媒に溶解してもよい。補助剤の使用
量は、高分子重合物に対して０.１％ないし３０％（Ｗ
／Ｗ）である。補助剤の具体例としては、硫酸アンモニ
ウムや塩化アンモニウムのような無機酸、クエン酸、安
息香酸、ヘパリン、アスコルビン酸のような有機酸、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸亜
鉛、水酸化亜鉛のような無機塩基、硫酸プロタミン、ス
ペルミン、コリン、エタノールアミン、ジエタノールア
ミン、トリエタノールアミンのような有機塩基、ツイー
ン（Ｔween、登録商標）、プルロニック（Ｐluronic、
登録商標）のような界面活性剤などが挙げられる。

【００１９】油相中の高分子重合物の濃度は、約０.５
ないし約９０％(Ｗ／Ｗ)、さらに好ましくは約２ないし
約６０％(Ｗ／Ｗ)から選ばれる。上記高分子重合物を含
む溶液(油相)としては、高分子重合物を有機溶媒中に溶
解したものが用いられる。該有機溶媒は、沸点が約１２
０℃以下で、かつ水と混和しにくい性質のもので、高分
子重合物を溶解するものであればよく、その具体例とし
てはハロゲン化アルカン(例、ジクロロメタン、クロロ
ホルム、クロロエタン、トリクロロエタン、四塩化炭素
など)、酢酸エチル、エチルエーテル、シクロヘキサ
ン、ベンゼン、n−ヘキサン、トルエンなどが挙げら
れ、これらは２種以上混合して用いてもよい。

【００２０】本発明のマイクロカプセルの製造法として
は、上記生理活性物質と上記高分子重合物との有機溶媒
溶液を、水中乾燥、噴霧乾燥（すなわちスプレードライ
法）あるいは相分離に付す方法などがある。まず生理活
性物質と高分子重合物とを有機溶媒に溶解する。また、
該油相溶液には、高分子重合物の生体内分解速度を調節
するためpＨ調整剤として、例えば炭酸、酢酸、シュウ
酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、リン酸またはそれら
のナトリウム塩あるいはカリウム塩、塩酸、水酸化ナト
リウムなどを水溶液として添加し、次いで乳化操作を行
い、ｗ／ｏ型乳化物としてもよい。該乳化操作は、公知
の分散法が用いられる。該方法としては、たとえば、断
続振とう法、プロペラ型攪拌機あるいはタービン型攪拌
機などのミキサーによる方法、コロイドミル法、ホモジ
ナイザー法、超音波照射法などが挙げられる。生理活性
物質が不溶の場合には微粒化操作を行い、ｓ／ｏ型乳化
物をつくる。

【００２１】ついで、このようにして調製されたｗ／ｏ
型乳化物、油相溶液あるいはｓ／ｏ型乳化物を水中乾燥
法によりマイクロカプセル化する。水中乾燥法によりマ
イクロカプセルを製造する場合には、該ｗ／ｏ型乳化
物、油相溶液あるいはｓ／ｏ型乳化物をさらに第３相目
の水相中に加え、ｗ／ｏ／ｗ型、ｏ／ｗ型あるいはｓ／
ｏ／ｗ型の乳化物を形成した後、油相中の溶媒を除去
し、マイクロカプセルを調製する。外相の水相中に乳化
剤を加えてもよく、その例としては、一般に安定なｏ／
ｗ型エマルションを形成するものであればいずれでもよ
いが、たとえば、アニオン界面活性剤(例、オレイン酸
ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナ
トリウムなど)、非イオン性界面活性剤(例、ポリオキシ
エチレンソルビタン脂肪酸エステル[例、ツイーン(Ｔwe
en)８０、ツイーン６０、アトラスパウダー社]、ポリオ
キシエチレンヒマシ油誘導体[例、ＨＣＯ−６０、ＨＣ
Ｏ−５０、日光ケミカルズ]など)、あるいはポリビニー
ルピロリドン、ポリビニールアルコール、カルボキシメ
チルセルロース、レシチン、ゼラチンなどが挙げられ、
これらの中の１種類もしくは２種類以上を組み合わせて
使用してもよい。使用の際の濃度は、約０.０１％から
約２０％（Ｗ／Ｗ）の範囲から適宜、選択でき、より好
ましくは約０.０５％から約１０％（Ｗ／Ｗ）の範囲で
用いられる。

【００２２】油相中の溶媒は、通常の方法により除去さ
れる。該方法としては、プロペラ型撹拌機、あるいはマ
グネチックスターラーなどで撹拌しながら徐々に減圧し
て行うか、ローターリーエバポレーターなどを用いて、
真空度を調節しながら除去する。この場合、高分子重合
物の固化がある程度進行し、内水相から生理活性物質の
放出による損失が減少した時点で、溶媒の除去をより完
全にする目的で、ｗ／ｏ／ｗ型、ｏ／ｗ型あるいはｓ／
ｏ／ｗ型乳化物を徐々に加温して行うと所要時間を短縮
することができる。このようにして得られたマイクロカ
プセルは遠心分離あるいは濾過して分取した後、マイク
ロカプセルの表面に付着している遊離の生理活性物質お
よび生理活性物質保持物質などを、蒸留水で数回繰り返
し洗浄する。必要であれば加温し減圧下でマイクロカプ
セル中の水分およびマイクロカプセル膜中の溶媒の除去
をより完全に行う。

【００２３】相分離法によりマイクロカプセルを製造す
る場合は、該ｗ／ｏ型、ｓ／ｏ型乳化物あるいは油相に
撹拌下、下記のコアセルベーション剤を徐々に加え、高
分子重合物を折出、固化させる。コアセルベーション剤
としては、高分子重合物の溶剤に混和する高分子系、鉱
物油系または、植物油系の化合物で、カプセル化用重合
体を溶解しないものであればよく、例えば、シリコン
油、ゴマ油、大豆油、コーン油、綿実油、ココナツ油、
アマニ油、鉱物油などが挙げられる。これらは２種以上
混合して用いてもよい。

【００２４】このようにして得られたマイクロカプセル
は、濾過して分取した後、ヘプタン等により繰り返し洗
浄し、コアセルベーション剤を除去する。さらに、水中
乾燥法と同様の方法で遊離生理活性物質および溶媒を除
去する。洗浄中の粒子同士の凝集を防ぐために、凝集防
止剤を加えてもよい。上記で得られたマイクロカプセル
は、必要であれば軽く粉砕後、篩過して大き過ぎるマイ
クロカプセル部分を除去する。本発明のマイクロカプセ
ルの製造法としてスプレードライ法を用いる場合には、
油相に用いる有機溶媒として、上記のもの以外に水と混
和し易い性質の溶媒が用いられる。例えば、アセトン、
アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ピ
リジン、アルコール類(例、メタノール、エタノールな
ど)などが挙げられ、これらは２種以上混合して用いて
も良い。あるいは薬物と高分子重合物とを均一に溶解す
る上記有機溶媒と水との適当な比率の混合液を用いても
良い。

【００２５】ついで、このようにして調製したｗ／ｏ型
乳化物あるいはｓ／ｏ型懸濁物または溶液を、ノズルを
用いてスプレードライヤーの乾燥室内へ噴霧し、極めて
短時間に微粒化液滴内の有機溶媒および水を揮発させ、
粉粒状のマイクロカプセルを調製する。ノズルとして
は、二液体ノズル型、圧力ノズル型、回転ディスク型な
どがある。同時にマイクロカプセルの凝集防止を目的と
して、凝集防止剤水溶液を別ノズルから噴霧する。すな
わち、ノズルを２つ設置し、一方からはｗ／ｏ型乳化
物、ｓ／ｏ型懸濁物または生理活性物質／高分子重合物
溶液を噴霧し、もう一方からは凝集防止剤水溶液の適当
量を噴霧して、マイクロカプセル表面にコーティングす
る。ノズルとして、二流体ノズルあるいは圧力ノズルを
使用する場合には、スプレードライヤー中央部に２本設
置してもよいが、生理活性物質／高分子重合物溶液と凝
集防止剤水溶液とをノズル内で混合せずに別々に噴霧で
きるように２液噴霧用の構造とした各種ノズルを用いる
と良い。

【００２６】凝集防止剤として用いられる水溶性の無機
塩、有機酸および有機酸塩としては人体に投与できる、
室温で固体の非付着性の物質であれば、特に限定するも
のではない。無機塩としては、例えば、ハロゲン化アル
カリ金属（例、塩化ナトリウム、塩化カリウム、臭化ナ
トリウム、臭化カリウムなど）、ハロゲン化アルカリ土
類金属（例、塩化カルシウム、塩化マグネシウムな
ど）、ハロゲン化アンモニウム（例、塩化アンモニウ
ム、臭化アンモニウムなど）、アルカリ金属の炭酸塩ま
たは炭酸水素塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）、アルカ
リ土類金属の炭酸塩（例、炭酸カルシウム、炭酸マグネ
シウムなど）、炭酸アンモニウム、炭酸水素アンモニウ
ム、アルカリ金属のリン酸塩類（例、リン酸３ナトリウ
ム、リン酸３カリウム、リン酸水素２ナトリウム、リン
酸水素２カリウム、リン酸２水素ナトリウム、リン酸２
水素カリウムなど）、リン酸水素２アンモニウム、リン
酸２水素アンモニウム、アルカリ土類金属の酸化物
（例、酸化マグネシウム、酸化カルシウムなど）、アル
カリ土類金属の水酸化物（例、水酸化マグネシウム、水
酸化カルシウムなど）などが挙げられる。水溶性の有機
酸としては、例えばクエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハ
ク酸、安息香酸、コンドロイチン硫酸、デキストラン硫
酸、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ペクチ
ン酸等が挙げられる。水溶性の有機酸塩としては、例え
ば酢酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、安息
香酸、コンドロイチン硫酸、デキストラン硫酸、カルボ
キシメチルセルロース、アルギン酸、ペクチン酸、炭
酸、重炭酸などとアルカリ金属（例、ナトリウム、カリ
ウム等）、アンモニア、塩基性アミノ酸またはアルカリ
土類金属（例、カルシウム、マグネシウム等）との塩が
挙げられる。

【００２７】これらのうち、水溶性の無機塩が特に好ま
しい。これらの水溶性の無機塩、有機酸および有機酸塩
は１種類または２種類以上を適宜の割合で組み合わせて
使用することができる。上記水溶性の無機塩、有機酸ま
たは有機酸塩の高分子重合物に対する配合比は、凝集防
止効果が認められる範囲であればよい。具体的には、重
量比で約０.００１〜約１００倍、より好ましくは約０.
０１〜約５０倍から選ばれる。さらに好ましくは約０.
１〜約１０倍が選ばれる。また、本発明においては、界
面活性剤を上記凝集防止剤に混合して、または凝集防止
剤とは別のノズルで生理活性物質／高分子重合物溶液と
同時に噴霧してもよく、これにより、界面活性剤が微粒
子製剤表面に分散あるいは被覆され、分散媒への微粒子
製剤の分散時に非常に優れた分散性を示す。該界面活性
剤の好ましい具体例としては、例えば、アルキレングリ
コール類（例、プロピレングリコールなど）、ポリソル
ベート類（例、ポリソルベート４０、ポリソルベート６
０、ポリソルベート８０など）、マクロゴール類（例、
マクロゴール３００、マクロゴール４００、マクロゴー
ル６００、マクロゴール１５００、マクロゴール４００
０、マクロゴール６０００など）、ポリオキシエチレン
硬化ヒマシ油類（例、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油
１０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキ
シエチレン硬化ヒマシ油６０など）などの非イオン性界
面活性剤が挙げられ、これらの１種類あるいは２種類以
上を適宜の割合で組み合わせて使用することができる。
上記界面活性剤の高分子重合物に対する配合比は、分散
性の向上が認められる範囲であればよい。具体的には、
重量比で約０.００００００１〜約１０倍、より好まし
くは約０.０００００５〜約５倍が選ばれる。さらに好
ましくは約０.００００１〜約０.０１倍が選ばれる。こ
のようにして得られたマイクロカプセルは必要であれば
加温し減圧下でマイクロカプセル中の水分の除去および
マイクロカプセル膜中の溶媒の除去をより完全に行な
う。

【００２８】本発明方法により製造されたマイクロカプ
セルは、そのまま又は常法により種々の製剤に成型して
経口的、直腸内、臓器内などに投与することができる。
上記製剤としては、経口剤(例、散剤、顆粒剤、カプセ
ル剤、錠剤)、坐剤(例、直腸坐剤、膣坐剤)、注射剤な
どが挙げられる。このうち、経口剤が好ましい。

【００２９】本発明のマイクロカプセルを例えば錠剤に
するには、一般に公知の製法に準じて行うことができ
る。例えば賦形剤(例、乳糖、結晶セルロース、白糖、
トウモロコシデンプン等のデンプン類など)、崩壊剤
(例、トウモロコシデンプン等のデンプン類、クロスカ
ルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナト
リウム、炭酸カルシウムなど)、結合剤(例、結晶セルロ
ース、アラビアゴム、デキストリン、カルボキシメチル
セルロース、ポリビニールピロリドン、ヒドロキシプロ
ピルセルロースなど)または滑沢剤(例、タルク、ステア
リン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール６０００
など)などを添加して圧縮成形する。

【００３０】本発明のマイクロカプセルを坐剤とするに
は、油性または水性の固状、半固状あるいは液状のもの
を自体公知の方法で製造しうる。上記組成物に用いる油
性基剤としては、マイクロカプセルを溶解しないもので
あればよく、例えば高級脂肪酸のグリセリド[例、カカ
オ脂、ワイテプゾル類(ダイナマイトノーベル社)な
ど]、中級脂肪酸[例、ミグリオール類(ダイナマイトノ
ーベル社)など]、あるいは植物油(例、ゴマ油、大豆
油、綿実油など)などが挙げられる。また、水性基剤と
しては、例えばポリエチレングリコール類、プロピレン
グリコール、水性ゲル基剤としては、例えば天然ガム
類、セルロース誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重
合体などが挙げられる。

【００３１】例えば、本発明のマイクロカプセルを注射
剤とするには、本発明のマイクロカプセルを分散剤
(例、ツイーン(Ｔween)８０、ＨＣＯ ６０(日光ケミカ
ルズ製)、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナ
トリウムなど)、保存剤(例、メチルパラベン、プロピル
パラベン、ベジールアルコール、クロロブタノールな
ど)、等張化剤(例、塩化ナトリウム、グリセリン、ソル
ビトール、ブドウ糖など)などと共に水性懸濁剤に、あ
るいはオリーブ油、ゴマ油、ラッカセイ油、綿実油、コ
ーン油などの植物油、プロピレングリコールなどに分散
して油性懸濁剤に成形され、徐放性注射剤とする。

【００３２】本発明のマイクロカプセルは、生理活性物
質の薬効に応じて、マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒト
などの哺乳動物における潰瘍、高血圧、喘息、高脂血
症、細菌または真菌感染症、腫瘍、炎症性疾患、てんか
ん、うつ病、アレルギー性疾患、不整脈、糖尿病、結
核、骨粗鬆症などの種々の疾患の治療に用いることがで
きる。本発明のマイクロカプセルは、好ましくは、潰瘍
または高血圧の治療に使用される。本発明のマイクロカ
プセルまたはその製剤の投与量は、薬効成分である生理
活性物質の種類と含量、剤形、生理活性物質放出の持続
期間、投与対象動物、投与目的などにより種々異なる
が、該生理活性物質の有効量であればよい。例えば、ヒ
トに１回あたりの投与量として、マイクロカプセルの重
量が約１mgないし１０g、好ましくは約１０mgないし２g
の範囲から、適宜選択することができる。

【００３３】

【実施例】以下に、実施例を挙げて本発明をさらに具体
的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものでは
ない。％は特記ない限りＷ／Ｗ％を示す。 実施例１ 抗潰瘍薬２−[[[３−メチル−４−(２,２,３,３−テト
ラフルオロプロポキシ)−２−ピリジル]メチル]チオ]ベ
ンツイミダゾール（以下、化合物Ａと称することがあ
る）４００mgと乳酸・グリコール酸共重合体(乳酸／グ
リコール酸＝５０／５０、ポリスチレン換算平均分子量
５４００)３.６gとをジクロロメタン５mlに溶解し、０.
１％ポリビニールアルコール（ＰＶＡ）水溶液８００ml
中でホモジナイザーを使用してｏ／ｗ型エマルションと
した。次いで通常のプロペラ撹拌機で３時間緩徐に撹拌
し、ジクロロメタンの揮散と共にマイクロカプセルが固
化するのを待って遠心分離機で捕集し、同時に精製水で
水洗した。捕集されたマイクロカプセルは、一昼夜凍結
乾燥することによって粉末として得られた。マイクロカ
プセル全量中の薬物含量は、１０.０％でトラップ率は
１００％であった。このマイクロカプセルを０.５％メ
チルセルロースに懸濁し、ＳＤ系雄性ラット（体重：２
５０g）に２０mg／kgの投与量で経口投与し血漿中濃度
を測定した。薬物のみを０.５％メチルセルロースに懸
濁した液の経口投与と比較した結果を表１に示した。

【００３４】

【表１】 経口投与液 Ｃmax Ｔmax 吸収率 (μg/ml) (hr) (％) 化合物Ａの０.５％メチルセルロース懸濁液 0.218 0.25 5.4 マイクロカプセル懸濁液 0.423 1.5 27.0 Ｃmax（最高血中濃度）、Ｔmax（最高血中濃度到達時
間）および吸収率のいずれにおいてもマイクロカプセル
型経口製剤で著しい改善が見られた。すなわち、化合物
Ａの０.５％メチルセルロース懸濁液の経口投与では、
胃を通過後、小腸部のpＨではその溶解度が非常に低い
ため、５.４％の低い吸収率を与えた。それに対して、
乳酸・グリコール酸共重合体マイクロカプセルでは、小
腸内で乳酸あるいはグリコール酸が薬物と共に放出さ
れ、薬物が可溶化された状態で存在するために吸収率が
上昇した。また、Ｔmaxが６倍に延長し持続性も得られ
た。

【００３５】実施例２ 化合物Ａ ５００mgと乳酸・グリコール酸共重合体(乳酸
／グリコール酸＝５０／５０、ポリスチレン換算平均分
子量５４００)４.５gとをジクロロメタン７mlに溶解
し、さらにクエン酸緩衝液(pＨ３)０.５mlを加えて、小
型ホモジナイザー(ポリトロン、キネマチカ社製、スイ
ス)で約３０秒間混合し、ｗ／ｏ型エマルションを得
た。このエマルションを０.５％ＰＶＡ水溶液１０００m
l中でホモジナイザーを使用してｗ／ｏ／ｗ型エマルシ
ョンとした。次いで通常のプロペラ撹拌機で３時間緩徐
に撹拌し、ジクロロメタンの揮散と共にｗ／ｏ型マイク
ロカプセルが固化するのを待って遠心分離機で捕集し、
同時に精製水で水洗した。捕集されたマイクロカプセル
は、一昼夜凍結乾燥することによって粉末として得られ
た。マイクロカプセル中の薬物含量は、９.９％でトラ
ップ率は９９％であった。このマイクロカプセルを０.
５％メチルセルロースに懸濁し、ＳＤ系雄性ラット（体
重：２５０g）に２０mg／kgの投与量で経口投与した。
同様にして、薬物のみを０.５％メチルセルロースに懸
濁した液を経口投与した。これらの場合の薬物の血漿中
濃度を測定した。結果を表２に示す。

【表２】 経口投与液 Ｃmax Ｔmax 吸収率 (μg/ml) (hr) (％) 化合物Ａの０.５％メチルセルロース懸濁液 0.218 0.25 5.4 マイクロカプセル懸濁液 0.713 3.0 42.1 Ｃmax、Ｔmaxおよび吸収率いずれにおいてもマイクロカ
プセル型経口製剤で著しい改善が見られた。すなわち、
化合物Ａの０.５％メチルセルロース懸濁液の経口投与
に比較して、乳酸・グリコール酸共重合体マイクロカプ
セルでは、顕著な吸収率の上昇と持続性が得られた。

【００３６】実施例３ 抗潰瘍薬２−[[[３−メチル−４−(２,２,３,３,３−ペ
ンタフルオロプロポキシ)−２−ピリジル]メチル]チオ]
ベンツイミダゾール１gとポリ乳酸(分子量６０００)９g
とをアセトニトリル３０mlに溶解し、スプレードライヤ
ーに設置した一方の二流体ノズルから噴霧し、もう一方
の二流体ノズルから５％マンニトール水溶液を同時に噴
霧することで、粉末のマイクロカプセルを得た。この時
の乾燥室入口温度は１００℃、出口温度５０℃、スプレ
ー速度は１０ml／minであった。

【００３７】実施例４ 抗喘息薬２−エチル−２−[(７−メチル−[１,２,４]ト
リアゾロ[１,５−b]ピリダジン−６−イル)オキシメチ
ル]ブタンスルホンアミド３g、ポリヒドロキシ酪酸・グ
リコール酸共重合体(ヒドロキシ酪酸／グリコール酸＝
６０／４０、ポリスチレン換算平均分子量７０００)５g
およびポリ乳酸(分子量６０００)４gをエタノール１０m
lとアセトニトリル３０mlとの混液に溶解し、スプレー
ドライヤーに設置した回転ディスク型アトマイザーから
噴霧し、粉末のマイクロカプセルを得た。この時の乾燥
室入口温度は１００℃、出口温度５０℃、スプレー速度
は１０ml／minであった。

【００３８】実施例５ アンジオテンシン転換酵素阻害剤であるＮ−[Ｎ−[(Ｓ)
−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル]−
Ｌ−アラニル]−Ｎ−(インダン−２−イル)グリシン１g
とポリヒドロキシ酪酸・グリコール酸共重合体(ヒドロ
キシ酪酸／グリコール酸＝４０／６０、ポリスチレン換
算平均分子量７０００)５gとをジクロロメタン６mlに溶
解し、０.１％ＰＶＡ水溶液５００mlでホモジナイザー
を使用してｏ／ｗ型エマルションとした。次いで通常の
プロペラ撹拌機で３時間緩徐に撹拌し、ジクロロメタン
の揮散と共にマイクロカプセルが固化するのを待って遠
心分離機で捕集し、同時に精製水で水洗した。捕集され
たマイクロカプセルは、一昼夜凍結乾燥することによっ
て粉末として得られた。

【００３９】

【発明の効果】本発明のマイクロカプセルは、例えば以
下の利点を有する。 (１) 十二脂腸以下の消化管内で溶解せず吸収性の低い
生理活性物質を、生体内分解性高分子重合物を基剤とす
るマイクロカプセルに製することで、経口あるいは直腸
内投与後に基剤が消化管内で分解して水溶性低分子（モ
ノマー〜オリゴマー）の遊離酸を徐々に放出すると同時
に生理活性物質も放出し、消化管内で通常は溶解しない
薬物を同時に放出している酸で可溶化して吸収性を向上
できる。 (２) 種々の分解速度の生体内分解性高分子重合物を用
いて水難溶性の生理活性物質を経口徐放性マイクロカプ
セル型製剤とすることが可能で、さらに適当な添加物に
よって生体内分解性高分子重合物の分解速度および生理
活性物質の放出速度や持続期間を制御することが可能で
ある。 (３) 生理活性物質の溶解性向上のため易溶性の塩とし
た場合には、例えば保存中に塩酸塩から塩酸が脱離して
問題となるが、生体内分解性高分子重合物ではそのよう
な欠点を有さない。 (４) 溶解補助剤として加えた製剤添加物、例えば酸は
すぐに溶出して消失するため可溶化効果がなくなるが、
生体内分解性高分子重合物では溶出の制御が可能であ
る。 (５) マイクロカプセルの製造法としては、液中乾燥
法、相分離法あるいはスプレードライ法などが用いら
れ、０.１〜１０００μmで粒子径の制御が可能な均一な
球形を有したマイクロカプセルが得られる。 (６) スプレードライ法では、１０〜５０％の生理活性
物質高含有のマイクロカプセルが短時間に調製できる。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＣＪ 31/50 ＡＢＦ ＡＣＦ 38/00 ＡＢＵ ＡＥＱ 45/00 47/34 Ｄ Ｂ０１Ｊ 13/12 13/04 Ｃ０８Ｌ 67/04 ＬＰＭ 9342−4Ｄ Ｂ０１Ｊ 13/02 Ｊ 9342−4Ｄ Ａ

Claims (26)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 pＨ約３以下で水溶性の生理活性物質お
   よび生体内分解性高分子重合物を含んでなるマイクロカ
   プセル。
2. 【請求項２】 生体内分解性高分子重合物がポリ脂肪酸
   エステルである請求項１記載のマイクロカプセル。
3. 【請求項３】 生体内分解性高分子重合物が乳酸・グリ
   コール酸共重合物である請求項１記載のマイクロカプセ
   ル。
4. 【請求項４】 乳酸／グリコール酸の重量比が１００／
   ０〜２５／７５である請求項３記載のマイクロカプセ
   ル。
5. 【請求項５】 生体内分解性高分子重合物がヒドロキシ
   酪酸・グリコール酸共重合物である請求項１記載のマイ
   クロカプセル。
6. 【請求項６】 ヒドロキシ酪酸／グリコール酸の重量比
   が１００／０〜２５／７５である請求項５記載のマイク
   ロカプセル。
7. 【請求項７】 生体内分解性高分子重合物の重量平均分
   子量が約２０００〜約８０００である請求項１記載のマ
   イクロカプセル。
8. 【請求項８】 生理活性物質の水溶性が２０℃で約０.
   ０１g／１００ml以上である請求項１記載のマイクロカ
   プセル。
9. 【請求項９】 生理活性物質の水溶性が２０℃で約１g
   ／１００ml以上である請求項１記載のマイクロカプセ
   ル。
10. 【請求項１０】 生理活性物質がpＨ６〜８で水難溶性
    である請求項１記載のマイクロカプセル。
11. 【請求項１１】 生理活性物質が塩基性である請求項１
    記載のマイクロカプセル。
12. 【請求項１２】 生理活性物質がイミダゾールまたはそ
    の縮合環化合物、トリアゾールまたはその縮合環化合
    物、あるいは置換アラニルグリシン化合物である請求項
    １１記載のマイクロカプセル。
13. 【請求項１３】 イミダゾールまたはその縮合環化合物
    がベンツイミダゾール化合物である請求項１２記載のマ
    イクロカプセル。
14. 【請求項１４】 ベンツイミダゾール系化合物が２−
    [[[３−メチル−４−(２,２,３,３−テトラフルオロプ
    ロポキシ)−２−ピリジル]メチル]チオ]ベンツイミダゾ
    ールである請求項１３記載のマイクロカプセル。
15. 【請求項１５】 イミダゾールまたはその縮合環化合物
    が３−(イミダゾ[１,２−b]ピリダジン−６−イル)オキ
    シ−２,２−ジメチル−プロパンスルホンアミドである
    請求項１２記載のマイクロカプセル。
16. 【請求項１６】 トリアゾールまたはその縮合環化合物
    が２−エチル−２−[(７−メチル−[１,２,４]トリアゾ
    ロ[１,５−b]ピリダジン−６−イル)−オキシメチル]ブ
    タンスルホンアミドである請求項１２記載のマイクロカ
    プセル。
17. 【請求項１７】 トリアゾールまたはその縮合環化合物
    が２−[(１Ｒ,２Ｒ)−２−(２,４−ジフルオロフェニ
    ル)−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−(１Ｈ−１,２,
    ４−トリアゾール−１−イル)プロピル]−４−[４−
    (２,２,３,３−テトラフルオロプロポキシ)フェニル]−
    ３−(２Ｈ,４Ｈ)−１,２,４−トリアゾロンである請求
    項１２記載のマイクロカプセル。
18. 【請求項１８】 置換アラニルグリシン化合物がＮ−
    [Ｎ−[(Ｓ)−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプ
    ロピル]−Ｌ−アラニル]−Ｎ−(インダン−２−イル)グ
    リシンである請求項１２記載のマイクロカプセル。
19. 【請求項１９】 徐放性である請求項１記載のマイクロ
    カプセル。
20. 【請求項２０】 経口剤である請求項１記載のマイクロ
    カプセル。
21. 【請求項２１】 生理活性物質が難吸収性生理活性物質
    である請求項２０記載のマイクロカプセル。
22. 【請求項２２】 潰瘍治療用である請求項１記載のマイ
    クロカプセル。
23. 【請求項２３】 高血圧治療用である請求項１記載のマ
    イクロカプセル。
24. 【請求項２４】 pＨ約３以下で水溶性の生理活性物質
    を生体内分解性高分子重合物と共に有機溶媒に溶解し、
    次いで水中乾燥または噴霧乾燥することにより得られる
    マイクロカプセル。
25. 【請求項２５】 pＨ約３以下で水溶性の生理活性物質
    を生体内分解性高分子重合物と共に有機溶媒に溶解し、
    次いで水中乾燥または噴霧乾燥することを特徴とするマ
    イクロカプセルの製造法。
26. 【請求項２６】 難吸収性生理活性物質を生体内分解性
    高分子重合物と共に有機溶媒に溶解し、次いで水中乾燥
    または噴霧乾燥によりマイクロカプセル化することを特
    徴とする難吸収性生理活性物質の吸収促進方法。