JPH08337529A

JPH08337529A - 上部消化管疾患治療剤

Info

Publication number: JPH08337529A
Application number: JP17930495A
Authority: JP
Inventors: Tetsushi Nakashio; 哲士中塩; Motoo Nishimura; 干夫西村
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1995-06-12
Filing date: 1995-06-12
Publication date: 1996-12-24

Abstract

(57)【要約】【目的】ヘリコバクター・ピロリによる上部消化管疾患
例えば胃潰瘍の治療剤を提供する。【構成】合成珪酸アルミニウム、天然珪酸アルミニウム
及び乾燥水酸化アルミニウムゲルからなる群から選ばれ
る少なくとも１種を含み、さらにβ−ラクタム系抗生物
質、マクロライド系抗生物質、ニトロイミダゾール系抗
菌剤、プロトンポンプ阻害剤及びＨ_２−受容体拮抗剤か
らなる群から選ばれる少なくとも１種を含む。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、上部消化管疾患治療剤
に関する。

【０００２】

【従来の技術】上部消化管疾患例えば胃炎、十二指腸潰
瘍、胃潰瘍などの疾患の原因としては、酸分泌の過多や
粘膜の損傷などが考えられ、その治療には、従来から種
々の薬剤が開発され、使用されてきた。そして最近で
は、シメチジン、塩酸ラニチジンなどに代表されるＨ_２
−受容体拮抗剤並びにオメプラゾールなどに代表される
プロトンポンプ阻害剤などが新たに開発されてきてい
る。しかし、これら薬剤の投与によっても、疾患の再発
を防止することが難しく、完治は困難とされてきた。し
かし、最近になって、上部消化管疾患の原因が、ヘリコ
バクター・ピロリという微生物によることが明らかにさ
れ、胃癌すらもこの微生物によるといわれている（Ｔ．
Ｃ．Ｎｏｒｔｈｆｉｅｌｄら編、木村健監訳「ヘリコバ
クター・ピロリ感染症」医学書院、１９９４年）。ヘリ
コバクター・ピロリは、胃粘膜に生息する微好気性のグ
ラム陰性桿菌であって、１９８３年に初めて分離同定さ
れた。ヘリコバクター・ピロリの生化学的特徴として
は、尿素を分解しアンモニアを生成するウレアーゼの強
い活性が挙げられる。胃粘膜障害の仮説として、ヘリコ
バクター・ピロリの感染、ウレアーゼ生成、アンモニア
生成、胃粘膜障害の発生が考えられるとされる。そのた
め、ヘリコバクター・ピロリを駆除することが考えら
れ、種々の薬剤の開発が検討されてきている。その中
で、ビスマス製剤特にそのコロイド状のものが、最初に
有効であるとされた抗菌剤であり、事実かなり成功した
結果が得られている（例えば特開平２−１４５５２３及
び４−２１０９１７号）。しかし、ビスマス製剤につい
ては、精神神経系に対する障害が重大な副作用として挙
げられ、そのため特にわが国では進んで使用されること
が滅多にない。

【０００３】

【発明の概要】本発明は、ビスマス製剤の有する副作用
がなく、しかもヘリコバクター・ピロリによる上部消化
管疾患に有効な薬剤に関する。即ち、本発明は、合成珪
酸アルミニウム、天然珪酸アルミニウム及び乾燥水酸化
アルミニウムゲルからなる群から選ばれる少なくとも１
種を含むヘリコバクター・ピロリによる上部消化管疾患
治療剤に関する。本発明で使用される活性成分は、すべ
て日本薬局方に記載されているものである。合成珪酸ア
ルミニウムは、白色の粉末で、匂い及び味はない。その
製法の一つとして、珪酸ナトリウム液に可溶性アルミニ
ウム塩を加えて得た沈殿を洗浄、加熱することが挙げら
れる。製品としては、アルミワイス末（藤沢アスト
ラ）、ノルモザン末（ビオフェルミン）などがある。
又、天然珪酸アルミニウムは、白色又は僅かに着色した
粉末で、匂い及び味はなく、天然に多く存在する。製品
としては、アドソルビン末（三共）がある。乾燥水酸化
アルミニウムゲルは、白色の無結晶性の粉末で、匂い及
び味はない。その製法の一つとして、アルミン酸ナトリ
ウム水溶液に二酸化炭素を通し、得られたアルミニウム
塩にアンモニウム水を加える。製品としては、アルミゲ
ル細粒（中外）、ホエミゲル末（藤沢アストラ）などが
ある。これらの活性成分の中で、有効性そして特に副作
用などの点から見て合成珪酸アルミニウム及び乾燥水酸
化アルミニウムゲルが好ましく、特に合成珪酸アルミニ
ウムが好ましい。本発明薬剤は、これら活性成分を５０
％以上、好ましくは９０−１００％、最も好ましくは９
９−１００％含有する粉末、又は細粒、顆粒などの内服
用の剤形で使用される。使用に当たっては、１日当たり
０．１−２０ｇ、好ましくは０．３−１０ｇを１−数回
例えば３−４回に分けて服用する。本発明の活性成分の
毒性は、本発明の使用量の範囲では認められない。

【０００４】本発明では、β−ラクタム系抗生物質例え
ばアモキシリン、マクロライド系抗生物質例えばクラリ
スロマイシン、ニトロイミダゾール系抗菌剤例えばチニ
ダゾール又はメトロニダゾール、プロトンポンプ阻害剤
例えばオメプラゾール及びＨ_２−受容体拮抗剤例えば塩
酸ラニチジン又はラニチジンクエン酸ビスマスからなる
群から選ばれる少なくとも１種を、本発明の活性成分と
組み合わせて使用することができる。これら組み合わさ
れる薬剤は、単独ではヘリコバクター・ピロリの駆除に
効果がないとされている。例えばオメプラゾール単独で
は０％、ラニチジンビスマスサイトレート単独では２％
の駆除率しかない。又、抗生物質、抗菌剤は、生体外で
は有効であるが、生体内では余り有効ではないとされ、
その上耐性及び副作用例えば嘔吐の発生の問題が存在す
る。上記のように、これら薬剤の単独の使用では余り効
果がないとされるが、それらをそれぞれ混合して使用す
ると有効であることが既に明らかにされており、数多く
の組み合わせが提案されている。現在標準的な治療法と
しては、コロイド状の次クエン酸ビスマス１２０ｍｇを
１日４回、メトロニダゾール４００ｍｇを１日３回、そ
してアモキシリン又はテトラサイクリン５００ｍｇを１
日４回投与して２週間続けるトリプル治療法がある。こ
の療法では、約８０％の患者でヘリコバクター・ピロリ
を駆除できるとされるが、ビスマスを使用するため好ま
しくなく、その上副作用（吐き気、下痢）がしばしば生
じ、又メトロニダゾールの耐性も生ずる。患者のコンプ
ライアンスも低い。他の標準的な治療法としては、オメ
プラゾール２０ｍｇを１日１回、クラリスロマイシン２
５０ｍｇを１日２回、そしてチニダゾール５００ｍｇを
１日２回投与して１週間続けるトリプル療法がある。こ
の療法では、ヘリコバクター・ピロリの駆除率は、９５
−１００％であるとされる。その外、ラニチジンクエン
酸ビスマス及びクラリスロマイシンの組み合わせでは、
９４％の駆除率を挙げたとされ、又クラリスロマイシン
及びオメプラゾールの組み合わせでは、７２％の駆除率
を挙げしかも潰瘍の治癒率は、９４％であってしかも６
カ月後の再発率は６％であったとされている。これらの
療法では、使用される抗菌剤及び抗生物質は、投与が長
期間にわたるため、その耐性が問題になっている。

【０００５】本発明の薬剤は、それ自体単独でヘリコバ
クター・ピロリに対して有効であるばかりか、これら現
在有効とされている薬剤と組み合わせて、安全に使用す
ることができる。使用される組み合わせとしては、種々
のものがあるが、例えば本発明の活性成分１５０ｍｇを
１日４回、メトロニダゾール４００ｍｇを１日３回、そ
してアモキシリン５００ｍｇを１日４回投与して２週間
続けるトリプル治療法がある。この場合、ビスマス製剤
を使用せず、ビスマス製剤による副作用を避けて優れた
効果を挙げることができる。又、他の組み合わせとして
は、本発明の活性成分４００ｍｇを１日２回そしてクラ
リスロマイシン２５０ｍｇを１日４回投与して２週間続
けるデュアル療法がある。この場合も、ビスマス製剤を
使用せず、ビスマス製剤による副作用を避けることがで
きる。

【０００６】本発明の薬剤は、ビスマス製剤の有する副
作用特に精神障害を避けることが可能であり、さらに抗
菌剤及び抗生物質の投与によりしばしば生ずる耐性の問
題も生ずることなしに、上部消化管疾患の原因とされる
ヘリコバクター・ピロリの駆除に優れた効果を挙げるこ
とができる。さらに、現在有効とされているいわゆるト
リプル療法、デュアル療法など用して、重篤な副作用な
しに、同様に優れた効果を挙げることができる。

【０００７】

【実施例】本発明の実施例を示す。実施例１上部消化管内視鏡検査を行った患者１７７名及び腎不全
患者３０名を対象に、胃粘膜の潰瘍、びらん部位及びそ
の周囲から生検材料を採取した。胃粘膜材料を採取後、
少量の滅菌生理食塩水により十分に混和、破砕し、Ｓｋ
ｉｒｒｏｗ寒天培地（日水製薬）に塗抹した。Ｎ_２８０
％、ＣＯ_２１５％、Ｏ_２５％の徴好気環境下で、３７℃
で３−７日培養し、疑わしいコロニーを釣菌した。グラ
ム染色性、運動性、チトクローム・オキシダーゼ陽性、
カタラーゼ陽性、ウレアーゼ試験陽性、Ｈ_２Ｓ産生試験
陽性、ＴＳＩ寒天培地における好気環境下での培養陰
性、ナリジクス酸（３０μｇ）及びセファロチン（３０
μｇ）感受性などをもとに同定した。抗菌薬として、ペ
ニシリンＧ（ＰＣＧ）、アンピシリン（ＡＢＰＣ）、セ
ファレキシン（ＣＥＸ）、セフォタキシム（ＣＴＸ）、
アモキシリン（ＡＭＸ）、ゲンタマイシン（ＧＭ）、テ
トラサイクリン（ＴＣ）、ドキシサイクリン（ＤＯＸ
Ｙ）、エリスロマイシン（ＥＭ）、リンコマイシン（Ｌ
ＣＭ）、クリンダマイシン（ＣＬＤＭ）、ホスホマイシ
ン（ＦＯＭ）及びクラリスロマイシン（ＣＬＭ）を使用
した。ビスマス製剤として、次クエン酸ビスマス（Ｂ−
ＳＣ）、次硝酸ビスマス（Ｂ−ＳＮ）、次塩酸ビスマス
（Ｂ−ＣＨ）を使用した。抗潰瘍薬として、シメチジン
（Ｃ）及び塩酸ラニチジン（Ｒ）を使用した。合成珪酸
アルミニウム及び乾燥水酸化アルミニウムゲルは、０．
０５Ｎ−ＮａＯＨに加温溶解して用いた。日本化学療法
学会標準法により、Ｂｒｕｃｅｌｌａ寒天培地（ＢＢ
Ｃ）に馬脱繊維血液を１０％（ｖ／ｖ）加えた培地を使
用し、被験薬の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を測定し
た。分離されたヘリコバクター・ピロリの内任意に選ん
だ２７菌株に対して、抗菌薬、ビスマス製剤、抗潰瘍薬
（Ｈ_２−受容体拮抗剤）、被験薬並びに被験薬及び抗菌
薬の組み合わせの生体外の抗菌力を測定し、ＭＩＣ範
囲、ＭＩＣ５０％及びＭＩＣ９０％（５０％或いは９０
％以上の菌株の増殖を阻止するのに必要な薬剤の最小濃
度、μｇ／ｍＬ）を表１に示す。

【０００８】

【表１】

【０００９】表１から分かるように、検討した抗菌薬
は、何れも良好な抗菌力を示し、ＭＩＣ９０％は、ＡＢ
ＰＣ、ＣＴＸ、ＡＭＸ、ＴＣ、ＤＯＸＹの０．１μｇ／
ｍＬからＬＣＭの６．２５μｇ／ｍＬ、ＦＯＭの１２．
５μｇ／ｍＬの範囲に及んだ。そして、ビスマス製剤の
ＭＩＣ９０％は、２５−５０μｇ／ｍＬであった。抗潰
瘍薬のＭＩＣ９０％は、何れも＞８００μｇ／ｍＬを示
し、生体外の抗菌力は、抗菌薬、ビスマス製剤に比べて
著しく劣った。これに対し、被験薬のＭＩＣ９０％は、
５０μｇ／ｍＬを示し、ビスマス製剤とほぼ同じ生体外
の抗菌力を示した。さらに、被験薬並びに抗菌薬（ＡＭ
Ｘ）及び（ＣＬＭ）の組み合わせのＭＩＣ９０％は、．
０．１μｇ／ｍＬと極めて優れていた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31:43） (Ａ６１Ｋ 33/06 31:545） (Ａ６１Ｋ 33/06 31:71） (Ａ６１Ｋ 33/06 31:415） (Ａ６１Ｋ 33/08 31:43） (Ａ６１Ｋ 33/08 31:545） (Ａ６１Ｋ 33/08 31:71） (Ａ６１Ｋ 33/08 31:415）

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】合成珪酸アルミニウム、天然珪酸アルミニ
ウム及び乾燥水酸化アルミニウムゲルからなる群から選
ばれる少なくとも１種を含むヘリコバクター・ピロリに
よる上部消化管疾患治療剤。
【請求項２】β−ラクタム系抗生物質、マクロライド系
抗生物質、ニトロイミダゾール系抗菌剤、プロトンポン
プ阻害剤及びＨ_２−受容体拮抗剤からなる群から選ばれ
る少なくとも１種をさらに含む請求項１のヘリコバクタ
ー・ピロリによる上部消化管疾患治療剤。