JPH08505850A

JPH08505850A - 抗ウイルス局所用医薬組成物

Info

Publication number: JPH08505850A
Application number: JP6515783A
Authority: JP
Inventors: シントフ，アムノン; ウザン，リナ
Original assignee: アジスインダストリーズ（１９８３）リミティド
Priority date: 1992-12-30
Filing date: 1993-12-29
Publication date: 1996-06-25
Also published as: DE69317444D1; CA2152907A1; IL104283A0; AU671704B2; EP0677126A1; US5585379A; DE69317444T2; ATE163980T1; WO1994015614A1; IL104283A; EP0677126B1; AU5711894A; CA2152907C

Abstract

(57)【要約】皮膚又は粘膜のウィルス性疾患の処理のための抗ウィルス性局部医薬組成物は、ゲル化剤及び水溶性カルボン酸又はジカルボン酸塩を含む水性ゲルキャリヤーに分散された劣った溶解性の抗ウィルスヌクレオシド誘導体を含んで成る。

Description

【発明の詳細な説明】抗ウィルス局所用医薬組成物本発明は抗ウィルス局所用医薬組成物に関する。さらに詳しくは、本発明は、水性ゲル担体中に分散された、水不溶性の抗ウィルスヌクレオシド誘導体を含有する局所用医薬組成物に関する。多くの抗ウィルスヌクレオシド誘導体は、水に対する溶解度が低くかつ疎水性系にはほとんど完全に不溶性であるという難点があることが知られている。水に難溶性である抗ウィルスヌクレオシド誘導体としては下記のものがある。１．アシクロビル〔９−（２−ヒドロキシエトキシメチル）グアニン〕２．ビダラビン（アデニンアラビノシド）３．アジドチミジン（AZT、レトロビル、ジドブジン、３−（アジド−３′− デオキシチミジン）４．ガンシクロビル〔９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシ）メチル −グアニン、DHPG〕特に重要な抗ウィルスヌクレオシド誘導体はアシクロビルである。イスラエル特許第63351号には次のように記載・説明されている。 “アシクロビルおよびその医薬として許容される塩とエステルは、各種のDNA ウィルスとRNAウィルスに対して生体外および生体内で抗ウィルス活性を有していることが知られている（イスラエル特許第48035号に対応する）英国特許第1,5 23,865号参照）。特にこの化合物は、ウサギにヘルペス性角膜炎を起こし、マウスにヘルペス性脳炎を起こし、かつモルモットに皮膚ヘルペスを起こす単純ヘルペスウィルスに対して活性である。 “アシクロビルは、水に対する溶解度が低くかつ疎水性溶媒系にはほとんど完全に不溶性であるという欠点がある。したがって、活性成分がその充分な作用を発揮するように充分に溶解した濃度の活性成分を含有する局所用配合物を製造しそしてその化合物皮膚中へフラックス（flux）を最適化することは困難である。医薬として活性な化合物の配合物は、放出し易いことに加えて、長期間にわたって安定でなければならず、その力価を失ってはならず、着色したりまたはは不溶性の物質もしくは複合休を生成してはならず、かつ皮膚もしくは粘膜に対して過度に剌激を与えてはならないということか大切である。” 前記特許は上記問題点を解決する方法として次のように教示している。すなわち皮膚または粘膜のウィルス疾患を治療するのに用いる、９−（２−ヒドロキシエトキシメチル）グアニン（以後アシクロビルと呼ぶ）またはその医薬として許容される塩およびエステルの水中油型（分散された油相と連続した水性相を有する）局所用医薬配合物であって；水性相が、水、少なくとも30％Ｗ／Ｗの水混和性多価アルコールおよび可溶化されたアシクロビルまたはその塩もしくはエステルを含有することを特徴とする配合物を提供することを教示している。本発明は、異なる薬物賦形剤／剤形を用いて、アシクロビルおよび他のヌクレオシド類似体を生物膜を通じて透過させる方法で容認される方法に挑戦するものである。すでに述べられているように、アシクロビルは単純ヘルペスウィルスに対して強力な抗ウィルス活性を有するグアノシン類似体である。この薬物は抗ウィルス処方せん調剤薬であり、現在商品ゾビラックス（Zovi rax、登録商標）でBurroughs−Wellcome社が市販しており、ポリエチレングリコールベースの５％（Ｗ／Ｗ）の軟膏もしくはクリーム剤として局所用に入手できる。アシクロビルを単純ヘルペスウィルスの感染症に対して到達させることができることが、開発されるあらゆる剤形にとって不可欠である。アシクロビルによる局所治療は、経口または非経口投与に比べて効力が小さいと指摘するかなりの数の報告がある。この効力が小さいことは、アシクロビルが水溶性に劣りかつ親油性であるので皮膚または粘膜に分配する性能が不充分であることに関連しているようである。本発明は、水溶性が劣る活性成分からなるゲル配合物の新規な組成物に関する。この組成物は水性ゲルであるが、アシクロビルおよびその類縁親油性化合物の皮膚への吸収、ならびに皮膚と、鼻腔、頬面、舌下および膣腔の粘膜とを通じての吸収を高める。皮膚また粘膜を通じて薬物を送達させれば、罹患領域に対し局所的な方式で薬物を向けることができ、そのため副作用と薬物の生物分解が著しく減少することは注目すべきである。したがって本発明は、ゲル化剤、ならびに水可溶化Ｃ₁₆−Ｃ₁₈カルボン酸塩例えばリノール酸塩、エライジン酸塩、パルミチン酸塩、ミリスチン酸塩もしくはオリイン酸塩またはジカルボン酸塩例えばマロン酸塩、コハク酸塩、アジピン酸塩、ピメリン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩もしくはアゼライン酸塩のごとき、カルボン酸塩もしくはジカルボン酸塩を含有する水性ゲル担体中に分散された水溶性が劣る抗ウィルスヌクレオシド誘導体を含有してなる、皮膚もしくは粘膜のウィルス疾患を治療するのに用いる抗ウィルス局所用医薬組成物を提供するものである。前記組成物はさらに、カルボン酸またはジカルボン酸を、前記カルボン酸塩と組合わせて含有していてもよい。軟膏もしくはクリーム剤の局所送達系に油中水型もしくは水中油型の乳濁液を使用する従来の技術に示唆されている方法とは対照的に、オリエン酸のナトリウム塩もしくはカリウム塩のようなカルボン酸もしくはジカルボン酸の可溶性塩を含有するゲル配合物が、皮膚を通じての吸収が劣る薬物（例えばアシクロビル）の透過を高めることが本発明によって見出されたのである。オレイン酸カリウムからなる組成物は、Ｏ／ＷもしくはＷ／Ｏのクリーム剤より優れている。後記実施例に示すように、ゾビラックス（Ｏ／Ｗ）クリーム剤はＷ／Ｏクリーム剤より多量の薬物を送達させる。しかし連続水性相のゲルは、水溶性のカルボン酸塩またはジカルボン酸塩が含有されている場合、一層有効な薬物送達系として機能する。それ故、本発明は、その好ましい実施態様で、アシクロビルとその吸収性が劣る誘導体の生物学的利用率を増大し、および水性剤形から、皮膚および他の粘膜へのまたはそれらを通じてのアシクロビルの送達を予想外に改善し、その結果活性薬物の血中濃度が増大する。したがって本発明は、特に好ましい実施態様で、0.1〜30％のオレイン酸アルカリ金属塩、0.5〜20％のアシクロビル、０〜70％のプロピレングリコール、０〜50％のグリセリンおよび0.1〜５％のゲル化剤を含有する、本発明の抗ウィルス局所用水性ゲル医薬組成物を含んでなる局所用組成物を提供するものである。また前記抗ウィルス局所用水性ゲル医薬組成物は、グリセリン、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールのような当該技術分野で知られている種類のポリヒドロキシ化合物を含有していることが好ましい。本発明は、その態様がより一層充分に理解されかつ評価されるように、以下の実施例で特定の好ましい実施態様によって説明するが、本発明はこれらの特定の実施態様で限定されない。これに対して、本発明には、後記特許請求の範囲で定義される本発明の範囲内に含まれるすべての変形や均等物が含まれる。したがって、好ましい実施態様を含む以下の実施例は、本発明の実施を示すのに役立ち、そして示された詳細は、実施例としてかつ本発明の好ましい実施態様を説明考察することのみを目的としておりそして最も有用であると考えられることを提示するために提供されているので、配合の手順、ならびに本発明の原理および着想の態様の説明は容易に理解されると解される。以下の実施例および比較実施例では、組成物の成分を示すのに、下記の符号にしたがって、化学名の代わりに商品名および／または登録商標を使用する。１．ニパジン（Nipagin）−エチルパラベン、４−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル。２．ニパゾル（Nipasol）−プロピルパラベン、４−ヒドロキシ安息香酸プロピルエステル。３．カルボポール940（Carbopol 940）−カルボマー（carbomer）、カルボキシビニルポリマー、カルボキシポリメチレン。４．ルトロールＦ−127（Lutrol F−127）−ポロキサマー407、（poloxamer 4 07）、ポリエチレンポリプロピレングリコール類。５．メトセルＫ15Ｍ（Methocel K15M）−ヒドロキシプロピルメチルセルロース。６．トランスキュトル（Transcutol）−エトキシジ−グリコール７．ドラゴサンＷ／Ｏ（DragosanＷ／Ｏ）−ソルビタンイソステアレート、水素化ひまし油、セレシン、みつろうおよび鉱油の混合物。８．ベスタン50（Vestan 50）−鉱油９．マイグロイル812（Mygloil 812）−カプリル酸／カプリン酸類。 10．ドラゴキサットEH（Dragoxat EH）−オクタン酸オクチルドデシル。比較実施例１ａ）この試験の目的は、５％ゾビラックス（Ｏ／Ｗ）クリーム剤（Burroughs Wellcome社、米国、ノースカロライナ州）を用いて我々の実験室で調合したいくつものアシクロビルゲルと一つのＷ／Ｏクリーム剤を、薬物を経皮送達するそれらの性能について比較することである。これらのゲルとＷ／Ｏクリーム剤は局所製剤として身体面で容認され、そしてこの薬物を有効に送達したならば、前記特許に挑戦できるだろう。それは基本的に本試験の目的である。ｂ）配合物を製造し、次いで二つの別個の実験で経皮作用を評価するため独立の実験室に送った。第一の実験は、AGD2110，AGD2210，AGD21T10，AGD22T10と命名された配合物および市販のゾビラックスクリーム（Dr289）について実施した。これらの配合物はすべて、５ｇのゲル当り0.04mCiのトリチウム化アシクロビルとともにゆるやかに加熱して放射能の標識をつけた。第二の実験は、AGD37，A GD38A、ゾビラックスおよびACD03と命名された配合物について行った。全製剤を、拡散セルシステムで毛なしラットの皮膚を通過するアクシロビルの透過について試験した。透過したアクシロビルは、放射能（dpm／mg）を測定することによって第一の実験で分析し、次いでHPLCによって第二の実験で分析した。５ｇの試料を採取し放射能標識を付付けた（加熱せず）製品ACD03のみ二つの方法で分析した。ｃ）配合：濃度％成分 ACD03 相Ａ：ドラゴサンＷ／Ｏ 8 ベスタン−50 6 マイグロイル−812 10 ドラゴキサットEH 4 ニパゾル 0.0 相Ｂ：アシクロビルmic 0.5 精製水 63 MgSO₄・7H₂O 0.7 プロピレングリコール 3 ニパジン 0.1 相Ｃ：アシクロビルmic 4.7 ｄ）製造手順：グリセリン中にアシクロビルを分散させ次いでこのペーストを他の成分の水溶液と混合することによって、グリセリンを含有する配合物を製造した。適当量の水酸化ナトリウムを使用することによって少部分のアシクロビル（16％）を上記水溶液に溶解させた。最後のステップはカルボポールを加え、均一なゲルが得られるまで混合するステップであった。配合物AGD37とAGD38Aはプロピレングリコール中にアシクロビルを分散させて製造した（AGD38Aの場合はオレイン酸カリウムとプロピレングリコール中にアシクロビルを分散させた）。次に保存剤を含有する水溶液を添加して混合し次いでゲル化剤を添加した。pHは必要に応じて７〜８に調節した。Ｗ／Ｏクリーム剤（ACDO3）は以下のようにして製造した。１．相Ａを撹拌しながら80℃で加熱した。２．ニパジンと硫酸マグネシウムを80℃に予め加熱した水に溶解することによって相Ｂを製造した。撹拌しながら、プロピレングリコールと少部分のアシクロビルを添加し溶解した。３．80℃にて、相Ｂを相Ａ中に乳化させた。４．50℃まで冷却し、アシクロビル（相Ｃ）を添加し混合し、生成したクリームをホモジナイズした。ｅ）アシクロビルの生体外での皮膚透過性：拡散セル：アシクロビルの毛なしラット皮膚に対する透過性を拡散セルを使用して生休外で測定した。その拡散面積は2.54cm²でドナーコンパートメントの容積は８mlであった。ドナー側の溶液は、内部で駆動されるテフロンコートの磁性バーで撹拌した。セルの１／２は、全実験中37℃の温水浴中に浸漬した。第一実験では、各配合物に対して６個の拡散セルを使用し、一方第二の実験では拡散セルは３個だけ使用した。皮膚の調製：毛なしラット（５〜６週齢のヌードラット、HyfacCredo社、フランス、オルレアン）の全厚みの皮膚を、クロロホルムで殺した動物の新しい死体から切り取った（腹部面のみ）。皮下脂肪を小刀で除き、皮膚を拡散セルに取り付けた。各動物の腹部の皮膚を、角質層を上に向けて配置し、次いで５個のドナーチャンバーを、その端縁をシアノアクリレートの接着剤を用いて接着して取り付けた。余分の皮膚をトリムして除き、その面が真皮に対面するように形成されたレシーバーチャンバーを接続して、精製水を満たした。透過：温水浴中37℃で皮膚の水和を４時間実施した後、水をヒルから除いた。クリームまたはゲルの試料（100〜200ｇ）を、ドナーコンパートメントの皮膚の上に正確に秤取し、次にペニシリン／ストレプトマイシンを含有するリン酸緩衝液（0.05Ｍ、pH＝7.4）（Sigma社、10mlSol.／１Ｌ）を受取り側に満たした。放射能で標識を付けた製剤用に使用したセルを、ペニシリン／ストレプトマイシンと0.5％ヒト血清アルブミン（Sigma社）を含有する精製水で満たした。予め決めた時間間隔で、レシーバー溶液から試料（２ml）を取り出し、そしてセルは新しい溶液で８mlまで補充した。真皮の下側に空気が取込まれるのを避けるため、溶液は注意深くレシーバーコンパートメントに添加した。ｆ）計算：レシーバー溶液から大容積の試料を採取し、等容積で置換すると、溶液は常に希釈された。このことを考慮して、累積薬物透過量（Ｑ_t）を下記式から計算した。式中、Ｃtは各サンプリングの時点におけるレシーバー溶液の薬物の濃度、Ｃ_iはｉ番目の試料の薬物の濃度、Ｖ_rとＶ_mはそれぞれレシーバー溶液の容積（ml）と試料の容積（２ml）である。データは、皮膚の単位表面積当りの累積アシクロビル透過量：Ｑ_t／Ｓ（Ｓ＝2.54cm²）で表した。ｇ）分析法：トリチウムの標識を付けたアシクロビルの分析：配合物中の放射能で標識を付けた薬物の比活性とコンシステンシーを連続サンプリング（200mg×５）および液体シンチレーションカウンターによる放射能の測定によって最初に検査した。レシーバーチャンバーから採取した試料の各１個を、約１mlの二つの試料に分割し、シンチレーションバイアル中に正確に秤取した。次にバイアルをシンチレーション液で満たし、放射能（dpm）を計数した。各サンプリング時点におけるレシーバーチャンバー内のアシクロビルの濃度（ mg／ｇ溶液）（Ｃ_t）を下記のようにして計算した。式中、Ａ₁とＡ₂は各１mlの試料のカウント（dpm）であり、そしてＷ₁とＷ₂はそれら試料の重量（ｇ）である。活性成分の比活性（SpA）は、均一な配合物中の１mgのアシクロビルのdpmカウントとして表す。表１（ａ〜ｆ）は、放射能の標識を付けた配合物の比活性の計算値を示す。アシクロビルのHPLCによる分析：２mlの試料が入っているバイアルびんに40μ ｌのリン酸を添加し、その混合物を旋回撹拌した。各バイアルびんから採取した 20μｌづつを、調製されたＣ₁₈カラム（Lichrospher 60RP-select B、５μｍ、1 25×４mm）を備えたHPLC装置（Waters Model 501、米国、マサチューセッツ州、ミルフォード）中に注入した。アシクロビルの検出はWaters 484可変波長検出器を用いて254nmで行った。データはWaters 740 Data Module単チャネル積分器に記録した。リン酸緩衝液（0.05Ｍ Na₂HPO₄、リン酸によってpH＝2.5に調節）からなる無勾配移動相を用いて試料をクロマトグラフィーにかけた。利用した流量は1.3ml／minであった。データは、クロマトグラフィーにかけた一連の試料毎に求めた８点較正曲線を用いて分析した。較正曲線（ピーク面積対薬物濃度）の１〜40μｇ／mlの範囲のブロットは線形であった（ｒ＝0.998）。検出の最低限界は１注入当り10ngであった。ｈ）試験結果：表２〜６は第一実験の結果を表す。ゾビラックスクリーム剤がこれらのゲル配合物より優れていたということはこのデータから明らかである。50 時間後、すべてのゲルは、レシーバー溶液にごく少量のアシクロビルを放出した（10〜40μｇ／cm²、一方ゾビラックスは510μｇ／cm²を放出した）。しかしゾビラックスクリームは異状な非線形の透過状況を示し、このことは表６（放射能）および表８（HPLC分析結果）に示すように繰返して確認された。表２はアシクロビル含有Ｗ／Ｏクリームの透過状況を示す表である。上記のように、この試験は他の放射能標識付け配合物とは別個に行った。ゾビラックスとＷ／Ｏクリームから得た生体外試験の結果の差は24時間後にみとめられた。放射能で標識を付けたゾビラックスクリームから得た試験結果は、標識を付けたＷ／Ｏクリームより約３箇月前に得たということに留意しなければならない。さらに、これら二つのクリーム製品中にトリチウム標識アシクロビルを分散する方法は異なっていたので、トリチル化アシクロビルが“冷”薬物放出（“cold”drug r elease）を反映したか否かを測定できた。放射能法が充分に信頼性が高いか否か明らかでなかったのでHPLC法も実施した。表８と９は、アシクロビルの送達についてゾビラックスクリームとＷ／Ｏクリームとの間に有意差があることを示し放射能標識付け法が不正確なことを反映している。HPLC法によって得たデータによると、ゾビラックスＯ／ＷクリームはＷ／Ｏクリームより局所用薬物送達システムとして優れているが、ゲル配合物のAG D38Aと同等でむしろ劣っている（表８，１１および１２参照）。すでに述べて表８と11に示したように、ゾビラックスクリームで示したアシクロビルの透過状態は非線形であることが見出され、異状で望ましくない現象であった。通常、多くの薬物は、皮膚表面上でそのシステムの使用を開始してから定常状態のフラックスに到達するのに４〜６時間かかる。この遅れ時聞は薬物が角質層の障壁を越えて拡散するのに実際に必要な時間である。薬物送達システムを除くと（すなわちぬぐいとるかまたは洗浄する）、適切な量の薬物分子が角質層内に残り、投薬後何時間も保有効果（reservoir effect）を起こす。ゾビラックスクリームの場合、たまたまそのクリームがぬぐいとられると、定常状態のフラックスに到達せず保有効果は存在しない。それ故、ゾビラックスクリームを皮膚に用いることは提示したゲルのAGD38Aほど満足すべきものではなく、そしてゲルのAGD38Aは一定の薬物送達速度にて短い遅れ時間で、アシクロビルの高い生体外透過性を示した。ｉ）結論：１．ゲル配合物AGD38Aにオレイン酸カリウムを添加すると、アシクロビルの皮膚透過性に有意に影響した。２．これらの実験で参照製品として用いたゾビラックスクリームは、オレイン酸塩含有ゲル以外のすべての被検配合物より、薬物の経皮送達がはるかに優れていることを実証した。オレイン酸塩含有ゲル（AGD38A）はアシクロビルの一定のフラックスと皮膚透過量の増大を示した。実施例２−８下記の好ましい組成物は本発明にしたがって製造されている。さらに配合物の製造と生体外での生物学的評価を行ったが、その試験結果は、本願で特許を請求しているゲル組成物の特性を顕著に示しかつ本発明の利点を裏付けている。一般に、配合物の実験はすべて、上記実施例１に記載されているのと同様にして行った（ゲル製剤について）。いくつもの製剤では製造手順を変形させた。オレイン酸ナトリウムを原料として使用する代わりに、当量のオレイン酸を添加し、化学量論的量の水酸化ナトリウムによって“工程中で”オレイン酸ナトリウムに転換した（配合物AGD-57 ，58，65参照）。ゲルもしくはクリームの賦形剤からのアシクロビルの生体外経皮吸収／透過は、フランツの拡散セルシステム（1.767cm²の拡散面積、Crown Bioscientific In c.社、米国、ニュージャージー州）を用いて行った。皮膚は、Weitzmann Instit ute社（イスラエル）から購入したヌードマウス（CD−１）の腹面から切取った。いくつかの実験では、毛なしモルモットを使用した（雄、IAF／HA−HO，Charl ess River社、米国、バージニア州）。本発明は、より充分に理解されるように、以下の図面を参照して特定の好ましい実施態様によって説明する。これらの図面を詳細に参照すると、示された詳細は、実施例としてかつ本発明の好ましい実施態様を説明考察することのみを目的としておりそして最も有用であると考えられることを提示するために提供されているので、本発明の原理と着想の態様の説明は容易に理解されると確信するものである。この点については、本発明を基本的に理解するのに必要である以上に本発明の構成の詳細を示す試みはしていない。図面に関する説明によって、本発明のいくつもの形態を実際に実施する方法は、当該技術分野の当業者にとって明らかになる。添付図面は次のとおりである。図１は、モルモットの皮膚を透過するアシクロビルの量に対するオレイン酸の各種レベルの影響を示すグラフである。時間（hr）に対してプロットしたアシクロビルの透過量（μｇ／cm²）；■＝AGD4６−３％オレイン酸；□＝AGD49−１％オレイン酸；△＝AGD47−オレイン酸なし。図２は、オレイン酸ナトリウムで製造した２種のゲル剤および市販のゾビラックスクリームを塗布した後のアシクロビルのヌードマウス内への経皮透過量を示すグラフである。プロット法は図１と同じである。■＝AGD52−５％オレイン酸塩；□＝AGD53−10％オレイン酸塩；△＝ゾビラックスクリーム。図３は、ゲル製剤中の各種起源のオレイン酸／オレイン酸塩の毛なしマウスの皮膚に対する影響を示すグラフである。時間（hr）に対してプロットした累積透過量（μｇ／cm²）；■＝RDAG−４；●＝AGD−57；△＝AGD−58。図４は、ゲル製剤中の二つの起源のオレイン酸／オレイン酸塩の影響を示すグラフである。プロット法は図３と同じ。■＝RDAG−４；●＝RDAG−５。図５は、薬物送達（皮膚の透過）の状態についてゲルRDAG−５と市販のゾビラックスクリームを比較したグラフである。プロット法は図３と同じ。■＝RDAG− ５；●＝ゾビラックスクリーム。図６は、薬物送達（皮膚の透過）の状態についてゲルAGD-65（moreメトセルＫ）と市販のゾビラックスクリームを比較したグラフである。以下の別の比較実施例は、前記図面を参照して読むべきものである。比較実施例９下記の別の配合物を製造し試験した。Ａ．アシクロビル透過量に対するオレイン酸とその濃度の影響配合物AGD-46，49および47を試験し、モルモットを用いて、２組の生体外透過試験で比較した。AGD-46は３％のオレイン酸を含有し、AGD-49は１％のオレイン酸を含有し、一方AGD-47はオレイン酸を含有していなかったが、その外の成分はすべて同一であった（pH値はそれぞれ7.54，7.58および7.4であった）。図１は得られた透過パターンを示すが、オレイン酸／オレイン酸ナトリウムがゲル賦形剤中で透過促進剤として重要であることを示している。３％のオレイン酸を含有する製剤は、１％のオレイン酸を含有する製剤と比べてアシクロビルの透過レベルが高いことを示した。オレイン酸／オレイン酸塩を全く含有していない賦形剤の場合透過はほとんどみとめられなかった。Ｂ．配合手順での、出発原料としてのオレイン酸ナトリウムの使用図２は、５％および10％のオレイン酸ナトリウムをそれぞれ含有する二つのゲル配合物の透過パターンを、市販製品のゾビラックスクリームと比較して示す。本発明のゲル賦形剤は上記市販クリーム剤より優れていることが再び証明された。その試験結果は、オレイン酸塩のレベルが５％から10％まで上げてもこれに伴って経皮透過は増大せず透過がいくぶん減少したことを示した。透過量がこのように滅少したことは、オレイン酸がアシクロビルの透過を促進する機構を理解できれば説明できる。“オレイン酸は、角質層の固有の脂質構造を選択的に乱して、これらの層の特性に関連する遷移温度と協同作用を低下させると考えられる（ Pharm.Res.，７巻、621〜627頁、1990年）。これら界面の“欠陥”を通過する薬物分子の輸送を促進するには水が必要である。それ故に、ゲル賦形剤中のオレイン酸塩が増加すると臨界ミセル濃度（CMC）を超えることがあり、そうすると界面領域の角質層における水の利用効率が減少する。オレイン酸塩を30％まで配合することは実際に非常に容易にできるが、そのゲル賦形剤の外観と美容上の特性はオレイン酸塩含有量が10％未満の処方のものと異なっていることに留意すべきである。Ｃ．各種の起源由来のオレイン酸を4.4％含有する配合物の比較（原料品質の影響）オレイン酸の四つの起源：Mallinckrodt，Oleofina，UnichemおよびRiedel-de-Hean（RDH-Sod.オレイン酸塩）を試験した。試験された配合物はすべて1.9％のメトセルで製造した。この変更はゲルのコンシステンシーを改善するために行った。図３は同時に試験した３種の配合物のパターンを示す。試験結果によると、Millinkrodｔから得たオレイン酸による処方のAGD-58は最高の性能であったが、AGD-57(Oleofina)はフラックスがわずかに減少していた。処方RD AG−４（オレイン酸塩−RDH）は劣ったパターンを示し、17時間以後それ以上全く透過しなかった。図４は、第四の起源のオレイン（Unichem）およびすでに試験したRDH−オレイン酸塩の比較を示す。この場合もやはり差異は明確で有意であるが、すべての配合物の透過性はゾビラックスクリームより優れていた。Ｄ．配合物RDAG−５（前臨床試験用にバッチ生産を行った）で得た試験結果の妥当性、メトセルを添加による影響、および市販のゾビラックスクリームとの比較バッチ生産のRDAG−５（AGD-58に対応する）の配合物を拡散セルシステム（ｎ＝６）で再試験したが試験結果は、先に得ていた結果と一致した。図５はこれらの結果をゾビラックスクリームと同時に比較した結果を示す。図５から分かるように、アシクロビルの累積透過量は、ゲル製剤の方が市販のクリーム剤より４倍高かった。図６は、2.5％のメトセル（RDAG−５中の1.9％の代わりに）を含有するゲルと市販のゾビラックスクリームとの比較を示す。その試験結果はさきに得た試験結果（図５）と有意な差はなかった。この結果はメトセルがこの濃度範囲では透過の機構に影響しないことを示している。比較実施例10皮膚単純ヘルペスウィルス１型（HSV−１）の実験感染症の局所治療時のアシクロビルゲル（処方RDAG−５）の生体内予防試験本発明の薬物含有ゲル剤と市販のゾビラックスクリームの効力を、二重盲検法で、非治療対照と比較して評価した。モルモットモデルを皮膚HSV−１用に選択した。というのはこのモデルはヒト単純ヘルペスの唇感染症に似ているからである（Hublerら、J.Invest.Dermatol.，62巻、92〜95頁、1974年）。48頭の動物（若い雄のD.Hartlyモルモット、CRL:（HA）BR Strain，Charles River、米国、バージニア州）をこの実験に使用した。上記ウィルスを、各動物の背中の３箇所の皮膚内に接種した。ウィルスを接種すべき領域は、マーキングペンで三つの四角形に分割した。各領域の中央に、濃度が106PFU／mlのHSV約20μｌを互いに近接して10回の注射で加えた。各動物に各種の治療位置を割当てかつ勾配効果（grad ient effect）を克服するため、ラテン方格配置を使用した。治療は接種を行ってから２〜３時間後に開始し、３日間にわたり局所製剤（約 50mg）を１日当り３回塗布した（合計９回の治療）。動物を１日に１回検査し、下記の方式で病変部（または接種部位）を採点した。得点性状 0.0 微候は全く検出されない。 0.5 部位に紅斑とわずかな水腫あり。 1.0 紅斑と１，２個の小さな小庖疹あり。 2.0 紅斑と多数の小さな小庖疹あり。 2.5 多数の中位の大きさの小庖疹あり。 3.0 多数の大きな小庖疹あり。さらに各部位の小庖疹の数を計数して記録した。試験結果：表13は、接種後２日目と３日目に観察した得点の平均値と標準偏差を示す。表 14は２日目と３日目の小庖疹の数の平均値を示し、そして表15は二つのパラメータを組合わせた結果を示し、この場合、罹患状態のより包括的な状況を示す。得られた結果は、本発明のゲル剤が市販のクリーム剤および非治療の対照より有意に優れていることを明確に示している。本発明のゲル剤は、薬物の標的部位への送達を大きく促進する。すなわち皮膚組織中に深く薬物を送達させる。この知見は、他のヘルペス関連疾患および非ヘルペス関連疾患に対するアシクロビルの有効な投与を左右する。これらの疾患としては次のものがある。ａ）ヘルペス後神経痛。これは慢性神経痛および老人の発疹の進行の共通の原因である。ｂ）膣前庭炎。この疾患の多くの女性は、膣前庭に触れたり膣に挿入すると、明らかな原因もなしに激しい痛みを感じる。Friedrich（J.Reproductive Medici ne，33巻、514〜518頁、1988年）がアクシロビルを経口投与すると膣前庭炎に治療効果があることを発見したので、例えば本発明のゲル剤を有効に局所に塗布すると、一層有利な局所治療が行われ、投与量が減少し、副作用が最少になる。ｃ）反復性陰部庖疹本発明は前記例示された実施例の詳細に限定されず、かつ本発明はその必須の特徴から逸脱することなく他の特定の形態で実施できるということは、当該技術分野の当業者にとっては明らかであろう。したがって、本願の実施態様と実施例は、すべての点について例示を目的とするもので限定的でないとみなし、前記説明ではなくて特許請求の範囲を参照することが望ましく、そして特許請求の範囲に均等な意味と範囲内にある変更はすべて本発明に含まれる。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９４年１２月２１日【補正内容】請求の範囲１．ゲル化剤及び浸透エンハンサーとしてのカルボン酸を含む水性ゲルキャリヤーに分散された劣った溶解性の抗ウィルス性ヌクレオシド誘導体を含んで成る、皮膚又は粘膜のウィルス性疾患を処理するための抗ウィルス局所用医薬組成物であって、前記カルボン酸が水−溶解されたカルボン酸又はジカルボン酸塩の形で存在することを特徴とする組成物。２．前記抗ウィルス性ヌクレオシド誘導体が、アシクロビル、ビダラビン、アジドチミジン及びガンシクロビルから選択される請求の範囲第１項記載の組成物。３．前記抗ウィルス性ヌクレオシド誘導体がアシクロビルである請求の範囲第１項記載の組成物。４．前記カルボン酸塩が、リノレエート、エライデート、パルミテート、ミリステート又はオレエートから成る群から選択される請求の範囲第１項記載の組成物。５．前記ジカルボン酸塩が、マロネート、スクシネート、アジペート、ピメラート、スレエート、フメラート、又はアゼラートから成る群から選択される請求の範囲第１項記載の組成物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．皮膚又は粘膜のウィルス性疾患を処理するための抗ウィルス局所用医薬組成物であって、ゲル化剤及び水−溶解されたカルボン酸又はジカルボン酸塩を含む水性ゲルキャリヤーに分散された劣った溶解性の抗ウィルス性ヌクレオシド誘導体を含んで成る組成物。２．前記抗ウィルス性ヌクレオシド誘導体が、アシクロビル、ビダラビン、アジドチミジン及びガンシクロビルから選択される請求の範囲第１項記載の組成物。３．前記抗ウィルス性ヌクレオシド誘導体がアシクロビルである請求の範囲第１項記載の組成物。４．前記カルボン酸塩が、リノレエート、エライデート、パルミテート、ミリステート又はオレエートから成る群から選択される請求の範囲第１項記載の組成物。５．前記ジカルボン酸塩が、マロネート、スクシネート、アジペート、ピメラート、スレエート、フメラート、又はアゼラートから成る群から選択される請求の範囲第１項記載の組成物。６．前記カルボン酸塩がアルカリオレエートである請求の範囲第１項記載の組成物。７．前記塩と共にカルボン酸又はジカルボン酸をさらに含んで成る請求の範囲第１項記載の組成物。８．ポリヒドロキシ化合物をさらに含んで成る請求の範囲第１項記載の組成物。９．前記ポリヒドロキシ化合物が、グリセリン、プロピレングリコール及びポリエチレングリコールから選択される請求の範囲第８項記載の組成物。 10．アルカリオレエート0.1〜30％、アシクロビル0.5〜20％、プロピレングリコール０〜70％、グリセリン０〜50％及びゲル化剤0.1〜５％を含んで成る請求の範囲第１項記載の組成物。 11．アシクロビル、ナトリウムオレエート、メソセールＫ、ニパジン、ニパゾール、プロピレングリコール、クエン酸溶液及び精製水を含んで成る請求の範囲第１項記載の組成物。