JPH0912570A - β−ノニルヒドロキサム酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】本発明は、優れたゼラチナーゼ阻害活性を有
し、制癌剤、血管新生抑制剤、癌浸潤抑制剤又は癌転移
抑制剤として有用である化合物を提供することを目的と
する。 【解決手段】一般式 【化１】 ［式中、Ｒ¹ は２−チエニル；Ｒ² はアルキル、シクロ
アルキル−アルキル又はアラルキル；Ｒ³ は下記Ａ群の
置換基で置換可のアルキル基；Ｒ⁴ はＨ、あるいは、Ｒ
³ 、Ｒ⁴ 及びＮが一緒になってヘテロシクリル（下記Ｂ
群の置換基で置換可）］で示される化合物。 ［Ａ群］ＯＨ、ＮＨ₂ 、ＣＯＯＨ、アミノカルボニル、
フェニル等 ［Ｂ群］ＯＨ，ＨＯ−アルキル等

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、優れたゼラチナー
ゼ阻害活性を有し、制癌剤、血管新生抑制剤、癌浸潤抑
制剤又は癌転移抑制剤として有用な新規なヒドロキサム
酸誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】マトリックスメタロプロティナーゼは結
合組織などを構成する蛋白成分を分解する酵素である。
これに属するゼラチナーゼは、基底膜の主要構成成分で
あるIV型コラーゲンを分解する。また、ゼラチナーゼ
は、癌組織中で血管が新生される際や癌が転移する際
に、その酵素の発現量が上昇したり、その活性化が起こ
る。このことが、癌細胞が正常組織の細胞の基底膜を破
壊するのに重要な役割を果たしていると言われている(W
illiam G. Stetler-Stevenson, Sadie Aznavoorian,and
Lance A. Liotta ; Annual Review of Cell Biology,
vol. 9, 541-573 (1993) ) 。

【０００３】従って、ゼラチナーゼ阻害剤は、癌組織で
の血管新生や癌の転移を抑制する薬と期待され、癌疾患
の予防治療に有用であると考えられる。

【０００４】ゼラチナーゼ阻害剤に関して、これまで多
くの化合物が報告されており、その概略は、Nigel R.
A. Beeley, Phillip R. J. Ansell, and Andrew J. P.
Docherty によるCurr. Opin. Ther. Patents, vol 4, 7
-16 (1994) に記載されている。また、ヒドロキサム酸
誘導体がゼラチナーゼと類似の機能を有するコラゲナー
ゼやストロメライシンの阻害剤として報告されている
（EP-0574758, EP-0575844, GB-2268933, GB-2268934
等）。

【０００５】これら阻害剤のうち、WO 90/05719 に記載
されている［［４−ヒドロキシアミノ−２Ｒ−イソブチ
ル−３Ｓ−（チオフェンチオメチル）サクシニル］−Ｌ
−フェニルアラニン］−メチルアミドは、in vivo 試験
において制癌作用並びに癌転移阻害作用を示すことが明
らかにされている(X. Wang, X. Fu, P. D. Brown, M.J.
Crimmin, and R. M. Hoffman, Cancer Res., vol 54,
4726-4728 (1994) )。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、さらに
優れたゼラチナーゼ阻害活性を有する誘導体の合成とそ
の薬理活性について、鋭意研究を行った結果、ゼラチナ
ーゼに対し強力で選択的な阻害作用を有する化合物とし
てヒドロキサム酸のβ位にノニル基を有する誘導体を見
出した。

【０００７】本発明で見出された化合物は、前述の
［［４−ヒドロキシアミノ−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−
（チオフェンチオメチル）サクシニル］−Ｌ−フェニル
アラニン］−メチルアミドより極めて優れたゼラチナー
ゼ阻害作用を有するだけでなく、標的酵素に対する高い
選択性を有することが明らかになった。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明の新規なヒドロキ
サム酸誘導体は、一般式

【０００９】

【化２】

【００１０】［式中、Ｒ¹ は２−チエニル基を示し、Ｒ
² は炭素数１乃至４個のアルキル基、炭素数４乃至１２
個のシクロアルキル−アルキル基又は炭素数７乃至１４
個のアラルキル基を示し、Ｒ³ 及びＲ⁴ はそれぞれＲ³
が下記Ａ群から選択される１乃至６個の置換基で置換さ
れていてもよい炭素数１乃至４個のアルキル基を示し、
Ｒ⁴ が水素原子を示すか、あるいは、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 及びそ
れらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロシクリル
基（下記Ｂ群から選択される置換基で置換されていても
よい）を示す。］で示される化合物及びその塩である。

【００１１】［Ａ群］保護されていてもよい水酸基、保
護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいカ
ルボキシル基、アミノカルボニル基、フェニル基。 ［Ｂ群］保護されていてもよい水酸基、保護されていて
もよいヒドロキシアルキル基。上記一般式（１）におい
て、Ｒ² の「炭素数１乃至４個のアルキル基」として
は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブ
チル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチル基があげられ、
好適にはｔ−ブチル基である。

【００１２】Ｒ² の「炭素数４乃至１２個のシクロアル
キル−アルキル基」としては、シクロプロピルメチル、
シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロブ
チルエチル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエ
チル、シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルメチ
ル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロピル、
シクロヘキシルブチル、シクロヘプチルメチル、シクロ
ヘプチルエチル、シクロオクチルメチル、シクロオクチ
ルエチル基等があげられ、好適にはシクロヘキシルメチ
ル基である。

【００１３】Ｒ² の「炭素数７乃至１４個のアラルキル
基」としては、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル
基等及びこれらの芳香環上にメチル、エチル等のアルキ
ル基やメトキシ、エトキシ等のアルコキシ基のような置
換基をする前述の基があげられ、好適には無置換のベン
ジル基である。

【００１４】Ｒ² 全体として、好適なものは、ｔ−ブチ
ル、シクロヘキシルメチル、ベンジル基であり、さらに
好適にはｔ−ブチル基である。

【００１５】Ｒ³ の「下記Ａ群から選択される１乃至６
個の置換基で置換されていてもよい炭素数１乃至４個の
アルキル基」の「炭素数１乃至４個のアルキル基」とし
ては、Ｒ² の「炭素数１乃至４個のアルキル基」につい
てあげられたものと同様のものがあげられ、好適にはエ
チル、イソプロピル、ｔ−ブチル基であり、さらに好適
には、イソプロピル、ｔ−ブチル基である。

【００１６】Ｒ³ の「下記Ａ群から選択される１乃至６
個の置換基で置換されていてもよい炭素数１乃至４個の
アルキル基」の置換基であるＡ群の「保護されていても
よい水酸基」の保護基としては、例えば、メチル、エチ
ル等のアルキル基、ホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイ
ル、バレリル、イソバレリル、オクタノイル、ラウロイ
ル、ミリストイル、トリデカノイル、パルミトイル、ス
テアロイルのようなアルキルカルボニル基、メトキシア
セチルのような低級アルコキシ低級アルキルカルボニル
基、(E)-2-メチル-2- ブテノイルのような不飽和アルキ
ルカルボニル基等の脂肪族アシル基；ベンゾイル、α-
ナフトイル、β- ナフトイルのような芳香族アシル基；
テトラヒドロピラン-2- イル、3-ブロモテトラヒドロピ
ラン-2- イル、4-メトキシテトラヒドロピラン-4- イ
ル、テトラヒドロチオピラン-2- イル、4-メトキシテト
ラヒドロチオピラン-4- イルのようなテトラヒドロピラ
ニル又はテトラヒドロチオピラニル基；テトラヒドロフ
ラン-2- イル、テトラヒドロチオフラン-2- イルのよう
なテトラヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフラニル
基；トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピ
ルジメチルシリル、t-ブチルジメチルシリル、メチルジ
イソプロピルシリル、メチルジ-t- ブチルシリル、トリ
イソプロピルシリルのようなトリ低級アルキルシリル
基、ジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチルシリ
ル、ジフェニルイソプロピルシリル、フェニルジイソプ
ロピルシリルのような1 乃至2 個のアリ−ル基で置換さ
れたトリ低級アルキルシリル基等のシリル基；メトキシ
メチル、1,1-ジメチル-1- メトキシメチル、エトキシメ
チル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブト
キシメチル、t-ブトキシメチルのような低級アルコキシ
メチル基、2-メトキシエトキシメチルのような低級アル
コキシ化低級アルコキシメチル基、2,2,2-トリクロロエ
トキシメチル、ビス(2- クロロエトキシ) メチルのよう
なハロゲノ低級アルコキシメチル等のアルコキシメチル
基；1-エトキシエチル、1-( イソプロポキシ) エチルの
ような低級アルコキシ化エチル基、2,2,2-トリクロロエ
チルのようなハロゲン化エチル基等の置換エチル基；ベ
ンジル、α- ナフチルメチル、β- ナフチルメチル、ジ
フェニルメチル、トリフェニルメチル、α- ナフチルジ
フェニルメチル、9-アンスリルメチルのような1 乃至3
個のアリ−ル基で置換された低級アルキル基、4-メチル
ベンジル、2,4,6-トリメチルベンジル、3,4,5-トリメチ
ルベンジル、4-メトキシベンジル、4-メトキシフェニル
ジフェニルメチル、2-ニトロベンジル、4-ニトロベンジ
ル、4-クロロベンジル、4-ブロモベンジル、4-シアノベ
ンジル、メチル、ピペロニルのような低級アルキル、低
級アルコキシ、ハロゲン、シアノ基でアリ−ル環が置換
された1 乃至3 個のアリ−ル基で置換された低級アルキ
ル基等のアラルキル基；メトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、t-ブトキシカルボニル、イソブトキシカル
ボニルのような低級アルコキシカルボニル基、2,2,2-ト
リクロロエトキシカルボニル、2-トリメチルシリルエト
キシカルボニルのようなハロゲン又はトリ低級アルキル
シリル基で置換された低級アルコキシカルボニル基等の
アルコキシカルボニル基；ビニルオキシカルボニル、ア
リルオキシカルボニルのようなアルケニルオキシカルボ
ニル基；ベンジルオキシカルボニル、4-メトキシベンジ
ルオキシカルボニル、3,4-ジメトキシベンジルオキシカ
ルボニル、2-ニトロベンジルオキシカルボニル、4-ニト
ロベンジルオキシカルボニルのような、1 乃至2 個の低
級アルコキシ又はニトロ基でアリ−ル環が置換されてい
てもよいアラルキルオキシカルボニル基；ピバロイルオ
キシメチルオキシカルボニル基等があげられ、好適には
脂肪族アシル基（特にアセチル基）である。

【００１７】Ｒ³ の「下記Ａ群から選択される１乃至６
個の置換基で置換されていてもよい炭素数１乃至４個の
アルキル基」の置換基であるＡ群の「保護されていても
よいアミノ基」の保護基としては、通常アミノ基の保護
基として使用するものであれば限定はないが、好適に
は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イ
ソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル、イ
ソバレリル、オクタノイル、ラウロイル、ミリストイ
ル、トリデカノイル、パルミトイル、ステアロイルのよ
うなアルキルカルボニル基、クロロアセチル、ジクロロ
アセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル
のようなハロゲノ低級アルキルカルボニル基、メトキシ
アセチルのような低級アルコキシ低級アルキルカルボニ
ル基、(E)-2-メチル-2- ブテノイルのような不飽和アル
キルカルボニル基等の脂肪族アシル基；ベンゾイル、α
- ナフトイル、β- ナフトイルのようなアリ−ルカルボ
ニル基、2-ブロモベンゾイル、4-クロロベンゾイルのよ
うなハロゲノアリ−ルカルボニル基、2,4,6-トリメチル
ベンゾイル、4-トルオイルのような低級アルキル化アリ
−ルカルボニル基、4-アニソイルのような低級アルコキ
シ化アリ−ルカルボニル基、4-ニトロベンゾイル、2-ニ
トロベンゾイルのようなニトロ化アリ−ルカルボニル
基、2-( メトキシカルボニル）ベンゾイルのような低級
アルコキシカルボニル化アリ−ルカルボニル基、4-フェ
ニルベンゾイルのようなアリ−ル化アリ−ルカルボニル
基等の芳香族アシル基；メトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、t-ブトキシカルボニル、イソブトキシカル
ボニルのような低級アルコキシカルボニル基、2,2,2-ト
リクロロエトキシカルボニル、2-トリメチルシリルエト
キシカルボニルのようなハロゲン又はトリ低級アルキル
シリル基で置換された低級アルコキシカルボニル基等の
アルコキシカルボニル基；ビニルオキシカルボニル、ア
リルオキシカルボニルのようなアルケニルオキシカルボ
ニル基；ベンジルオキシカルボニル、4-メトキシベンジ
ルオキシカルボニル、3,4-ジメトキシベンジルオキシカ
ルボニル、2-ニトロベンジルオキシカルボニル、4-ニト
ロベンジルオキシカルボニルのような、1 乃至2 個の低
級アルコキシ又はニトロ基でアリ−ル環が置換されてい
てもよいアラルキルオキシカルボニル基；トリメチルシ
リル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシリ
ル、t-ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシ
リル、メチルジ-t- ブチルシリル、トリイソプロピルシ
リルのようなトリ低級アルキルシリル基、ジフェニルメ
チルシリル、ジフェニルブチルシリル、ジフェニルイソ
プロピルシリル、フェニルジイソプロピルシリルのよう
な1 乃至2 個のアリ−ル基で置換されたトリ低級アルキ
ルシリル基等のシリル基；ベンジル、フェネチル、3-フ
ェニルプロピル、α- ナフチルメチル、β- ナフチルメ
チル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、α- ナ
フチルジフェニルメチル、9-アンスリルメチルのような
1 乃至3 個のアリ−ル基で置換された低級アルキル基、
4-メチルベンジル、2,4,6-トリメチルベンジル、3,4,5-
トリメチルベンジル、4-メトキシベンジル、4-メトキシ
フェニルジフェニルメチル、2-ニトロベンジル、4-ニト
ロベンジル、4-クロロベンジル、4-ブロモベンジル、4-
シアノベンジル、4-シアノベンジルジフェニルメチル、
ビス（2-ニトロフェニル）メチル、ピペロニルのような
低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、シ
アノ基でアリ−ル環が置換された1 乃至3 個のアリ−ル
基で置換された低級アルキル基等のアラルキル基；又は
N,N-ジメチルアミノメチレン、ベンジリデン、4-メトキ
シベンジリデン、4-ニトロベンジリデン、サリシリデ
ン、5-クロロサリシリデン、ジフェニルメチレン、（5-
クロロ-2- ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンのよ
うなシッフ塩基を形成する置換されたメチレン基があげ
られ、好適には脂肪族アシル基（特にアセチル基）であ
る。

【００１８】Ｒ³ の「下記Ａ群から選択される１乃至６
個の置換基で置換されていてもよい炭素数１乃至４個の
アルキル基」の置換基であるＡ群の「保護されていても
よいカルボキシル基」の保護基としては、反応における
保護基及び生体に投与する際のプロドラッグ化のための
保護基を示し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチ
ル、ペンチル、ヘキシルのようなアルキル基；2,2,2-ト
リクロロエチル、2-ブロモエチル、2-クロロエチル、2-
フルオロエチル、2,2-ジブロモエチルのようなハロゲノ
低級アルキル基；ベンジル、フェネチル、3-フェニルプ
ロピル、α- ナフチルメチル、β- ナフチルメチル、ジ
フェニルメチル、トリフェニルメチル、α- ナフチルジ
フェニルメチル、9-アンスリルメチルのような1 乃至3
個のアリ−ル基で置換された低級アルキル基、4-メチル
ベンジル、2,4,6-トリメチルベンジル、3,4,5-トリメチ
ルベンジル、4-メトキシベンジル、4-メトキシフェニル
ジフェニルメチル、2-ニトロベンジル、4-ニトロベンジ
ル、4-クロロベンジル、4-ブロモベンジル、4-シアノベ
ンジル、4-シアノベンジルジフェニルメチル、ビス(2-
ニトロフェニル) メチル、ピペロニルのような低級アル
キル、低級アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ基で
アリ−ル環が置換された1 乃至3 個のアリ−ル基で置換
された低級アルキル基等のアラルキル基に代表される反
応における保護基並びにメトキシメチル、1,1-ジメチル
-1- メトキシメチル、エトキシメチル、n-プロポキシメ
チル、イソプロポキシメチル、n-ブトキシメチル、t-ブ
トキシメチルのような低級アルコキシメチル基、2-メト
キシエトキシメチルのような低級アルコキシ化低級アル
コキシメチル基、2,2,2-トリクロロエトキシメチル、ビ
ス(2- クロロエトキシ）メチルのようなハロゲン化低級
アルコキシメチル等のアルコキシメチル基；1-エトキシ
エチル、1-メチル-1- メトキシエチル、1-（イソプロポ
キシ）エチルのような低級アルコキシ化エチル基、2,2,
2-トリクロロエチルのようなハロゲン化エチル基、2-
（フェニルゼレニル）エチルのようなアリ−ルゼレニル
化エチル基等の置換エチル基；アセトキシメチル、プロ
ピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロ
イルオキシメチルのような脂肪族アシルオキシメチル
基；1-メトキシカルボニルオキシエチル、1-エトキシカ
ルボニルオキシエチル、1-プロポキシカルボニルオキシ
エチル、1-イソプロポキシカルボニルオキシエチル、1-
ブトキシカルボニルオキシエチル、1-イソブトキシカル
ボニルオキシエチル、1-シクロヘキシルオキシカルボニ
ルオキシエチルのような1-低級アルコキシカルボニルオ
キシエチル基；シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ
（シクロヘキシル）メチル；フタリジル基；(2- オキソ
-5- メチル-1,3- ジオキソレン-4- イル）メチル基に代
表される生体に投与する際のプロドラッグ化のための生
体内で加水分解され易いカルボキシ基の保護基があげら
れ、好適にはアルキル基（特にメチル基）である。

【００１９】Ｒ³ の「下記Ａ群から選択される１乃至６
個の置換基で置換されていてもよい炭素数１乃至４個の
アルキル基」全体としては、好適にはビス（ヒドロキシ
メチル）メチル基（すなわち、２−ヒドロキシ−１−ヒ
ドロキシメチルエチル基）、２−ヒドロキシ−１，１−
ビス（ヒドロキシメチル）エチル基である。

【００２０】Ｒ³ 、Ｒ⁴ 及びＮが一緒になって形成され
る「ヘテロシクリル基（下記Ｂ群から選択される置換基
で置換されていてもよい）」の「ヘテロシクリル基」と
しては、好適には１−ピロリジニル、１−ピペリジノ基
である。

【００２１】Ｒ³ 、Ｒ⁴ 及びＮが一緒になって形成され
る「ヘテロシクリル基（下記Ｂ群から選択される置換基
で置換されていてもよい）」の「下記Ｂ群から選択され
る置換基」である「保護されていてもよい水酸基」の
「保護基」としては、好適には脂肪族アシル基（特にア
セチル基）である。

【００２２】Ｒ³ 、Ｒ⁴ 及びＮが一緒になって形成され
る「ヘテロシクリル基（下記Ｂ群から選択される置換基
で置換されていてもよい）」の「下記Ｂ群から選択され
る置換基」である「保護されていてもよいヒドロキシア
ルキル基」の「保護基」としては、好適には脂肪族アシ
ル基（特にアセチル基）である。

【００２３】Ｒ³ 、Ｒ⁴ 及びＮが一緒になって形成され
る「ヘテロシクリル基（下記Ｂ群から選択される置換基
で置換されていてもよい）」全体としては、好適には、
２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル、２−ヒドロ
キシメチル−４−ヒドロキシピロリジニル基である。

【００２４】本発明の化合物は、塩にすることができ、
そのような塩としては、好適にはナトリウム塩、カリウ
ム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム
塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アル
ミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバル
ト塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、ｔ−
オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン
塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステ
ル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、
グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン
塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジル
エチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン
塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジル−フェネチル
アミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム
塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のよう
な有機塩等のアミン塩；弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水
素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝
酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタ
ンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エ
タンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、
ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩のよう
なアリ−ルスルホン酸塩、酢酸、りんご酸、フマ−ル酸
塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレ
イン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、
アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパ
ラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。

【００２５】又、本発明の化合物は、大気中に放置して
おくことにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水
和物となる場合があり、そのような塩も本発明に包含さ
れる。

【００２６】本発明の化合物のうち、好適なものとして
は、 ２）Ｒ¹ が２−チエニル基であり、Ｒ² が炭素数１乃至
４個のアルキル基、炭素数４乃至１２個のシクロアルキ
ル−アルキル基又は炭素数７乃至１４個のアラルキル基
であり、Ｒ³ が下記Ａ群から選択される１乃至６個の置
換基で置換されていてもよい炭素数１乃至４個のアルキ
ル基であり、Ｒ⁴ が水素原子である化合物 ［Ａ群］保護されていてもよい水酸基、保護されていて
もよいアミノ基、保護されていてもよいカルボキシル
基、アミノカルボニル基、フェニル基、 ３）Ｒ² が、ｔ−ブチル、シクロヘキシルメチル又はベ
ンジル基である化合物、 ４）Ｒ² が、ｔ−ブチル基である化合物、 ５）Ｒ³ が、水酸基又はアセトキシ基で置換された炭素
数１乃至４個のアルキル基である化合物、 ６）Ｒ³ が、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエ
チル基である化合物、 ７）Ｒ³ が、２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキ
シメチル）エチル基である化合物、 ８）Ｒ⁴ が水素原子である化合物があげられる。

【００２７】本発明に含まれる具体的な化合物を以下に
例示するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。

【００２８】

【化３】

【００２９】

【表１】 ──────────────────────────────────── 番号 ＮＲ³ Ｒ⁴ ──────────────────────────────────── １ メチルアミノ ２ ２−ヒドロキシエチルアミノ ３ ２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチルアミノ ４ ２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチルアミノ ５ １，１−ビス（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ ６ ２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−２−フェニルエチルアミノ ７ ２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ ８ ２−ヒドロキシ−１−メチルエチルアミノ ９ ４−ヒドロキシ−１−ピペリジノ １０ ２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル １１ ２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピルアミノ １２ ２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシルアミノ １３ １−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピルアミノ １４ ２−カルボキシエチルアミノ １５ ２−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシピロリジニル １６ １−フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ １７ １−アミノカルボニル−２−ヒドロキシエチルアミノ １８ ２−アセトキシ−１−（アセトキシメチル）エチルアミノ １９ ２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ ────────────────────────────────────

【００３０】

【化４】

【００３１】

【表２】 ──────────────────────────────────── ＮＲ³ Ｒ⁴ ──────────────────────────────────── ２０ ２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチルアミノ ２１ ２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチルアミノ ２２ ２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−２−フェニルエチルアミノ ２３ ２−ヒドロキシ−１−メチルエチルアミノ ２４ ２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル ２５ ２−カルボキシエチルアミノ ２６ ２−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシピロリジノ ２７ ２−アセトキシ−１−（アセトキシメチル）エチルアミノ ２８ ２−アセトキシ−１，１−ビス（アセトキシメチル）エチルアミノ ────────────────────────────────────

【００３２】

【化５】

【００３３】

【表３】 ──────────────────────────────────── ＮＲ³ Ｒ⁴ ──────────────────────────────────── ２９ ２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチルアミノ ３０ ２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル、 ３１ ２−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシピロリジノ ３２ ２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチルアミノ ３３ ２−アセトキシ−１，１−ビス（アセトキシメチル）エチルアミノ ──────────────────────────────────── 上記例示化合物中、好適なものとしては、３、４、２
０、２１、２９及び３２であり、さらに好適には、
［［４−ヒドロキシアミノ−２−（Ｒ）−ノニル−３−
（２−チエニルチオメチル）サクシニル］−Ｌ−フェニ
ルアラニン］−（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメ
チル）エチル）アミド（例示化合物番号３）、［［４−
ヒドロキシアミノ−２−（Ｒ）−ノニル−３−（２−チ
エニルチオメチル）サクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイ
シン］−（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）
エチル）アミド（例示化合物番号２０）及び［［４−ヒ
ドロキシアミノ−２−（Ｒ）−ノニル−３−（２−チエ
ニルチオメチル）サクシニル］−β−シクロヘキシルア
ラニン］−［２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキ
シメチル）エチル］アミド（例示化合物番号３２）であ
る。

【００３４】

【発明の実施の形態】以下に、本発明の化合物の製造方
法を説明する。

【００３５】本発明の化合物（１）は、下記工程表に従
い、製造することができる。

【００３６】

【化６】

【００３７】

【化７】

【００３８】

【化８】

【００３９】

【化９】

【００４０】上記工程表中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＲ⁴
は前述のものと同意義を示し、Ｘ ¹及びＸ² は脱離基
（好適にはハロゲン原子、さらに好適には塩素又は臭素
原子である）を示し、Ｘ³ はアミノ基の保護基（好適に
はｔ−ブチルオキシカルボニル基又はベンジルオキシカ
ルボニル基である）を示し、ｔＢｕはｔ−ブチル基を示
し、Ｂｎはベンジル基を示す。

【００４１】（第１工程）縮合（アミド化） 本工程は、化合物（２）及び化合物（３）（市販されて
いるか、又は、後述する方法等により製造される）から
アミド化合物を製造する工程である。

【００４２】具体的には、１）不活性溶剤中、縮合剤及
び塩基の存在下、化合物（２）に混合酸無水物とした
後、化合物（３）を反応させる方法、あるいは、２）不
活性溶剤中、塩基の存在下、化合物（２）にハロギ酸エ
ステル類又は酸ハライド類等を反応させ、化合物（３）
を反応させる方法である。

【００４３】使用される溶剤としては、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はないが、好適には、ヘキサン、ヘプタン、リグロイ
ン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼ
ン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メ
チレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロ
エタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハ
ロゲン化炭化水素類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プ
ロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル
類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエ
チレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル
類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチル
ケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン
類；ニトロエタン、ニトロベンゼンのようなニトロ化合
物類；アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニ
トリル類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド、ヘキサメチルホスホロトリアミドの
ようなアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホランの
ようなスルホキシド類があげられ、好適には、１）の場
合には、アミド類（特にジメチルホルムアミド）であ
り、２）の場合には、エーテル類（特にテトラヒドロフ
ラン）である。

【００４４】使用される縮合剤としては、通常のアミド
化に用いられるものであれば、特に限定はないが、アゾ
ジカルボン酸ジエチル−トリフェニルホスフィンのよう
なアゾジカルボン酸ジ低級アルキル−トリフェニルホス
フィン類、N-エチル-5- フェニルイソオキサゾリウム-
3'-スルホナ−トのようなN-低級アルキル-5- アリール
イソオキサゾリウム-3'-スルホナ−ト類、N ,N'-ジシク
ロヘキシルカルボジイミド(DCC) のようなN ,N'-ジシク
ロアルキルカルボジイミド類、ジ-2- ピリジルジセレニ
ドのようなジヘテロアリールジセレニド類、トリフェニ
ルホスフィンのようなトリアリールホスフィン類、p-ニ
トロベンゼンスルホニルトリアゾリドのようなアリール
スルホニルトリアゾリド類、2-クロル-1- メチルピリジ
ニウム ヨーダイドのような2-ハロ-1- 低級アルキルピ
リジニウム ハライド及びジフェニルホスホリルアジド
(DPPA)のようなジアリールホスホリルアジド類、N,N'-
カルボニルジイミダゾール(CDI) のようなイミダゾール
誘導体、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド(EDAPC) のようなカルボジイミド誘導体があ
げられ、好適には、N ,N'-ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド(DCC) のようなN,N'-ジシクロアルキルカルボジイ
ミド類である。

【００４５】使用されるハロギ酸エステルとしては、ク
ロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブ
チル、クロロギ酸ｔｅｒｔ−ブチル、ブロモギ酸メチ
ル、ブロモギ酸エチル、ブロモギ酸イソブチル、ブロモ
ギ酸ｔｅｒｔ−ブチル等があげられ、好適には、クロロ
ギ酸イソブチルである。

【００４６】使用される酸ハライド酸としては、酢酸ク
ロリド、プロピオン酸クロリド、ピバリン酸クロリド、
酢酸ブロミド、プロピオン酸ブロミド、ピバリン酸ブロ
ミド等があげられ、好適には、ピバリン酸クロリドであ
る。

【００４７】使用される塩基としては、トリエチルアミ
ン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
N-メチルモルホリン、ピリジン、4-(N,N- ジメチルアミ
ノ)ピリジン、N,N-ジメチルアニリン、N,N-ジエチルア
ニリン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0] ノナ-5- エン、1,
4-ジアザビシクロ[2.2.2] オクタン(DABCO) 、1,8-ジア
ザビシクロ[5.4.0] ウンデク- 7-エン(DBU) のような有
機塩基類があげられ、好適には、トリエチルアミン、Ｎ
−メチルモルホリンである。

【００４８】光学活性な（２）及び／又は（３）を使用
する場合には、所望により、反応液に１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾールを加えることで、反応が促進されるか
あるいは高収率で生成物を得ることができる。

【００４９】１）の場合には、反応温度は化合物、試薬
等により変化するが、通常０乃至５０℃であり、好適に
は室温であり、反応時間は化合物、試薬、反応温度等に
より変化するが、通常５乃至２４時間であり、好適には
１５乃至２０時間である。

【００５０】２）の場合には、反応温度は化合物、試薬
等により変化するが、通常−５０乃至５０℃であり、好
適には−２０乃至室温であり、反応時間は化合物、試
薬、反応温度等により変化するが、混合酸無水物の生成
段階では、通常５乃至６０分であり、好適には１０乃至
３０分であり、化合物（３）と該混合酸無水物との反応
段階では、通常５乃至２４時間であり、好適には１５乃
至２０時間である。

【００５１】反応終了後、たとえば、不溶物をろ去し、
反応液を希塩酸に注ぎ、水と混和しない溶剤、たとえば
ベンゼン、エ−テル、酢酸エチルなどで抽出し、抽出液
を水続いて飽和食塩水で洗浄後、留去することによって
得られる。

【００５２】所望により、各種クロマトあるいは再結晶
法により、単離精製することもできる。

【００５３】（第２工程）脱保護 本工程は、不活性溶剤中、第１工程で得られるアミド化
合物に含まれるエステルのベンジル基を除去して、ジカ
ルボン酸化合物を製造する工程である。

【００５４】使用される溶剤としては、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はないが、好適には、ヘキサン、ヘプタン、リグロイ
ン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；メタノ−
ル、エタノ−ル、n-プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、
n-ブタノ−ル、イソブタノ−ル、t-ブタノ−ル、イソア
ミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、
オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソル
ブ、のようなアルコ−ル類；ホルムアミド、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホス
ホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシ
ド、スルホランのようなスルホキシド類があげられ、好
適には、アルコール類（特にメタノール又はエタノール
とイソプロパノールの混合溶剤）である。

【００５５】使用される還元剤としては、パラジウム
黒、パラジウム炭素、白金、ラネ−ニッケルのような触
媒があげられ、好適には、パラジウム炭素（１０％）又
はパラジウム黒であり、パラジウム炭素（１０％）を用
いる場合には、ギ酸アンモニウムを、パラジウム黒を用
いる場合には、水素を水素源としてそれぞれ用いるのが
よい。

【００５６】反応温度は化合物、試薬等により変化する
が、通常０乃至５０℃であり、好適には室温である。

【００５７】反応時間は化合物、試薬、反応温度等によ
り変化するが、通常５分乃至１５時間であり、好適には
３０分乃至８時間である。

【００５８】反応終了後、たとえば、触媒をろ去し、ろ
液を全量の半分程度に濃縮し、そのまま、第３工程の原
料化合物の溶液として用いる。

【００５９】（第３工程）α−メチレンカルボン酸への
変換 本工程は、第２工程で得られるジカルボン酸化合物の溶
液に、塩基及びホルムアルデヒド水溶液（１０％）を加
えて、反応させ、化合物（４）を製造する工程である。

【００６０】使用される溶剤は、第２工程で用いたもの
をそのまま若しくは適宜エタノールを加えて用いる。

【００６１】使用される塩基としては、トリエチルアミ
ン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
N-メチルモルホリン、ピリジン、ピペリジン、4-(N,N-
ジメチルアミノ) ピリジン、N,N-ジメチルアニリン、N,
N-ジエチルアニリン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0] ノナ
-5- エン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2] オクタン(DABC
O) 、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0] ウンデク- 7-エン(DB
U) のような有機塩基類があげられ、好適には、ピペリ
ジンである。

【００６２】反応温度は化合物、試薬等により変化する
が、通常０乃至１００℃であり、好適には室温乃至８０
℃程度である。

【００６３】反応時間は化合物、試薬、反応温度等によ
り変化するが、通常１乃至２４時間であり、好適には２
乃至２０時間である。

【００６４】反応終了後、たとえば、溶剤を留去し、反
応液に５％クエン酸水溶液に注ぎ、水と混和しない溶
剤、たとえばベンゼン、エ−テル、酢酸エチルなどで抽
出し、抽出液を炭酸カリウム水溶液で抽出し、水層を塩
酸で酸性とし、酢酸エチルで再度抽出する。酢酸エチル
層を水で洗浄し、溶剤を留去することによって得られ
る。通常、そのまま次の工程に用いる。所望により、各
種クロマトあるいは再結晶法により、単離精製すること
もできる。

【００６５】また、脂溶性が比較的高く、炭酸カリウム
水溶液で抽出されない場合には、反応液を５％硫酸水素
カリウム水溶液に注ぎ、水と混和しない溶剤、たとえば
ベンゼン、エ−テル、酢酸エチルなどで抽出し、抽出液
を濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィ−により精製す
ることもできる。

【００６６】（第４工程）マイケル付加 本工程は、不活性溶剤中、化合物（４）に、化合物Ｒ¹
ＳＨを反応させて、化合物（５）を製造する工程であ
る。

【００６７】使用される溶剤としては、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はないが、好適には、ヘキサン、ヘプタン、リグロイ
ン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼ
ン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジ
エチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレン
グリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類があげ
られ、好適には、エーテル類（特に、テトラヒドロフラ
ン）である。

【００６８】反応温度は化合物、試薬等により変化する
が、通常０乃至１００℃であり、好適には４０乃至溶剤
の沸点である。

【００６９】反応時間は化合物、試薬、反応温度等によ
り変化するが、通常１乃至２４時間であり、好適には５
乃至１０時間である。

【００７０】反応終了後、たとえば、反応液を５％硫酸
水素カリウム水に注ぎ、水と混和しない溶剤、たとえば
ベンゼン、エ−テル、酢酸エチルなどで抽出し、抽出液
より溶剤を留去することによって得られる。

【００７１】所望により、各種クロマトあるいは再結晶
法により、単離精製することもできる。

【００７２】（第５工程）アミド化 本工程は、不活性溶剤中、縮合剤及び塩基の存在下、化
合物（５）に、ヒドロキシルアミン又はＯ−（ｔ−ブチ
ルジメチルシリル）ヒドロキシルアミンを反応させて、
本発明の化合物（１）を製造する工程である。

【００７３】使用される溶剤としては、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はないが、好適には、ヘキサン、ヘプタン、リグロイ
ン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼ
ン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メ
チレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロ
エタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハ
ロゲン化炭化水素類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プ
ロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル
類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエ
チレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル
類；ニトロエタン、ニトロベンゼンのようなニトロ化合
物類；アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニ
トリル類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド、ヘキサメチルホスホロトリアミドの
ようなアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホランの
ようなスルホキシド類があげられ、好適には、ジメチル
ホルムアミド、又はジメチルホルムアミド及びジクロロ
メタンの混合溶剤である。

【００７４】使用される縮合剤としては、通常のアミド
化に用いられるものであれば、特に限定はないが、アゾ
ジカルボン酸ジエチル−トリフェニルホスフィンのよう
なアゾジカルボン酸ジ低級アルキル−トリフェニルホス
フィン類、N-エチル-5- フェニルイソオキサゾリウム-
3'-スルホナ−トのようなN-低級アルキル-5- アリール
イソオキサゾリウム-3'-スルホナ−ト類、N ,N'-ジシク
ロヘキシルカルボジイミド(DCC) のようなN ,N'-ジシク
ロアルキルカルボジイミド類、ジ-2- ピリジルジセレニ
ドのようなジヘテロアリールジセレニド類、トリフェニ
ルホスフィンのようなトリアリールホスフィン類、p-ニ
トロベンゼンスルホニルトリアゾリドのようなアリール
スルホニルトリアゾリド類、2-クロル-1- メチルピリジ
ニウム ヨーダイドのような2-ハロ-1- 低級アルキルピ
リジニウム ハライド及びジフェニルホスホリルアジド
(DPPA)のようなジアリールホスホリルアジド類、N,N'-
カルボニルジイミダゾール(CDI) のようなイミダゾール
誘導体、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド(EDAPC) のようなカルボジイミド誘導体があ
げられ、好適には、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミド(EDAPC) のような不溶物を副生し
ないものである。

【００７５】使用される塩基としては、トリエチルアミ
ン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
N-メチルモルホリン、ピリジン、4-(N,N- ジメチルアミ
ノ)ピリジン、N,N-ジメチルアニリン、N,N-ジエチルア
ニリン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0] ノナ-5- エン、1,
4-ジアザビシクロ[2.2.2] オクタン(DABCO) 、1,8-ジア
ザビシクロ[5.4.0] ウンデク- 7-エン(DBU) のような有
機塩基類があげられ、好適には、Ｎ−メチルモルホリン
である。

【００７６】光学活性な（２）及び／又は（３）を使用
する場合には、所望により、反応液に１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾールを加えることで、反応が促進されるか
あるいは高収率で生成物を得ることができる。

【００７７】ヒドロキルシアミン塩酸塩は、他の試薬と
同時に加えてもよいが、０乃至１０℃で他の試薬を加
え、１時間後に塩基とともに加えることもでき、また、
Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）ヒドロキシルアミン
を用いる場合にも、同様に他の試薬を加えた１時間後
に、該アミンを加えることができる。

【００７８】反応温度は化合物、試薬等により変化する
が、通常−２０乃至４０℃であり、好適には０乃至１０
℃である。

【００７９】反応時間は化合物、試薬、反応温度等によ
り変化するが、ヒドロキシルアミンを用いる場合には、
ヒドロキシルアミンを加えた後、通常３０分乃至５時間
であり、好適に１乃至２時間であり、Ｏ−（ｔ−ブチル
ジメチルシリル）ヒドロキシルアミンを用いる場合に
は、Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）ヒドロキシルア
ミンを加えた後、通常１０乃至３６時間であり、好適に
は１２乃至２４時間である。

【００８０】反応終了後、たとえば、反応液をジエチル
エーテル及び水の混合液に注ぎ析出物をろ取することに
より得られる。所望により、各種クロマトあるいは再結
晶法により精製する。

【００８１】また、Ｒ³ が一般式中のＡ群に含まれる保
護されていてもよい水酸基（保護基としては、好適には
アシル基）を有する場合には、さらに、その保護基を脱
保護することにより、本発明の化合物を製造することも
できる。

【００８２】保護基の除去は、通常に行われる方法を用
いることができるが、例えば、保護基がアシル基の場合
には、塩基を用いて行うことができ、メタノール中、炭
酸カリウムを用いるのが好適である。

【００８３】さらに、Ｒ³ が一般式中のＡ群に含まれる
保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよい
カルボキシル基を有する場合、または、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 及び
それらが結合する窒素原子と一緒になって形成するヘテ
ロシクリル基が、前述のＢ群に示される保護されていて
もよい水酸基、保護されていてもよいヒドロキシアルキ
ル基を有する場合にも、さらに、その保護基を、常法に
より、脱保護することにより、本発明の化合物を製造す
ることもできる。

【００８４】（第６工程）不斉化を誘導する補助基の導
入 本工程は、不活性溶剤中、塩基の存在下、４−（Ｒ）−
ベンジル−２−オキサゾリジノンに化合物（６）を反応
させて、化合物（７）を製造する工程である。使用され
る溶剤としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度
溶解するものであれば特に限定はないが、ヘキサン、ヘ
プタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化
水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族
炭化水素類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタ
ン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ
−テル類があげられ、好適には、テトラヒドロフランで
ある。

【００８５】使用される塩基としては、ブチルリチウム
が好適である。

【００８６】溶剤に加える試薬等の順序は、４−（Ｒ）
−ベンジル−２−オキサゾリジノンに塩基を加え、その
あと１０乃至３０分後に化合物（６）を加える。

【００８７】反応温度は化合物、試薬等により変化する
が、通常−１００乃至−５０℃である。

【００８８】反応時間は化合物、試薬、反応温度等によ
り変化するが、化合物（６）を反応液に加えた後、通常
３０分乃至５時間であり、好適には１乃至２時間であ
る。

【００８９】反応終了後、たとえば、不溶物をろ去し、
溶剤を留去し、反応液を水に注ぎ、水と混和しない溶
剤、たとえばベンゼン、エ−テル、酢酸エチルなどで抽
出し、抽出液より溶剤を留去することによって得られる
ものを、通常、そのまま次の工程に用いる。所望によ
り、各種クロマトあるいは再結晶法により、単離精製す
ることもできる。

【００９０】（第７工程）ハロゲンの導入 本工程は、不活性溶剤中、ルイス酸及び塩基の存在下、
第６工程で得られるアミド化合物に、ハロゲン化剤を反
応させ、化合物（８）を製造する工程である。使用され
る溶剤としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度
溶解するものであれば特に限定はないが、ヘキサン、ヘ
プタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化
水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族
炭化水素類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタ
ン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ
−テル類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭
素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼ
ンのようなハロゲン化炭化水素類があげられ、好適に
は、ハロゲン化炭化水素類（特にメチレンクロリド）で
ある。

【００９１】使用されるハロゲン化剤としては、好適に
は、Ｎ−ブロモコハク酸イミドである。

【００９２】使用されるルイス酸及び塩基の組み合わせ
としては、ジブチルボロントリフレートとトリエチルア
ミンやジイソプロピルエチルアミンのような有機アミン
の組み合わせが好適である。

【００９３】また、塩基としてリチウムイソプロピルア
ミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキ
サメチルジシラジドを使用する場合には、ルイス酸を使
用せずに反応を行うことができる。

【００９４】反応温度は化合物、試薬等により変化する
が、原料化合物を塩基及びジブチルボロントリフレート
で活性化する場合には、両試薬を加える際、−７８℃に
し、その後放冷して０℃にする。その溶液へ、Ｎ−ブロ
モコハク酸イミドを加える際は、再び−７８℃にし、同
温度で反応する。

【００９５】反応時間は化合物、試薬、反応温度等によ
り変化するが、活性化の段階には通常３０乃至１２０
分、ブロム化の段階には好適には３０乃至６０分であ
る。

【００９６】反応終了後、たとえば、反応液を硫酸水素
カリウム水に注ぎ、水と混和しない溶剤、たとえばベン
ゼン、エ−テル、酢酸エチルなどで抽出し、抽出液を亜
硫酸水素カリウム水で洗浄し、溶剤を留去することによ
って得られる。

【００９７】所望により、各種クロマトあるいは再結晶
法により、単離精製することもできる。

【００９８】（第８工程）不斉化を誘導する補助基の除
去 本工程は、不活性溶剤中、塩基の存在下、化合物（８）
を加水分解し、化合物（９）を製造する工程である。

【００９９】使用される溶剤としては、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はないが、メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭
素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼ
ンのようなハロゲン化炭化水素類ジエチルエ−テル、ジ
イソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチル
エーテルのようなエ−テル類並びにこれらと水との混合
溶剤があげられ、好適には、エーテル類（特にテトラヒ
ドロフラン）と水の混合溶剤である。

【０１００】使用される塩基のうち、好適なものとして
は、水酸化リチウムであり、所望により、過酸化水素水
を併用して、反応を行うこともできる。

【０１０１】反応温度は化合物、試薬等により変化する
が、通常−２０乃至４０℃であり、好適には、０乃至１
０℃である。

【０１０２】反応時間は化合物、試薬、反応温度等によ
り変化するが、通常３０分乃至５時間であり、好適には
１乃至２時間である。

【０１０３】反応終了後、たとえば、反応液を１Ｎ塩酸
で中和し、濃縮後、反応液を０．５Ｎ塩酸に注ぎ、水と
混和しない溶剤、たとえばベンゼン、エ−テル、酢酸エ
チルなどで抽出し、水で洗浄後、抽出液より溶剤を留去
することによって得られる。所望により、各種クロマト
あるいは再結晶法により、単離精製することもできる。

【０１０４】（第９工程）エステル化 本工程は、不活性溶剤中、酸触媒の存在下、化合物
（９）に、イソブテンを反応させて、エステル化合物
（１０）である工程である。

【０１０５】使用される溶剤としては、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はないが、好適には、ヘキサン、ヘプタン、リグロイ
ン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼ
ン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メ
チレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロ
エタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハ
ロゲン化炭化水素類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピ
ルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメト
キシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルの
ようなエ−テル類があげられ、好適には、ハロゲン化炭
化水素類（特にジクロロメタン）である。

【０１０６】使用される酸触媒としては、通常の反応に
おいて酸触媒として使用されるものであれば特に限定は
ないが、好適には塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、
燐酸のような無機酸であり、更に好適には硫酸である。

【０１０７】反応温度は化合物、試薬等により変化する
が、試薬を加える際は−４０℃乃至−２０℃であり、反
応は通常−２０乃至４０℃であり、好適には、０乃至２
５℃である。

【０１０８】反応時間は化合物、試薬、反応温度等によ
り変化するが、通常５乃至２４時間である。

【０１０９】反応終了後、たとえば、反応液を飽和炭酸
水素ナトリウム水に注ぎ、水と混和しない溶剤、たとえ
ばベンゼン、エ−テル、酢酸エチルなどで抽出し、抽出
液を水、飽和食塩水で洗浄し、溶剤を留去することによ
って得られる。

【０１１０】所望により、各種クロマトあるいは再結晶
法により、単離精製することもできる。

【０１１１】（第１０工程）アルキル化（マロン酸ジエ
ステルの導入） 本工程は、不活性溶剤中、塩基の存在下、化合物（１
０）に、マロン酸ジベンジルエステルを反応させて、化
合物（１１）を製造する工程である。

【０１１２】使用される溶剤としては、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はないが、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香
族炭化水素類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエ
タン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのような
エ−テル類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホロトリアミド
のようなアミド類があげられ、好適には、ジメチルホル
ムアミドがあげられる。

【０１１３】使用される塩基としては、好適には水素化
リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのような
アルカリ金属水素化物類又はカリウムｔ−ブトキシドの
ようなアルカリ金属アルコキシド類であり、特に水素化
ナトリウム及びカリウムｔ−ブトキシドである。

【０１１４】反応温度は化合物、試薬等により変化する
が、通常−２０℃乃至４０℃であり、好適には０乃至室
温である。

【０１１５】反応時間は化合物、試薬、反応温度等によ
り変化するが、マロン酸ジベンジルエステルを水素化ナ
トリウムでナトリウム塩にする場合又はカリウムｔ−ブ
トキシドでカリウム塩にする場合は通常５乃至２０分で
あり、化合物（１０）を加えて反応する際には室温で１
０乃至２０時間である。

【０１１６】反応終了後、たとえば、反応液を０．５Ｎ
塩酸に注ぎ、水と混和しない溶剤、たとえばジクロロメ
タン、エ−テル、酢酸エチルなどで抽出し、抽出液を飽
和食塩水で洗浄後、溶剤を留去することによって得られ
る。

【０１１７】所望により、各種クロマトあるいは再結晶
法により、単離精製することもできる。

【０１１８】（第１１工程）脱ｔ−ブチル化 本工程は、不活性溶剤中、酸触媒を用いて、化合物（１
１）を加水分解し、化合物（１）を製造するための重要
中間体である化合物（２）を製造する工程である。

【０１１９】使用される溶剤としては、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はないが、メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭
素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼ
ンのようなハロゲン化炭化水素類（特にメチレンクロリ
ド）が好適である。

【０１２０】使用される酸触媒としては、通常の反応に
おいて酸触媒として使用されるものであれば特に限定は
ないが、好適には塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、
燐酸のような無機酸又は酢酸、蟻酸、蓚酸、メタンスル
ホン酸、パラトルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、
トリフルオロメタンスルホン酸のような有機酸等のブレ
ンステッド酸であり、更に好適にはトリフルオロ酢酸で
ある。

【０１２１】反応温度は化合物、試薬等により変化する
が、通常０℃乃至４０℃であり、好適には、室温であ
る。

【０１２２】反応時間は化合物、試薬、反応温度等によ
り変化するが、通常１乃至５時間である。

【０１２３】反応終了後、たとえば、反応液にトルエン
を加え、溶剤を濃縮し、析出する結晶をろ取することに
より得られる。

【０１２４】所望により、各種クロマトあるいは再結晶
法により、単離精製することもできる。

【０１２５】（第１２工程）縮合（アミド化） 本工程は、不活性溶剤中、縮合剤及び塩基の存在下、化
合物（１２）に、化合物（１３）を反応させて、アミド
化合物を製造する工程である。

【０１２６】なお、本工程は、第１工程と同様にして行
うことができる。

【０１２７】（第１３工程）保護基の除去 本工程は、不活性溶剤中、化合物（１４）に、保護基の
除去剤を反応させて、化合物（３）を製造する工程であ
る。

【０１２８】保護基の除去は、通常行われる方法で行う
ことができるが、保護基がｔ−ブトキシカルボニル基の
場合には、例えば、酸で処理することにより除去するこ
とができる。

【０１２９】使用される酸としては、通常酸として使用
されるもので、反応を阻害しないものであれば特に限定
はないが、好適には、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸
のような無機酸、トリフルオロ酢酸のような有機酸が用
いられる。

【０１３０】使用される溶媒としては、通常の反応に使
用されるものであれば特に限定はなく、メチレンクロリ
ド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ−テル類等の有
機溶媒が好適である。

【０１３１】反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒
及び使用される酸若しくは塩基等により異なり、特に限
定はないが、通常は０乃至５０℃で、1 乃至１０時間実
施される。

【０１３２】保護基がベンジルオキシカルボニル基の場
合には、通常、溶媒中で、還元剤と接触させることによ
り（好適には、触媒下に常温にて接触還元）除去する方
法が好適である。

【０１３３】接触還元による除去において使用される溶
媒としては、本反応に関与しないものであれば特に限定
はないが、メタノ−ル、エタノ−ル、イソプロパノ−ル
のようなアルコ−ル類、ジエチルエ−テル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンのようなエ−テル類、トルエン、
ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ヘキサ
ン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類、酢酸エ
チル、酢酸プロピルのようなエステル類、酢酸のような
脂肪酸類又はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒が好適
である。

【０１３４】使用される触媒としては、通常、接触還元
反応に使用されるものであれば、特に限定はないが、好
適には、パラジウム炭素、ラネ−ニッケル、酸化白金、
白金黒、ロジウム−酸化アルミニウム、トリフェニルホ
スフィン−塩化ロジウム、パラジウム−硫酸バリウムが
用いられる。圧力は、特に限定はないが、通常１乃至１
０気圧で行なわれる。反応温度及び反応時間は、出発物
質、溶媒及び触媒の種類等により異なるが、通常、０乃
至１００℃で、５分乃至２４時間実施される。

【０１３５】本発明の化合物を、血管新生抑制剤、癌浸
潤抑制剤又は癌転移抑制剤として用いる場合、種々の形
態で投与される。その投与形態としては例えば錠剤、カ
プセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤等による経口投与
または注射剤（静脈内、筋肉内、皮下）、点眼剤、座剤
等による非経口投与を挙げることができる。これらの各
種製剤は、常法にしたがって主薬に賦形剤、結合剤、崩
壊剤、潤沢剤、矯味矯臭剤、溶解補助剤、懸濁剤、コー
ティング剤等既知の医薬製剤技術分野において通常使用
しうる既知の補助剤を用いて製剤化することができる。
その使用量は症状、年齢、体重、投与方法および剤形等
によって異なるが通常は成人に対して１日50 mg 乃至10
00 mg を投与することができる。

【０１３６】以下に具体的に製剤例を示す。

【０１３７】（製剤例１）（ハ−ドカプセル剤） 標準二分式ハ−ドゼラチンカプセルの各々に、100 mgの
粉末状の実施例１の化合物、150 mgのラクト−ス、50 m
g のセルロ−ス及び6 mgのステアリン酸マグネシウムを
充填することにより、単位カプセルを製造し、洗浄後、
乾燥する。

【０１３８】（製剤例２）（錠剤） 常法に従って、100 mgの実施例１の化合物、0.2 mgのコ
ロイド性二酸化珪素、5 mgのステアリン酸マグネシウ
ム、275 mgの微結晶性セルロ−ス、11 mg のデンプン及
び98.8 mg のラクト−スを用いて製造する。

【０１３９】尚、所望により、剤皮を塗布する。

【０１４０】（製剤例３）（注射剤） 1.5 重量% の実施例１の化合物を、10容量% のプロピレ
ングリコ−ル中で撹拌し、次いで、注射用水で一定容量
にした後、滅菌して製造する。

【０１４１】（製剤例４）（懸濁剤） 5 ml中に、100 mgの微粉化した実施例１の化合物、100
mgのナトリウムカルボキシメチルセルロ−ス、5 mgの安
息香酸ナトリウム、1.0 g のソルビト−ル溶液(日本薬
局方) 及び0.025 mlのバニリンを含有するように製造す
る。

【０１４２】

【試験例】

（試験例１）ゼラチナーゼＢに対する阻害活性 ゼラチナーゼ活性は、Tanzawa ら（J.Antibiotics, Vo
l.45 1733-1737)の方法に従って、測定した。

【０１４３】すなわち、ゼラチナーゼＢはヒトフィブロ
ザルコーマ細胞のＴＮＦα添加無血清培養液より調製し
たものを、また、基質はラット尾より調製したＩ型コラ
ーゲンを放射性同位元素で標識した後に熱変性によりゼ
ラチン化したものを用いて、ゼラチンの切断を計測する
ことにより測定した。

【０１４４】

【表４】 化合物Ａは、国際公開 ＷＯ９０／０５７１９に記載さ
れた化合物であり、その構造は下記の通りである。

【０１４５】

【化１０】

【０１４６】本発明の化合物は、国際公開 ＷＯ９０／
０５７１９に記載された化合物に構造が極めて近似して
いるが、そのゼラチナーゼＢ阻害活性は予期せぬほど強
いものであった。

【０１４７】

【実施例】

（実施例１）［［４−ヒドロキシアミノ−２−（Ｒ）−ノニル−３−
（Ｓ）−（２−チエニルチオメチル）サクシニル］−Ｌ
−フェニルアラニン］−メチルアミド （例示化合物番号１）参考例９で得られた［［４−ヒド
ロキシ−２−（Ｒ）−ノニル−３−（Ｓ）−（２−チエ
ニルチオメチル）サクシニル］−Ｌ−フェニルアラニ
ン］−メチルアミド（554mg)をジメチルホルムアミド−
ジクロロメタン（１：１，24ml）の混合溶媒に溶解し、
０℃にて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（172mg)，
Ｎ−メチルモルホリン（140 μl)，１−（３−ジメチル
アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
（248mg)を順次加え、同温にて１時間攪拌した。次いで
この中へヒドロキシルアミン塩酸塩（115mg)及びＮ−メ
チルモルホリン(180μl)を溶解したジメチルホルムアミ
ド（3.5ml)溶液を、０℃にて加え、更に１時間攪拌し
た。反応液をジエチルエーテル−水（１：１，300ml)に
注ぎ、激しく攪拌することにより析出した白色結晶をろ
取し、水−メタノールを用いて再結晶し、目的物３５８
mg (63%)を白色結晶として得た。

【０１４８】融点： ２３８〜２４０℃ 核磁気共鳴スペクトル(400MHz,DMSO-d₆,δppm) : 0.85
(3H,t,J=6.9Hz),0.95〜1.40(16H,complex),1.92(1H,dd,
J=12.8,5.8Hz), 2.12〜2.33(2H,complex),2.49(1H,m,ov
erlapped with solvent peak),2.57(3H,d,J=4.5Hz),2.7
2(1H,dd,J=13.6,11.0Hz),2.89(1H,dd,J=13.6,4.3Hz),4.
47(1H,m),6.94(1H,m),7.00(1H,m),7.05〜7.30(5H,compl
ex),7.55(1H,m),7.82(1H,dd,J=4.8,4.5Hz),8.27(1H,d.J
=8.7Hz),8.88(1H,d,J=8.7Hz),10.57(1H,d,J=1.9Hz) 赤外線吸収スペクトル(KBr pellet,cm^-1) : 3282,2923,
1638,1549 マススペクトル（FAB ） m/z : 548(M+H)⁺ 元素分析 計算値 C₂₈H₄₁N₃O₄S₂ : C,61.39% ; H,7.54% ; N,7.67% ; S,11.71% 測定値 C,61.13% ; H,7.64% ; N,7.39% ; S,11.70% 比旋光度［α］_D ²⁵ −61.0° (C ＝0.20,MeOH) （実施例２）［［４−ヒドロキシアミノ−２−（Ｒ）−ノニル−３−
（２−チエニルチオメチル）サクシニル］−Ｌ−ｔｅｒ
ｔ−ロイシン］−（２−アセトキシ−１−（アセトキシ
メチル）エチル）アミド （例示化合物番号２７） 参考例１５で得られた粗精製の［［４−ヒドロキシ−２
−（Ｒ）−ノニル−３−（２−チエニルチオメチル）サ
クシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン］−（２−アセト
キシ−１−（アセトキシメチル）エチル）アミド（1.33
g）を、窒素雰囲気下、ジメチルホルムアミド（40ml）
に溶解し、０℃にて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（420mg ）、Ｎ−メチルモルホリン（0.410ml ）、１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド塩酸塩（630mg 、Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）ヒドロキシルアミン（740mg ）を順次加え、同温に
て一晩撹袢した。反応液を５％硫酸水素カリウム水溶液
に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩
水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を減圧留去した後、得られた残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝3
0:1で溶出）を用いて精製し目的化合物970mg(71% ）を
白色粉末として得た。

【０１４９】核磁気共鳴スペクトル(270MHz, CD₃OD, δ
ppm)： 0.88(3H,t,J=6.7Hz),0.99(9H,s),1.10 〜1.39(1
5H,complex),1.46(1H,m),2.02(6H,s),2.43〜2.65(2H,co
mplex),2.80(1H,dd,J=12.8Hz,3.2Hz),3.01(1H,m),4.01
〜4.28(5H,complex),4.34(1H,m),6.96(1H,dd,J=5.3Hz,
3.6Hz),7.12(1H,d,J=3.6Hz),7.41(1H,d,J=5.3Hz) 赤外線吸収スペクトル(KBr pellet, cm^-1)： 3285,292
8,1749,1728,1676,1637 比旋光度［α］_D ²⁵ −45.7° (C=0.67, MeOH) 元素分析 計算値：C₃₁H₅₂N₃O₈S₂ : C,56.60％；H,7.81％；N,6.39％ ; S,9.75 ％ 測定値 C,56.77％；H,7.97％；N,6.32％ ; S,9.60 ％ （実施例３）［［４−ヒドロキシアミノ−２−（Ｒ）−ノニル−３−
（２−チエニルチオメチル）サクシニル］−Ｌ−ｔｅｒ
ｔ−ロイシン］−（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシ
メチル）エチル）アミド （例示化合物番号２０） 実施例２で得られた［［４−ヒドロキシアミノ−２−
（Ｒ）−ノニル−３−（２−チエニルチオメチル）サク
シニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン］−（２−アセトキ
シ−１−（アセトキシメチル）エチル）アミド（643mg
）をメタノール（60ml）に溶解し、室温にて炭酸カリ
ウム（281mg ）を加え、３０分撹袢した。反応液を５％
硫酸水素カリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を減圧留去した後、得られた固体を水−メタノール
より再結晶することにより目的化合物522mg(93% ）を白
色結晶として得た 核磁気共鳴スペクトル(270MHz, CD₃OD, δppm)： 0.89
(3H,t,J=6.7Hz),1.00(9H,s),1.17 〜1.40(15H,comple
x),1.48(1H,m),2.42 〜2.63(2H,complex),2.80(1H,m),
3.04(1H,m),3.49 〜3.66(4H,complex),3.89(1H,m),4.20
(1H,m),6.98(1H,m),7.15(1H,m),7.42(1H,m) 赤外線吸収スペクトル(KBr pellet, cm^-1) 3304,2927,1
638 比旋光度［α］_D ²⁵ -64.8°(C=0.71, MeOH) マススペクトル(FAB) m/z : 574 (M+H)⁺ 元素分析 計算値：C₂₇H₄₇N₃O₆S₂ : C,56.52％；H,8.26％；N,7.32％ ; S,11.18％ 測定値： C,56.80％；H,8.27％；N,7.22％ ; S,11.17％ （実施例４）［［４−ヒドロキシアミノ−２−（Ｒ）−ノニル−３−
（２−チエニルチオメチル）サクシニル］−Ｌ−フェニ
ルアラニン］−（２−アセトキシ−１−（アセトキシメ
チル）エチル）アミド （例示化合物番号１８） 実施例２の方法に従い、参考例２１で得られた［［４−
ヒドロキシ−２−（Ｒ）−ノニル−３−（２−チエニル
チオメチル）サクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン］−
（２−アセトキシ−１−（アセトキシメチル）エチル）
アミド（414mg）を出発原料として同様に反応及び処理
することにより目的化合物275mg （65%）を白色粉末と
して得た。

【０１５０】核磁気共鳴スペクトル(400MHz, DMSO-d₆，
δppm)： 0.85(3H,t,J=6.9Hz),0.95〜1.38(16H,comple
x),1.90(1H,m),1.99(3H,s),2.00(3H,s),2.10 〜2.30(2
H,complex),2.43(1H,t,J=12.0Hz),2.71(1H,dd,J=13.7,1
1.1Hz),2.90(1H,dd,J=13.7,4.1Hz),3.90〜 4.10(4H,com
plex),4.20(1H,m),4.55(1H,m),6.94(1H,m),7.00(1H,m),
7.05〜7.35(5H,complex),7.55(1H,m),8.11(1H,d,J=8.2H
z),8.29(1H,d,J=8.7Hz),8.88(1H,d,J=1.4Hz),10.57(1H,
d,J=1.4Hz) 融点： 189 〜191 ℃ 赤外線吸収スペクトル(KBr pellet, cm^-1)： 3284,174
8,1660,1638,1545マススヘ゜クトル (FAB) m/z : 692 (M+H)⁺ 高分解能マススペクトル(EI) m/z : 692.3016 計算値：C₃₄H₅₀N₃O₈S₂ (M+H)⁺ 692.3039 比旋光度［α］_D ²⁵ −57.0°(C=0.51, MeOH) （実施例５）［［４−ヒドロキシアミノ−２−（Ｒ）−ノニル−３−
（２−チエニルチオメチル）サクシニル］−Ｌ−フェニ
ルアラニン］−（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメ
チル）エチル）アミド （例示化合物番号３） 実施例３の方法に従い、実施例４で得られた［［４−ヒ
ドロキシアミノ−２−（Ｒ）−ノニル−３−（２−チエ
ニルチオメチル）サクシニル］−Ｌ−フェニルアラニ
ン］−（２−アセトキシ−１−（アセトキシメチル）エ
チル）アミド（159mg ）を出発原料として同様に反応及
び処理することにより得られた固体を水−メタノールよ
り再沈殿し、目的化合物132mg （94% ）を白色粉末とし
て得た。

【０１５１】核磁気共鳴スペクトル(400MHz, DMSO-d₆,
δppm): 0.85(3H,t,J=6.8Hz),0.95〜1.37(16H,comple
x),1.84(1H,dd,J=12.8,2.6Hz),2.10 〜2.28(2H,comple
x),2.37(1H,brt,J=12Hz),2.70(1H,dd,J=13.5,11.4Hz),
2.96(1H,dd,J=13.5,3.8Hz),3.15〜 3.60(4H,complex ov
erlapped with solvent peak),3.67(1H,m),4.25〜4.90
(2H,br),4.54(1H,m),6.95(1H,m),7.01(1H,m),7.10(1H,
m),7.16(2H,br,t,J=7Hz),7.26(2H,d,J=7.0Hz),7.47〜7.
60(2H,complex),8.27(1H,d,J=8.7Hz),8.75〜8.98(1H,b
r),10.57(1H,s) 融点： 204 〜206 ℃ 赤外線吸収スペクトル(KBr pellet, cm^-1)： 3283,163
5,1544 マススペクトル(FAB) m/z : 608 (M+H)⁺ 元素分析 計算値：C₃₀H₄₅N₃O₆S₂・0.8H₂O:C,57.91 ％；H,7.55％；N,6.75％;S,10.31％ 測定値： C,58.10 ％；H,7.70％；N,6.65％;S,10.41％ （実施例６）［［４−ヒドロキシアミノ−２−（Ｒ）−ノニル−３−
（２−チエニルチオメチル）サクシニル］−β−シクロ
ヘキシルアラニン］−［２−アセトキシ−１，１−ビス
（アセトキシメチル）エチル］アミド （例示化合物番号
３３） 実施例２の方法に従い、参考例２８で得られた粗精製の
［［４−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−ノニル−３−（２−
チエニルチオメチル）サクシニル］−β−シクロヘキシ
ルアラニン］−［２−アセトキシ−１，１−ビス（アセ
トキシメチル）エチル］アミド（256mg ）を出発原料と
して同様に反応及び処理することにより目的化合物217m
g （83% ）を白色粉末として得た。

【０１５２】核磁気共鳴スペクトル(CDCl₃, 270MHz, δ
ppm): 0.86(3H,t,J=6.7Hz),0.80 〜2.00(29H,complex),
2.07(9H,s),2.52 〜2.78(2H,complex),2.90(1H,dd,J=1
3.1,4.6Hz),3.10(1H,dd,J=13.1,9.7Hz),4.30 〜4.55(1
H,m,overlapped with δ 4.37and 4.46 peaks),4.37(3
H,d,J=11.4Hz),4.46(3H,d,J=11.4Hz),6.83(1H,s),6.55
(1H,dd,J=5.3,3.4Hz),7.01 〜7.18(2H,complex),7.32(1
H,dd,J=6.6,1.6Hz),8.01(1H,br.m),9.64(1H,br.s) 融点： 163 〜165 ℃ 赤外線吸収スペクトル(KBr pellet, cm^-1) 3287,1752,1
683,1633,1542 マススペクトル(FAB) m/z : 770 (M+H)⁺ 元素分析 計算値：C₃₇H₅₉N₃O₁₀S₂:C,57.71 ％；H,7.72％；N,5.46％;S,8.33 ％ 測定値： C,57.74 ％；H,7.84％；N,5.50％;S,8.42 ％ 比旋光度［α］_D ²⁵ −43.3°(C=0.29, MeOH) （実施例７）［［４−ヒドロキシアミノ−２−（Ｒ）−ノニル−３−
（２−チエニルチオメチル）サクシニル］−β−シクロ
ヘキシルアラニン］−［２−ヒドロキシ−１，１−ビス
（ヒドロキシメチル）エチル］アミド （例示化合物番号
３２） 実施例３の方法に従い、実施例６で得られた［［４−ヒ
ドロキシアミノ−２−（Ｒ）−ノニル−３−（２−チエ
ニルチオメチル）サクシニル］−β−シクロヘキシルア
ラニン］−［２−アセトキシ−１，１−ビス（アセトキ
シメチル）エチル］アミド（69.8mg）を出発原料として
同様に反応及び処理することにより得られた固体を水−
メタノールより再沈殿し、目的化合物41.9mg（72% ）を
白色粉末として得た。

【０１５３】核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl₃, δ
ppm): 0.78〜1.06(2H,complex),0.89(3H,t,J=6.7Hz),1.
08〜1.85(27H,complex),2.39〜2.54(2H,complex),2.76
(1H,dd,J=12.6,2.7Hz),2.96(1H,m),3.66(3H,d,J=11.3H
z),3.69(3H,d,J=11.3Hz),4.39(1H,dd,J=10.8,4.8Hz),6.
98(1H,dd,J=5.2,3.7Hz),7.13(1H,dd,J=3.6,1.3Hz),7.44
(1H,m) 赤外線吸収スペクトル(KBr pellet, cm^-1): 3281,1636,
1530 マススペクトル(FAB) m/z : 644 (M+H)⁺ 元素分析 計算値：C₃₁H₅₃N₃O₇S₂・0.2H₂O:C,57.50 ％;H,8.31 ％；N,6.49％;S,9.90 ％ 測定値： C,57.64 ％;H,8.33 ％；N,6.50％;S,9.62 ％ 比旋光度［α］_D ²⁵ −61.2°(C=0.26, MeOH) （参考例１）４−（Ｒ）−ベンジル−３−ウンデカノイル−２−オキ
サゾリジノン ４−（Ｒ）−ベンジル−２−オキサゾリジノン（10.17
g) を窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（280ml)に溶
解し、−７８℃に冷却した。そこへ、ｎ−ブチルリチウ
ム（1.61M ヘキサン溶液，37.5ml) を滴下し、１０分間
攪拌した。次いでウンデカノイルクロライド（13.5ml)
を加え、−７８℃で１時間攪拌した。反応液を0.1 Ｎ塩
酸に注ぎ、酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を水、
飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下留去し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：１で溶出）で精
製し、目的化合物19.41g(98%) を得た。石油エーテルよ
り再結晶し、融点４７〜４８℃の白色結晶を得た。

【０１５４】核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl₃,δpp
m) : 0.88(3H,t,J=6.9Hz),1.16〜1.47(10H,complex),1.
61〜1.78(2H,complex),2.76(1H,dd,J=13.3,9.6Hz),2.83
〜3.05(2H,complex),3.30(1H,dd,J=13.3,3.3Hz),4.10〜
4.26(2H,complex),4.67(1H,m),7.15〜7.42(5H,complex) 赤外線吸収スペクトル(KBr pellet,cm^-1) : 2923,1787,
1703,1604 マススペクトル（ＥＩ） m/z: 346(M+H)⁺ 元素分析 計算値 C₂₁H₃₁NO₃ : C,73.01% ; H,9.04% ; N,4.05% 測定値 C,72.77% ; H,9.10% ; N,4.05% （参考例２）４−（Ｒ）−ベンジル−３−（２−（Ｒ）−ブロモウン
デカノイル）−２−オキサゾリジノン 参考例１で得られた４−（Ｒ）−ベンジル−３−ウンデ
カノル−２−オキサゾリジノン（3.00g)を窒素雰囲気下
ジクロロメタン（20ml) に溶解し、−７８℃に冷却し
た。そこへジイソプロピルエチルアミン（1.82ml) ，ジ
ブチルボロントリフレート（1.0Mジクロロメタン溶液、
9.20ml）を滴下した。−７８℃にて１５分間攪拌後、０
℃に昇温し、更に７０分間攪拌した。反応液を再び−７
８℃に冷却し、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（1.86g)のジ
クロロメタン（20ml) 溶液を滴下し、更に１時間攪拌し
た。反応液を0.5 Ｎ硫酸水素カリウム水溶液に注ぎ、酢
酸エチルを加えて抽出した。有機層を0.5 Ｎ亜硫酸水素
カリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、得られ
た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン：酢酸エチル＝７：１）により精製し、目的化合物
３．５３g(96%)を無色油状物質として得た。核磁気共鳴
スペクトル(270MHz,CDCl₃,δppm) : 0.88(3H,t,J=6.6H
z),1.10〜1.60(14H,complex),1.83〜2.25(2H,complex),
2.80(1H,dd,J=13.2,9.2Hz),3.32(1H,dd,J=13.2,3.3Hz),
4.11〜4.32(2H,complex),4.74(1H,m),5.62(1H,t,J=5.6
Hz),7.18 〜7.42(5H,complex) 赤外線吸収スペクトル(liquid film,cm^-1) : 2926,178
4,1704,1605 高分解能マススペクトル（ＥＩ） m/z: 423.1390 計算値: C₂₁H₃₀NO₃ ⁷⁹Br : 423.1409(M)⁺ （参考例３）２−（Ｒ）−ブロモウンデカン酸 参考例２で得られた４−（Ｒ）−ベンジル−３−（２−
（Ｒ）−ブロモウンデカノイル）−２−オキサゾリジノ
ン（3.14g)をテトラヒドロフラン−水（３：１，160ml)
の混合溶媒に溶解し、０℃に冷却した。水酸化リチウム
一水和物（627mg)を加え、０℃で１時間攪拌した。反応
液に１Ｎ塩酸（15.0ml) を加え、減圧下約半分量まで濃
縮した後、0.5 Ｎ塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。
有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を減圧下留去後、得られた残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝
80：１次いで５：１で溶出）により精製し、目的化合物
1.94g(99%)を無色油状物質として得た。

【０１５５】核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃,δpp
m) : 0.88(3H,t,J=6.6Hz),1.10〜1.60(14H,complex),1.
80〜2.15(2H,complex),4.26(1H,m),9.60〜10.40(1H,br) 赤外線吸収スペクトル(liquid film,cm^-1) : 2925,170
0,1576 高分解能マススペクトル（ＥＩ） m/z: 265.0729 計算値: C₁₁H₂₁O₂ ⁷⁹Br : 264.0725(M)⁺ （参考例４）２−（Ｒ）−ブロモウンデカン酸ｔ−ブチルエステル 参考例３で得られた２−（Ｒ）−ブロモウンデカン酸(2
63mg) をジクロロメタン(5.0ml) に溶解し、−４０℃に
冷却した。硫酸(0.1ml) 、イソブチレン(5.0ml) を−４
０℃にて加え、密栓した。反応液を室温に昇温し、一晩
攪拌した。反応液を再び０℃に冷却した後、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルを加え抽出し
た。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル
＝60：１）で精製することにより目的化合物２９２mg(9
2%)を無色油状物質として得た。

【０１５６】核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃,δpp
m) : 0.88(3H,t,J=8.3Hz),1.15〜1.53(14H,complex),1.
48(9H,s), 1.80〜2.15(2H,complex),4.11(1H,t,J=7.3H
z) 赤外線吸収スペクトル（ｌｉｑｕｉｄ ｆｉｌｍ，ｃｍ
^−１） ： ２９２７，１７３８ 高分解能マススペクトル（ＦＡＢ，ＮａＩ ａｄｄｅｄ
） m/z: 343.1243 計算値: C₁₅H₂₉O₂ ⁷⁹BrNa : 343.1248(M)⁺ （参考例５） １）２−ベンジルオキシカルボニル−３−（Ｒ）−ｔ−
ブトキシカルボニルドデカン酸ベンジルエステル 窒素雰囲気下マロン酸ジベンジルエステル（2.06g ）を
ジメチルホルムアミド（15.0ml）に溶解し、０℃に冷却
した。水素化ナトリウム／油性（含量55% 以上, 320mg
）を加え、０℃で１０分間撹袢した。この反応液へ、
参考例４で得られた２−（Ｒ）−ブロモウンデカン酸 t
- ブチルエステル（2.32g ）のジクロロメタン溶液（1
5.0ml）を１５分間かけて滴下し、０℃にて1.5 時間撹
袢した。反応液を室温に昇温し、一晩撹袢した。反応液
を0.5 Ｎ塩酸に注ぎ、ジクロロメタンを加えて抽出し
た。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：
酢酸エチル＝ 15:1 次いで10:1で溶出）を用いて精製し
目的化合物1.09g(29%,変換収率87% ）を無色油状物質と
して得た。この際、出発原料であり２−（Ｒ）−ブロモ
ウンデカン酸 t- ブチルエステル（1.55g,67% ）を部分
回収した。なお、本参考例で得られた目的化合物の光学
純度は、光学異性体分離カラム（ダイセル化学工業
（株）、キラルパックＡＤ，0.46cmφ×25m, ヘキサ
ン：イソプロパノール＝60:1, 流速0.4ml/分, 測定波長
220nm) を用いて測定すると、約56% ee （保持時間、
Ｒ体：37.5分, Ｓ体：39.4 4分）であったが、そのまま
次の工程（参考例６の１））に使用した。

【０１５７】核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃,δpp
m) : 0.88(3H,t,J=6.7Hz),1.05〜1.55(16H,complex),1.
39(9H,s),3.03(1H,m),3.79(1H,d,J=10.5Hz),5.10(2H,d,
J=12.7Hz),5.16(2H,d,J=12.7Hz),7.20〜7.40(10H,compl
ex) 赤外線吸収スペクトル(liquid film,cm^-1) : 2920,175
2,1724 高分解能マススペクトル（FAB ） m/z: 525.3243 計算値: C₃₂H₄₅O₆ : 525.3216(M+H)⁺ ２）２−ベンジルオキシカルボニル−３−（Ｒ）−ｔ−
ブトキシカルボニルドデカン酸ベンジルエステル 窒素雰囲気下し、マロン酸ジベンジルエステル（9.39g
）をジメチルホルムアミド（120ml ）に溶解し、０℃
に冷却した。カリウムt-ブトキシド（3.68g ）を加え、
０℃で１５分間撹袢した。この反応液へ、参考例４で得
られた、２−（Ｒ）−ブロモウンデカン酸 t- ブチルエ
ステル（10.50g）のジメチルホルムアミド溶液（80ml）
を２０分間かけて滴下し、０℃にて一晩撹袢した。反応
液を５％硫酸水素カリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで
抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得
られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル ＝ 40:1 次いで12:1で溶出）
を用いて精製し目的化合物12.2g(71% ）を無色油状物質
として得た。本化合物は、参考例６の２）における出発
原料に使用した。

【０１５８】核磁気共鳴スペクトル、赤外線吸収スペク
トルは参考例５の１）を参照。

【０１５９】（参考例６） １）２−（Ｒ）−ビス（ベンジルオキシカルボニル）メ
チルウンデカン酸 参考例５の１）で得られた２−ベンジルオキシカルボニ
ル−３−（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルドデカン酸ベ
ンジルエステル（1.09g ）をジクロロメタン（10ml）に
溶解し、室温にてトリフルオロ酢酸（2.0ml ）を加え、
３時間撹袢した。反応液にトルエン（10ml）を加えた
後、減圧濃縮し、目的化合物（972mg ）を白色固体とし
て得た。本化合物は、参考例７及び参考例１３における
出発原料に使用した。

【０１６０】融点 ３６〜３８℃ 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃,δppm) : 0.88(3
H,t,J=6.7Hz),1.03〜1.45(14H,complex),1.52(2H,m),3.
18(1H,dt,J=10.2,6.5Hz),3.85(1H,d,J=10.3Hz),5.02〜
5.22(4H,complex), 7.10〜7.45(10H,complex),9.80〜1
0.40(1H,br) 赤外線吸収スペクトル(KBr pellet,cm^-1) : 2924,1758,
1725,1703 高分解能マススペクトル（FAB,NaI added ） ｍ／ｚ：
４９１．２３９１ 計算値： Ｃ_２８Ｈ_３６Ｏ_６Ｎａ ： ４９１．２４１
０（Ｍ＋Ｎａ）^＋ ２）２−（Ｒ）−ビス（ベンジルオキシカルボニル）メ
チルウンデカン酸 参考例５の２）で得られた２−ベンジルオキシカルボニ
ル−３−（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルドデカン酸ベ
ンジルエステル（9.89g ）をジクロロメタン（110ml ）
に溶解し、室温にてトリフルオロ酢酸（11.0ml）を加
え、４時間撹袢した。反応液にトルエン（100ml ）を加
えた後、減圧濃縮した。残留物に再びトルエン（100ml
）を加え、減圧濃縮後、減圧下乾燥することにより白
色固体を得た。ヘキサンより再結晶し、目的化合物4.96
g(56% ）を白色結晶として得た。本化合物は、参考例１
９及び参考例２６における出発原料に使用した。化合物
の光学純度については、参考例６の３）に示すようにメ
チルエステル体へ変換後、光学異性体分離カラムを用い
て測定した。

【０１６１】３）２−ベンジルオキシカルボニル−３−
（Ｒ）−メトキシカルボニルドデカン酸ベンジルエステ
ル （参考例６の２）で得られた２−（Ｒ）−ビス（ベンジ
ルオキシカルボニル）メチルウンデカン酸の光学純度の
決定） 参考例６の２）で得られた２−（Ｒ）−ビス（ベンジル
オキシカルボニル）メチルウンデカン酸（78.0mg）をメ
タノール−ベンゼン（3:1, 2.8ml) の混合溶媒に溶解
し、室温にてトリメチルシリルジアゾメタン（0.30ml）
を加えた。

【０１６２】１０分後、反応液を減圧留去し、得られた
残留物を分取薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（20cm×20cm, ヘキサン：酢酸エチル＝7:1 展開後、酢
酸エチルで溶出）を用いて精製し、目的化合物76.8mg
（96% ）を得た。

【０１６３】目的化合物の光学純度は、光学異性体分離
カラム（ダイセル化学工業（株）、キラルパックＡＤ，
0.46cmφ×25cm, ヘキサン：イソプロパノール＝60:1,
流速1.0ml/分, 測定波長210nm)を用いて測定することに
より、92% ee（保持時間、Ｒ体：31.4分, Ｓ体：21.4
分）であった。

【０１６４】（参考例７）［［４−ベンジルオキシ−３−ベンジルオキシカルボニ
ル−２−（Ｒ）−ノニルサクシニル］−Ｌ−フェニルア
ラニン］−メチルアミド 参考例６の１）で得られた２−（Ｒ）−（ジベンジルオ
キシカルボニル）メチルウンデカン酸(972mg) をジメチ
ルホルムアミド(9.0ml) に溶解し、０℃に冷却した。こ
こへ１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(307mg) 、Ｎ，
Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(460mg) 、Ｎ−
メチルモルホリン(250μl)、Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ
−メチルアミド(370mg) を順次加え、０℃で１０分間攪
拌の後、室温に昇温し、更に２０時間攪拌した。沈殿し
たジシクロヘキシル尿素を瀘別し、得られた瀘液を0.5
Ｎ塩酸に注ぎ、酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を
水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
３：１次いで２：１，さらに１：１）により精製し、目
的化合物７１３mg(55%) を無色結晶として得ると共に、
そのジアステレオマー２６０mg(22%) を無色結晶として
得た。

【０１６５】（目的化合物） 融点 １１６〜１１８℃（ヘキサン−酢酸エチルより再
結晶） 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃,δppm) : 0.88(3
H,t,J=6.6Hz),0.95〜1.70(16H,complex),2.66(3H,d,J=
4.6Hz),2.85(1H,m),2.97(1H,dd,J=13.9,7.9Hz),3.08(1
H,dd,J=13.9,6.6Hz),3.85(1H,d,J=9.9Hz),4.49(1H,dt,J
=6.6,7.9Hz),5.09(2H,s),5.10(1H,d,J=11.9Hz),5.16(1
H,d,J=11.9Hz),5.73(1H,m),6.50(1H,d,J=7.9Hz), 7.05
〜7.45(15H,complex) 赤外線吸収スペクトル(KBr pellet,cm^-1) : 3305,2923,
1727,1643,1545 元素分析 計算値 C₃₈H₄₈N₂O₆ : C,72.58% ; H,7.69% ; N,4.46% 測定値 C,72.37% ; H,7.5 % ; N,4.47% 比旋光度［α］_D ²⁵ ＋11.2° (Ｃ＝０．９２，ＣＨＣ
ｌ_３） （目的化合物のジアステレオマー）［［４−ベンジルオキシ−３−ベンジルオキシカルボニ
ル−２−（Ｓ）−ノニルサクシニル］−Ｌ−フェニルア
ラニン］−メチルアミド 融点１０５〜１０６℃（ヘキサン−酢酸エチルより再結
晶） 核磁気共鳴スペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ
ppm) : 0.70 〜1.55(16H,complex),0.90(3H,t,J=6.9H
z),2.62(1H,dt,J=3.3,10.6Hz),2.71(3H,d,J=4.6Hz),3.1
2(1H,dd,J=14.5,7.9Hz),3.23(1H,dd,J=14.5,5.3Hz),3.8
8(1H,d,J=11.2Hz),4.75(1H,ddd,J=8.6,7.9,5.3Hz),5.03
(1H,d,J=12.0Hz),5.09(1H,d,J=12.5Hz),5.10(1H,d,J=1
2.0Hz),5.14(1H,d,J=12.5Hz),5.78(1H,d,J=8.6Hz),6.84
(1H,m),7.10〜7.40(15H,complex) 赤外線吸収スペクトル(KBr pellet,cm^-1) : 3315,2923,
1754,1736,1660,1641 マススペクトル（ＦＡＢ）m/z: 629 (M+H)⁺ 元素分析 計算値 C₃₈H₄₈N₂O₆ : C,72.58% ; H,7.69% ; N,4.46% 測定値 C,72.43% ; H,7.67% ; N,4.52% 比旋光度［α］_D ²⁵ −0.6 ° (Ｃ＝0.99,CHCl₃) （参考例８）［［４−ヒドロキシ−３−メチレン−２−（Ｒ）−ノニ
ルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン］−メチルアミ
ド 参考例７で得られた［［４−ベンジルオキシ−３−ベン
ジルオキシカルボニル−２−（Ｒ）−ノニルサクシニ
ル］−Ｌ−フェニルアラニン］−メチルアミド(303mg)
をエタノール：イソプロピルアルコール（７：２，9.0m
l ）の混合溶媒に溶解し、その溶液に１０％パラジウム
炭素(50mg)，蟻酸アンモニウム(151mg) を順次加え，室
温で３０分間攪拌した。セライトを用いて１０％パラジ
ウム炭素を瀘別し、更に１０％パラジウム炭素をエタノ
ール(20ml)で洗浄した。得られた瀘液及び洗液を合わ
せ、減圧下約半分量まで濃縮した。室温にてこの溶液に
ピペリジン(55.0 μl)を加え、１０分間攪拌後、ホルム
アルデヒド水溶液(37%,250μl)を加え、更に一晩攪拌し
た。反応液を４５分間加熱還流後、溶媒を減圧下留去し
て得られた残渣を酢酸エチルと５％クエン酸水溶液で分
配した。有機層を１０％炭酸カリウム水溶液で３回抽出
後、水層を合わせ、６Ｎ塩酸を用いてpH２〜３とし、酢
酸エチルで３回抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより
目的化合物１８５mg(92%) を白色粉末として得た。

【０１６６】融点 １４７〜１４９℃ 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃,δppm) : 0.86(3
H,t,J=6.5Hz),1.05〜1.38(14H,complex),1.57(1H,m),1.
79(1H,m),2.70(3H,d,J=4.6Hz), 2.80〜3.08(2H,comple
x),3.66(1H,br.t,J=7.4Hz),4.83(1H,br.dt,J=8.2,7.7H
z),5.77(1H,s),6.39(1H,s),6.94〜7.30(6H,complex),8.
14(1H,d,J=8.7Hz) 赤外線吸収スペクトル(KBr pellet,cm^-1) : 3281,2925,
1695,1669,1637,1548高分解能マススペクトル（FAB ）
m/z: 417.2740 計算値: C₂₄H₃₇N₂O₄ : 417.2753(M+H)⁺ （参考例９）［［４−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−ノニル−３−（Ｓ）
−（２−チエニルチオメチル）サクシニル］−Ｌ−フェ
ニルアラニン］−メチルアミド 参考例８で得られた［［４−ヒドロキシ−３−メチレン
−２−（Ｒ）−ノニルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラ
ニン］−メチルアミド(1.49g) をテトラヒドロフラン(3
0ml)に溶解し、室温にて２−メルカプトチオフェン(5.0
ml) を加え、６時間加熱還流した。反応液を５％硫酸水
素カリウム水溶液へ注ぎ、酢酸エチルを加えて抽出し
た。得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロ
ロメタン：メタノール＝80：１、次いで20：１，さらに
10：１）により精製し目的化合物１．４０g(73%)を白色
粉末として得た。

【０１６７】融点 １８８〜１９０℃ 核磁気共鳴スペクトル(400MHz,DMSO-d₆,δppm) : 0.85
(3H,t,J=6.8Hz),0.95〜1.40(16H,complex),1.98(1H,m),
2.23〜2.45(3H,complex),2.57(3H,d,J=2.6Hz),2.72(1
H,dd,J=13.6,11.0Hz),2.81(1H,dd,J=13.6,4.2Hz),4.50
(1H,m),6.96(1H,m),7.01(1H,m),7.14〜7.32(5H,comple
x),7.58(1H,m),7.86(1H,m),8.30(1H,d,J=8.8Hz),12.5(1
H,br.) 赤外線吸収スペクトル(KBr pellet,cm^-1) : 3274,2926,
1706,1666,1634,1558 高分解能マススペクトル（FAB ） m/z: 533.2507 計算値: C₂₈H₄₁N₂O₄S₂ : 533.2508(M+H)⁺ （参考例１０）（ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシ
ン）−（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エ
チル）アミド ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン
（7.19g ）を窒素雰囲気下、無水テトラヒドロフラン
（300ml ）に溶解し、−２０℃に冷却した。この溶液に
Ｎ−メチルモルホリン（3.00ml）、クロロ蟻酸イソブチ
ル（3.50ml）を順次加え、−２０℃にて２０分間撹袢し
た。次いで、２−アミノ−１，３−プロパンジオール
（3.40g ）のジメチルホルムアミド（70ml）溶液を加
え、−２０℃にて１６時間撹袢した。反応液を 0.5Ｎ塩
酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食
塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
減圧留去した後、得られた残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝20:1
で溶出）を用いて精製し目的化合物7.20g （79% ）を得
た。 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃,δppm)： 0.98(9
H,s),3.40〜3.80(4H,complex),3.82 〜4.13(2H,comple
x),4.05(1H,d,J=9.0Hz),4.25(1H,m),4.93(1H,d,J=12.2H
z),5.10(1H,d,J=12.2Hz),6.02(1H,d,J=9,0Hz),7.15〜7.
40(6H,complex) 赤外線吸収スペクトル(liquid film, cm^-1) : 3321,170
4,1655 マススペクトル(FAB) m/z : 339 (M+H)⁺ 高分解能マススペクトル(FAB) m/z : 339.1900 計算値：C₁₇H₂₇N₂O₅ (M+H)⁺ : 339.1920 （参考例１１）（ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシ
ン）−（２−アセトキシ−１−（アセトキシメチル）エ
チル）アミド 参考例１０で得られた（ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−ｔｅｒｔ−ロイシン）−（２−ヒドロキシ−１−（ヒ
ドロキシメチル）エチル）アミド（7.13g ）をジクロロ
メタン（100ml ）に溶解し、室温にてピリジン（6.0ml
）、無水酢酸（5.0ml ）を順次加え、１７時間撹袢し
た。反応液を1 Ｎ塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。
有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩
水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減
圧留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1:1 で溶出）を用
いて精製し目的化合物8.44g （95% ）を得た。

【０１６８】核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃,δpp
m)： 1.00(9H,s),2.05(6H、s),3.93(1H,d,J=9.3Hz),4.01
〜4.18(4H,complex),4.48(1H,m),5.06(1H,d,J=12.2Hz),
5.10(1H,d,J=12.2Hz),5.61(1H,d,J=9.3Hz),6.38(1H,d,J
=8.3Hz),7.25〜7.43(5H,complex) 赤外線吸収スペクトル(liquid film, cm^-1) : 3327,174
5,1655 マススペクトル(FAB) m/z : 422 (M)⁺ 高分解能マススペクトル(FAB) m/z : 422.2052 計算値：C₂₁H₃₀N₂O₇ (M+H)⁺ : 422.2053 （参考例１２）Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−（２−アセトキシ−１−（ア
セトキシメチル）エチル）アミド 参考例１１で得られた（ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−ｔｅｒｔ−ロイシン）−（２−アセトキシ−１−（ア
セトキシメチル）エチル）アミド（4.10g ）をメタノー
ル（90ml）に溶解し、10% パラジウム炭素（300mg ）を
加えた後、水素雰囲気下１. ７時間室温にて撹袢し加水
素分解した。触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮することに
より粗精製の目的化合物を得た。得られた粗精製物は、
更に精製することなく次の工程（参考例１３）に使用し
た。

【０１６９】（参考例１３）［［４−ベンジルオキシ−３−ベンジルオキシカルボニ
ル−２−（Ｒ）−ノニルサクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−
ロイシン］−（２−アセトキシ−１−（アセトキシメチ
ル）エチル）アミド 参考例７の方法に従い、参考例６の１）で得られた２−
（Ｒ）−ビス（ベンジルオキシカルボニル）メチルウン
デカン酸（4.55g ）と参考例１２で得られた粗精製のＬ
−ｔｅｒｔ−ロイシン−（２−アセトキシ−１−（ヒド
ロキシメチル）エチル）アミドを出発原料として同様に
反応及び処理し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝ 3：1 次いで2 ：1 で溶出）
を用いて精製し目的化合物3.27g （46% ）を得た。なお
反応混合物中に含まれる目的化合物のジアステレオマー
は、このシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いた
精製操作により容易に分離することができた。

【０１７０】核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl₃,δpp
m): 0.88(3H,t,J=7.0Hz),0.97(9H,s),1.11〜1.38(16H,c
omplex),2.06(6H,s),2.92(1H,td,J=4.1Hz,9.8Hz),3.88
(1H,d,J=9.8Hz),4.02(1H,m),4.08 〜4.29(4H,complex),
4.44(1H,m),5.04〜5.20(4H,complex),5.98(1H,d,J=8.3H
z),6.46(1H,d,J=9.0Hz),7.28 〜7.35(10H,complex) 赤外線吸収スペクトル(liquid film, cm^-1): 3321,292
9,1749,1647 高分解能マススペクトル m/z : 739.4145 計算値： C₄₁H₅₉N₂O₁₀(M+H)⁺ : 739.4170 比旋光度［α］_D ²⁵ ＋11.8 (C=1.04, MeOH) （参考例１４）［［４−ヒドロキシ−３−メチレン−２−（Ｒ）−ノニ
ルサクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−（Ｎ−２−
アセトキシ−１−（アセトキシメチル）エチル）アミド 参考例１３で得られた［［４−ベンジルオキシ−３−ベ
ンジルオキシカルボニル−２−（Ｒ）−ノニルサクシニ
ル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン］−（２−アセトキシ−
１−（アセトキシメチル）エチル）アミド（3.26g ）を
メタノール（55ml）に溶解し、触媒量のパラジウム黒を
加えた後、水素雰囲気下４. ７時間室温にて撹袢し加水
素分解した。触媒を濾別し、得られた濾液を減圧下、約
半分量まで濃縮した。室温においてこの溶液にピペリジ
ン（0.550ml ）を加え１０分間撹袢後、ホルムアルデヒ
ド水溶液（37%, 2.7ml）を加え、更に一晩撹袢した。反
応液を１時間加熱還流後、溶媒を減圧留去して得られた
残渣を、酢酸エチルと５％硫酸水素カリウム水溶液で分
配した。酢酸エチルで抽出して得られた有機層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：
アセトン＝2:1 で溶出）を用いて精製し目的化合物1.42
g(61% ）を得た。

【０１７１】核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl₃, δ
ppm)：0.87(3H,t,J=6.9Hz),0.91(9H,s),1.21〜1.30(14
H,complex),1.64(1H,m),1.88(1H,m),2.05(6H,s),3.71(1
H,t,J=7.3Hz),4.07〜4.23(4H,complex),4.32(1H,d,J=9.
6Hz),4.49(1H,m),5.97(1H,s),6.44(1H,s),6.78(1H,d,J=
8.4Hz),7.82(1H,d,J=9.6Hz) 赤外線吸収スペクトル(liquid film, cm^-1) 3297,3078,
2928,1750,1698,1643 高分解能マススペクトル m/z : 527.3320 計算値： C₂₇H₄₇N₂O₈(M+H)⁺: 527.3333 （参考例１５）［［４−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−ノニル−３−（２−
チエニルチオメチル）サクシニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロ
イシン］−（２−アセトキシ−１−（アセトキシメチ
ル）エチル）アミド 参考例９の方法に従い、参考例１４で得られた［［４−
ヒドロキシ−３−メチレン−２−（Ｒ）−ノニルサクシ
ニル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン］−（２−アセトキシ
−１−（アセトキシメチル）エチル）アミド（1.42g ）
と２−メルカプトチオフェン（9.0ml ）を出発原料とし
て同様に反応及び処理することにより目的化合物1.33g
を得た。少量の不純物を含有していたが、更に精製する
ことなく次の工程（実施例２）に使用した。

【０１７２】（参考例１６）（ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン）
−（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチ
ル）アミド 参考例１０の方法（但し、Ｎ−メチルモルホリンの代わ
りにトリエチルアミンを用いた）に従い、Ｌ−フェニル
アラニン（5.00g ）を出発原料として、同様の反応及び
処理を行い、得られた白色固体をイソプロピルエーテル
−酢酸エチルより再結晶を行い、目的化合物を5.33g(86
%)を白色結晶として得た。

【０１７３】核磁気共鳴スペクトル(400MHz, DMSO-d₆，
δppm)： 2.73(1H,dd,J=13.6,10.5Hz),2.98(1H,dd,J=1
3.6,4.2Hz),3.23〜3.50(4H,complex),3.70(1H,m),4.27
(1H,ddd,J=4.2,8.8,10.5Hz),4.63(2H.br.d,J=3.7Hz),4.
94(2H,s),7.10 〜7.39(10H,complex),7.44(1H,d,J=8.8H
z),7.69(1H,d,J=9.1Hz) 赤外線吸収スペクトル(KBr pellet, cm^-1)： 3412,332
6,1698,1630,1559,1536 マススペクトル(EI) m/z : 372 (M)⁺ 高分解能マススペクトル(EI) m/z : 372.1662 計算値: C₂₀H₂₄N₂O₅(M)⁺ : 372.1685 （参考例１７）（ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン）
−（２−アセトキシ−１−（アセトキシメチル）エチ
ル）アミド 参考例１１の方法に従い、参考例１６で得られた（ベン
ジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン）−（２
−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル）アミ
ド（5.31g ）を出発原料として、同様の反応及び処理を
行うことにより、得られた白色固体をイソプロピルエー
テル−酢酸エチルより再結晶を行い、目的化合物を4.52
g(69%)を白色結晶として得た。

【０１７４】核磁気共鳴スペクトル(270MHz, CDCl₃, δ
ppm)： 2.01(6H,s),2.98(1H,dd,J=13.7Hz,7.9Hz),3.15
(1H,dd,J=13.6,6.1Hz),3.71(1H,dd,J=11.1,5.3Hz),3.92
〜4.18(3H,complex),4.36(2H,m),5.11(2H,s),5.35(1H,
m),5.95(1H,brd,J=8.4Hz),7.11 〜7.50(10H,complex) 赤外線吸収スペクトル(KBr pellet, cm^-1) 3328,3303,1
736,1696,1652 マススペクトル(EI) m/z : 456 (M)⁺ 元素分析 計算値：C₂₄H₂₈N₂O₇ : C,63.15％；H,6.18％；N,6.14％ 測定値 C,63.01％；H,6.20％；N,6.09％ （参考例１８）Ｌ−フェニルアラニン−（２−アセトキシ−１−（アセ
トキシメチル）エチル）アミド 参考例１２の方法に従い（但し、メタノールの代わりに
メタノール−テトラヒドロフランの混合溶媒（1:1, 20m
l)を用いた）、参考例１７で得られた（ベンジルオキシ
カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン）−（２−アセトキ
シ−１−（アセトキシメチル）エチル）アミド（1.50g
）を出発原料として、同様の反応及び処理により粗精
製の目的化合物を得た。得られた粗精製物は、さらに精
製することなく、次の工程（参考例１９）に使用した。

【０１７５】（参考例１９）［［４−ベンジルオキシ−３−ベンジルオキシカルボニ
ル−２−（Ｒ）−ノニルサクシニル］−Ｌ−フェニルア
ラニン］−（２−アセトキシ−１−（アセトキシメチ
ル）エチル）アミド 参考例７の方法に従い、参考例６の２）で得られた２−
（Ｒ）−ビス（ベンジルオキシカルボニル）メチルウン
デカン酸（1.50g ）と参考例１８で得られたＬ−フェニ
ルアラニン−（２−アセトキシ−１−（ヒドロキシメチ
ル）エチル）アミドを出発原料として同様の反応及び処
理を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム：メタノール ＝45:1で溶出）を用いて精製
し、さらにヘキサン−酢酸エチルより再結晶を行い、目
的化合物2.04g （82% ）を得た。

【０１７６】核磁気共鳴スペクトル(270MHz, CDCl₃, δ
ppm)： 0.88(3H,t,J=6.7Hz),1.00〜1.68(16H,complex),
1.98(3H,s),1.99(3H,s),2.80 〜2.95(2H,cpmplex),3.11
(1H,dd,J=13.7Hz,5.8Hz),3.79(1H,dd,J=11.3,5.6Hz),3.
86(1H,d,J=9.6Hz),3.90〜4.02(2H,complex),4.07(1H,d
d,J=11.3,5.3Hz),4.32(1H,m),4.52(1H,m),5.10(2H,s),
5.11(1H,d,J=12.1Hz),5.17(1H,d,J=12.1Hz),5.93(1H,d,
J=8.6Hz),6.49(1H,d,J=7.7Hz),7.18 〜7.42(15H,comple
x) 赤外線吸収スペクトル(KBr pellet, cm^-1)： 3331,331
3,1754,1738,1645,1540 マススペクトル(FAB) m/z : 773 (M+H)⁺ 元素分析 計算値：C₄₄H₅₆N₂O₁₀ : C,68.37％；H,7.30％；N,3.62％ 測定値 C,68.22％；H,7.10％；N,3.67％ （参考例２０）［［４−ヒドロキシ−３−メチレン−２−（Ｒ）−ノニ
ルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン］−（２−アセ
トキシ−１−（アセトキシメチル）エチル）アミド 参考例１４の方法に従い、参考例１９で得られた［［４
−ベンジルオキシ−３−ベンジルオキシカルボニル−２
−（Ｒ）−ノニルサクシニル］−Ｌ−フェニルアラニ
ン］−（２−アセトキシ−１−（アセトキシメチル）エ
チル）アミド（1.89g ）を出発原料として、同様の反応
及び処理を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール＝40:1、次いで、30:1, さ
らに、20:1で溶出）を用いて精製し、目的化合物819mg
(60% ）を得た。

【０１７７】核磁気共鳴スペクトル(270MHz, CDCl₃, δ
ppm)： 0.87(3H,t),1.10〜1.37(14H,complex),1.60(1H,
m),1.83(1H,m),2.00(3H,s),2.02(3H,s),2.88〜3.05(2H,
complex),3.56(1H,t,J=7.5Hz),3.79(1H,dd,J=11.4,5.3H
z),3.93 〜 4.18(3H,complex),4.34(1H,m),4.70(1H,m),
5.89(1H,s),6.43(1H,s),6.52(1H,d,J=8.5Hz),7.08 〜7.
30(5H,complex),7.71(1H,d,J=8.5Hz) 融点 109 〜111 ℃ 赤外線吸収スペクトル(KBr pellet, cm^-1) 3303,1744,1
699,1647,1642,1542 マススペクトル(FAB) m/z : 561 (M+H)⁺ 元素分析 計算値：C₃₀H₄₄N₂O₈ : C,64.27 ％；H,7.91％；N,5.00％ 測定値 C,63.98 ％；H,7.84％；N,4.92％ （参考例２１）［［４−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−ノニル−３−（２−
チエニルチオメチル）サクシニル］−Ｌ−フェニルアラ
ニン］−（２−アセトキシ−１−（アセトキシメチル）
エチル）アミド 参考例９の方法に従い、参考例２０で得られた［［４−
ヒドロキシ−３−メチレン−２−（Ｒ）−ノニルサクシ
ニル］−Ｌ−フェニルアラニン］−（２−アセトキシ−
１−（アセトキシメチル）エチル）アミド（789mg ）と
２−メルカプトチオフェン（5.0ml ）を出発原料とし
て、同様の反応及び処理により目的化合物572g（60% ）
を白色粉末として得た。

【０１７８】核磁気共鳴スペクトル(270MHz,DMSO-d₆,δ
ppm)： 0.85(3H,t,J=6.9Hz),0.95〜1.40(16H,complex),
1.96(1H,m),1.99(3H,s),2.00(3H,s),2.23 〜2.43(3H,co
mplex),2.71(1H,dd,J=13.6,11.0Hz),2.92(1H,dd,J=13.
6,4.2Hz),3.90〜 4.10(4H,complex),4.20(1H,m),4.58(1
H,m),6.96(1H,m),7.02(1H,m),7.17〜7.34(5H,complex),
7.58(1H,d,J=4.7Hz),8.15(1H,d,J=8.2Hz),8.33(1H,d,J=
8.8Hz),12.40(1H,br) 融点 146 〜147 ℃ 赤外線吸収スペクトル(KBr pellet, cm^-1)： 3295,174
8,1709,1641,1546 マススペクトル(FAB) m/z : 677 (M+H)⁺ 元素分析 計算値：C₃₄H₄₈N₂O₈S₂ : C,60.33％；H,7.15％；N,4.14％ ; S,9.47 ％ 測定値： C,60.05％；H,6.90％；N,3.85％ ; S,9.60 ％ 比旋光度［α］_D ²⁵ −45.8°(C=0.773, MeOH) （参考例２２）［２−アセトキシ−１，１−ビス（アセトキシメチル）
エチル］カルバミン酸ベンジルエステル ［２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）
エチル］カルバミン酸ベンジルエステル（2.09g ）に、
室温にてピリジン（7.0ml ）、無水酢酸（7.0ml)、４−
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（25mg）を順次加え、
６時間撹袢した。反応液にトルエン（50ml）を加え、減
圧下濃縮することによって得られた残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝2:
1 で溶出）を用いて精製し、目的化合物3.08g （99% ）
を白色固体として得た。

【０１７９】核磁気共鳴スペクトル(270MHz, CDCl₃，δ
ppm)： 2.07(9H,s),4.38(6H,s),5.08(2H,s),5.18(1H,b
r,s),7.36(5H,s) 赤外線吸収スペクトル(KBr pellet, cm^-1) 3340,1742,1
699,1541 マススペクトル(FAB) m/z : 382 (M+H)⁺ （参考例２３）２−アセトキシ−１，１−ビス（アセトキシメチル）エ
チルアミン 参考例１２の方法に従い、参考例２２で得られた［２−
アセトキシ−１，１−ビス（アセトキシメチル）エチ
ル］カルバミン酸ベンジルエステル（5.10g ）を出発原
料として、同様の反応及び処理を行い粗精製の標記化合
物を得た。得られた粗精製物は、更に精製することなく
次の工程（参考例２４）に使用した。

【０１８０】（参考例２４）（ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−β−シクロヘキシル
アラニン）−［２−アセトキシ−１，１−ビス（アセト
キシメチル）エチル］アミド ベンジルオキシカルボニル−β−シクロヘキシルアラニ
ン（3.89g ）を窒素雰囲気下、無水テトラヒドロフラン
（100ml ）に溶解し、−２０℃に冷却した。この溶液に
トリエチルアミン（1.90ml）、クロロ蟻酸イソブチル
（1.75ml）を順次加え、−２０℃にて２０分間撹袢し
た。次いで、参考例２３で得られた粗精製の２−アセト
キシ−１，１−ビス（アセトキシメチル）エチルアミン
のジメチルホルムアミド（35ml）溶液を加え、−２０℃
にて１９時間撹袢した。反応液を５％硫酸水素カリウム
水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽
和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を減圧留去した後、得られた残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝
40:1、次いで 20:1 で溶出）を用いて精製し、目的化合
物3.41g （48% ）を得た。

【０１８１】核磁気共鳴スペクトル(270MHz, CDCl₃, δ
ppm) 0.80 〜1.80(13H,complex),2.06(9H,s),4.12(1H,
m),4.41(6H,s),5.10(1H,m),5.12(2H,s),6.52(1H,s),7.2
2〜7.42(5H,complex) 赤外線吸収スペクトル(liquid film, cm^-1) 3320,1749,
1672,1538 マススペクトル（ＦＡＢ） ｍ／ｚ ： ５３５ （Ｍ
＋Ｈ）^＋ 高分解能マススペクトル ｍ／ｚ ： ５３５．２６５
５ 計算値：C₂₇H₃₉N₂O₉ (M+H)⁺: 535.2655 （参考例２５）Ｌ−β−シクロヘキシルアラニン−［２−アセトキシ−
１，１−ビス（アセトキシメチル）エチル］アミド 参考例１２の方法に従い、参考例２４で得られた（ベン
ジルオキシカルボニル−Ｌ−β−シクロヘキシルアラニ
ン）−［２−アセトキシ−１，１−ビス（アセトキシメ
チル）エチル］アミド（1.56g ）を出発原料として、同
様の反応及び処理により粗精製の目的化合物を得た。得
られた粗精製物は、更に精製することなく次の工程（参
考例２６）に使用した。

【０１８２】（参考例２６）［［４−ベンジルオキシ−３−ベンジルオキシカルボニ
ル−２−（Ｒ）−ノニルサクシニル］−Ｌ−β−シクロ
ヘキシルアラニン］−［２−アセトキシ−１，１−ビス
（アセトキシメチル）エチル］アミド 参考例７の方法に従い、参考例６の２）で得られた２−
（Ｒ）−ビス（ベンジルオキシカルボニル）メチルウン
デカン酸（1.14 g）と参考例２５で得られたＬ−β−シ
クロヘキシルアラニン−［２−アセトキシ−１，１−ビ
ス（アセトキシメチル）エチル］アミドを出発原料とし
て、同様の反応及び処理を行い、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝4:1 次いで3:
1 で溶出）を用いて精製し、目的化合物1.55g （63% ）
を得た。

【０１８３】核磁気共鳴スペクトル(400MHz CDCl₃ δpp
m) 0.88(3H,t,J=6.9Hz),0.80〜1.80(29H,complex),2.07
(9H,s),2.87(1H,dt,J=9.6,3.9Hz),3.84(1H,d,J=9.6Hz),
4.26〜4.38(1H,m,overlapped with δ4.32 peak),4.32
(3H,d,J=11.4Hz),4.45(3H,d,J=11.4Hz),5.01(2H,d,J=1
2.2Hz),5.14(2H,d,J=12.2Hz),6.11(1H,d,J=7.5Hz),6.57
(1H,s),7.18 〜7.40(10H,complex) 赤外線吸収スペクトル(liquid film, cm^-1) ： 3369,17
51,1691,1654 マススペクトル（ＦＡＢ） ｍ／ｚ ： ８５１ （Ｍ
＋Ｈ）^＋ 高分解能マススペクトル （ＦＡＢ） ｍ／ｚ ： ８
５１．４６７２ 計算値：C₄₇H₆₇N₂O₁₂ (M+H)⁺: 851.4694 （参考例２７）［［４−ヒドロキシ−３−メチレン−２−（Ｒ）−ノニ
ルサクシニル］−Ｌ−β−シクロヘキシルアラニン］−
［２−アセトキシ−１，１−ビス（アセトキシメチル）
エチル］アミド 参考例１４の方法に従い、参考例２６で得られた［［４
−ベンジルオキシ−３−ベンジルオキシカルボニル−２
−（Ｒ）−ノニルサクシニル］−Ｌ−β−シクロヘキシ
ルアラニン］−［２−アセトキシ−１，１−ビス（アセ
トキシメチル）エチル］アミド（1.58 g）を出発原料と
して、同様の反応及び処理を行い、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝30:1、
次いで、20:1で溶出）を用いて精製し、目的化合物806m
g(68% ）を得た。

【０１８４】核磁気共鳴スペクトル(270MHz, CDCl₃, δ
ppm)： 0.70 〜1.48(21H,m),0.87(3H,t,J=6.6Hz),1.50
〜1.77(7H,m),1.88(1H,m),2.09(9H,s),3.46(1H,t,J=7.6
Hz),4.30〜4.52(1H,m,overlapped with δ 4.43 and δ
4.37 peaks),4.37(3H,d,J=11.4Hz),4.43(3H,d,J=11.4H
z),5.90(1H,s),6.45(1H,s),6.82(1H,s),7.06(1H,d,J=8.
4Hz) 赤外線吸収スペクトル(liquid film, cm^-1) 3306,1752,
1696,1652,1545 高分解能マススペクトル(FAB) m/z : 639.3866 計算値：C₃₃H₅₅N₂O₁₀ (M+H)⁺: 639.3857 核磁気共鳴スペクトル(CDCl₃, 270MHz δppm) 0.87(3
H,t,J=6.7Hz),0.80〜1.83(29H,complex),2.08(9H,s),2.
67(1H,m),2.73〜2.92(2H,complex),3.16(1H,m),4.28〜
4.52(1H,m,overlapped with δ4.36 andδ 4.44 peak
s),4.36(3H,d,J=11.6Hz),4.44(3H,d,J=11.6Hz),6.68(1
H,br.s),6.98(1H,dd,J=5.3,3.8Hz),7.15(1H,dd,J=3.1,
1.5Hz),7.20(1H,m),7.36(1H,m) （参考例２８）［［４−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−ノニル−３−（２−
チエニルチオメチル）サクシニル］−β−シクロヘキシ
ルアラニン］−［２−アセトキシ−１，１−ビス（アセ
トキシメチル）エチル］アミド 参考例９の方法に従い、参考例２７で得られた［［４−
ヒドロキシ−３−メチレン−２−（Ｒ）−ノニルサクシ
ニル］−Ｌ−β−シクロヘキシルアラニン］−［２−ア
セトキシ−１，１−ビス（アセトキシメチル）エチル］
アミド（916mg）と２−メルカプトチオフェン（5.0ml
）を出発原料として、同様の反応及び処理を行い、目
的化合物1.15g を得た。少量の不純物を含有していた
が、更に精製することなく次の工程（実施例６）に使用
した。

【０１８５】

【発明の効果】本発明の化合物は、優れたゼラチナーゼ
阻害活性を有しており、制癌剤、血管新生抑制剤、癌浸
潤抑制剤又は癌転移抑制剤として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 丹沢 和比古 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 小林 知雄 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 藤原 康策 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【化１】 ［式中、Ｒ¹ は２−チエニル基を示し、Ｒ² は炭素数１
   乃至４個のアルキル基、炭素数４乃至１２個のシクロア
   ルキル−アルキル基又は炭素数７乃至１４個のアラルキ
   ル基を示し、Ｒ³ 及びＲ⁴ はそれぞれＲ³ が下記Ａ群か
   ら選択される１乃至６個の置換基で置換されていてもよ
   い炭素数１乃至４個のアルキル基を示し、Ｒ⁴ が水素原
   子を示すか、あるいは、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 及びそれらが結合す
   る窒素原子と一緒になってヘテロシクリル基（下記Ｂ群
   から選択される置換基で置換されていてもよい）を示
   す。］で示される化合物及びその塩。 ［Ａ群］保護されていてもよい水酸基、保護されていて
   もよいアミノ基、保護されていてもよいカルボキシル
   基、アミノカルボニル基、フェニル基。 ［Ｂ群］保護されていてもよい水酸基、保護されていて
   もよいヒドロキシアルキル基。
2. 【請求項２】Ｒ¹ が２−チエニル基であり、Ｒ² が炭素
   数１乃至４個のアルキル基、炭素数４乃至１２個のシク
   ロアルキル−アルキル基又は炭素数７乃至１４個のアラ
   ルキル基であり、Ｒ³ が下記Ａ群から選択される１乃至
   ６個の置換基で置換されていてもよい炭素数１乃至４個
   のアルキル基であり、Ｒ⁴ が水素原子である請求項１に
   記載の化合物。 ［Ａ群］保護されていてもよい水酸基、保護されていて
   もよいアミノ基、保護されていてもよいカルボキシル
   基、アミノカルボニル基、フェニル基。
3. 【請求項３】Ｒ² が、ｔ−ブチル、シクロヘキシルメチ
   ル又はベンジル基である請求項１に記載の化合物。
4. 【請求項４】Ｒ² が、ｔ−ブチル基である請求項１に記
   載の化合物。
5. 【請求項５】Ｒ³ が、水酸基又はアセトキシ基で置換さ
   れた炭素数１乃至４個のアルキル基である請求項１乃至
   ４に記載の化合物。
6. 【請求項６】Ｒ³ が、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシ
   メチルエチル基である請求項１乃至４に記載の化合物。
7. 【請求項７】Ｒ³ が、２−ヒドロキシ−１，１−ビス
   （ヒドロキシメチル）エチル基である請求項１乃至４に
   記載の化合物。
8. 【請求項８】Ｒ⁴ が、水素原子である請求項１乃至７に
   記載の化合物。
9. 【請求項９】下記から選択される化合物：［［４−ヒド
   ロキシアミノ−２−（Ｒ）−ノニル−３−（２−チエニ
   ルチオメチル）サクシニル］−Ｌ−フェニルアラニン］
   −（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチ
   ル）アミド、 ［［４−ヒドロキシアミノ−２−（Ｒ）−ノニル−３−
   （２−チエニルチオメチル）サクシニル］−Ｌ−ｔｅｒ
   ｔ−ロイシン］−（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシ
   メチル）エチル）アミド、［［４−ヒドロキシアミノ−
   ２−（Ｒ）−ノニル−３−（２−チエニルチオメチル）
   サクシニル］−β−シクロヘキシルアラニン］−［２−
   ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチ
   ル］アミド。