JPH09176041A - α２プラスミンインヒビターを含有するＤＩＣ治療用薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 新規なＤＩＣ(播種性血管内凝固症候群)治療
用薬剤を提供することを目的とする。 【構成】 α₂プラスミンインヒビターを主要構成成分
とし、必要に応じヒトアルブミン、ゼラチン、塩、糖ま
たはアミノ酸などの好適な安定化剤、賦形剤が添加され
たＤＩＣ治療用薬剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本願発明は血漿蛋白質の一種であ
るα₂プラスミンインヒビターの新たな用途に関する。
さらに詳細には、α₂プラスミンインヒビターを主要構
成成分とするＤＩＣ治療用薬剤に関する。

【０００２】

【従来の技術並びに発明が解決しようとする課題】α₂
プラスミンインヒビターは生理的な線維素溶解(線溶)の
阻止因子である。α₂プラスミンインヒビターは、線溶
の主たる役割(血栓であるフィブリンを溶解する)を演じ
るプラスミンに強い親和性を有しているため、プラスミ
ンと瞬時に結合してその線溶活性を中和する。α₂プラ
スミンインヒビターは、諸井と青木によって世界で初め
て精製単離された糖蛋白質で、その分子量は６７,００
０ダルトンで電気泳動上α₂領域に移動度を示す(Moroi
M and Aoki N, J.Biol.Chem.,251,p.5956-5965,1976)。
α₂プラスミンインヒビターは、血管損傷部位に生じる
止血に働く血栓(止血栓)に対して、生体のホメオスター
ティス維持のための生理的線溶作用を円滑に進行させる
ために線溶を制御している。α₂プラスミンインヒビタ
ーが欠損するとプラスミンが過剰に生成され、この物質
によって血管内皮細胞や血小板が障害を受けたり血液凝
固因子が非特異的に分解を受けたりして出血が起こり易
くなる。さらに、形成された止血栓が血管修復前に崩壊
して出血を誘発する状況を招く。従って、先天的α₂プ
ラスミンインヒビター欠損症患者では、血友病に類似し
た重篤な出血傾向を呈する。また、後天的にも、α₂プ
ラスミンインヒビターの肝臓での産生低下あるいは血流
中での消費によりα₂プラスミンインヒビターの欠乏を
きたした場合、出血傾向が助長されることがある。

【０００３】播種性血管内凝固症候群(Disseminated In
travascular Coagulation;以下、ＤＩＣと称することが
ある)は、幾つかの原因疾患を有する例えば白血病、悪
性腫瘍、癌および重症感染症などの患者において、組織
因子(Tissue Factor;以下、ＴＦと称することがある)等
の血液凝固惹起物質が持続的に循環血流中に発現し侵入
するために、血管内で凝固系が活性化され全身の微小血
管内に多数の微小血栓が形成され、巣状時にびまん性の
虚血性変化および壊死巣が生じ、各種臓器の機能障害を
起こす。それと同時に、血小板やフィブリノーゲン、血
液凝固第Ｖ因子、第VIII因子等の血液凝固因子の消費に
よる低下、あるい二次的な線溶亢進で生成されたプラス
ミンによる血液凝固因子の分解により凝固障害をきた
し、著明な出血傾向を起こす疾患である。

【０００４】このようにＤＩＣは血栓形成傾向と出血傾
向、換言すれば血液凝固と線溶という相反する症状が同
時に出現する疾患であり、その治療は容易なものではな
い。我国におけるＤＩＣの症例数は２〜５万人と推定さ
れ、ＤＩＣを発現した患者の死亡率は５０〜６０％と極
めて高く血栓あるいは出血で死亡する例が多い。ＤＩＣ
の治療において、原因疾患の治療は原因除去のために重
要であることは勿論のことであるが、凝固亢進を抑制す
るための抗凝固療法や出血傾向が顕著な場合には血小
板、場合によっては新鮮血漿の補充療法が施されてい
る。特に、臨床現場では、主としてヘパリン、アンチト
ロンビンIIIおよびメシル酸ガベキサート等の抗凝固製
剤がＤＩＣの治療に使用されている。本来、ＤＩＣは凝
固亢進と線溶亢進の２つの状態が存在しており、抗凝固
療法と抗線溶療法が併用されることが望ましくあるいは
そうあるべきである。

【０００５】しかし、現在、臨床的に多く使用されてい
る抗線溶剤であるトラネキサム酸製剤のＤＩＣへの使用
は、血栓を誘発し多臓器不全を多発したり、血栓による
血液成分の血管外への漏出を起こしＤＩＣを増悪すると
考えられており、一般的には、ＤＩＣにおける抗線溶剤
の使用は禁忌とされている(Lasch H.G., and OehlerG.,
Disseminated intravascularcoagulation. In the thro
mboembotic disorders, edited by Van de LooJ. et a
l,1983)。この製剤は、線溶の第一段階においてプラス
ミンあるいはプラスミノーゲンアクチベーターがそのリ
ジン結合部位を介したフィブリンへの結合を阻害するこ
とにより抗線溶作用を発揮する。プラスミンが線溶の主
たる役割を果たすためは、プラスミンが血栓塊の本態で
あるフィブリンに存在するリジン残基に結合しなければ
ならない。フィブリンに結合したプラスミンは瞬時にフ
ィブリンを分解する。リジン残基と結合するプラスミン
の部位はリジン結合部位と呼ばれている。トラネキサム
酸は、プラスミンとフィブリンとのリジン残基を介した
結合を阻害する。生体内では、プラスミンはフィブリン
表面に限局され作用する。その作用発現においては、プ
ラスミンのリジン結合部位が重要な役割を果している。
すなわち、血栓(フィブリン)溶解のために形成されたプ
ラスミンはそのリジン結合部位を介してフィブリンのリ
ジン残基と特異的に結合し、特異的にフィブリンに結合
し、効率よく血栓溶解を行なうことができる。ところ
が、トラネキサム酸のように、プラスミンとフィブリン
の結合を阻害する物質が存在した場合、フィブリンに結
合したプラスミンはそれらの物質によりフィブリン表面
上から排除され、効率的な血栓溶解は行われなくなる。
従って、凝固亢進の存在するＤＩＣの出血の際に、治療
薬として抗線溶剤であるトラネキサム酸製剤を使用する
ことは、末梢血管や各種臓器内で血栓を誘発することに
なり、ＤＩＣで致命的ともいえる多臓器機能不全を起こ
すことになる。そのため、トラネキサム酸をＤＩＣの抗
線溶剤として使用することが禁忌であるとするのも当然
なことである。

【０００６】

【問題を解決するための手段、発明の構成】さて、本願
発明は、生理的なプラスミンのインヒビターであるα₂
プラスミンインヒビターを、それの有する特性を生か
し、ＤＩＣに対してより安全性の高い線溶亢進の抑制
(治療)剤として用いようとするものである。α₂プラス
ミンインヒビターとトラネキサム酸との抗線溶作用にお
ける大きな相違は、それらの分子のプラスミンへの阻害
様式(機序)にあると考えられる。すなわち、上述したよ
うにトラネキサム酸は、線溶に必要なプラスミンの血栓
塊上のフィブリンへの結合を阻害してしまうために、線
溶の進行を完全に阻止することになる。そのため、ＤＩ
Ｃに該薬剤を使用した場合、血栓を誘発する結果を招
く。一方、α₂プラスミンインヒビターのプラスミンに
対する阻害様式は以下のように考えられている。α₂プ
ラスミンインヒビターにはプラスミンのリジン結合部位
に親和性の高い結合部位があり、その部分に結合したプ
ラスミンは即座に活性が阻害される。しかし、α₂プラ
スミンインヒビターはフィブリン分子のリジンに結合し
たプラスミンとは結合できないため、フィブリン上のプ
ラスミン活性を阻害し難い。換言すれば、α₂プラスミ
ンインヒビターのプラスミンの阻害作用は、液相のプラ
スミンに対してはよく発揮できるが、固相(フィブリン
上)のプラスミンには発揮し難い(B.Wiman et l., Natur
e.,272,p.549-550,1978)。

【０００７】ところで、最近、J.I.Weitzらは、ウサギ
の外頚静脈内血栓モデルにおいて、α₂プラスミンイン
ヒビターは組織プラスミノーゲンアクチベーターを用い
た線溶効果に影響を与えることなく、また血栓形成を助
長することなしに出血傾向を抑制するということを報告
した(J.I.Weitz et al.,J.Clin.Invest.,91,p.1343-135
0,1993)。そこで、本願発明者らは、α₂プラスミンイン
ヒビターの前述の特性に着目し、α₂プラスミンインヒ
ビターのＤＩＣの治療用薬剤としての可能性を追求し
た。すなわち、ＤＩＣモデルにおいて、現在臨床的に使
用されている抗線溶剤であるトラネキサム酸と生理的な
抗線溶作用を有するα₂プラスミンインヒビターの両者
の効果について比較検討した。その結果、トラネキサム
酸が従来指摘されているとおりに血栓形成を誘発しＤＩ
Ｃを悪化させるのに対し、α₂プラスミンインヒビター
は血栓形成を誘発することなく出血傾向を抑制するとの
知見を得た。すなわち、本願発明者らはα₂プラスミン
インヒビターのＤＩＣにおける抗線溶剤としての驚くべ
き有用性を見出した。それらの結果は概略以下のとおり
である。

【０００８】 α₂プラスミンインヒビターは血漿中
でのプラスミンの血液凝固因子の分解作用を抑制し、血
液凝固時間を修正した。すなわち、α₂プラスミンイン
ヒビターはプラスミンの血漿フィブリノゲンの分解を抑
制し血液凝固時間を補正した。しかし、トラネキサム酸
のその作用はα₂プラスミンインヒビターより低かっ
た。 一方、血中濃度のα₂プラスミンインヒビターは、
プラスミンによるフィブリンの溶解を阻害しなかった。
しかし、トラネキサム酸は臨床使用濃度でプラスミンに
よるフィブリン溶解を阻害した。 ラットを用いたＤＩＣモデルでの検討において 1)α₂プラスミンインヒビター投与群では、血栓の誘導
に起因すると考えられるラットの死亡は観られなかっ
た。一方、トラネキサム酸投与群では４匹中３匹が死亡
した。 2)α₂プラスミンインヒビター投与群では、生体内にお
いてプラスミンによるフィブリン溶解は阻害されなかっ
た。一方、トラネキサム酸投与群ではプラスミンによる
フィブリン溶解が阻害された。 3)α₂プラスミンインヒビター投与群では、薬剤未投与
群あるいはトラネキサム酸投与群より有意に出血を是正
した。

【０００９】、の結果から、α₂プラスミンインヒ
ビターは、固相のフィブリン上のプラスミンには作用せ
ず液相のフィブリノゲン上に存在するプラスミンのみに
作用するが、トラネキサム酸は両者に作用していること
が示唆された。このことから、α₂プラスミンインヒビ
ターはプラスミンの血液凝固因子の分解作用に起因する
血栓(フィブリン)形成を誘発することなく、出血傾向を
抑制することが期待される。本願発明者らによって見出
された上述の知見から、α₂プラスミンインヒビターの
ＤＩＣの治療用薬剤としての利点は明白である。

【００１０】本願発明に使用されるα₂プラスミンイン
ヒビターを製造する方法は特に限定されていないが、例
えばヒト血液より分離する方法あるいは遺伝子組換え技
術により得たα₂プラスミンインヒビター産生細胞より
調製する方法などによって製造することができる。血液
由来のα₂プラスミンインヒビターの製法としては以下
の方法が挙げられる。例えば、代表的な製法としては諸
井らの方法がある(M.Moroi et al.,J.Biol.Chem.,251,
p.5956-5965,1976)。先ず、新鮮ヒト血漿をリジンセフ
ァロースクロマトグラフィーに通液し、素通り画分を硫
酸アンモニウム分画後、陰イオン交換クロマトグラフィ
ー(DEAE-Sephadex A-50)に付す。次に、プラスミノーゲ
ンを固定化したセファロースゲルを用いてアフィニティ
ークロマトグラフィーを行ない、高純度化する。最終的
に精製濃縮をヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィ
ーで行なう。また、遺伝子組換え技術を用いてα₂プラ
スミンインヒビターを調製する方法としては、例えばW.
E.Holemes et al.,Biochemistry, 26,p.5133-5140,1987
やY.Sumi,J.Biochem.,106,p.703-707,1989などに記載さ
れた方法がある。

【００１１】上述の方法で調製されたα₂プラスミンイ
ンヒビターの活性を最大限に維持するために、本発明の
α₂プラスミンインヒビターは新鮮であるか、４℃で保
存する場合には保存後約５日以内のものが好ましい。あ
るいは、本発明のα₂プラスミンインヒビターは、ヒト
アルブミン、ゼラチン、塩、糖またはアミノ酸などの好
適な安定化剤と共に凍結乾燥もしくは液体の状態で保存
することができるし、さらには、α₂プラスミンインヒ
ビター溶液を凍結し保存することも可能である。 ま
た、感染性夾雑ウイルスの不活性化を目的として、凍結
乾燥もしくは液状の状態において所定の条件下、例えば
凍結乾燥状態では６５℃９６時間、液状では６０℃１０
時間の加熱処理を施すことは、薬剤の安全性の観点から
極めて好ましい態様である。本願発明では、かかる有効
成分としてのα₂プラスミンインヒビターと公知の適当
な賦形剤を組み合わせ、公知の方法で本願発明のＤＩＣ
予防・治療用製剤とすることができる。

【００１２】本願発明のα₂プラスミンインヒビターを
本態とするＤＩＣ予防・治療用薬剤の有効投与量は、例
えば投与対象者の年齢、症状及び重症度などにより変動
し、最終的には医師の意図により変動するものである
が、例えば一般に成人一日当り１〜１０ｍｇであり、望
ましくは２〜６ｍｇを１〜２回に分けて投与するのがよ
い。投与方法は単回大量(ボラス)あるいは点滴の静脈内
投与が最適である。また、場合により例えばアンチトロ
ンビンIII、ヘパリン及びメシル酸ガベキサートで代表
される合成抗凝固剤等の抗凝固製剤と併用することも可
能であり、本願発明で提供されるＤＩＣ予防・治療用薬
剤中に前記の抗凝固剤を併存させることも好ましい一つ
の態様である。

【００１３】今回の実施例に使用した血液由来のα₂プ
ラスミンインヒビターは、マウスでの単回静脈内投与毒
性試験、反復静脈内投与毒性試験、一般薬理試験(ビー
グル犬を用いた呼吸循環器系に及ぼす影響)、ウイルス
不活化試験などによりその安全性が確認されている。

【００１４】以下、実施例に沿って本発明をさらに詳細
に説明するが、これら実施例は本発明の範囲を限定する
ものではない。

【００１５】

【実施例】調製例 １ (α₂プラスミンインヒビターの調製)諸井と青木の精製
方法に準じて、新鮮ヒト血漿を出発原料としてα₂プラ
スミンインヒビターを調製した(Moroi M and Aoki N,
J.Biol.Chem.,251,p.5956-5965,1976)。すなわち、 「ステップ１」: ２ｍＭＥＤＴＡを加えた新鮮ヒト血漿
１０００ｍｌを、２ｍＭＥＤＴＡ含有リン酸緩衝液(ｐ
Ｈ７.６)で平衡化したリジンセファロースゲル(１００
ｍｌ)に通液した。 「ステップ２」: リジンセファロースゲル素通り画分
を、先ず硫酸アンモニウムの最終濃度３０％で塩析し、
遠心処理後上清に硫酸アンモニウムを加え終濃度５０％
で塩析し、遠心処理後沈澱を７５ｍＭリン酸緩衝液(ｐ
Ｈ７.６)１００ｍｌで溶解して引続き同緩衝液で２４時
間透析した。 「ステップ３」: ステップ２で得られた試料を、７５ｍ
Ｍリン酸緩衝液(ｐＨ７.６)で平衡化した５００ｍｌのD
EAE-Sephadex A-50に通液した。平衡化に使用した緩衝
液で洗浄後、２０００ｍｌの０.１Ｍリン酸緩衝液(ｐＨ
７.６)中でＮａＣｌ濃度を０.２Ｍまで直線に上昇させ
溶出した。プラスミン活性の阻害活性画分を集め、さら
に必要な場合は凍結乾燥した。 「ステップ４」: 精製プラスミノーゲンを固相化したセ
ファロース４Ｂゲル５００ｍｌを０.１Ｍリン酸緩衝液
(ｐＨ７.６)で平衡化した。ステップ３で得た試料を平
衡化に使用した緩衝液に透析し、試料をゲルに緩やかな
速度で通液した。平衡化緩衝液で洗浄後、２００ｍＭの
6-アミノヘキサン酸を含有した０.１Ｍリン酸緩衝液(ｐ
Ｈ７.５)で溶出した。 「ステップ５」: ステップ４の溶出画分を１０ｍＭリン
酸緩衝液に透析し、同じ緩衝液で透析したヒドロキシル
アパタイトカラム(５０ｍｌ)に通した。平衡化緩衝液で
洗浄後、７５ｍＭリン酸緩衝液(ｐＨ７.０)から１００
ｍＭリン酸緩衝液(ｐＨ７.０)へイオン強度を連続的に
増加させ溶出した。プラスミン活性阻害活性を有する画
分を脱イオン水で透析後凍結乾燥した。

【００１６】実施例 １ (凝固時間に及ぼすα₂プラスミンインヒビターの影響)
正常血漿(１５０μリッター)に２０カゼイン単位のプラスミ
ン(２０μリッター)とヒトアルブミン含有トリス緩衝液(50m
M Tris・HCl,100mMNaCl,0.5%ヒトアルブミン)(１０μリッタ
ー)を添加し、所定の時間(０、０.５、１、３、５、１０
分間)、３７℃でインキュベーションした後、ＡＰＴＴ
試薬(アクチン,１５０μリッター)及び２５ｍＭ塩化カルシ
ウム(１５０μリッター)を添加して、それらの凝固時間をベ
ーリング社のFibrintimerで測定した。α₂プラスミンイ
ンヒビターおよびトラネキサム酸(抗プラスミン剤:トラ
ンサミン注、第一製薬株式会社)の抗線溶効果を調べる
ために、上述のヒトアルブミン含有緩衝液の代わりに、
α₂プラスミンインヒビターを最終濃度７０μg/ml(生理
的な血中濃度)になるように、また、トラネキサム酸は
最終濃度が５０μg/mlおよび１００μg/mlになるように
添加し、同様に凝固時間を測定してそれらの効果を調べ
た。結果を図１に示した。α₂プラスミンインヒビター
あるいはトラネキサム酸が無添加の場合、時間とともに
凝固時間が延長した。これは、添加したプラスミンが血
漿中の血液凝固因子、特にフィブリノーゲンを分解した
ためと考えられる。一方、抗プラスミン剤であるα₂プ
ラスミンインヒビターあるいはトラネキサム酸を添加す
るとそれらの凝固時間の延長は抑制された。特にα₂プ
ラスミンインヒビターを添加した場合、凝固時間の延長
は認められず、トラネキサム酸より有効であった。これ
は、添加したプラスミン活性がα₂プラスミンインヒビ
ターによって瞬時に阻害されたためであると考えられ
る。

【００１７】実施例 ２ (線溶実験系におけるα₂プラスミンインヒビターの効
果)ヒト血漿(またはひと血小板含有血漿)５００μリッター
に血液凝固始動物質、例えば組織因子あるいはトロンビ
ン(持田製薬株式会社)を少量添加し、３７℃で３０分放
置して血液凝固塊(フィブリン塊)を作製した。それにプ
ラスミノーゲンアクチベーター４μg/mlとプラスミノー
ゲン１２０μg/mlを含有する溶液５００μリッターをこのフ
ィブリン塊に添加することで、生成したプラスミンによ
り線溶が生じる実験系を構築した。その系の中に、α₂
プラスミンインヒビターあるいはトラネキサム酸を添加
してそれらの線溶に与える効果を調べた。その結果、血
中濃度のα₂プラスミンインヒビター(７０μg/ml)は、
ほとんどプラスミンによるフィブリン溶解を阻害しなか
った。一方、トラネキサム酸はフィブリンの溶解を約８
０％阻害した(図２参照)。

【００１８】実施例 ３ (ラットＤＩＣモデルにおけるα₂プラスミンインヒビタ
ーの治療効果)臨床所見に関するいくつかの報文(Matsud
a T. et al., "In fibrinolysis: Current prospects"
John Libbery & Co.Ltd.,London,p.257-263(1988)、As
akuraH. et al., Thromb. Res.,50,p.895-899(1988)、
朝倉ら, 臨床血液,29, p.534-538(1988))を参考にし
て、ラット(体重約２００ｇ、オス)に組織因子(ＴＦ:ト
ランボレルＳ、ベーリングベルケ社、１００mg/kg)と組
織プラスミノーゲンアクチベーター(ｔＰＡ:組換え体、
５mg/kg)を尾静脈より投与し、線溶亢進のＤＩＣモデル
を作製した。このＤＩＣラットにα₂プラスミンインヒ
ビター(５mg/kg)あるいはトラネキサム酸(５０mg/kg)を
投与し、それら薬剤の治療効果を調べた。薬剤はボラス
的に尾静脈投与し、薬剤投与３０分後に死亡数および
各種凝血学的パラメーターを測定した。また、ラット
の足の爪の付け根を切断し出血時間を調べた。その結
果は以下のとおりであった。

【００１９】トラネキサム酸投与群では、血栓の誘導
に起因すると考えられる死亡例(４匹中３匹が死亡)が確
認された。一方、α₂プラスミンインヒビター投与群で
はそういった死亡例は確認されなかった(表１参照)。

【００２０】

【表１】

【００２１】ＤＩＣの病態の指標となる凝血学的パラ
メーター(血小板数、ＦＤＰ量:フィブリノーゲンあるい
はフィブリンの分解産物、ＤＤダイマー量:フィブリン
の分解産物)を測定した結果、トラネキサム酸投与群ラ
ットの血小板数は正常ラットの約５％に減少しており、
これはトラネキサム酸投与により血管内で血栓が誘発さ
れたことを示唆していた。一方、α₂プラスミンインヒ
ビター投与群では、対照群に比して血小板の減少は認め
られなかった。血中フィブリノーゲンあるいはフィブリ
ンの分解の指標となるＦＤＰにおいては、トラネキサム
酸投与群のＦＤＰのほとんどがフィブリノーゲン由来で
あり、α₂プラスミンインヒビター投与群のそれはフィ
ブリンとフィブリノーゲン由来と考えられた。また、血
管内の血栓(フィブリン)溶解(線溶)の指標となるＤＤダ
イマーにおいては、トラネキサム酸投与群では検出限界
以下であり、トラネキサム酸により血栓溶解が強力に阻
害されたための血栓誘発が示唆された。一方、α₂プラ
スミンインヒビター投与群では、期待したようにα₂プ
ラスミンインヒビターによる血栓溶解の阻害がなく血栓
誘発の危険性が少ないことが示された(表２参照)。

【００２２】

【表２】

【００２３】α₂プラスミンインヒビター投与群では
出血時間が１７分と対照群の２４分に比べて有意に出血
時間を短縮し、出血傾向を是正した。一方、トラネキサ
ム酸投与群の出血時間は２５分以上に延長し、出血傾向
は是正されなかった(表３参照)。

【００２４】

【表３】

【図面の簡単な説明】

【図１】 凝固時間に及ぼすα₂プラスミンインヒビタ
ーとトラネキサム酸の影響を示す図である。

【図２】 線溶に及ぼすα₂プラスミンインヒビターと
トラネキサム酸の影響を示す図である。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/26 Ａ６１Ｋ 9/14 Ｅ 47/42 Ｌ

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 α₂プラスミンインヒビターを主要構成
   成分とするＤＩＣ治療用薬剤。
2. 【請求項２】 選択的に抗凝固剤を含有する請求項１記
   載のＤＩＣ治療用薬剤。
3. 【請求項３】 α₂プラスミンインヒビターを含有する
   溶液に、場合により、ヒトアルブミン、塩、糖および／
   またはアミノ酸を添加し調整した溶液を凍結乾燥後、６
   ５℃９６時間で加熱処理する工程より調製される請求項
   １もしくは請求項２に記載のＤＩＣ治療用薬剤。
4. 【請求項４】 α₂プラスミンインヒビターを含有する
   溶液に、場合により、塩、糖および／またはアミノ酸を
   添加し６０℃で１０時間液状加熱を行ない、生理的に等
   張圧に調整する工程より調製される請求項１もしくは請
   求項２に記載のＤＩＣ治療用薬剤。