JPH09504005A

JPH09504005A - ベンゾジアゼピン誘導体

Info

Publication number: JPH09504005A
Application number: JP7507439A
Authority: JP
Inventors: グレムセンプル; ハミシュライダー; マイケルセルケ; 正人佐藤; 光昭太田; 桂司宮田; 明登西田; 雅人石井
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1993-08-25
Filing date: 1994-08-25
Publication date: 1997-04-22
Also published as: ZA946474B; PL313165A1; GB9317693D0; DE69409534T2; US5728829A; KR960703873A; NO960747L; HU9600205D0; CZ53096A3; NZ271131A; AU687433B2; AU7466194A; HUT73978A; IL110783A0; NO960747D0; EP0715624B1; DK0715624T3; ATE164840T1; FI960836A7; WO1995006040A1

Abstract

(57)【要約】式Ｉのベンゾジアゼピン誘導体又はその製薬的に許容可能な塩：式中：（ａ）Ｒ⁴はアルキル、シクロアルキル又はアリール基であり；（ｂ）Ｒ¹⁰はハロゲン、ＯＨ、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、ＮＲ¹¹Ｒ¹²、ＮＯ₂、ＮＨＣＨＯ、ＣＯ₂Ｈ及びＣＮから選択され、そしてＲ¹¹とＲ¹²は独立してＨ及びアルキル（Ｃ₁−Ｃ₅）から選択されるか又は、ＮＲ¹¹Ｒ¹²は一緒になって環構造II、（式中、ａは１〜６である）を形成し；そして（ｃ）Ｒ²は、少なくとも１個が窒素である少なくとも２個のヘテロ原子を含有する芳香族５又は６員の置換又は無置換複素環である）。これらの化合物はガストリン及び／又はＣＣＫ−Ｂレセプターアンタゴニストである。

Description

【発明の詳細な説明】ベンゾジアゼピン誘導体本発明は、ガストリン及び／又はＣＣＫ−Ｂレセプターで拮抗作用を示す医薬品として有用なベンゾジアゼピン誘導体並びにそれらの製造に関するものである。多くのベンゾジアゼピン誘導体は、中枢神経系の「ベンゾジアゼピンレセプター」でアゴニストとして作用する向精神医薬品の開発過程で記載されている。更に最近では、ＣＣＫ−Ａ（コレシストキニン−Ａ）及びＣＣＫ−Ｂレセプターでアンタゴニストとして作用するベンゾジアゼピン誘導体が記載されている。ＣＣＫ−Ｂレセプターの選択的アンタゴニストである化合物はペンタガストリンの投与に応答した胃酸分泌を減少させ得ることが更に報告された（V J Lotti & R S L Chang、Eur J Pharmacol 1989年、162、273〜280）。ＣＣＫ−Ｂレセプターでアンタゴニストとして作用するベンゾジアゼピン誘導体の例は、例えば米国特許第4,820,834号で開示されている。本願発明化合物の大部分は新規である。これら化合物は米国特許第4,820,834 号に記載された化合物とは、特にベンゾジアゼピン核の１及び５位の置換基の性質が異なっている。本願発明には米国特許第4,820,834号に記載された化合物より優れた薬理学的特徴を有する化合物が含まれている; 本願発明の好ましい化合物は、ＣＣＫ−Ｂレセプターに対してこれまでに記載された化合物より高い親和性を有し及び／又はＣＣＫ−ＢレセプターとＣＣＫ−Ａレセプターをより選択的に識別する。本願発明は式Ｘのベンゾジアゼピン誘導体又はその製薬的に許容可能な塩を提供する：式中：（ａ）Ｒ⁴はアルキル、シクロアルキル又はアリール基であり；（ｂ）置換基Ｒ¹⁰の例にはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、ＮＯ₂、ＮＨＣＨＯ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＮ及びＮＲ¹¹Ｒ¹²（式中、Ｒ¹¹及びＲ¹²は独立してＨ及びアルキル（Ｃ1−Ｃ5）から選択されるか又はＲ¹¹とＲ¹²はＮと一緒になって環構造ＸＩ、（式中、ａは１〜６である）を形成する）が含まれ；そして（ｃ）Ｒ²は少なくとも１個が窒素である少なくとも２個のヘテロ原子を含有する芳香族５若しくは６員の置換又は無置換複素環である。本願明細書では「アルキル」及び「シクロアルキル」基は全て、好ましくは８個までの炭素原子である。Ｒ⁴が芳香族残基であるとき、該残基はモノ又はジ置換されていてもよく、そして該残基は好ましくは単環である。好ましくは、置換基Ｒ¹⁰はフェニル環のメタ位に存在する。好ましくはＲ²は、少なくとも１個が窒素である２個のヘテロ原子を含有する無置換又はモノ置換複素環である。最も好ましくは、Ｒ⁴はtert−ブチル又は２−、３−若しくは４−メチルフェニルである。最も好ましくは、Ｒ²は２−ピリミジン、４−ピリミジン、２−ピラジン、６ −ピリダジン、２−チアゾール、４−チアゾール、２−オキサゾール、４−オキサゾール、３−ピラゾール、５−ピラゾール、３−イソオキサゾール、３−イソチアゾール、２−イミダゾール、４−イミダゾール、５−イミダゾール、２−( Ｎ−メチル)イミダゾール、４−(Ｎ−メチル)イミダゾール及び５−(Ｎ−メチル )イミダゾールから選択される。本発明の化合物は全て少なくとも１個の立体中心を有しているので、光学異性体として存在することができる。これらの異性体は別々にか又は混合物として本発明の範囲内に含まれると理解すべきである。本発明による好ましい化合物においては、ベンゾジアゼピン環の３位の絶対立体配置はＲである（ＸIIに示されるように）。本発明による好ましい化合物のなかには、以下で示される化合物及びそれらの塩がある。これら化合物の幾つかは、個々の関連化合物に対して示されているように、以下に実施例で示す。リストＡ１．Ｎ−((３ＲＳ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ −２−オキソ−５−(２−チアゾリル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３− イル)−Ｎ’−(３−メチルフェニル)ウレア(実施例３)；２．Ｎ−((３ＲＳ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ −２−オキソ−５−(２−チアゾリル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３− イル)−Ｎ’−(３−ジメチルアミノフェニル)ウレア(実施例４)；３．Ｎ−((３ＲＳ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ −５−(２−(１−メチル)イミダゾリル)−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル)−Ｎ’−(３−メチルフェニル)ウレア(実施例１)；４．Ｎ−((３ＲＳ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ −５−(２−(１−メチル)イミダゾリル)−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル)−Ｎ’−(３−ジメチルアミノフェニル)ウレア(実施例２) ；５．Ｎ−((３ＲＳ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ −５−(２−イミダゾリル)−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３ −イル)−Ｎ’−(３−メチルフェニル)ウレア(実施例７)；６．Ｎ−((３ＲＳ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ −５−(２−イミダゾリル)−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３ −イル)−Ｎ’−(３−ジメチルアミノフェニル)ウレア(実施例８)；７．Ｎ−((３ＲＳ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ−５−(４−イミダゾリル)−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル)−Ｎ’−(３−メチルフェニル)ウレア(実施例１０)；８．Ｎ−((３ＲＳ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ −５−(４−イミダゾリル)−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３ −イル)−Ｎ’−(３−ジメチルアミノフェニル)ウレア(実施例１１)；９．Ｎ−((３ＲＳ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ −２−オキソ−５−(３−ピラゾリル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３− イル)−Ｎ’−(３−メチルフェニル)ウレア(実施例１３)；１０．Ｎ−((３ＲＳ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ −２−オキソ−５−(３−ピラゾリル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３− イル)−Ｎ’−(３−ジメチルアミノフェニル)ウレア；１１．Ｎ−((３ＲＳ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ −２−オキソ−５−(３−ピリダジニル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３ −イル)−Ｎ’−(３−メチルフェニル)ウレア；１２．Ｎ−((３ＲＳ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ −２−オキソ−５−(３−ピリダジニル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３ −イル)−Ｎ’−(３−ジメチルアミノフェニル)ウレア；１３．Ｎ−((３ＲＳ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ −２−オキソ−５−(２−ピリミジニル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３ −イル)−Ｎ’−(３−メチルフェニル)ウレア；１４．Ｎ−((３ＲＳ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ −２−オキソ−５−(２−ピリミジニル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３ −イル)−Ｎ’−(３−ジメチルアミノフェニル)ウレア；１５．Ｎ−((３ＲＳ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ −２−オキソ−５−(４−ピリミジニル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３ −イル)−Ｎ’−(３−メチルフェニル)ウレア；１６．Ｎ−((３ＲＳ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ −２−オキソ−５−(４−ピリミジニル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３ −イル)−Ｎ’−(３−ジメチルアミノフェニル)ウレア；１７．Ｎ−((３ＲＳ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ −２−オキソ−５−(２−ピラジニル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３− イル)−Ｎ’−(３−メチルフェニル)ウレア(実施例５)；１８．Ｎ−((３ＲＳ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ −２−オキソ−５−(２−ピラジニル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３− イル)−Ｎ’−(３−ジメチルアミノフェニル)ウレア（実施例６）；１９．Ｎ−((３ＲＳ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ −５−(２−イミダゾリル)−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３ −イル)−Ｎ’−(３−(１−ピロリジニル)フェニル)ウレア(実施例９)；２０．Ｎ−((３ＲＳ)−２，３−ジヒドロ−５−(４−イミダゾリル)−１−(４− メチルフェニルカルボニルメチル)−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル)−Ｎ’−(３− メチルフェニル)ウレア(実施例１２)。本発明の化合物は以下で概略する一般的な経路（図式１）に従って製造することができる。Ｒ²が複素環の１部としてＮＨを含有している場合、図式１に概略した合成経路の１部又は全部について適当な保護基が必要なこともあり、そして最終の脱保護工程が必要なこともある。アミノベンゾイル出発物質は、以前に報告されている場合、文献の経路を使用して製造した。これまでに報告されていなかった出発物質は標準的な方法論を使用して製造し、そしてその詳細は以下で記載する。ＣＣＫ−Ａ、ＣＣＫ−Ｂ又はガストリンレセプターアンタゴニストとして作用するベンゾジアゼピンに関する報告のなかで最も頻繁に出会う置換パターンは、Ｎ−１位に種々の置換基を有する３−アシルアミノ−５−アリール−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンである。３−アミノ−５− アリール置換２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンのこれまでに記載された合成は、３−無置換ベンゾジアゼピンをニトロソ化しそして還元することによって３−アミノ基を導入するか、又はα−アルキルチオグリシン誘導体で開始しそしてこれを環化して保護された３−アミノベンゾジアゼピンを直接得るかのいずれかである。５−アリール置換基が（置換）フェニル以外であるときには、ニトロソ化／還元経路はうまくゆかず、一方アルキルチオグリシン経路は不快なアルキルメルカプタンを使用することに係わっており、そして高毒性の水銀塩の介在を必要としている。本発明の方法は環境的に容認できない試薬の使用を回避しており、そして一般に任意の５−アリール置換基に適用可能である。本願発明は、一般式Ｖのベンゾジアゼピン又はその薬剤的に活性の塩の製造方法を提供し、該方法は任意に置換されＮが保護されたα−(１−ベンゾトリアゾリル)グリシン誘導体（II）と芳香族又は複素環アミノケトン（III）のカップリング反応、続いて中間体（ＩＶ）とアンモニアの反応、そしてその後得られたアミノーケトンの酸触媒環化からなっている：式中：Ｒ²は任意に置換された芳香族炭素環基又は複素環基であり；Ｒ⁸は低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ6、直鎖又は分枝鎖）、シクロアルキル（Ｃ3〜Ｃ 8）又は任意に置換されたアラルキル、アリール若しくはヘテロアリール基であり；Ｒ⁹はＨ、低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ6、直鎖又は分枝鎖）又はＣＨ₂ＣＯＲ⁴であり、その際Ｒ⁴はアルキル（好ましくはＣ1〜Ｃ6、直鎖又は分枝鎖）、シクロアルキル（好ましくはＣ3〜Ｃ8）又は任意に置換されたアリール、ヘテロアリール若しくは飽和複素環基であり；Ｘ¹はＨ、アルキル（Ｃ1〜Ｃ3）、アルキルオキシ（Ｃ1〜Ｃ3）、Ｆ、Ｃl又はＢrであり；そしてＹは−Ｏ−、−ＮＨ−又は単結合である。好ましくは、Ｒ⁸は低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ6、直鎖又は分枝鎖）、シクロアルキル（Ｃ3〜Ｃ8）又は任意に置換されたベンジル、フェニル若しくはヘテロアリール基であり；Ｒ⁹はＨ又は低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ6、直鎖又は分枝鎖）であり；Ｘ¹はＨであり；そしてＹは−Ｏ−である。本発明の方法は勿論、上記式Ｘの化合物を製造することができ、そして本発明の方法にはこれらの詳述した好ましい実施態様が含まれる。本願明細書では、アリールは芳香族環を意味し、そしてこれには炭素環及び複素環芳香族の両者が含まれる。本発明の方法で得ることができるか又はこの方法の生成物から容易に製造されるベンゾジアゼピンには式Ｉのもの及びそれらの塩が含まれる：式中：（ａ） −ＮＨＲ¹はアルキル（Ｃ1〜Ｃ6、直鎖又は分枝鎖）、シクロアルキル（Ｃ3〜Ｃ8）又は任意に置換されたアラルキル、アリール若しくはヘテロアリールカルバメート基であるか、或いはＲ¹はＨ又は−ＣＯＮＨＲ⁵（式中、Ｒ⁵はアルキル（Ｃ1〜Ｃ6、直鎖又は分枝鎖）、シクロアルキル（Ｃ3〜Ｃ8）或いは任意に置換された芳香族炭素環若しくは複素環又はアラルキル基である）であり；（ｂ）Ｒ²は任意に置換された芳香族炭素環又は複素環基であり；そして（ｃ）Ｒ³はＨ、アルキル（Ｃ1〜Ｃ6、直鎖又は分枝鎖）、又は−ＣＨ₂ＣＯＲ⁴であり、その際Ｒ⁴は低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ6、直鎖又は分枝鎖）、シクロアルキル（Ｃ3〜Ｃ8）又は任意に置換されたアリール(例えばフェニル)、ヘテロアリール若しくは飽和複素環基である。好ましくは、Ｒ¹はＨ又はtert−ブチルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル若しくはベンジルオキシカルボニル又は−ＣＯＮＨＲ⁵である。好ましくは、Ｒ²はピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、メチルイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、任意に保護されたピラゾリル若しくはイミダゾリル又は任意に置換されたフェニルである。好ましくは、Ｒ³はＨ又はＣＨ₂ＣＯＲ⁴である。好ましくは、Ｒ⁴はtert−ブチル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル又は２−、３−若しくは４−メチルフェニルである。好ましくは、Ｒ⁵は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＣＨ₃、ＮＯ₂、ＣＨ₃、ＣＯ₂ Ｈ、ＳＯ₃Ｈ、テトラゾリル及びＮＲ⁶Ｒ⁷（式中、Ｒ⁶及びＲ⁷は独立してＨ、Ｃ1 〜Ｃ3アルキル、認められている窒素保護基であるか又はＲ⁶とＲ⁷は一緒になって窒素と３〜７員環を形成する）から選択される置換基で３位が置換されたフェニル基である。最も好ましくは、Ｒ²は２−、３−若しくは４−置換ピリジル又はフェニルである。最も好ましくは、Ｒ⁵はＣＨ₃及びＮＲ⁶Ｒ⁷から選択される置換基で３位が置換されたフェニル基であり、その際、Ｒ⁶及びＲ⁷は好ましくは独立してＨ、ＣＨ₃ 、エチル、ホルミル、tert−ブチルオキシカルボニル及びベンジルオキシカルボニルから選択されるか又はＲ⁶とＲ⁷は一緒になって窒素と３〜６員環を形成するアルキリデン鎖である。式Ｖ及びＩの化合物並びにそれらの塩は全て少なくとも１つの不斉中心を有しているので、光学異性体として存在することができる。これらの異性体を別々にか又は混合物として製造することは本発明の範囲内に含まれると理解すべきである。式Ｘ、Ｖ及びＩの化合物は無機若しくは有機酸又は、場合によっては、塩基と塩を形成することができる。このような塩の例には塩化物、硫酸塩及び酢酸塩、又はナトリウム及びカリウム塩が含まれる。塩及びそれらの製造も本発明の範囲内に含まれると理解すべきである。式Ｘ、Ｖ及びＩの化合物並びにそれらの塩には、ＣＣＫ−Ｂ及び／又はガストリンレセプターアンタゴニストとして作用し得る化合物及びガストリンによって制御される生理学的機能の不全により誘発される疾病、例えば胃及び十二指腸潰瘍、胃炎、逆流性食道炎、胃及び結腸癌、並びにゾリンジャー・エリソン症候群を治療する医薬品として使用できる化合物が含まれ; ＣＣＫ−Ａレセプターとの相互作用から生じる副作用はないと思われる。これらの医薬品は中枢ＣＣＫ−Ｂレセプターによって制御される生理学的機能の不全により誘発される疾病を治療するために（例えば、不安の寛解又は食欲の調節のために）使用することができる。式Ｖ又はＩの好ましい化合物のなかには以下に示す化合物及びそれらの塩がある。これらの化合物は本願明細書に記載した方法の範囲及び有用性を示すために、個々の化合物に対して示されているように、以下の実施例で示す。リストＢ１ (３ＲＳ)−(エトキシカルボニル)アミノ−２，３−ジヒドロ−５−(２− ピリジル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン(実施例１６) ２ (３ＲＳ)−(エトキシカルボニル)アミノ−１−(tert−ブチルカルボニルメチル)−２，３−ジヒドロ−５−(２−ピリジル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン(実施例１７) ３ (３ＲＳ)−アミノ−１−(tert−ブチルカルボニルメチル)−２，３−ジヒドロ−５−(２−ピリジル)−(１Ｈ)−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン(実施例１８) ４ (３Ｒ)−アミノ−１−(tert−ブチルカルボニルメチル)−２，３−ジヒドロ−５−(２−ピリジル)−(１Ｈ)−１，４− ベンゾジアゼピン−２−オン(実施例１９) ５ (３Ｓ)−アミノ−１−(tert−ブチルカルボニルメチル)−２，３−ジヒドロ−５−(２−ピリジル)−(１Ｈ)−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン(実施例２０) ６Ｎ−((３Ｒ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ− ２−オキソ−５−(２−ピリジル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル )−Ｎ’−((３−ジメチルアミノ)フェニル)ウレア(実施例２２) ７Ｎ−((３ＲＳ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ −２−オキソ−５−(２−ピリジル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル)−Ｎ’−(３−(Ｎ−ホルミル−Ｎ−メチルアミノ)フェニル)ウレア(実施例２５) ８Ｎ−((３ＲＳ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ −２−オキソ−５−(２−ピリジル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル)−Ｎ’−((３−メチルアミノ)フェニル)ウレア(実施例２６) ９Ｎ−((３Ｒ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ− ２−オキソ−５−(２−ピリジル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル )−Ｎ’−(３−アミノフェニル)ウレア(実施例２８) １０ (３ＲＳ)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２，３−ジヒドロ−５−( ２−(１−メチル)イミダゾリル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン( 実施例１Ｃ) １１ (３ＲＳ)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ−５−(２−(１−メチル)イミダゾリル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン(実施例１Ｄ) １２ (３ＲＳ)−３−アミノ−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ−５−(２−(１−メチル)イジダゾリル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン(実施例１Ｅ)；１３Ｎ−((３ＲＳ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ −２−オキソ−５−(２−(１−メチル)イミダゾリル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル)−Ｎ’−(３−メチルフェニル)ウレア(実施例１Ｆ) １４Ｎ−((３ＲＳ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ −２−オキソ−５−(２−(１−メチル)イミダゾリル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル)−Ｎ’−(３−ジメチルアミノフェニル)ウレア(実施例２) １５ (３ＲＳ)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２，３−ジヒドロ−５−( ２−チアゾリル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン(実施例３Ｂ) １６ (３ＲＳ)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ−５−(２−チアゾリル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン(実施例３Ｃ) １７ (３ＲＳ)−アミノ−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ−５−(２−チアゾリル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン(実施例３Ｄ) １８Ｎ−((３ＲＳ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ −２−オキソ−５−(２−チアゾリル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３− イル)−Ｎ’−（３−メチルフェニル)ウレア(実施例３Ｅ) １９Ｎ−((３ＲＳ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−(２−チアゾリル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル)−Ｎ’−(３−ジメチルアミノフェニル)ウレア(実施例４) ２０ (３ＲＳ)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２，３−ジヒドロ−５−( ２−ピラジニル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン(実施例５Ｄ) ２１ (３ＲＳ)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ−５−(２−ピラジニル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン(実施例５Ｅ) ２２ (３ＲＳ)−アミノ−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ−５−(２−ピラジニル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン(実施例５Ｆ) ２３Ｎ−((３ＲＳ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ −２−オキソ−５−(２−ピラジニル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３− イル)−Ｎ’−(３−メチルフェニル)ウレア(実施例５Ｇ) ２４Ｎ−((３ＲＳ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ −２−オキソ−５−(２−ピラジニル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３− イル)−Ｎ’−(３−ジメチルアミノフェニル)ウレア(実施例６) ２５ (３ＲＳ)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２，３−ジヒドロ−５−( １−((２−トリメチルシリル)エトキシ)メチル)イミダゾール−２−イル)−１Ｈ −１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン(実施例７Ｅ) ２６ (３ＲＳ)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ−５−(１−((２ −トリメチルシリル)エトキシ)メチル)イミダゾール−２−イル)−１Ｈ−１，４ −ベンゾジアゼピン−２−オン(実施例７Ｆ) ２７Ｎ−((３ＲＳ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ −２−オキソ−５−(１−((２−トリメチルシリル)エトキシ)メチル)イミダゾール−２−イル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル)−Ｎ’−(３−メチルフェニルル)レア(実施例７Ｇ) ２８Ｎ−((３ＲＳ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ −２−オキソ−５−(２−イミダゾリル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３ −イル)−Ｎ’−(３−メチルフェニル)ウレア(実施例７Ｈ) ２９Ｎ−((３ＲＳ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ −２−オキソ−５−(１−((２−トリメチルシリル)エトキシ)メチル)イミダゾール−２−イル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル)−Ｎ’−(３−ジメチルアミノフェニル)ウレア(実施例８Ａ) ３０Ｎ−((３ＲＳ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ −５−(２−イミダゾリル)−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３ −イル)−Ｎ’−(３−ジメチルアミノフェニル)ウレア(実施例８Ｂ) ３１Ｎ−((３ＲＳ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ −２−オキソ−５−(１−((２−トリメチルシリル)エトキシ)メチル)イミダゾール−２−イル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル)−Ｎ’−(３−(１ −ピロリジル)フェニル)ウレア(実施例９Ｂ) ３２Ｎ−((３ＲＳ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ−５−(２−イミダゾリル)−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル)−Ｎ’−(３−(１−ピロリジル)フェニル)ウレア(実施例９Ｃ) ３３ (３ＲＳ)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２，３−ジヒドロ−５−( １−((２−トリメチルシリル)エトキシ)メチル)イミダゾール−４−イル)−１Ｈ −１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン(実施例１０Ｆ) ３４ (３ＲＳ)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ−５−(１−((２−トリメチルシリル)エトキシ)メチル)イミダゾール−４−イル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン( 実施例１０Ｇ) ３５Ｎ−((３ＲＳ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ −２−オキソ−５−(１−((２−トリメチルシリル)エトキシ)メチル)イミダゾール−４−イル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル)−Ｎ’−（３−メチルフェニル)ウレア(実施例１０Ｈ) ３６Ｎ−((３ＲＳ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ −２−オキソ−５−(４−イミダゾリル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３ −イル)−Ｎ’−(３−メチルフェニル)ウレア(実施例１０Ｉ) ３７Ｎ−((３ＲＳ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ −２−オキソ−５−(１−((２−トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−イミダゾール−４−イル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル)−Ｎ’−(３− ジメチルアミノフェニル)ウレア３８Ｎ−((３ＲＳ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−(４−イミダゾリル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル)−Ｎ’−(３−ジメチルアミノフェニル)ウレア(実施例１１Ｂ) ３９ (３ＲＳ)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２，３−ジヒドロ−５−( １−((２−トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾール−３−イル)−１Ｈ− １，４−ベンゾジアゼピン−２−オン(実施例１３Ｇ) ４０ (３ＲＳ)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２，３−ジヒドロ−５−( １−((２−トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾール−５−イル)−１Ｈ− １，４−ベンゾジアゼピン−２−オン(実施例１３Ｈ) ４１ (３ＲＳ)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ−５−(１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾール−３−イル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン(実施例１３Ｉ) ４２ (３ＲＳ)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ−５−(１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾール−５−イル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン(実施例１３Ｊ) ４３ (３ＲＳ)−アミノ−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ−５−(３−ピラゾリル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン(実施例１３Ｋ) ４４Ｎ−((３ＲＳ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ −２−オキソ−５−(３−ピラゾリル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３− イル−Ｎ’−(３−メチルフェニル)ウレア(実施例１３Ｌ) ４５ (３ＲＳ)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−(３−ピリダジニル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン( 実施例３２) ４６ (３ＲＳ)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ−５−(３−ピリダジニル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン(実施例３３) ４７Ｎ−((３ＲＳ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ −２−オキソ−５−(３−ピリダジニル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３ −イル)−Ｎ’−(３−ジメチルアミノフェニル)ウレア(実施例３４) ４８Ｎ−(３Ｒ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ−２ −オキソ−５−(２−ピリジル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル− Ｎ’−(３−(１−ピペリジニル)フェニル)ウレア(実施例４０) ４９ (３ＲＳ)−tert−ブチルキシカルボニルアミノ−２，３−ジヒドロ−２− オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン(実施例４１) ５０ ((３Ｒ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル)−２，３−ジヒドロ−２− オキソ−５−(２−ピリジル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル)− Ｎ’−(３−メチルフェニル)ウレア(実施例４２) ５１Ｎ−((３Ｒ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ− ２−オキソ−５−(２−ピリジル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル )−Ｎ’−(３−メチルアミノフェニル)ウレア(実施例５２) 並びに上記化合物７及び８のＮ−((３Ｒ)−異性体。本発明の好ましい方法を図式２に概略する：式中、Ｒ²は上記で定義したとおりであり; Ｒ⁸はアルキル（Ｃ1〜Ｃ6）、シクロアルキル（Ｃ3〜Ｃ8）、任意に置換されたベンジル又は任意に置換されたアリールであり; Ｒ⁹はＨ又はアルキル（Ｃ1〜Ｃ6）であり; Ｘ¹ はＨ、アルキル（Ｃ1〜Ｃ3）、アルキルオキシ（Ｃ1〜Ｃ3）又はハライドであり ; そしてＹは−Ｏ−、−ＮＨ−又は単結合である。好ましくは、Ｒ⁸はメチル、エチル、tert−ブチル又はベンジルであり; Ｒ９はＨ又はメチルであり; Ｘ¹はＨであり；そしてＹは−Ｏ−である。工程（ｉ）では、保護されたα−ベンゾトリアゾリルグリシン誘導体IIをアミンIIIと縮合させる。これは、アミド結合形成を行うことが知られている任意の方法を使用して達成することができる。この酸は反応性の誘導体（例えば塩化チオニル若しくは塩化オキサリルとの処理により酸塩化物、例えばエチルクロロホルメート若しくはイソブチルクロロホルメートとの反応により混合無水物、又は例えば無水酢酸若しくはジクロロヘキシルカルボジイミドとの処理により対称無水物、等）に変換するか又は上記酸をアミンIIIと予め混合しそしてこの混合物を縮合剤で処理する。このような縮合剤はカルボジイミド（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド）、ＢＯＰ−Ｃl（ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルクロリド）、ＥＥＤＱ（２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン）、ＰyＢroＰ（ブロモートリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）及びＨＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾリル−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート）から選択することができるがこれらに限定されない。これらの試薬のなかには触媒を加えることが有益なものもある。これらの触媒は一般に知られており、そしてそれらには例えば、ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）、ヒドロキシベンゾトリアゾール及びペンタフルオロフェノールが含まれる。時折、上記反応に塩基を加えることが必要なこともあろう。これらの場合には、塩基は通常有機アミン、例えばトリエチルアミン又はＮ−メチルモルホリンである。反応の溶媒は、使用される試薬のいずれとも反応しない任意の有機溶媒又は溶媒混合物である。適当な溶媒にはジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン及びトルエンが含まれるがこれらに限定されない。好ましくは、反応は触媒としてＤＭＡＰの存在下でそして溶媒としてジクロロメタンを用いて、IIとIIIの混合物をカルボジイミド、最も好ましくは、ジシクロヘキシルカルボジイミド又はＮ−エチル−Ｎ’−ジメチルアミノプロピルカルボジイミドで処理することによって実施される。使用される試薬及び存在する置換基の正確な性質に依存して、反応を実施する温度は−80℃から使用される溶媒の沸点の間であることができる。好ましくは、この温度は−20℃から溶媒の沸点の間であり、そして最も好ましくは、−５℃から25℃の間である。アミドIＶは、例えば結晶化又はクロマトグラフィーによって精製することができるが、一般的にこれは必要でなく、そしてその場合には粗製生成物IＶを直接工程（ii）で使用することが好ましい。工程（ii）では、ベンゾトリアゾリルアミドIＶを先ず、溶媒無しで液体アンモニア中でか又は溶媒中でアンモニア溶液を使用するかのどちらかで、アンモニアと反応させる。溶媒は水か又は、好ましくは、アルコール、ＴＨＦ、ジエチルエーテル又はジオキサンのような有機溶媒のどちらかである。更に好ましくは溶媒はアルコールであり、そして最も好ましくはメタノール若しくはエタノール又はメタノール若しくはエタノールに基づく混合物（例えば、工業用メチル変性アルコール）である。工程（ii）の第２の部分では、アンモニアとの反応生成物を環化してベンゾジアゼピンＶを得る。好ましくはこれは酸で処理することによって実施される。更に好ましくは、酸は有機カルボン酸であり、そして最も好ましくは酢酸である。酢酸アンモニウムを添加することが有利なこともある。酸が液体であるときには、この反応のために溶媒を使用することは必ずしも必要ではない。酸が固体であるか又は、他の反応成分を溶解しない液体であるときには、溶媒を使用することができる。この溶媒は任意の有機溶媒である。好ましい場合、即ち酸が酢酸である場合には、溶媒は必要でなくそして何も添加しないことが好ましい。工程（ii）の各部分は、−80℃から溶媒の沸点の間、そして好ましくは−20℃ から溶媒の沸点の間の任意の温度で実施することができる。最も好ましくは、最初の部分は−５℃から30℃の間で実施し、そして２番目の部分は10℃から30℃の間で実施する。ベンゾジアゼピンＶはしばしば、最終の活性ＣＣＫ又はガストリンレセプターアンタゴニストではなくて、このような化合物を合成するための有用な中間体である。このような好ましい変換を図式３及び４に示す。式中、Ｒ⁴は上記したとおりであり; そしてＸ²はハロゲン原子（クロリド、ブロミド、ヨージド）又は有機硫酸塩（例えば、メタンスルホネート、トシレート、トリフルオロメタンスルホネート）から選択される。好ましくはＸ²はハロゲンであり、そして最も好ましくはブロミドである。工程（iii）では、ベンゾジアゼピンＶIをアルキル化する。この工程には反応に係わる窒素原子のプロトンを引き抜くために塩基を使用することが必要である。塩基をＶIに添加して脱プロトン種を予め形成させた後にアルキル化剤を添加するか又は塩基をＶIとアルキル化剤の混合物に添加することができる。使用する塩基は任意の強塩基であることができ、そして好ましくは金属水素化物（例えば、水素化ナトリウム又はカリウム）、金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド）、金属アミド（例えば、ナトリウムアミド、ＮaＮＨ₂）又は金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム）である。最も好ましくは、塩基は水素化ナトリウムである。反応の溶媒は使用する塩基に適合する任意の溶媒である。好ましくは、双極性非プロトン性溶媒であり、そして最も好ましくはジメチルホルムアミドである。他の好ましい溶媒は水とトルエンのような有機溶媒との混合物である。この溶媒混合物には相間移動触媒（これは既知の任意の相間移動触媒から選択することができる）を含めることが必要であり、そして塩基として金属水酸化物を使用することが最も適切である。反応は−80℃から溶媒の沸点の間、そして好ましくは−10℃から30℃の間の任意の温度で実施する。工程（iv）では、カルバメート保護基を除去する。適当な条件はＲ⁸の性質に依存しそして一般的には良く知られている。このような条件の例は、強酸（例えば、ＨＣl、ＨＢr、ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ）、強塩基（例えば、ＮａＯＨ）及び触媒（例えば、白金炭素、パラジウム炭素）による水素添加を使用することである。大部分のＲ⁸の好ましい例に適用可能な条件の１つの好ましいセットはジクロロメタン中ＨＢrを使用することである。式中、Ｒ⁵は上記したとおりである。ラセミアミンＶIIIはアミン分割で知られている任意の方法によって２つのエナンチオマーに分割することができる。好ましくは、これはキラル酸の単一エナンチオマーの存在下での結晶化によって分割される。酸は既知のキラル酸、例えば酒石酸、乳酸及びカンファースルホン酸等から選択することができる。好ましくは、酸はマンデル酸である。最も好ましくは、酸は（Ｒ）−マンデル酸であり、その際Ｒ²が２−ピリジルであるときには、（Ｒ）−アミノベンゾジアゼピンとの塩が結晶化する。アミンＶIII、そして好ましくはＶIIIの単一エナンチオマーをイソシアネートＲ⁵ＮＣＯと反応させてウレアIＸを得ることができる。この反応は溶媒中で最も良好に実施される。溶媒は好ましくは、反応成分と反応しない一般的な有機溶媒である。このような溶媒の例はトルエン、ＴＨＦ、ジクロロメタン及び酢酸エチルである。最も好ましくは、溶媒はジクロロメタンのような塩素化炭化水素である。反応は−80℃から溶媒の沸点の間の任意の温度で実施することができる。好ましくは、反応は−20℃から溶媒の沸点の間、そして最も好ましくは−10℃から30 ℃の間で実施される。複素環アミノケトンIIIが反応性窒素原子を含有しているときには、この原子は合成工程（i）から（vi）中適当な芳香族窒素保護基（例えば、トリメチルシリルエトキシメチル）で保護することができる。この基は後の段階又は好ましくは工程（i）から（vi）の後に除去して必要なベンゾジアゼピン誘導体を得ることができる。本発明は、以下の特定の実施例で更に説明するが、これらに限定されるものではない。これらの実施例では室温はr．t．で示す。実施例１Ｎ−((３ＲＳ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ−２− オキソ−５−(２−(１−メチル)イミダゾリル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル−Ｎ’−(３−メチルフェニル)ウレア（化合物３）１Ａ２−アミノフェニル１−メチル−２−イミダゾリルケトン標題化合物はフライヤー（Fryer）等（Synth Commun 1993年、23、985）に従って製造し、そしてＤＣＭ／ヘキサンから黄色針状物として単離した（1.72ｇ、 85％）（融点88〜90℃; 文献91〜92℃）。１Ｂ２−(１−ベンゾトリアゾリル)−２−ベンジロキシカルボニルアミノ酢酸標題化合物はカトリツスキー（Katritsky）（J Org Chem 1990年、55、2206）の方法に従って製造し、収率は81％であった。１Ｃ (３ＲＳ)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２，３−ジヒドロ−５−(２−(１−メチル)イミダゾリル)−１Ｈ−１，４− ベンゾジアゼピン−２−オン実施例１Ａのアミノケトン（1.015ｇ、５ミリモル）及び実施例１Ｂのベンゾトリアゾール誘導体（2.28ｇ、７ミリモル）を０℃のＤＣＭ（20ml）中に懸濁し、そして水溶性カルボジイミド（1.34ｇ、７ミリモル）及びＤＭＡＰ（100mg）を少量ずつ用いて処理した。この混合物を１/２時間かけてr．t．（室温）に加温し、そしてその後５％ＫＨＣＯ₃中に注ぎ、そしてＥtＯＡc（２×５0ml）で抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎa₂ＳＯ₄で乾燥し、そして留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液75／25、ｖ／ｖ、ＥtＯＡc／ヘキサン）にかけて黄色泡状物（2.20ｇ、86％）を得、そしてこれを氷冷飽和アンモニアメタノール溶液（30ml）中にとり、栓をし、そして室温で１時間撹拌した。次に、この混合物を留去しそして10％酢酸アンモニウム／酢酸溶液を用いて室温で１時間処理した。得られた混合物を留去しそして残渣をＥtＯＡcと１ＭＮaＯＨ間で分配した。有機部分をろ過し（Whatman 1ＰＳフェーズセパレーター）そして留去し、そして生成物はＥtＯＡc／ヘキサンから白色固形物として結晶化した（905mg、全体で47％）。 ¹ＨＮＭＲ（270 ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ9.94(1Ｈ、br.s.); 7. 5〜7.0(m、10Ｈ); 6.68(2Ｈ、m); 5.2〜5.0( 3Ｈ、m); 3.92（3Ｈ、s）ppm。１Ｄ (３ＲＳ)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−tert− ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ−５−(２−(１− メチル)イミダゾリル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２ −オン実施例１Ｄのベンゾジアゼピン（850mg、2.174ミリモル）をＮ₂下０℃で乾燥ＤＭＦ（8ml）中に入れた。この溶液をＮaＨ（85mg、80％油中分散物、1.3当量）で１時間撹拌し乍ら処理した。１−ブロモピナコロン（506mg、1.3当量）を加え、そして室温で１時間撹拌を続けた。この混合物を留去し、そして残渣は食塩水とＥtＯＡc間で分配した。有機部分をろ過し（Whatman 1ＰＳ、フェーズセパレーター）、そして留去した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液ＥtＯＡc）にかけそしてＥtＯＡc／ヘキサンから結晶化させた（610mg、58％）。 ¹ＨＮＭＲ（270 ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ7.62(1Ｈ、m); 7.50 (1Ｈ、m); 7.4〜7.0(9Ｈ、m); 6.64(1Ｈ、d、J ＝8Ｈz); 5.41(１Ｈ、d、J＝8Ｈz); 5.16(2Ｈ、 s);5.02(1Ｈ、d、J＝17Ｈz); 4.32(1Ｈ、d、J ＝17Ｈz); 3.93(3Ｈ、s)；1.22(9Ｈ、s)ppm。１Ｅ (３ＲＳ)−３−アミノ−１−tcrt−ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ−５−(２−(１−メチル)イジダゾリル) −１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン実施例１Ｄのベンゾジアゼピンを０℃のＤＣＭ（20ml）に溶解した。この溶液に乾燥ＨＢrガスを飽和させ、栓をしそして０℃で２時間撹拌した。この混合物を留去し、そして１ＭＨＣlとエーテル間で分配した。水性部分を塩基性としそしてＣＨＣl₃（３×50ml）で抽出した。クロロホルム抽出物をろ過し（Whatmann 1ＰＳペーパー）そして留去して淡黄色の泡状物を得た（420mg、96％）。 ¹ＨＮＭＲ（270 ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ7.62(1Ｈ、m); 7.48 (1Ｈ、m); 7.26(1Ｈ、m); 7.１〜7.0(3Ｈ、m); 5.08(1Ｈ、d、J＝16Ｈz); 4.61(1Ｈ、s); 4. 29(1Ｈ、d、J＝16Ｈz); 4.02(3Ｈ、s); 2.37 (2Ｈ、br.s.); 1.25(9Ｈ、s)ppm。１ＦＮ−((３ＲＳ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３ −ジヒドロ−２−オキソ−５−(２−(１−メチル)イミダゾリル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル)−Ｎ’−( ３−メチルフェニル)ウレア実施例１Ｅのベンゾジアゼピン（210mg、0.5915ミリモル）をＤＣＭ（3ml）に溶解し、そしてｍ−トリルイソシアネート（85μl、0.65ミリモル）で１時間室温で処理した。この混合物を０℃に冷却しそしてヘキサン（8ml）で希釈し、そして得られた沈殿を集めて標題化合物を得た(250mg、87％)。 ¹ＨＮＭＲ（270 ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ7.7〜7.1(9Ｈ、m); 6. 80(1Ｈ、d、J＝8.5Ｈz); 5.48(1Ｈ、s); 5.08 (1Ｈ、d、J＝16.5Ｈz); 4.81(1Ｈ、d、J＝16.5 Ｈz); 3.94(3Ｈ、s); 2.28(3Ｈ、s)；1.25(9 Ｈ、s)ppm。Ｍ.Ｓ. (＋ve ＦＡＢ)[Ｍ＋Ｈ]⁺＝487.4。実施例２Ｎ−((３ＲＳ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ−２− オキソ−５−(２−(１−メチル)イミダゾリル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル)−Ｎ’−(３−ジメチルアミノフェニル)ウレア実施例１Ｅのベンゾジアゼピン（210mg、0.5915ミリモル）を、窒素下で５時間加熱還流し次いで留去したｍ−(ジメチルアミノ)安息香酸（305mg）、トリエチルアミン（360μl）及びジフェニルホスホリルアジド（0.71ｇ）の混合物にＤＣＭ（５ml）溶液として加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで留去し、そしてクロマトグラフィーにかけた（溶出液ＥtＯＡc→６％ＭeＯＨ／ＥtＯＡc）。生成物をＭeＣＮから再結晶して無色の固形物を得た(2 54mg、83％)。 ¹ＨＮＭＲ（270 ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ7.63(1Ｈ、d、J=8Ｈz ); 7.48(1Ｈ、m); 7.3〜6.9(8Ｈ、m); 6.42( 2Ｈ、m); 5.61(1Ｈ、d、J＝7.5Ｈz); 4.95(1 Ｈ、d、J＝17.7Ｈz); 4.28(1Ｈ、d、J＝17.7Ｈz ); 3.96(3Ｈ、s)；2.90(6Ｈ、s); 1.22(9Ｈ、 s)ppm。Ｍ.Ｓ. (＋ve ＦＡＢ)[Ｍ＋Ｈ]⁺＝516.5。実施例３Ｎ−((３ＲＳ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ−２− オキソ−５−(２−チアゾリル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル) −Ｎ’−(３−メチルフェニル)ウレア（化合物１）３Ａ２−アミノフェニル２−チアゾリルーケトンこの化合物はカイシュ（Kaish）等（J Heterocyclic Chem 1975年、12、49）の方法に従って３工程で製造した。３Ｂ (３ＲＳ)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２，３−ジヒドロ−５−(２−チアゾリル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンこの化合物は２−アミノフェニル２−チアゾリルケトン（2,04g、10ミリモル）を使用し実施例１Ｃの方法に従って製造した。生成物は、ＥtＯＡcで結晶化させた後に淡黄色結晶として得た（1.96ｇ、50％）。 ¹ＨＮＭＲ（270 ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ8.20(1Ｈ、s); 8.00 (2Ｈ、m); 7.70〜7.30(9Ｈ、m); 6.70(1Ｈ、d、 J＝8Ｈz); 5.55(1Ｈ、d、J＝8Ｈz); 5.25(2Ｈ、 s)。３Ｃ (３ＲＳ)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−tert− ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ−５−(２−トリアゾリル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン標題化合物は、実施例１Ｄの方法に従って実施例３Ｂのベンゾジアゼピン（1. 96ｇ、５ミリモル）から製造した。得られた生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液50％ＥｔＯＡc−ヘキサンフラクション（Fr.））で精製して標題化合物を淡黄色固形物として得た(2.00ｇ、82％)。 ¹ＨＮＭＲ（270 ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ7.80〜7.05(11Ｈ、m) ; 6.55(1Ｈ、d、J＝8Ｈz); 5.45(1Ｈ、d、J＝8 Ｈz); 5.05(2Ｈ、s); 4.95(1Ｈ、d)J＝17Ｈz ); 4.35(1Ｈ、d、J＝17Ｈz); 1.20(9Ｈ、s)。３Ｄ (３ＲＳ)−３−アミノ−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ−５−(２−チアゾリル)−１Ｈ−１，４ −ベンゾジアゼピン−２−オン標題化合物は実施例３Ｃのベンゾジアゼピン（1.00ｇ、2.04ミリモル）を使用して実施例１Ｅの方法に従って製造した。反応後、得られた黄色固形物はそれ以上精製しないで使用した(300mg、41％)。 ¹ＨＮＭＲ（270 ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ7.70〜7.05(6Ｈ、m); 5.00(1Ｈ、d、J＝17Ｈz); 4.65(1Ｈ、s); 4.3 5(1Ｈ、d、J＝17Ｈz); 2.40(2Ｈ、s); 1.20( 9Ｈ、s)。３ＥＮ−((３ＲＳ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３ −ジヒドロ−２−オキソ−５−(２−チアゾリル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル)−Ｎ’−(３−メチルフェニル)ウレア標題化合物は、実施例３Ｄのベンゾジアゼピン（150mg、0.42ミリモル）及びｍ−トリルイソシアネート（77μl、0.6ミリモル）から実施例１Ｆの方法に従ってＤＣＭ中で製造した。反応混合物にヘキサンFr.を添加することによって標題化合物を淡黄色結晶として得た(127mg、62％)。 ¹ＨＮＭＲ（270 ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ7.75〜7.10(10Ｈ、m) ; 7.60(1Ｈ、d、J＝8Ｈz); 6.65(1Ｈ、d、J＝8 Ｈz); 6.00(1Ｈ、d、J＝8Ｈz); 5.00(1Ｈ、d、 J＝17Ｈz); 4.35(1Ｈ、d、J＝17Ｈz); 2.30(3 Ｈ、s); 1.25(9Ｈ、s)。Ｍ.Ｓ. (＋ve ＦＡＢ)[Ｍ＋Ｈ]⁺＝490.3。実施例４Ｎ−((３ＲＳ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ−２− オキソ−５−(２−チアゾリル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル) −Ｎ’−(３−ジメチルアミノフェニル)ウレア（化合物２）標題化合物は、実施例２の方法に従って実施例３Ｄのベンゾジアゼピン（150m g、0.42ミリモル）から製造した。粗製生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液75％ＥtＯＡc−ヘキサンFr.）で精製し、そしてアセトニトリルから結晶化して標題化合物を淡黄色固形物として得た(80mg、37％)。 ¹ＨＮＭＲ（270 ＭＨz、ＣＤCl₃）δ8.00〜7.10(10Ｈ、m) ; 6.62(1Ｈ、d、J＝8Ｈz); 6.58(1Ｈ、d、J＝8 Ｈz); 5.95(1Ｈ、d、J＝8Ｈz)；5.05(1Ｈ、d、 J＝17Ｈz); 4.55(1Ｈ、d、J＝17Ｈz); 3.05(6 Ｈ、s)；1.35(9Ｈ、s)。Ｍ.Ｓ. (＋ve ＦＡＢ)[Ｍ＋Ｈ]⁺＝519.3。実施例５Ｎ−((３ＲＳ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ−２− オキソ−５−(２−ピラジニル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル) −Ｎ’−(３−メチルフェニル)ウレア（化合物１７）５Ａフェナシルピラジンフェナシルピラジンは、ベユン（Behun）及びレビン（Levine）（J Am Chem S oc 1959年、81、5157）が記載したようにしてメチルピラジン及び安息香酸メチルから製造し、単離収率は68％であった（シリカゲルクロマトグラフィー−溶出液ヘキサン中60％ＥtＯＡc）。５Ｂ２−フェニル−３−ピラジニルインドール実施例５Ａのケトン（3.62ｇ、18.4ミリモル)と新たに蒸留したフェニルヒドラジン（1.9ml、18.4ミリモル）を、ディーン−スタークの条件下還流トルエン中で一緒に１時間撹拌し、その後に薄層クロマトグラフィーで明らかなようにケトンは残存していなかった。塩化亜鉛（II）（272mg、２ミリモル）を加え、そして還流を３時間続けた。この混合物を留去し、そしてＥtＯＡcと食塩水間で分配し、そして有機部分をろ過し（Whatman 1ＰＳフェーズセパレーター）そして留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液ヘキサン中45％ＥtＯＡc）にかけて標題化合物を綿毛様の黄褐色固形物として得た(2.0ｇ、40％)。 ¹ＨＮＭＲ（270 ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ9.45(1Ｈ、br.s.); 8. 52(１Ｈ、t、J＝1.5Ｈz); 8.43(1Ｈ、d、J＝1.5 Ｈz); 8.23(1Ｈ、d、J＝1.5Ｈz); 8.10(1Ｈ、 m); 7.4〜7.2(8Ｈ、m)ppm。５Ｃ２−アミノベンゾイルピラジン実施例５Ｂのインドール（813mg、３ミリモル）を、３−ピリジル類縁体に関してオッケンデン（Ockenden）及びショフィールド（Schofield）（J Chem Soc 1953年、3440）が記載したようにして、酢酸中ＣrＯ₃で処理して、標題化合物のベンジルアミドを40％の収率で得た（クロマトグラフィーで単離した−溶出液ヘキサン中55％ＥtＯＡc）。生成物（370mg、1.22ミリモル）をエタノール（４ml ）中に入れ、そして５ＭＫＯＨ（10ml）で４時間70℃で処理した。この混合物を食塩水（50ml）で希釈しそしてＣＨＣl₃（×３）で抽出した。合わせた抽出物をろ過し（Whatman 1ＰＳ、フェーズセパレーター）、留去しそしてシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液ヘキサン中40％ＥtＯＡc）にかけて標題化合物を黄色の結晶性固形物として得た(120mg、60％)。 ¹ＨＮＭＲ（270 ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ9.02(1Ｈ、d、J＝1.7 Ｈz); 8.71(1Ｈ、d、J＝1.7Ｈz); 8.65(1Ｈ、 t、J＝1.7Ｈz); 7.63(1Ｈ、dd、J1＝8Ｈz、J2＝ 1.5Ｈz)；7.33(1Ｈ、dt、Jt＝8Ｈz、Jd＝1.5Ｈ z); 6.75(1Ｈ、d、J＝8Ｈz)；6.61(1Ｈ、dt、 Jt＝8Ｈz、Jd＝1.5Ｈz); 6.40(2H、br.s.)pp m。５Ｄ (３ＲＳ)−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２，３− ジヒドロ−５−ピラジニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン −２−オン標題化合物は、実施例１Ｃに記載したようにして実施例５Ｃのアミノケトンと実施例１Ｂのベンゾトリアゾール誘導体から製造した。生成物はシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液ヘキサン中85％ＥtＯＡc）にかけて、58％の収率で単離した。 ¹ＨＮＭＲ（270 ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ9.78(1Ｈ、br.s.); 9. 28(1Ｈ、d、J＝1.5Ｈz); 8.61(1Ｈ、t、J＝1.5 Ｈz); 8.55(1Ｈ、d、J＝1.5Ｈz); 7.5〜7.1(8 Ｈ、m); 7.06(1Ｈ、d、J＝8Ｈz); 6.90(1Ｈ、d、 J＝8Ｈz); 5.40(1Ｈ、d、J＝8Ｈz); 5.18(2Ｈ、 s)。５Ｅ (３ＲＳ)−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ter ｔ−ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ−５−ピラジニル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン実施例５Ｄのベンゾジアゼピン（120mg、0.31ミリモル）を窒素下０℃で乾燥ＤＭＦ（4ml）中に入れた。この撹拌混合物に水素化ナトリウム（13mg、80％油中分散物）を加え、続いて45分後に１−ブロモピナコロンを加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、留去しそしてシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン中75％ＥtＯＡc）にかけて無色の膜状物を得た(146mg、97％)。 ¹ＨＮＭＲ（270 ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ9.37(1Ｈ、d、J＝1.3 Ｈz); 8.64(1Ｈ、d、J＝1.3Ｈz); 8.55(1Ｈ、 t、J＝1.4Ｈz); 7.6〜7.2（8Ｈ、m); 7.14(1Ｈ、 d、J＝8Ｈz); 6.74(1Ｈ、d、J＝8Ｈz); 5.55( 1Ｈ、d、J＝8Ｈz); 5.14(2Ｈ、s); 4.95(1Ｈ、 d、J＝16Ｈz); 4.66(1Ｈ、d、J＝16Ｈz); 1.23 (9Ｈ、s)ppm。５Ｆ (３ＲＳ)−３−アミノ−１−tert＝ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ−５−ピラジニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン実施例５Ｅのベンゾジアゼピンから、ＤＣＭ中ＨＢrを使用して実施例１Ｅに記載したようにして脱保護した。褐色の油状生成物は均質でなかったが精製しないで次の反応で使用した。５ＧＮ−((３ＲＳ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３ −ジヒドロ−２−オキソ−５−(２−ピラジニル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル)−Ｎ’−(３−メチルフェニル)ウレア標題化合物は実施例５Ｆのベンゾジアゼピン（0.15ミリモル）から、０℃でＤＣＭ（3ml）溶液をｍ−トリルイソシアネートで処理することによって製造した。１時間後、混合物を留去しそしてシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液ヘキサン中75％ＥtＯＡc→90％Ｅ tＯＡc）にかけて無色の固形物を得た(44mg、２工程て61％)。 ¹ＨＮＭＲ（270 ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ9.37(1Ｈ、d、J＝1Ｈ z); 8.62(1Ｈ、d、J＝1.5Ｈz); 8.54(1Ｈ、t、 J＝1.5Ｈz); 7.54(1Ｈ、t、J＝8Ｈz); 7.4〜7. 0(8Ｈ、m); 6.82(1Ｈ、d、J＝7Ｈz); 5.77(1 Ｈ、d、J＝8Ｈz); 4.89(1Ｈ、d、J＝18Ｈz); 4. 66(1Ｈ、d、J＝18Ｈz); 2.26(3Ｈ、s);1.20 (9Ｈ、s)ppm。Ｍ.Ｓ. (＋ve ＦＡＢ)[Ｍ＋Ｈ]⁺＝485.2。実施例６Ｎ−((３ＲＳ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ−２− オキソ−５−(２−ピラジニル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル) −Ｎ’−(３−ジメチルアミノフェニル)ウレア（化合物１８）標題化合物は実施例２に記載したようにして実施例５Ｆのベンゾジアゼピンから製造し、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液80％ＥtＯＡc／ヘキサン→100％ＥtＯＡc）にかけて無色の固形物を得た(34mg、44％)。 ¹ＨＮＭＲ（270 ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ9.37(1Ｈ、d、J＝1.5 Ｈz); 8.62(1Ｈ、d、J＝1.5Ｈz); 8.54(1Ｈ、 t、J＝1.5Ｈz); 7.50(1Ｈ、dt、Jt＝8Ｈz，Jd＝ 1.5Ｈz); 7.4〜7.0(6Ｈ、m); 6.89(1Ｈ、m); 6.51(1Ｈ、d、J＝8Ｈz); 6.43(1Ｈ、d、J＝8Ｈ z); 5.77(1Ｈ、d、J＝8Ｈz); 4.87(1Ｈ、d、J ＝17.5Ｈzs); 4.63(1Ｈ、d、J＝17.5Ｈz); 2. 90(6Ｈ、s); 1.19(9Ｈ、s)ppm。Ｍ.Ｓ. (＋ve ＦＡＢ)[Ｍ＋Ｈ]⁺＝514.3。実施例７Ｎ−((３ＲＳ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ−５−( ２−イミダゾリル)−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル) −Ｎ’−(３−メチルフェニル)ウレア（化合物５）７Ａ２−(ヒドロキシ−(２−ニトロフェニル))メチル−Ｎ，Ｎ− ジメチルイミダゾール−１−スルホンアミドＮ，Ｎ−ジメチルイミダゾール−１−スルホンアミド（Chadwick & Ngochindo 、J Chem Soc Perkin Trans I 1984、481）（4.0ｇ、23.2ミリモル）を窒素下− 70℃の乾燥ＴＨＦ（40ml）中に入れた。ｎ−ブチルリチウム（16ml、1.6Ｍヘキサン溶液）を滴下して加え、そしてこの混合物を−70℃で20分間撹拌した。ＴＨＦ（20ml）中の２−ニトロベンズアルデヒド（5.6ｇ、37ミリモル）を加えそしてこの混合物を２時間かけて室温に加温した。混合物を留去しそして５％ＫＨＣＯ₃とＥtＯＡｃ間で分配した。有機部分を食塩水で洗浄し、ろ過し（Whatman 1 ＰＳ、フェーズセパレーター)、留去しそしてシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液ヘキサン中８５％ＥtＯＡc）にかけて標題化合物を黄色の泡状物として得た(3.31ｇ、44％)。 ¹ＨＮＭＲ（270 ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ8.10(1Ｈ、d、J＝8Ｈ z); 7.95(1Ｈ、d、J＝8Ｈz); 7.72(1Ｈ、t、J ＝8Ｈz); 7.54(1Ｈ、t、J＝8Ｈz); 7.21(1Ｈ、 s); 6.85(1Ｈ、s); 6.80(1Ｈ、d、J＝2Ｈz); 4.45(1Ｈ、d、J＝2Ｈz); 3.02(6Ｈ、s)ppm。７Ｂ２−(２−ニトロベンゾイル)イミダゾール実施例７Ａのスルホンアミド（3.30ｇ、10.12ミリモル）を窒素下60℃の氷酢酸（50ml）中に入れた。三酸化クロム（２ｇ）を加えそしてこの混合物を100℃ で1/2時間撹拌し、次いで室温に冷却した。残渣を１ＭＫＯＨ（500ml）中に注ぎそしてＥtＯＡc（２×１00ml）で抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、ろ過し（Whatman 1ＰＳ、フェーズセパレーター）そして留去した。生成物はＥtＯＡc／ヘキサンから淡緑色固形物として結晶化し(1.72ｇ、77％)、そしてこれはそれ以上精製しないで使用した。 ¹ＨＮＭＲ（270 ＭＨz、ＣＤ₃ＯＤ）δ8.30(1Ｈ、d、J＝7Ｈ z); 8.0〜7.7(3Ｈ、m); 7.53(1Ｈ、br.s.); 7. 24(1Ｈ、br.s.)ppm。７Ｃ２−(２−ニトロベンゾイル)−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)イミダゾール実施例７Ｂのイミダゾール（1.70ｇ、7.83ミリモル）を、窒素下０℃の乾燥ＤＭＦ（15ml）に溶解した。撹拌し乍ら水素化ナトリウム（260mg、80％油中分散物、8.6ミリモル）を少量ずつ加え、そして混合物を室温で１時間撹拌し、［２ −(トリメチルシリル)エトキシ］メチルクロリド（1.5ｇ、8.6ミリモル)を加えそして室温で３時間撹拌を続けた。この混合物を留去しそして５％ＫＨＣＯ₃とＥtＯＡc間で分配した。有機部分を食塩水で洗浄し、留去しそしてシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液ヘキサン中45％ＥtＯＡc）にかけて標題化合物を無色油状物として得た(1.51ｇ、56％)。 ¹ＨＮＭＲ（270 ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ8.14(1Ｈ、d、J＝8Ｈ z); 7.8〜7.6(3Ｈ、m); 7.34(1Ｈ、s); 7.11 (1Ｈ、s); 5.97(2Ｈ、s); 3.67(2Ｈ、m); 0. 96(2Ｈ、m); 0.00(9Ｈ、s)ppm。７Ｄ２−(２−アミノベンゾイル)−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)イミダゾール実施例７Ｃのニトロ化合物（1.50ｇ、4.32ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（60ml）に溶解し、そしてこの溶液を脱気しそして５％パラジウム炭素（800mg）を加えた。この混合物を、パール（Parr）装置で3 0pdi及び室温で２時間水素添加し、次いでろ過し（セライト）、そして留去した。得られた黄色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液ヘキサン中４０％ＥtＯＡc）にかけて純粋な標題化合物を得た(1.15g、84％)。 ¹ＨＮＭＲ（270 ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ8.38(1Ｈ、d、J＝8Ｈ z); 7.35(3Ｈ、m); 6.77(2Ｈ、m); 6.20(2Ｈ、 br.s.); 5.75(2Ｈ、s); 3.60(2Ｈ、m); 0.96 (2Ｈ、m); 0.00(9Ｈ、s)ppm。７Ｅ (３ＲＳ)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２，３−ジヒドロ−５−(２−(１−((２−トリメチルシリル)エトキシ) メチル)イミダゾリル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン− ２−オン実施例７Ｄのアミノケトン（1.10ｇ、3.47ミリモル）を実施例１Ｃに記載した方法で標題化合物に変換した。生成物をＥtＯＡc／ヘキサンから結晶化して無色固形物を得た(720mg、41％)。 ¹ＨＮＭＲ（270 ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ9.63(1Ｈ、br.s.); 7. 6〜7.2(10Ｈ、m); 6.78(1Ｈ、d、J＝8Ｈz); 6. 67(1Ｈ、d、J＝8Ｈz); 5.90(1Ｈ、d、J＝11Ｈz ); 5.63(1Ｈ、d、J＝11Ｈz); 5.2(3Ｈ、m); 3. 60(2Ｈ、m); 0.96(2Ｈ、m); 0.00(9Ｈ、s)p pm。７Ｆ (３ＲＳ)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−tert− ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ−５−(２−(１− ((２−トリメチルシリル)エトキシ)メチル)イミダゾリル) −１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン実施例７Ｅのベンゾジアゼピン（505mg、１ミリモル）を実施例１Ｄに記載したようにして１−ブロモピナコロンでアルキル化した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液ヘキサン中75％ＥtＯＡc）で精製して淡黄色の油状物を得た(420mg、70％)。 ¹ＨＮＭＲ（270 ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ7.63(1Ｈ、dd、J1＝8 Ｈz、J2＝1.5Ｈz); 7.52(1Ｈ、m); 7.4〜7.3( 7Ｈ、m); 7.18(1Ｈ、s); 7.07(1Ｈ、d、J＝8Ｈ z); 6.71(1Ｈ、d、J＝7.5Ｈz); 5.91(1Ｈ、d、 J＝10Ｈz); 5.67(1Ｈ、d、J＝10Ｈz); 5.43(1 Ｈ、d、J＝7.5Ｈz);5.15(2Ｈ、s); 5.06(1Ｈ、 d、J＝18Ｈz); 4.36(1Ｈ、d、J＝18Ｈz); 3.60 (2Ｈ、m); 1.28(9Ｈ、s); 0.95(2Ｈ、m); 0. 00(9Ｈ、s)ppm。７ＧＮ−((３ＲＳ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３ −ジヒドロ−２−オキソ−５−(２−(１−((２−トリメチルシリル)エトキシ)メチル)イミダゾリル)−１Ｈ−１，４− ベンゾジアゼピン−３−イル)−Ｎ’−(３−メチルフェニル) ウレア実施例７Ｆのベンゾジアゼピン（95mg、0.157ミリモル）をエタノール／酢酸（95／5、ｖ／ｖ、5ml）に溶解した。この混合物を脱気しそして５％パラジウム炭素（40mg）を加えた。この混合物を大気圧及び室温で45分間水素添加し、次いでろ過し（セライトフィルターエイド）、留去しそしてトルエンと共に２回共沸させた。残渣をＤＣＭ（2ml）中に入れそしてｍ−トリルイソシアネート（24μl、0.19ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで留去しそしてシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液ヘキサン中80％ＥtＯＡc）にかけて標題化合物を無色固形物として得た(69mg、73％)。 ¹ＨＮＭＲ（270 ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ7.63(1Ｈ、d、J＝8Ｈ z); 7.55(1Ｈ、t、J＝8Ｈz); 7.4〜7.0(9Ｈ、 m); 6.86(1Ｈ、d、J＝7.2Ｈz); 5.97(1Ｈ、d、 J＝10.5Ｈz); 5.73(1Ｈ、d、J＝10.5Ｈz); 5.6 3(1Ｈ、d、J＝7.2Ｈz); 4.94(1Ｈ、d、J＝18Ｈ z); 4.28(1Ｈ、d、J＝18Ｈz); 3.67(2Ｈ）m)； 2.31(3Ｈ、s);1.26(9Ｈ、s); 0.96(2Ｈ、m ); 0.00(9Ｈ、s)ppm。７ＨＮ−((３ＲＳ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３ −ジヒドロ−２−オキソ−５−(２−イミダゾリル)−１Ｈ− １，４−ベンゾジアゼピン−３−イル)−Ｎ’−（３−メチルフェニル)ウレア実施例７Ｇのベンゾジアゼピン（69mg、0.1146ミリモル）をエタノール（8ml ）中に入れ、そして濃塩酸（2ml）を加えた。この混合物を70℃で１時間加熱し、そしてその後冷却しそして留去した。残渣を１ＭＨＣｌとエーテル間で分配した。水性部分を塩基性としそしてＥtＯＡc（×３）で抽出した。合わせた抽出物をろ過し（Whatman 1ＰＳ、フェーズセパレーター）そして留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液ＥtＯＡc）にかけそしてその後逆相ＭＰＬＣ（Ｃ18、水中20％ＭeＣＮから100％ＭeＣＮのグラジエントで溶出）で更に精製して無色固形物を得た(5mg、9％)。 ¹ＨＮＭＲ（270 ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ8.07(1Ｈ、d、J＝8Ｈ z); 7.6〜6.9(10Ｈ、m); 6.63(1Ｈ、d、J＝7 Ｈz); 5.62(1Ｈ、d、J＝7Ｈz); 5.41(1Ｈ、d、 J＝17Ｈz); 4.20(1Ｈ、d、J＝17Ｈz); 2.18(3 Ｈ、s);1.25(9Ｈ、s)ppm。実施例８Ｎ−((３ＲＳ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ−５−( ２−イミダゾリル)−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル) −Ｎ’−(３−ジメチルアミノフェニル)ウレア８ＡＮ−((３ＲＳ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３ −ジヒドロ−５−(２−(１−((２−トリメチルシリル)エトキシ)メチル)イミダゾリイル)−２−オキソ−１Ｈ−１，４ −ベンゾジアゼピン−３−イル)−Ｎ’−(３−ジメチルアミノフェニル)ウレア（化合物６）実施例７Ｆのベンゾジアゼピン（140mg、0.232ミリモル）をエタノール／酢酸（95／5、ｖ／ｖ、8ml）中に入れた。溶液を脱気しそしてその後５％パラジウム炭素（60mg）を加えた。この混合物を周囲温度及び圧力で45分間水素添加し、次いでろ過し（セライトフィルターエイド）、留去しそしてトルエン（×２）と共沸させた。得られたアミンをＤＣＭ中に入れ、そして過剰の３−（ジメチルアミノ）フェニルイソシアネート（３−ジメチルアミノ安息香酸（120mg）、トリエチルアミン（147μl）及びジフェニルホスホリルアジド（280mg）の混合物をＮ₂ 下ベンゼン中で３時間還流して製造した）を用いて室温で４時間処理した。この混合物を留去しそしてシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液ヘキサン中９０％ＥtＯＡc→ＥtＯＡc）にかけて無色固形物を得た(106mg、72％)。 ¹ＨＮＭＲ（270 ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ7.65(1Ｈ、d、J＝8Ｈ z); 7.54(1Ｈ、t、J＝8Ｈz); 7.36〜7.23(4Ｈ、 m); 7.12〜7.05(3Ｈ、m); 6.91(1Ｈ、m); 6.5 1〜6.43(2Ｈ、m); 5.95(1Ｈ、d、J＝10.6Ｈz) ；5.76(1Ｈ、d、J＝10.6Ｈz); 5.63(1Ｈ、d、 J＝8Ｈz); 4.95(1Ｈ、d、J＝17.8Ｈz); 4.22( 1Ｈ、d、J＝17.8Ｈz); 3.66(2ＨN m); 2.95(6 Ｈ、s);1.26(9Ｈ、s); 0.95(2Ｈ、m); 0.00 (9Ｈ、s)ppm。８ＢＮ−((３ＲＳ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３ −ジヒドロ−５−(２−イミダゾリル)−２−オキソ−１Ｈ− １，４−ベンゾジアゼピン−３−イル)−Ｎ’−(３−ジメチルアミノフェニル)ウレア実施例８Ａのベンゾジアゼピン（106mg、0.168ミリモル）を乾燥ＤＣＭ（20ml ）に溶解し、そしてこの溶液を０℃に冷却した。この混合物中に乾燥ＨBrガスを０℃で1/2時間徐々に吹き込んだ。混合物に栓をしそして０℃で更に1/2時間撹拌を続けた。次に、この混合物を脱気しそして留去した。残渣は１ＭＫＯＨとＥt ＯＡc間で分配した。有機部分を食塩水で洗浄し、ろ過し（Whatman 1ＰＳ、フェーズセパレーター）そして留去した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液ＥtＯＡc中２％ＭｅＯＨ）にかけ、そして標題化合物はアセトニトリル− 水から凍結乾燥することによって無色固形物として単離した(48mg、60％)。 ¹ＨＮＭＲ（270 ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ8.11(1Ｈ、d、J＝8Ｈ z); 7.62(1Ｈ、t、J＝8Ｈz); 7.48〜7.31(3Ｈ、 m); 7.05〜6.93(4Ｈ、m); 6.70(1Ｈ、br.s.)； 6.32(1Ｈ、d、J＝8Ｈz); 6.27(1Ｈ）br.d.)； 5.73(1Ｈ、d、J＝7.4Ｈz); 5.40(1Ｈ、d、J＝ 17.5Ｈz); 4.48(1Ｈ、d、J＝17.5Ｈz); 2.89( 6Ｈ、s); 1.16(9Ｈ、s)ppm。Ｍ.Ｓ. (＋ve ＦＡＢ)[Ｍ＋Ｈ]⁺＝502.3。実施例９Ｎ−((３ＲＳ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ−５−( ２−イミダゾリル)−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル) −Ｎ’−(３−(１−ピロリジル)フェニル)ウレア（化合物１９）９Ａ３−(１−ピロリジル)安息香酸ｍ−アミノ安息香酸（13.7ｇ、0.１ミリモル）をメタノール（150ml）中に入れそして０℃に冷却した。塩化アセチル（10ml）を滴下して加え、そしてその後混合物を窒素下で14時間加熱還流した。混合物を冷却し、留去しそしてＥtＯＡc と５％ＫＨＣＯ₃間で分配した。有機部分を食塩水で洗浄し、ろ過し（Whatman 1 ＰＳ、フェーズセパレーター）そして留去して褐色の油状物を得、これは放置すると結晶化した(13.2ｇ、88％)。このアミノエステルの１部（5.45g、36.1ミリモル）を乾燥ＤＭＦ（70ml）中に入れ、そして窒素下０℃で1.5時間水素化ナトリウム（3.78ｇ、80％油中分散物、126ミリモル）で処理した。１，４−ジブロモブタン（14.05ｇ、65ミリモル）及びヨウ化カリウム（0.6ｇ、3.7ミリモル）を加えそしてこの混合物を80℃で72時間加熱した。混合物を冷却し、留去しそしてＥtＯＡcと５％ＫＨＣＯ₃間て分配した。有機部分を食塩水で洗浄し、ろ過し（Whatman 1ＰＳ、フェーズセパレーター）そして留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液８％ＥtＯＡc／ヘキサン）にかけて淡黄色固形物を得た(1.70ｇ、23％)。この固形物をジオキサン／水（40ml）中に入れ、そしてＬ iＯＨ・7Ｈ₂Ｏ（1.75ｇ、５当量）と室温で10分間、次いで40℃で30分間処理した。酢酸（10 ml）を加えそしてこの混合物を留去し、トルエンと共沸し、そしてＡcＯＨ／水／ジオキサンから結晶化させて淡褐色固形物（1.26ｇ、80％）を得、そしてこれを真空中Ｐ₂Ｏ₅で乾燥した。 ¹ＨＮＭＲ（270 ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ7.4〜7.2(3Ｈ、m); 6. 78(1Ｈ、m); 3.35(4Ｈ、m); 2.02(4Ｈ、m)pp m。９ＢＮ−((３ＲＳ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３ −ジヒドロ−５−(２−(１−((２−トリメチルシリル)エトキシ)メチル)イミダゾリル)−２−オキソ−１Ｈ−１，４− ベンゾジアゼピン−３−イル)−Ｎ’−(３−(１−ピロリジル）フェニル)ウレア実施例７Ｆのベンゾジアゼピン（140mg、0.232）をエタノール／酢酸（95／5 、ｖ／ｖ、8ml）中に入れ、そして周囲圧力及び温度で45分間５％パラジウム炭素（60mg）で水素添加した。この混合物をろ過し（セライト、フィルターエイド）、留去しそしてトルエン（×２）と共沸した。残渣をＤＣＭ（4ml）中に入れ、そして３−（１−ピロリジル）フェニルイソシアネート（実施例９Ａの酸(140 mg)、トリエチルアミン（147μl）及びジフェニルホスホリルアジド（280mg）の混合物をベンゼン（10ml）中で２時間還流して製造した）を用いて室温で４時間処理した。この混合物を留去しそしてシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液ヘキサン中90％ＥtＯＡc→ＥtＯＡc）にかけて無色固形物を得た(110mg、72％)。 ¹ＨＮＭＲ（270 ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ7.65(1Ｈ、dd、J1＝8 Ｈz、J2＝1.7Ｈz); 7.54(1Ｈ、dt、Jt＝8Ｈz、J d＝1.8Ｈz); 7.4〜7.0(7Ｈ、m); 6.75(1Ｈ、m ); 6.43(1Ｈ、d、J＝8Ｈz); 6.31(1Ｈ、d、J＝ 8Ｈz); 5.95(1Ｈ、d、J＝10.4Ｈz); 5.75(1Ｈ、 d、J＝10.4Ｈz); 5.63(1Ｈ、d、J＝7.2Ｈz); 4. 96(1Ｈ、d、J＝17.8Ｈz); 4.26(1Ｈ、d、J＝17. 8Ｈz); 3.63(2Ｈ、m); 3.29(4Ｈ、m); 2.00( 4Ｈ、m); 1.27(9Ｈ、s); 0.95(2Ｈ、m); 0.00 (9Ｈ、s)ppm。９ＣＮ−((３ＲＳ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３ −ジヒドロ−５−(２−イミダゾリル)−２−オキソ−１Ｈ− １，４−ベンゾジアゼピン−３−イル)−Ｎ’−(３−(１−ピロリジル)フェニル)ウレア実施例９Ｂのベンゾジアゼピン（110mg、0.1674ミリモル）は実施例８Ｂに記載したようにしてＨBrで脱保護した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液ＥtＯＡc中２％ＭｅＯＨ）にかけそしてアセトニトリル−水から凍結乾燥して淡黄色の固形物を得た(46mg、55％)。 ¹ＨＮＭＲ（270 ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ8.11(1Ｈ、d、J＝7Ｈ z); 7.62(1Ｈ、t、J＝7Ｈz); 7.47〜7.2(4Ｈ、 m); 7.09〜6.80(4Ｈ、m); 6.23〜6.13(2Ｈ、m ); 5.74(1Ｈ、d、J＝7.2Ｈz); 5.36(1Ｈ、d、 J＝17.5Ｈz); 4.49(1Ｈ、d、J＝17.5Ｈz); 3.2 1(4Ｈ、m);1.95(4Ｈ、m);1.16(9Ｈ、s)pp m。Ｍ.Ｓ. (＋vc ＦＡＢ)[Ｍ＋Ｈ]⁺＝528.8。実施例１０Ｎ−((３ＲＳ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ−５−( ４−イミダゾリル)−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル) −Ｎ'−(３−メチルフェニル)ウレア（化合物１２）１０Ａ５−(ヒドロキシ（２−ニトロフェニル)メチル−Ｎ,Ｎ− ジメチルイミダゾール−１−スルホンアミドＮ,Ｎ−ジメチルイミダゾール−１−スルホンアミド（Chadwick及びNgochindo 、J Chem Soc Perkin Trans I 1984、481）（6.0ｇ、34.8ミリモル）を窒素下で −78℃の乾燥ＴＨＦ（150ml）中に入れた。ｎ−ブチルリチウム（24ml，1.6Ｍヘキサン溶液）を滴下して加え、そして−78℃で1/2時間撹拌を続けた。次に、トリエチルクロロシラン（11.8ml、69.6ミリモル）を加えそしてこの混合物を室温に加温しそして一夜撹拌した。次に、混合物を高度の真空下50℃未満で留去して揮発物を全て除去した。残渣を窒素下で−78℃の乾燥ＴＨＦ（100ml）中に再溶解しそしてsec−ブチルリチウム（53ml、1.3Ｍシクロヘキサン溶液）を滴下して処理した。この混合物を−78℃で45分間撹拌し、次いでｏ−ニトロベンズアルデヒド（10. 5ｇ）のＴＨＦ（40ml）溶液を加えた。この混合物を室温に加温しそして22時間撹拌した。次に、この混合物を留去しそして２ＭＨＣl（100ml）とエーテル（1 50ml）間で分配した。水性部分を塩基性としそしてＥtＯＡc（×２）で抽出した。合わせた抽出物をろ過し（Whatman 1ＰＳ、フェーズセパレーター）そして留去し、そして生成物をＥtＯＡｃ／ヘキサンから結晶化させて淡黄色の固形物を得た(3.86ｇ、34％)。 ¹ＨＮＭＲ（270 ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ8.13(1Ｈ、d、J＝8Ｈ z); 8.12(1Ｈ、d、J＝8Ｈz); 7.92(1Ｈ、d、J ＝1Ｈz); 7.79(1Ｈ、t、J＝8Ｈz); 7.57(1Ｈ、 t、J＝8Ｈz); 6.70(1Ｈ、s); 6.28(1Ｈ、s); 3.08(6Ｈ、s)ppm。１０Ｂ４−(２−ニトロベンゾイル)イミダゾール実施例１０Ａのイミダゾール（3.8ｇ、11.66ミリモル）を40℃の酢酸(60ml）中に入れた。三酸化クロム（2.3ｇ）を加え、そしてこの混合物を100℃で１時間加熱し、次いで冷却しそして氷水中に注いだ。この混合物を塩基性としそしてＥ tＯＡc（×３）で抽出した。合わせた抽出物を留去し、トルエンと共沸しそして残渣をＥtＯＡc／ヘキサンから結晶化して灰白色の固形物を得た(725mg、29％) 。 ¹ＨＮＭＲ（270 ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ7.81(1Ｈ、d、J＝7Ｈ z); 7.5〜7.3(5Ｈ、m); 3.25(6Ｈ、s）ppm。１０Ｃ４−(２−ニトロベンゾイル)−１−((２−トリメチルシリル)エトキシ)メチル)イミダゾール及び１０Ｄ５−(２−ニトロベンゾイル)−１−((２−トリメチルシリル)エトキシ)メチル)イミダゾール実施例１０Ｂのイミダゾール（700mg、3.226ミリモル）を窒素下で０℃の乾燥ＤＭＦ（15ml）に溶解した。水素化ナトリウム（106mg、80％油中分散物）を少量ずつ加え、そしてこの混合物を撹拌して１時間かけて０℃から室温にした。［２−(トリメチルシリル)エトキシ］メチルクロリド（620mg、3.55ミリモル）を加えそして室温で１時間撹拌を続けた。次に、混合物を５％ＫＨＣＯ₃中に注ぎ、そしてＥtＯＡcで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、ろ過し（Whatman 1ＰＳ、フェーズセパレーター）そして留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液最初の生成物を取り出すまではヘキサン中80％ＥtＯＡc、次いでＥ tＯＡc）にかけて２つの無色油状物を得た。より早く溶出する異性体１０Ｃは29 ％の収率（320mg）で得、そしてより遅く溶出する異性体１０Ｄは31％の収率（3 50mg）で得た。１０Ｃ ¹ＨＮＭＲ（270 ＭＨ、ＣＤＣl₃）δ8.15(1Ｈ、d、J＝ 7.5Ｈz); 7.86(1Ｈ、s); 7.78〜7.58(3Ｈ、 m); 7.53(1Ｈ、s); 5.31(2Ｈ、s); 3.52 (2Ｈ、m); 0.92(2Ｈ、m); 0.00(9Ｈ、s) ppm。１０Ｄ ¹ＨＮＭＲ（270 ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ8.17(1Ｈ、d、J＝ 7.5Ｈz); 7.91(1Ｈ、s); 7.79〜7.64(2Ｈ、 m); 7.53(1Ｈ、dd、J1＝7.5Ｈz、J2＝1.5Ｈ z); 7.18(1Ｈ、s); 5.85(2Ｈ、s); 3.70 (2Ｈ、m); 0.97(2Ｈ、m); 0.00(9Ｈ、s) ppm。１０Ｅ４−(２−アミノベンゾイル)−１−((２−トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−イミダゾール実施例１０Ｃのイミダゾール（320mg、0.922ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（25ml）に溶解し、そして25psi及び室温で２時間５％パラジウム炭素で水素添加した。この混合物をろ過し（セライトフィルターエイド）、そして留去して黄色油状物を得(286mg、98％)、そしてこれはそれ以上精製しないで次の反応で使用した。 ¹ＨＮＭＲ（270 ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ8.42(1Ｈ、dd、J1＝8. 2Ｈz、J2＝1.6Ｈz); 7.69(2Ｈ、m); 7.27(1Ｈ、 m); 6.70(2Ｈ、m); 6.03(2Ｈ、br.s.); 5.32 (2Ｈ、s); 3.54(2Ｈ、m); 0.95(2Ｈ、m); 0. 00(9Ｈ、s)ppm。１０Ｆ (３ＲＳ)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２，３−ジヒドロ−５−(４−(１−((２−トリメチルシリル)エトキシ）メチル)−イミダゾリル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン実施例１０Ｅのイミダゾール（286mg、0.902ミリモル）を実施例１Ｃに記載した方法でベンゾジアゼピン標題化合物に変換した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液ＥtＯＡc中３％ＭeＯＨ）にかけて淡黄色油状物を得た(300m g、66％)。 ¹ＨＮＭＲ（270 ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ9.75(1Ｈ、s); 7.66 〜7.13(10Ｈ、m); 6.96(1Ｈ、d、J＝8Ｈz); 6. 62(1Ｈ、d、J＝8Ｈz); 5.38〜5.07(5Ｈ、m); 3.52(2Ｈ、t、J＝8Ｈz); 0.92(2Ｈ、t)J＝8Ｈ z); 0.00(9Ｈ、s)ppm。１０Ｇ (３ＲＳ)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−tert −ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ−５−(４−( １−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−イミダゾリル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン実施例１０Ｆのベンゾジアゼピン（300mg、0.594ミリモル）を実施例１Ｄに記載したようにして１−ブロモピナコロンでアルキル化した。生成物をクロマトグラフィー（溶出液ＥtＯＡc中２％ＭeＯＨ）にかけて無色の泡状物を得た(305mg 、85％)。 ¹ＨＮＭＲ（270 ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ7.68(1Ｈ、d、J＝7.6 Ｈz); 7.60(1Ｈ、s); 7.49(1Ｈ、t、J＝7.6Ｈ z); 7.35〜7.22(6Ｈ、m); 7.05(1Ｈ、d、J＝8 Ｈz); 6.63(1Ｈ、d、J＝8Ｈz); 5.46(1Ｈ、d、 J＝8Ｈz); 5.27(2Ｈ、s); 5.10(2Ｈ、m); 5.0 3(1Ｈ、d、J＝17.8Ｈz); 4.38(1Ｈ、d、J＝17. 8Ｈz); 3.51(2Ｈ、t、J＝8Ｈz); 1.24(9Ｈ、s ); 0.92(2Ｈ、t、J＝8Ｈz); 0.00(9Ｈ、s)pp m。１０ＨＮ−((３ＲＳ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−(４−(１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−イミダゾリル)−１Ｈ− １，４−ベンゾジアゼピン−３−イル)−Ｎ’−(３−メチルフェニル)ウレア標題化合物は実施例７Ｇに記載した方法によって実施例１０Ｇのベンゾジアゼピン（150mg、0.249ミリモル）から製造した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液ＥtＯＡc→ＥtＯＡc中５％ＭcＯＨ）にかけて無色固形物を得た( 97mg、65％)。 ¹ＨＮＭＲ（270 ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ7.77(1Ｈ、s); 7.71 (1Ｈ、d、J＝8Ｈz); 7.62(1Ｈ、s); 7.51(1Ｈ、 t、J＝7Ｈz); 7.33〜6.93(7Ｈ、m); 6.77(1Ｈ、 d、J＝7Ｈz); 5.70(1Ｈ、d、J＝8.2Ｈz); 5.21 (2Ｈ、s); 4.87(1Ｈ、d、J＝17.8Ｈz); 4.41 (1Ｈ、d、J＝17.8Ｈz); 3.51(2Ｈ、t、J＝7.5 Ｈz); 2.24(3Ｈ、s);1.20(9Ｈ、s); 0.91(2 Ｈ、t、J＝7.5Ｈz); 0.00(9Ｈ、s)。１０ＩＮ−((３ＲＳ)−１−tcrt−ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−(４−イミダゾリル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル)−Ｎ’−(３−メチルフェニル)ウレア標題化合物は、実施例８Ｂに記載したようにして実施例１０ＨのベンゾジアゼピンをＨＢrで処理して製造し、そして生成物をＤＣＭ／ヘキサンから結晶化させて白色固形物を得た(44mg、58％)。 ¹ＨＮＭＲ（270 ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ7.69(1Ｈ、d、J＝7Ｈ z); 7.56〜7.19(8Ｈ、m); 6.91〜6.85(3Ｈ、m ); 6.86(1Ｈ、d、J＝7Ｈz); 5.53(1Ｈ、d、J＝ 7Ｈz); 5.22(1Ｈ、br.d.); 4.41(1Ｈ、d、J＝1 7.5Ｈz);2.07(3Ｈ、s); 1.06(9Ｈ、s)ppm。Ｍ.Ｓ. (＋veＦＡＢ)[Ｍ＋Ｈ]⁺＝473.3。実施例１１Ｎ−((３ＲＳ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ−２− オキソ−５−(４−イミダゾリル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル )−Ｎ’−(３−ジメチルアミノフェニル)ウレア（化合物８）１１ＡＮ−((３ＲＳ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−(４−(１−((２−トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−イミダゾリル)−１Ｈ− １，４−ベンゾジアゼピン−３−イル)−Ｎ’−(３−ジメチルアミノフェニル)ウレア標題化合物は、実施例８Ａに記載した方法によって実施例１０Ｇのベンゾジアゼピン（150mg、0.249ミリモル）から製造した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液ＥtＯＡc→ＥtＯＡc中５％ＭeＯＨ）にかけて無色固形物を得た(130mg、83％)。 ¹ＨＮＭＲ(270 ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ7.78(1Ｈ、s); 7.71 (1Ｈ、d、J＝8Ｈz); 7.65(1Ｈ、s); 7.50(1Ｈ、 t、J＝7Ｈz); 7.38〜7.25(3Ｈ、m); 7.06〜6.9 6(2Ｈ、m); 6.89(1Ｈ、s); 6.42〜6.32(2Ｈ、 m); 5.70(1Ｈ、d、J＝8Ｈz); 5.22(2Ｈ、s); 4.85(1Ｈ、d、J＝17.8Ｈz); 4.26(1Ｈ、d、J＝ 17.8Ｈz); 3.51(2Ｈ、t、J＝8Ｈz); 2.86(6Ｈ、 s); 1.20(9Ｈ、s); 0.91(2Ｈ、t、J＝8Ｈz); 0.00(9Ｈ、s)ppm。１１ＢＮ−((３ＲＳ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−(４−イミダゾリル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル)−Ｎ’−(３−ジメチルアミノフェニル)ウレア標題化合物は実施例１１Ａのベンゾジアゼピンから実施例８Ｂに記載したようにして製造した。生成物をＥtＯＡc／ヘキサンから結晶化させて灰白色固形物を得た(69mg、70％)。 ¹ＨＮＭＲ（270 ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ7.87(1Ｈ、d、J＝7.8 Ｈz); 7.71〜7.03(10Ｈ、m); 6.48〜6.39(2Ｈ、 m); 5.71(1Ｈ、d、J＝7Ｈz); 5.22(1Ｈ、br.d. ); 4.66(1Ｈ、d、J＝17.6Ｈz); 2.92(6Ｈ、s) ; 1.25(9Ｈ、S)ppm。Ｍ.Ｓ. (＋ve ＦＡＢ)[Ｍ＋Ｈ]⁺＝502.3。実施例１２Ｎ−((３ＲＳ)−１−(４−メチルフェニル)カルボニルメチル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−(４−イミダゾリル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン− ３−イル)−Ｎ’−(３−メチルフェニル)ウレア（化合物２０）１２Ａ５−(２−アミノベンゾイル)−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−イミダゾール実施例１０Ｄのイミダゾール（350mg、1.009ミリモル）を実施例１０Ｅに記載したようにして５％パラジウム炭素で水素添加した。黄色油状生成物（313mg、9 8％）はそれ以上精製しないで次の反応で使用した。 ¹ＨＮＭＲ（270 ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ7.89(1Ｈ、s); 7.81 (1Ｈ、dd、J1＝8Ｈz、J2＝1.6Ｈz); 7.53(1Ｈ、 s); 7.34(1Ｈ、dt、Jt＝8Ｈz、Jd＝1.6Ｈz); 6. 77〜6.68(2Ｈ、m);6.00(2Ｈ、br.s.); 5.77 (2Ｈ、s); 3.62(2Ｈ、m); 0.96(2Ｈ、m); 0. 00(9Ｈ、s)。１２Ｂ (３ＲＳ)−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２，３ −ジヒドロ−５−(５−(１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル))−イミダゾリル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン実施例１２Ａのイミダゾール（313mg,．0.98ミリモル）を実施例１Ｃに記載した方法によって標題のベンゾジアゼピン化合物に変換した。生成物をクロマトグラフィー（溶出液ＥtＯＡc中２％ＭeＯＨ）にかけて黄色油状物を得た(204mg、4 1％)。 ¹ＨＮＭＲ（270 ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ9.89(1Ｈ、s); 8.58 (1Ｈ、d、J＝8Ｈz); 7.94〜7.0(10Ｈ、m); 6. 67(1Ｈ、d、J＝8Ｈz); 5.92(1Ｈ、d、J＝10.5 Ｈz); 5.59(1Ｈ、d、J＝10.5Ｈz); 5.29(1Ｈ、 d、J＝8Ｈz); 5.17(2Ｈ、s); 3.63(2Ｈ、t、J ＝8Ｈz); 0.93(2Ｈ、t、J＝8Ｈz); 0.00(9Ｈ、 s)ppm。１２Ｃ (３ＲＳ)−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−(( ４−メチルフェニル)カルボニルメチル)−２，３−ジヒドロ−５−(５−(１−((２−トリメチルシリル)エトキシ) メチル))−イミダゾリル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン実施例１２Ｃのベンゾジアゼピン（60mg、0.118ミリモル）をＮ2下０℃でＤＭＦ（5ml）に溶解した。水素化ナトリウム（15mg、80％油中分散物）を加え、そしてこの混合物を室温で40分間撹拌した。次に２−ブロモ−(４’−メチル)アセトフェノン（110mg、0.515ミリモル）を加え、そして室温で２時間撹拌を続けた。この混合物を留去しそしてＥtＯＡcと食塩水間で分配した。有機部分をろ過し（Whatman 1ＰＳフェーズセパレーター）そして留去し、そして生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液ヘキサン中90％ＥtＯＡc→ＥtＯＡc）にかけて標題化合物を淡黄色油状物として得た(35mg、48％)。 ¹ＨＮＭＲ（270 ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ7.85〜7.80(3Ｈ、m); 7.63(1Ｈ、d、J＝7.5Ｈz); 7.55(1Ｈ、t、J＝7. 5Ｈz); 7.37〜7.23(8Ｈ、m); 6.99(1Ｈ、s); 6.63(1Ｈ、d、J＝8Ｈz); 5.92(1Ｈ、d、J＝10 Ｈz); 5.61(1Ｈ、d、J＝10Ｈz); 5.45(1Ｈ、d、 J＝8Ｈz); 5.37(1Ｈ、d、J＝17.5Ｈz); 5.19〜 5.13(3Ｈ、m); 3.63(2Ｈ、m); 2.40(3Ｈ、s) ; 0.93(2Ｈ、m); 0.00(9Ｈ、s)ppm。１２ＤＮ−((３ＲＳ)−１−(４−メチルフェニル)カルボニルメチル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−(５−(１−((２ −(トリメチルシリル)エトキシ)メチル))−イミダゾリル )−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル)−Ｎ’−(３ −メチルフェニル)ウレア実施例１２Ｃのベンゾジアゼピン（35mg、0.055ミリモル）を実施例７Ｇに記載したようにして３−メチルフェニルウレアに変換した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液ヘキサン中95％ＥtＯＡc）にかけて無色油状物を得た (3Omg、86％)。 ¹ＨＮＭＲ（270 ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ7.88〜7.73(3Ｈ、m); 7.13(1Ｈ、d、J＝8Ｈz); 7.58(1Ｈ、t,．J＝8Ｈ z); 7.39〜7.11(7Ｈ、m); 6.97(1Ｈ、d、J＝7 Ｈz); 6.90(1Ｈ、d、J＝7Ｈz); 6.68〜6.57(2 Ｈ、m); 6.00(1Ｈ、d、J＝10Ｈz); 5.72(1Ｈ、 d)J＝7Ｈz); 5.57(1Ｈ、d、J＝１0Ｈz); 5.34 (2Ｈ、s); 3.65(2Ｈ、m); 2.47(3Ｈ、s); 2. 35(3Ｈ、s); 0.92(2Ｈ、m); 0.00(9Ｈ、s)p pm。１２ＥＮ−((３ＲＳ)−１−(４−メチルフェニル)カルボニルメチル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−(４−イミダゾリル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル)−Ｎ’ −(3−メチルフェニル)ウレア実施例１２Ｄのベンゾジアゼピン（30mg、0.047ミリモル）を実施例８Ｂに記載したようにしてＨＢrで処理した。生成物を逆相ＭＰＬＣ（C18、水中20％Ｍe ＣＮから100％ＭeＣＮへのグラジエントで溶出する）で精製し、凍結乾燥して無色固形物を得た(10mg、42％)。 ¹ＨＮＭＲ（270 ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ7.70〜6.40(17Ｈ、m) ；5.76(1Ｈ、d、J＝17Ｈz); 5.64(1Ｈ、d、J＝ 8Ｈz); 5.01(1Ｈ、d、J＝17Ｈz); 2.26(3Ｈ、 s); 2.10(3Ｈ、s)ppm。実施例１３Ｎ−((３ＲＳ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ−２− オキソ−５−(３−ピラゾリル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル) −Ｎ’−(３−メチルフェニル)ウレア（化合物９）１３Ａ３−(ヒドロキシー（２−ニトロフェニル)メチルピラゾ− ル１−(１−ピロリジノ)メチルピラゾール（Katritsky等、J Org Chem 1988年、53 、5685; 5.54ｇ、36.7ミリモル）をＮ₂下−70℃で乾燥エーテル（120ml）中に入れ、そしてｎ−ブチルリチウム（25.2ml、1.6Ｍヘキサン溶液）を滴下して処理した。この混合物を−70℃で1.5時間撹拌し、そしてその後ｏ−ニトロベンズアルデヒド（6.1ｇ、40.4ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（25ml）溶液を加えた。この混合物を1/2時間かけて室温に加温し、そしてその後更に２時間撹拌した。次に２ＭＨＣl（100ml）を加え、そして室温で10分間撹拌を続けた。２つの相を分離し、そして水性部分を濃アンモニアで中和し、そしてＣＨCl₃（×３）で抽出した。抽出物を乾燥し（ＭgＳＯ₄）、留去しそしてシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液ヘキサン中40％ＥtＯＡc）にかけて標題化合物を淡褐色油状物として得た(2.51g、31％)。１３Ｂ３−(２−ニトロベンゾイル)−ピラゾール実施例１３Ａのピラゾール（2.5ｇ、11.4ミリモル)を実施例７Ｂに記載した方法によってＣrＯ₃で酸化した。生成物をＤＣＭ−ヘキサンから結晶化させて灰白色固形物を得た(1.78ｇ、72％)。 ¹ＨＮＭＲ（270 ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ13.5(1Ｈ、br.s.); 8. 18(1Ｈ、d、J＝8Ｈz); 7.95〜7.7(4Ｈ、m); 6. 94(1Ｈ、s)ppm。１３Ｃ３−(２−ニトロベンゾイル)−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−ピラゾール及び１３Ｄ５−(２−ニトロベンゾイル)−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−ピラゾール実施例１３Ｂのピラゾール（1.70ｇ、7.835ミリモル）を、窒素下室温でＮaＨ（260mg、80％油中分散物−ヘキサン洗浄）の乾燥ＤＭＦ（20ml）撹拌混合物に少量ずつ加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、次に((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−クロリド（1.5ｇ、8.6ミリモル）を滴下して加えた。室温で更に２時間撹拌を続け、そしてその後この混合物を水（200ml）中に注ぎ、そしてＥtＯＡc（×２）で抽出した。抽出物をろ過し（Whatman 1ＰＳフェーズセパレーター）、留去しそしてシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液ヘキサン中３０％ＥtＯＡc）にかけて２つの標題化合物を１：１の混合物として得た (2.35ｇ、86％)。 ¹ＨＮＭＲ（270 ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ8.24(0.5Ｈ、d、J＝8 Ｈz); 8.16(0.5Ｈ、d、J＝8Ｈz); 7.8〜7.5(4 Ｈ、m); 7.08(0.5Ｈ、d、J＝1Ｈz); 6.33(0.5 Ｈ、d、J＝1Ｈz); 6.00(1Ｈ、s); 5.39(1Ｈ、s ); 3.77(1Ｈ、m); 3.46(1Ｈ、m); 1.02(1Ｈ、 m); 0.92(1Ｈ、m); 0.04（4.5Ｈ、s); 0.00(4. 5Ｈ、S)ppm。１３Ｅ３−(２−アミノベンゾイル)−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−ピラゾール及び１３Ｆ５−(２−アミノベンゾイル)−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−ピラゾール実施例１３Ｃと１３Ｄのピラゾール混合物（2.35ｇ、6.772ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（100ml）中に入れ、そして脱気した。５％パラジウム炭素（1.2ｇ）を加え、そしてこの混合物を30psi及び周囲温度で２時間水素添加した。混合物をろ過し（セライトフィルターエイド）そして留去し、そしてその後クロマトグラフィー（溶出液ヘキサン中30％ＥtＯＡc）にかけて２つの標題化合物を等モル混合物として得た(1.05ｇ、49％)。 ¹ＨＮＭＲ（270 ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ8.43(0.5Ｈ、dd、J1 ＝8Ｈz、J2＝1.5Ｈz); 7.76〜7.65(1.5Ｈ、m); 7.39(1Ｈ、m); 6.98(0.5Ｈ、d、J＝2.3Ｈz); 6.81〜6.63(2.5Ｈ、m); 6.26(2Ｈ、br.s.); 5.85(1Ｈ、s); 5.60(1Ｈ、s); 3.75〜3.60(2 Ｈ、m); 1.02〜0.90(2Ｈ、m); 0.08(4.5Ｈ、s ); 0.00(4.5Ｈ、s)ppm。１３Ｇ (３ＲＳ)−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２，３ −ジヒドロ−５−(３−(１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−ピラゾリル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン及び１３Ｈ (３ＲＳ)−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２，３ −ジヒドロ−５−(５−(１−((２−トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾリル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン実施例１３Ｅと１３Ｆのピラゾール混合物（1.0ｇ、3.155ミリモル）を実施例１Ｃに記載した方法によって標題のベンゾジアゼピン化合物に変換した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液ヘキサン中55％ＥtＯＡc）にかけて標題化合物の等モル混合物を得た（1.21ｇ、76％)。 1ＨＮＭＲ（270ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ8.64(1Ｈ、m); 8.32 (1Ｈ、br.s.); 7.8〜7.05(9Ｈ、m); 6.96(0. 5Ｈ、d、J＝1.4Ｈz); 6.62(1Ｈ、m); 6.41(0. 5Ｈ、br.s.); 5.96(1Ｈ、s); 5.52〜5.46(1.5 4、m); 5.21(2Ｈ、s); 5.09(0.5Ｈ、br.s.); 3.56(2Ｈ、m); 0.96(2Ｈ、m); 0.09(4.5Ｈ、 s); 0.00(4.5Ｈ、s)ppm。１３Ｉ (３ＲＳ)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−tert −ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ−５−(３−( １−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾリル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン及び１３Ｊ (３ＲＳ)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−tert −ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ−５−(５−( １−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピラゾリル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン実施例１３Ｇと１３Ｈのベンゾジアゼピンの１：１混合物（1.10ｇ、2.178ミリモル）を、実施例１Ｄに記載した方法によって１−ブロモピナコロンでアルキル化した。生成物をクロマトグラフィー（溶出液ヘキサン中45％ＥtＯＡc）にかけて標題化合物を等モル混合物として得た(860mg、66％)。 ¹ＨＮＭＲ（270ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ7.71(1Ｈ、d、J＝8Ｈ z); 7.6〜7.0(9Ｈ、m); 6.90(1Ｈ、d、J＝1.7 Ｈzm); 6.67(1Ｈ、d、J＝8Ｈz); 5.50(1Ｈ、d、 J＝8Ｈz); 5.43(2Ｈ、m); 5.12(2Ｈ、s); 5.0 2(1Ｈ、d、J＝17.5Ｈz); 4.37(1Ｈ、d、J＝17. 5Ｈz); 3.59(2Ｈ、m); 1.26(9Ｈ、s); 0.94( 2Ｈ、m); 0.01(4.5Ｈ、s); 0.00(4.5Ｈ、s)p pm。１３Ｋ (３ＲＳ)−アミノ−１−tert−ブチルカルボニルメチル −２，３−ジヒドロ−５−(３−ピラゾリル)−１Ｈ−１，４ −ベンゾジアゼピン−２−オン実施例１３１と１３Ｊのベンゾジアゼピン混合物（350mg、0.58ミリモル）をＤＣＭ（10ml）中に入れ、そして０℃に冷却した。撹拌し乍らこの混合物に乾燥ＨBrガスを25分間ゆっくりと吹き込んた。次に、この混合物に栓をし、そして０ ℃で更に２時間撹拌した。この混合物を留去し、１ＭＨＣl中に入れ、そしてエーテルで洗浄した。水性部分を塩基性としそしてＣＨＣl₃（×３）で抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、ろ過し（Whatman 1ＰＳフェーズセパレーター）そして留去した。残渣は、更に精製しないで次の工程で使用できるほど十分に純粋であった(140mg、71％)。 ¹ＨＮＭＲ（270 ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ7.67(1Ｈ、dd、J1＝8 Ｈz、J2＝1.5Ｈz); 7.60(1Ｈ、d、J＝2Ｈz); 7. 32〜7.24(2Ｈ、m); 7.09(1Ｈ、d、J＝8Ｈz); 6.50(1Ｈ、d、J＝2Ｈz); 5.09(1Ｈ、d、Ｊ−17. 5Ｈz); 4.64(1Ｈ、s); 4.41(1Ｈ、d、J＝17.5 Ｈz); 1.27(9Ｈ、s)ppm。１３ＬＮ−((３ＲＳ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−(３−ピラゾリル)−１Ｈ −１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル−Ｎ’−(３−メチルフェニル)ウレア実施例１３Ｋのベンゾジアゼピン（70mg、0.2065ミリモル）をＤＣＭ（2ml）中に入れ、そしてｍ−トリルイソシアネート（32μl）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、次いで留去し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液ヘキサン中80％ＥtＯＡc）にかけ、アセトニトリル−水から凍結乾燥して標題化合物を得た(22mg、23％)。 ¹ＨＮＭＲ（270 ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ7.57〜7.51(3Ｈ、m); 7.35〜7.02(11Ｈ、m); 6.76(1Ｈ、m); 6.38( 1Ｈ、d、J＝2Ｈz); 5.67(1Ｈ、d、J＝8Ｈz); 4. 8(2Ｈ、m); 2.21(3Ｈ、s);1.19(9Ｈ、s)pp m。Ｍ.Ｓ. (＋vc ＦＡＢ)[Ｍ＋Ｈ]⁺＝473.2。リストΛの化合物１０〜１６は上記実施例に記載した方法に類似した方法で得ることができる。実施例１４： Etoc−(１−ベンゾトリアゾリル)グリシン標題化合物はカトリツスキー（J Org Chcm 1990年、55、2266）の方法に従って製造した。カルバミン酸エチル（1.80ｇ、20ミリモル）、グリオキシル酸水和物（1.84ｇ、20ミリモル）及びベンゾトリアゾール（2.38ｇ、20ミリモル）をベンゼン（60ml）中で一緒にしてディーン−スターク条件下で２時間加熱還流した。この混合物を冷却し、エーテル（120ml）で希釈しそしてろ過して標題化合物を無色固形物として得た（3.73ｇ、85％）。 ¹ＨＮＭＲ（270 ＭＨz、ＣＤ₃ＯＤ）δ7.65(1Ｈ、d、J＝8Ｈ z); 7.55(1Ｈ、d、J＝8Ｈz); 7.22(1Ｈ、t、J ＝8Ｈz); 7.09(1Ｈ、t、J＝8Ｈz); 6.83(1Ｈ、 s); 3.67(2Ｈ、m); 0.84(3Ｈ、m)ppm。実施例１５：２−(２−アミノベンゾイル)ピリジン２−ブロモピリジン（13.llｇ、83.0ミリモル）を窒素下でトルエン（50ml）に溶解した。この溶液に、ⁿＢuＬi（1.6Ｍ ⁿヘキサン溶液；50ml、80.0ミリモル）を−60℃未満で滴下して加えた。この温度で更に15分間撹拌を続けた後、この溶液にアンスラニロニトリル（4.25ｇ、36.0ミリモル）のトルエン（25ml）溶液を−60℃未満で８分かけて滴下して加えた。添加完了後、混合物を−60℃で15分間撹拌し、そしてその後５℃に加温した。５℃で更に２時間撹拌した後、混合物を氷冷３ＮＨＣl（80ml）中に注ぎ、そして室温で１時間撹拌した。分離した有機部分を１ＮＨＣl（40ml）で抽出した。合わせた水性部分をトルエン（20ml）で洗浄し、そして０〜５℃の25％アンモニア水でｐＨ９の塩基性とした。この温度で更に１時間撹拌を続け、そして得られた沈殿をろ過して集め、水で洗浄しそして乾燥して粗製固形物を得た（7.09ｇ）。イソプロパノールから再結晶して結晶生成物（Ｉ）を得た(6.10ｇ、86％)。実施例１６： (３ＲＳ)−(エトキシカルボニル)アミノ−２，３− ジヒドロ−５−(２−ピリジル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン２−(２−アミノベンゾイル)ピリジン（1.39ｇ、7ミリモル)とＥtoc−(１−ベンゾトリアゾリル)グリシン（2.47ｇ、11.2ミリモル）を０℃のＤＣＭ（25ml）中で一緒にした。ＤＭＡＰ（100mg）、次いで水溶性カルボジイミド（1.95ｇ、1 0ミリモル）を加えた。氷浴を除き、そして30分間撹拌を続けた。この混合物を留去しそしてＥtＯＡcと５％ＮaＨＣＯ₃間で分配した。有機部分を食塩水で洗浄し、乾燥しそして留去した。生成物を氷冷したアンモニア飽和エタノール（60ml ）中に入れ、栓をしそして室温で１時間撹拌した。この混合物を濃縮しそして酢酸（80ml）中に入れそして室温で４時間撹拌した。混合物を濃縮しそしてＣＨＣ l₃と１ＭＫＯＨ間で分配した。有機部分を食塩水で洗浄し、乾燥しそして濃縮し、そして生成物はＥtＯＡc／ヘキサンから白色固形物として結晶化させた(1.2 5ｇ、55％)。 ¹ＨＮＭＲ（270 ＭＨz、ＣＨＣl₃）δ8.69(1Ｈ、s); 8.62 (1Ｈ、d、J＝1.5Ｈz); 8.10(1Ｈ、d、J＝8Ｈz) ; 7.83(1Ｈ、dt、Jt＝8Ｈz、Jd＝1.5Ｈz); 7.5 0〜7.17(4Ｈ、m); 7.00(1Ｈ、d、J＝8.2Ｈz); 5.36(1Ｈ、d、J＝8.2Ｈz); 4.17(2Ｈ、q、J＝ 7Ｈz); 1.29(3Ｈ、t、J＝7Ｈz）ppm。実施例１７： (３ＲＳ）−エチルオキシカルボニルアミノ−１−(t ert−ブチルカルボニルメチル)−２，３−ジヒドロ− ５−(２−ピリジル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン (３ＲＳ)−エチルオキシカルボニルアミノ−１，３−ジヒドロ−５−(２−ピリジル)−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（1.1ｇ、3.395ミリモル）をＤＭＦと共沸し、次いで窒素下０℃で乾燥ＤＭＦ（25ml）中に入れた。水素化ナトリウム（142mg、4.75ミリモル）を加えそしてこの混合物を撹拌し乍ら45 分間かけて室温に加温した。次に、１−ブロモピナコロン（760mg、4.25ミリモル）を加え、そして室温で45分間撹拌を続けた。次に、この混合物に水を加え反応を停止させそして留去した。残渣をＣＨＣl₃と食塩水間で分配し、そして有機部分を乾燥しそして留去した。生成物をＥtＯＡc／ヘキサンから結晶化させて灰白色固形物を得た(1.22ｇ、85％)。 ¹ＨＮＭＲ（270 ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ8.60(1Ｈ、d、J＝4Ｈ z); 8.15(1Ｈ、d、J＝8Ｈz); 7.80(1Ｈ、dt、 Jt＝8Ｈz、Jd＝1.6Ｈz); 7.52(1Ｈ、t、J＝7Ｈz ); 7.40〜7.20(3Ｈ、m); 7.11(1Ｈ、d、J＝8. 2Ｈz); 6.60(1Ｈ、d、J＝8.2Ｈz); 5.49(1Ｈ、 d、J＝8.2Ｈz); 5.03(1Ｈ、d、J＝17.5Ｈz); 4. 48(1Ｈ、d、J＝17.5Ｈz); 4.15(2Ｈ、q、J＝7 Ｈz); 1.29〜1.24(12Ｈ、m)ppm。実施例１８： (３ＲＳ)−アミノ−１−(tert−ブチルカルボニルメチル)−２，３−ジヒドロ−５−(２−ピリジル)− １Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン (３ＲＳ)−エチルオキシカルボニルアミノ−１−(tert−ブチルカルボニルメチル)−２，３−ジヒドロ−５−(２−ピリジル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（ＩＶ、250mg、0.592ミリモル）を０℃の乾燥ＤＣＭ（10ml）中に入れ、そして乾燥ＨＢrガスで飽和した。この混合物に栓をしそして室温で64 時間撹拌した。溶媒を留去し、そして生成物を１ＭＨＣlとＥtＯＡc間で分配した。酸部分を塩基性としそしてＣＨＣl₃（×３）で抽出した。抽出物を合わせそして食塩水で洗浄し、乾燥しそして留去して褐色の泡状物を得(188mg、91％)、そしてこれはそれ以上精製しなかった。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃、270 ＭＨz）δ8.58(1Ｈ、m); 8.08 (1Ｈ、d、J＝8Ｈz); 7.72(1Ｈ、t、J＝8Ｈz); 7.41(1Ｈ、t、J＝8Ｈz); 7.3〜7.0(5Ｈ、m); 5.00(1Ｈ、d、J＝17Ｈz); 4.60(1Ｈ、s); 4.3 8(1Ｈ、d、J＝17Ｈz); 2.2(2Ｈ、br.s.); 1.2 2(9Ｈ、s)ppm。実施例１９及び２０： (３Ｒ)及び(３Ｓ)−アミノ−１−(tert− ブチルカルボニルメチル)−２，３−ジヒドロ−５−(２−ピリジル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン (３ＲＳ)−アミノ−１−(tert−ブチルカルボニルメチル)−２，３−ジヒドロ −５−(２−ピリジル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（2.2ｇ、6 .28ミリモル）を−５℃のＭeＣＮ（8ml）中に入れた。（Ｒ）−マンデル酸（440 mg、3.14ミリモル）を加え、そしてこの混合物を−５℃で撹拌しそして該混合物に接種した。濃厚な沈殿が形成し始めたとき、より容易にろ過できるようにＭe ＣＮ（8ml）を滴下して加えた。−５℃で１時間置いた後、混合物をろ過しそして少量部の冷ＭeＣＮで洗浄した。得られた白色沈殿（0.92ｇ、30％）はＭeＣＮから再結晶した。この塩を塩基で洗浄して遊離の（Ｒ）−アミン[α]D＝＋212.6^。を得た(ｃ＝0.715、ＣＨＣl₃)。上記のろ液を塩基で洗浄しそしてＭeＣＮ（6ml）中に入れた。（Ｓ）−マンデル酸を添加して同じようにして（Ｓ）−アミンを得た(0.85ｇ、28％)。これをＭ eＣＮから再結晶し、そして塩基で洗浄して遊離の（Ｓ）−アミンを得た[α]D＝ −213.4^。(ｃ＝0.671、ＣＨＣ13)。各アミンの¹ＨＮＭＲは（Ｒ，Ｓ）−混合物のものと同一であった。実施例２１：３−(ジメチルアミノ）フェニルイソシアネート３−(ジメチルアミノ)安息香酸（350ｇ、2.12モル）をアセトン（2.8Ｌ）に溶解した。この溶液にＥt₃Ｎ（249ｇ、2.46モル）を10℃未満で滴下して加え、続いて５℃未満でエチルクロロホルメート(287ｇ、2.65モル)のアセトン（875ml）溶液を添加した。30分間撹拌した後、ＮaＮ３（201ｇ、3.18モル）の水（570ml) 溶液を５℃未満で滴下して加えた。反応混合物を０〜５℃で更に１時間撹拌し、次いでトルエン−氷水（２：３、11Ｌ）中に注いだ。水性部分を少量のトルエンで抽出しそして合わせた有機部分を水及び食塩水で洗浄しそして乾燥した(ＭgＳＯ₄)。ＭgＳＯ₄をろ過して除いた後、ろ液を熱トルエン（1.5Ｌ）に滴下して加えた。この混合物を１時間還流しそしてその後減圧下で留去した。残渣を蒸留（0.6〜0.8mmHg、74〜77℃）して純粋なイソシアネート（252ｇ、74％）を黄色油状物として得た。実施例２２：Ｎ−((３Ｒ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル− ２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−(２−ピリジル) −１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル)−Ｎ’ −((３−ジメチルアミノ)フェニル)ウレアＤＣＭ（5ml）中の実施例１９の（Ｒ）−アミン（410mg、1.17ミリモル）を実施例８のイソシアネート（1.05当量）で処理しそしてこの混合物を室温で２時間撹拌し、次いで留去した。標題化合物はエタノールから結晶化させて白色固形物として得た(550mg、91％)。 [α]D−＋123.4(ｃ＝0.316、ＣＨＣl₃)。 ¹ＨＮＭＲ（270 ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ8.78(1Ｈ、d、J＝2Ｈ z); 8.27(1Ｈ、d、J＝8Ｈz); 7.95(1Ｈ、m); 7.65〜6.6(11Ｈ、m); 5.83(1Ｈ、d、J＝8Ｈz) ；5.05(1Ｈ、d、J＝16Ｈz); 4.60(1Ｈ、d、J＝ 16Ｈz); 3.0(6Ｈ、s); 1.40(9Ｈ、s)ppm。マススペクトル(＋ＦＡＢ)：[Ｍ＋Ｈ]⁺＝513.4。実施例２３：３−(ホルミルアミノ)安息香酸無水酢酸（76ml）を98％ギ酸（130ml）に加え、そしてこの混合物を室温で30 分間撹拌し、次いで３−アミノ安息香酸（15ｇ、109.5ミリモル）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水（1. 3Ｌ）を加えそして一夜撹拌を続けた。生じた白色沈殿を集め、水で洗浄しそして真空下Ｐ₂Ｏ₅で乾燥した(15.4ｇ、85％)。実施例２４：Ｎ−ホルミル−Ｎ−メチルアミノ安息香酸３−ホルミルアミノ安息香酸（2.28ｇ、13.8ミリモル）をＤＭＦ（25ml）中に入れ、そして水素化ナトリウム（1.05ｇ、80％油中分散物）の０℃のＤＭＦ（15 ml）懸濁物に滴下して加えた。この混合物を１時間かけて室温に加温し、そしてその後ヨウ化メタン（0.95ml）を加えた。ヨウ化メタンの第２の部分（0.95ml）を１時間後に加えそして混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を留去して除去し、そして生成物を酢酸エチルと１ＭＨＣl間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、次いでろ過し（Whatman（登録商標）１ＰＳフェーズセパレーター）そして留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液ヘキサン中６０％酢酸エチル）にかけて標題化合物を無色固形物として得た(2.30ｇ、86％)。このエステルの１部（900mg、4.66ミリモル）をジオキサン／水（2／1、ｖ／ｖ、30ml）中に入れ、そしてＬiＯＨ・Ｈ₂Ｏ（378mg、9ミリモル）と共に撹拌し乍ら室温で一夜処理した。混合物を１ＭＨＣlで酸性としそしてＥtＯＡcで２回抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、ろ過し（Whatman（登録商標）１ＰＳフェーズセパレーター）そして留去した。この酸（420mg、50％）はそれ以上精製しないで次の工程て使用した。実施例２５：Ｎ−((３ＲＳ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル −２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−(２−ピリジル )−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル)−Ｎ ’−(３−(Ｎ−ホルミル−Ｎ−メチルアミノフェニル )ウレア実施例１１の安息香酸誘導体（210mg、1.15ミリモル）をトルエン（25ml）に懸濁し、そしてトリエチルアミン（165μl、1.65ミリモル）及びジフェニルホスホリルアジド（270μl、1.25ミリモル）で窒素下で処理した。この混合物を室温で１時間撹拌し、次いで一夜加熱還流した。混合物を冷却しそして留去し、そして実施例５のアミン（250mg、0.71ミリモル）のＤＣＭ（8ml）溶液を加えた。得られた混合物を室温で６時間撹拌し、次いで留去し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液80／20 ＥtＯＡc／ヘキサン→ＥtＯＡc）にかけて標題化合物を淡黄色固形物として得た(185mg、50％)。 ¹ＨＮＭＲ（270 ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ8.62(1Ｈ、d、J＝2Ｈ z); 8.42(1Ｈ、s); 8.01(1Ｈ、d、J＝8Ｈz); 7.79(1Ｈ、t、J＝8Ｈz); 7.15〜6.70(10Ｈ、m ); 6.78(1Ｈ、d、J＝7Ｈz); 5.76(1Ｈ、d、J＝ 7Ｈz); 5.01(1Ｈ、d、J＝17Ｈz); 4.63(1Ｈ、 d、J＝17Ｈz); 3.21(3Ｈ、s);1.36(9Ｈ、s) ppm。実施例２６：Ｎ−((３ＲＳ)−１−tcrt−ブチルカルボニルメチル −２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−(２−ピリジル )−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル)−Ｎ ’−(３−(メチルアミノ)フェニル)ウレア実施例２５のベンゾジアゼピン（185mg、0.35ミリモル）をアセトン（5ml）中に入れ、そして４ＭＨＣl（3ml）で処理した。この混合物を室温で一夜撹拌し、次いで留去しそしてＤＣＭと５％ＫＨＣＯ３間で分配した。有機部分をろ過し (Whatman（登録商標）１ＰＳフェーズセパレーター)、留去しそしてシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液120／20／1、ｖ／ｖ／ｖ、クロロホルム／メタノール／酢酸）にかけて無色の固形物を得た(67mg、88％)。 ¹ＨＮＭＲ（270 ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ8.69(1Ｈ、d、J＝2Ｈ z); 8.24(1Ｈ、d、J＝8Ｈz); 7.82(1Ｈ、t、J ＝8Ｈz); 7.59(1Ｈ、t、J＝8Ｈz); 7.46〜7.0 (9Ｈ、m); 6.80(1Ｈ、br.s.); 6.58(1Ｈ、d、 J＝8Ｈz); 6.37(1Ｈ、d、J＝8Ｈz); 5.80(1Ｈ、 d、J＝8Ｈz); 4.99(1Ｈ、d、J＝17Ｈz); 4.58 (1Ｈ、d、J＝17Ｈz); 2.82(3Ｈ、s);1.30(9 Ｈ、s)ppm。マススペクトル(＋veＦＡＢ)：[Ｍ＋Ｈ]⁺＝499.3。実施例２７：３−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）安息香酸３−アミノ安息香酸（4.11ｇ、30ミリモル）を２ＭＫＯＨ（30ml）及びジオキサン（30ml）中に入れた。この溶液を０℃に冷却しそしてジ−tert−ブチルジカーボネート（6.98ｇ、32ミリモル）を加えた。混合物を室温に加温しそして一夜撹拌した。ジオキサンを留去して除去しそしてこの溶液を１ＨＫＯＨ（50ml ）で希釈した。この混合物をエーテル（×２）で洗浄しそして濃塩酸で酸性とした。生じた白色沈殿をろ過して集めそしてＰ₂Ｏ₅で乾燥した(5.35ｇ、75％)。実施例２８：Ｎ−((３Ｒ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル− ２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−(２−ピリジル) −１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル)−Ｎ’ −(３−アミノフェニル)ウレア実施例２７の安息香酸誘導体（1.19ｇ、５ミリモル）をベンゼン（20ml）及びトリエチルアミン（1.2ml）中に入れ、そしてジフェニルホスホリルアジド（2.2 5ｇ）で処理した。この混合物を80℃で一夜加熱し、次いで冷却しそして留去した。ＣＨＣl_ー（10ml）中の実施例６のキラルアミン（850mg、2.43ミリモル）を加えそしてこの混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を留去しそしてシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液ヘキサン中70％ＥtＯＡc→ＥtＯＡc）にかけて無色油状物を得た(1.4ｇ)。この残渣をＤＣＭ（10ml）中に入れ、そしてＴＦＡ（3 0ml）で窒素下室温で45分間処理した。この混合物を留去しそしてＥtＯＡcと５％ＫＨＣＯ３間で分配した。有機部分をろ過し（Whatman（登録商標）１ＰＳフェーズセパレーター）、留去しそしてクロマトグラフィー（溶出液ＣＨＣl3中６％ＭeＯＨ）にかけて吸湿性の無色固形物を得た(788mg、67％)。 ¹ＨＮＭＲ（270 ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ8.59(1Ｈ、d、J＝2Ｈ ); 8.08(1Ｈ、d、J＝8Ｈz); 7.62(1Ｈ、t、J ＝8Ｈz); 7.44(1Ｈ、t、J＝8Ｈz); 7.4〜6.8( 12Ｈ、m); 5.68(1Ｈ、d、J＝8Ｈz); 4.80(1Ｈ、 d、J＝16Ｈz); 4.60(1Ｈ、d、J＝16Ｈz);1.40 (9Ｈ、s)ppm。マススペクトル(＋veＦＡＢ)：[Ｍ＋Ｈ]⁺＝485.3。実施例２９：３−フェナシルピリダジン３−フェナシルピリダジンは実施例５Ａに概略した方法に従って53％の収率で製造した。実施例３０：３−((２−ベンゾイルアミノ)ベンゾイル)ピリダジン実施例２９のケトン（5.5ｇ、27.8ミリモル）と新たに蒸留したフェニルヒドラジン（2.75ｇ、27.8ミリモル）を、ディーン−スターク条件下で還流トルエン中で一緒にして４時間撹拌した。塩化亜鉛（2.5ｇ）を加えそして一夜還流を継続した。混合物を撹拌し乍ら室温まで冷却しそして生じた沈殿をろ過して粗製インドールを亜鉛塩との混合物として得た（9.25ｇ）。粗製生成物（３ｇ）を酢酸（80ml）中に入れ、ＣrＯ₃（4.8ｇ）を加え、そしてこの混合物を70℃で３時間撹拌し、次いで冷却し、３ＭＫＯＨで塩基性としそしてＥtＯＡcで抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（ＭgＳＯ₄）そしてシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液ヘキサン中８０％ＥtＯＡc）にかけて黄色固形物を得た(1.46ｇ、44％、２工程)。粗製インドールの¹ＨＮＭＲ（270 ＭＨz、ｄ₆ ＤＭＳＯ） δ11.90(1Ｈ、br.s.); 9.07(1Ｈ、dt、Jd＝8 Ｈz、Jt＝1.5Ｈz); 7.95(1Ｈ、d、J＝8Ｈz); 7. 6〜7.3(8Ｈ、m); 7.23(1Ｈ、t、J＝8Ｈz); 7. 14(1Ｈ、t、J＝8Ｈz)ppm。３−(２−アミノベンゾイル)ピリダジンの¹ＨＮＭＲ（270 ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ12.16(1Ｈ、br.s.); 9.34(1Ｈ、dd、J1＝5Ｈz、J2＝1.5Ｈz); 8.97 (1Ｈ、d、J＝8Ｈz); 8.10〜7.40(9Ｈ）m); 7. 15(1Ｈ、t、J＝8Ｈz)ppm。実施例３１：３−(２−アミノベンゾイル)ピリダジン実施例３０のベンズアミド（700mg、2.31ミリモル）をエタノール（8ml）中に入れ、そして５ＭＫＯＨ（20ml）を用いて80℃で４時間処理した。この混合物を冷却し、５％ＫＨＣＯ₃で希釈しそしてＥtＯＡcで抽出した。抽出物をろ過し（Whatman（登録商標）１ＰＳフェーズセパレーター）そして留去し、そして残渣をクロマトグラフィー（溶出液ヘキサン中７０％ＥtＯＡc）にかけて標題化合物を黄色の結晶性固形物として得た(160mg、32％)。 ¹ＨＮＭＲ（270 ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ9.30(1Ｈ、dd、J1＝5 Ｈz、J2＝1.5Ｈz); 7.90(1Ｈ、dd、J1＝7.5Ｈz、 J2＝1.5Ｈz); 7.75(1Ｈ、d、J＝7.5Ｈz); 7.68 (1Ｈ、m); 7.33(1Ｈ、m); 6.73(1Ｈ、d、J＝9 Ｈz); 6.62(1Ｈ、t、J＝7.5Ｈz); 6.40(2Ｈ、 br.s.)ppm。実施例３２： (３ＲＳ)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−(３−ピリダジニル) −１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン標題化合物は実施例３１のアミノケトン（160mg、0.805ミリモル）から実施例１Ｃに記載したようにして製造した。生成物をＥtＯＡc／エーテル／ヘキサンから結晶化して精製して淡黄色固形物を得た(91mg、30％)。 ¹ＨＮＭＲ（270 ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ9.25(1Ｈ、dd、J1＝5 Ｈz、J2＝1.5Ｈz); 8.34(1Ｈ、d、J＝8Ｈz); 8. 19(1Ｈ、br.s.); 7.63〜7.24(9Ｈ、m); 7.12 (1Ｈ、d、J＝8Ｈz); 6.69(1Ｈ、d、J＝8Ｈz); 5.47(1Ｈ、d、J＝8Ｈz);5.17(2Ｈ、s)ppm。実施例３３： (３ＲＳ)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１− tert−ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ− ５−(３−ピリダジニル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン実施例３２のベンゾジアゼピン（85mg、0.2196ミリモル）を１−ブロモピナコロンで実施例１Ｄに記載したようにしてアルキル化した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液ＥtＯＡc）にかけて黄色固形物を得た(75mg、70％)。 ¹ＨＮＭＲ（270 ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ9.23(1Ｈ、dt、Jt＝5 Ｈz、Jd＝1.5Ｈz); 8.37(1Ｈ、d、J＝9.5Ｈz); 7.62〜7.50(3Ｈ、m); 7.37〜7.23(6Ｈ、m); 7.13(1Ｈ、d、J＝8Ｈz); 6.75(1Ｈ、d、J＝8Ｈ z); 5.57(1Ｈ、d、J＝8Ｈz); 5.14(2Ｈ、s); 5.01(1Ｈ、d、J＝17.8Ｈz); 4.46(1Ｈ、d、J＝ 17.8Ｈz); 1.25(9Ｈ、s)ppm。実施例３４：Ｎ−((３ＲＳ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル −２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−(３−ピリダジニル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル) −Ｎ’−(３−ジメチルアミノフェニル)ウレア標題化合物は実施例５Ｆ及び６に記載した方法によって実施例３３のベンゾジアゼピン（70mg、0.144ミリモル）から製造した。生成物はクロマトグラフィー（溶出液ＥtＯＡc中３％ＭｅＯＨ）で精製し、そして生じた固形物はＭeＣＮ／エーテルから結晶化させた（ 12mg、17％)。 ¹ＨＮＭＲ（270 ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ9.19(1Ｈ、d、J＝5Ｈ z); 8.33(1Ｈ、d、J＝8.5Ｈz); 7.6〜7.48(2 Ｈ、m); 7.30〜7.00(6Ｈ、m); 7.90(1Ｈ、br. s.); 6.60〜6.44(2Ｈ、m); 5.77(1Ｈ、d、J＝ 8Ｈz); 4.95(1Ｈ、d、J＝18Ｈz); 4.53(1Ｈ、 d、J＝18Ｈz); 2.91(6Ｈ、s); 1.22(9Ｈ、s) ppm。マススペクトル(＋veＦＡＢ):[Ｍ＋Ｈ]⁺＝514.5。実施例３５：３−(４−ペンテノイルアミノ)安息香酸メチル（３−アミノ）安息香酸メチル（4.5ｇ、29.8ミリモル）を０℃のＤＣＭ（10m l）及びピリジン（1ml）中に入れた。ＤＣＭ（3ml）中の４−ペンテノイルクロリド（新たに４−ペンテノン酸（3.0ｇ、29.97ミリモル）と塩化チオニル（6.6m l）から室温、１時間で製造し、留去しそしてＤＣＭと共沸した）を滴下して加えた。この混合物を室温に加温し、そして一夜撹拌した。混合物を留去しそしてＥtＯＡcと１ＭＨＣl間で分配した。有機部分を５％ＫＨＣＯ３及び食塩水で洗浄し、ろ過し（Whatman（登録商標）１ＰＳ、フェーズセパレーター）、そして留去した。残渣をクロマトグラフィー（溶出液ヘキサン中30％ＥtＯＡc）にかけて無色油状物を得た(2.20ｇ、32％)。 ¹ＨＮＭＲ（270 ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ8.05(1Ｈ、t、J＝1.5 Ｈz); 7.93(1Ｈ、d、J＝8Ｈz); 7.79(1Ｈ、d、 J＝8Ｈz); 7.56(1Ｈ、br.s.); 7.42(1Ｈ、t、 J＝8Ｈz); 5.92(1Ｈ、m); 5.2〜5.0(2Ｈ、m); 3.93(3Ｈ、s); 2.51(4Ｈ、m)ppm。実施例３６：３−(５−ブロモペンタノイルアミノ)安息香酸メチル実施例３５の化合物（1.7ｇ、7.3ミリモル）を窒素下室温で乾燥ＴＨＦ（25ml ）中に入れた。９−ＢＢＮ（20ml、0.5Ｍ溶液）を加えそしてこの混合物を室温で３時間撹拌した。その後、１ＭＮaＯＨ（8ml）、続いて27％過酸化水素（2.5 ml、滴下）を加えた。40℃で１時間撹拌を続け、次いで混合物を留去し、ＥtＯＡc中に入れ、そして５％ＫＨＣＯ₃及び食塩水で洗浄した。有機部分をろ過し（ Whatman（登録商標）１ＰＳ、フェーズセパレーター）、留去しそしてクロマトグラフィー（溶出液ヘキサン中95％ＥtＯＡc）にかけてアルコールをホウ酸塩との混合物として得た。生成物をＤＣＭ（120ml）中に入れ、そして撹拌し乍らトリフェニルホスフィン（５ｇ）及び四臭化炭素（6.2ｇ）と共に室温で２時間処理した。次に、この混合物を留去しそしてクロマトグラフィー（溶出液ヘキサン中40％ＥtＯＡc）にかけて無色油状物を得、そしてこれは放置すると結晶化した (1.54ｇ、67％)。 ¹ＨＮＭＲ（270 ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ9.62(1Ｈ、br.s.); 8. 26(1Ｈ、t、J＝1.5Ｈz); 7.95〜7.8(2Ｈ、m); 7.4(1Ｈ、m); 3.96(3Ｈ、s); 3.44(2Ｈ、m) ; 2.66(2Ｈ、m); 1.98(4Ｈ、m)ppm。実施例３７：３−(２−オキソ−１−ピペリジニル)安息香酸メチル実施例３６の臭化物（1.50ｇ、4.88ミリモル）を乾燥ＤＭＦ（40 ml）中に入れ、そしてＮaＨ（160mg、80％油中分散物）で０℃で処理した。この混合物を窒素下室温で10分間撹拌し、次いでＫＩ（80mg）を加えそして混合物を 70℃で４時間加熱した。混合物を留去しそしてＥtＯＡcと１ＭＨＣl間で分配した。有機部分を５％ＫＨＣＯ₃及び食塩水で洗浄し、ろ過し（Whatman（登録商標）１ＰＳ、フェーズセパレーター）そして留去した。残渣をクロマトグラフィー（溶出液ＥtＯＡc中２％ＭeＯＨ）にかけて無色油状物を得た(640mg、56％)。 ¹ＨＮＭＲ（270 ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ8.1〜7.95(2Ｈ、m); 7.60〜7.50(2Ｈ、m); 3.98(3Ｈ、s); 3.75(2 Ｈ、m); 2.64(2Ｈ、m); 2.03(4Ｈ、m)ppm。実施例３８：３−(１−ピペリジニル)安息香酸メチル実施例３７の化合物（640mg、2.75ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（30ml）に溶解し、そしてボラン−テトラヒドロフランコンプレックス（5ml、１ＭＴＨＦ溶液）を加えた。この混合物を窒素下で１時間還流下で撹拌し、次いで冷却しそして留去した。残渣をＭeＯＨ／酢酸（6／1、ｖ／ｖ、70ml）中に入れそして３時間加熱還流し、次いで留去しそしてクロマトグラフィー（溶出液ヘキサン中10％Ｅt ＯＡc）にかけて無色の油状物を得た(540mg、90％)。 ¹ＨＮＭＲ（270 ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ7.59(1Ｈ、t、J＝1.5 Ｈz); 7.46(1Ｈ、dd、J1＝8Ｈz、J2＝1.5Ｈz); 7.28(1Ｈ、t、J＝8Ｈz); 7.11(1Ｈ、m); 3.8 9(3Ｈ、s); 3.18(2Ｈ、m);1.75〜1.62(4Ｈ、 m); 1.61〜1.55(2Ｈ、m)ppm。実施例３９：３−(１−ピペリジニル)安息香酸実施例３８の化合物（540mg、2.466ミリモル）をジオキサン（12ml）及び水（ 8ml）に溶解した。水酸化リチウム水和物（300mg、7.143ミリモル）を加えそしてこの混合物を40℃で１時間撹拌した。混合物を酢酸で酸性にし、留去し、トルエンと共沸しそしてシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液60／40／2、ｖ／ｖ／ｖ、ＥtＯＡc／ヘキサン／ＡｃＯＨ）にかけて無色固形物を得た(450mg、90％ )。 ¹ＨＮＭＲ（270 ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ7.66(1Ｈ、s); 7.54 (1Ｈ、d、J＝8Ｈz); 7.32(1Ｈ、t、J＝8Ｈz); 7.17(1Ｈ、dd、J1＝8Ｈz、J2＝1.5Ｈz); 3.22 (4Ｈ、m);1.72(4Ｈ、m); 1.61(2Ｈ、m)ppm。実施例４０：Ｎ−((３Ｒ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル− ２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−(２−ピリジル) −１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル)−Ｎ’ −(３−(１−ピペリジニル)フェニル)ウレア３−(１−ピペリジル)安息香酸（225mg、1.097ミリモル）を、実施例２に記載した方法を使用してイソシアネートに変換した。イソシアネートのＤＣＭ（5ml ）溶液に実施例１９のベンゾジアゼピン（220mg,．0.6286ミリモル）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、次いで留去しそしてクロマトグラフィー（溶出液ヘキサン中90％ＥtＯＡc）にかけて白色固形物を得、そしてこれをＭeＣＮから再結晶した(180mg、52％)。 [α]D＝＋117^。(ｃ＝0.296、ＣＨＣl₃)。 ¹ＨＮＭＲ（270 ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ8.59(1Ｈ、d、J＝6Ｈ z); 8.15(1Ｈ、d、J＝8Ｈz); 7.75(1Ｈ、t、J ＝6Ｈz); 7.50(1Ｈ、t、J＝6Ｈz); 7.4〜6.9( 8Ｈ、m); 6.61(2Ｈ、m); 5.73(1Ｈ、d、J＝8Ｈ z); 4.96(1Ｈ、d、J＝17.5Ｈz); 4.50(1Ｈ、d、 J＝17.5Ｈz); 3.12(4Ｈ、m); 1.73〜1.52(6Ｈ、 m); 1.22(9Ｈ、s)ppm。マススペクトル(＋veＦＡＢ)[Ｍ＋Ｈ]⁺＝553.4。実施例４１： (３ＲＳ)−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ− ２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ −１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン tert−ブチルカルバメート（15ｇ）、ベンゾトリアゾール（15.26ｇ）とグリオキシル酸水和物（11.8ｇ）をベンゼン（250ml）中で一緒に混合しそしてディーン−スターク分離器を使用して記載された（Katritsky、J Org Chem 1990年、55 、2266）ようにして加熱還流した。上記の混合物を冷却しそして５％ＮaＨＣＯ₃で２回抽出し、そして合わせた水性抽出物をエーテルで洗浄し、次いで酸性にしそしてＥtＯＡcで抽出した。Ｅt ＯＡc抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭgＳＯ₄）そして留去した。残渣をＤＣＭ（80ml）中に入れ、そしてＤＭＡＰ（0.4ｇ）及び２−アミノベンゾフェノン（8ｇ、40.4ミリモル）で処理した。この混合物を撹拌し乍ら０℃に冷却しそして水溶性カルボジイミド（10ｇ）を加えた。室温で３時間撹拌を続け、そしてその後混合物を留去しそしてＥtＯＡcと５％ＫＨＣＯ₃間で分配した。有機部分を１ＭＨＣl及び食塩水で洗浄し、乾燥しそしてろ過し（Whatman（登録商標）１ＰＳフェーズセパレーター）、次いで蒸発乾固した。残渣を氷冷したアンモニア飽和メタノール溶液中に入れ、栓をしそして室温で45分間撹拌した。この混合物を再度冷却しそして留去した。残渣をエーテル100ml及び１ＭＨＣl（250ml）中に懸濁した。エーテルを傾瀉しそして水性部分を塩基性としそしてＥtＯＡc（×２）で抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭgＳＯ₄）そして留去した。得られた固形物をＥt ＯＡc／ヘキサンから再結晶して白色固形物を得た(8.62ｇ、61％)。 ¹ＨＮＭＲ（270 ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ8.41(1Ｈ、br.s.); 7. 60〜7.14(9Ｈ、m); 6.36(1Ｈ、d、J＝8.8Ｈz) ; 5.32(1Ｈ、d、J＝8.8Ｈz);1.48(9Ｈ、s)。実施例４２：Ｎ−((３Ｒ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル −２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−(２−ピリジル )−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル)−Ｎ ’−(３−メチルフェニル)ウレア実施例１９のキラル（Ｒ）−アミン（750mg、2.14ミリモル）を０℃で乾燥ＤＣＭ（10ml）中に入れ、そしてｍ−トリルイソシアネート（0.33ml、2.57ミリモル）で処理した。この混合物を室温で２時間撹拌し、次いで留去しそしてシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液ヘキサン中70％ＥtＯＡc）にかけた。残渣をＥ tＯＡc／ヘキサンから再結晶して白色の結晶性固形物を得た(955mg、92％)。マススペクトル(＋veＦＡＢ):[Ｍ＋Ｈ]⁺＝484.2。 ¹ＨＮＭＲ（270 ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ8.79(1Ｈ、d、J＝3Ｈ z); 8.30(1Ｈ、d、J＝8Ｈz); 7.96(1Ｈ、t、J ＝8Ｈz); 7.63(1Ｈ、t、J＝8Ｈz); 7.55〜6.95 (10Ｈ、m); 5.83(1Ｈ、d、J＝8Ｈz); 5.08(1 Ｈ、d、J＝17Ｈz); 4.71(1Ｈ、d、J＝17Ｈz); 2. 41(3Ｈ、s); 1.38(9Ｈ、s)ppm。 [α]D＝＋119.8^。(ｃ＝0.272、ＣＨＣl₃)。実施例４３：エトキシカルボニル−(１−ベンゾトリアゾリル)グリシン（実施例１４の別法）カルバミン酸エチル（69.0ｇ、774.5ミリモル）、グリオキシル酸水和物（71. 3ｇ、774.5ミリモル）及びベンゾトリアゾール（92.0ｇ、774.5ミリモル）をトルエン（2.3Ｌ）に溶解しそしてこの混合物を３時間加熱蒸留すると生成物が沈殿した。この混合物をトルエン（総計で2.3Ｌ）で希釈しそして15℃で一夜撹拌した。生じた沈殿をろ過して集め、トルエン（160ml）で洗浄し、そして乾燥して標題化合物を得た(196.06ｇ、96％)：融点189〜192℃。実施例４４：２−(２−アミノベンゾイル)ピリジン（実施例１５の別法）２−アミノベンゾニトリル（58.3ｇ、493.6ミリモル)と２−ブロモピリジン（ 132.5ｇ、838.6ミリモル）をトルエン（875ml）に溶解しそしてこの混合物を窒素下で−30℃未満に冷却した。この混合物に−30℃未満でⁿＢuＬi（15％のⁿヘキサン溶液; 700ml、1.09モル）を滴下して加えた。混合物を０℃に加温しそして1 .5時間撹拌を続けた。混合物を15℃未満で３ＭＨＣl（800ml）中に注ぎそして1 5分間撹拌した。分離した有機部分を３ＭＨＣl（200ml）で抽出した。合わせた水性部分をトルエン（200ml）で洗浄し、５℃未満の25％ＮaＯＨでｐＨ９の塩基性にし、そして室温で一夜撹拌した。生じた沈殿をろ過して集め、そしてこれをイソプロパノール（880ml）から再結晶して標題化合物を得た(70.05ｇ、72％)：融点145〜146℃。実施例４５： (３ＲＳ)−エトキシカルボニルアミノ−２，３−ジヒドロ−５−(２−ピリジル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（実施例１６の別法、ＷＳＣ及びＤＭＡＰの代わりにＤＣＣを使用した。）２−(２−アミノベンゾイル)ピリジン（56.4ｇ、284.5ミリモル）とＥtＯＣ− (１−ベンゾトリアゾリル)グリシン（94.1ｇ、356.１ミリモル）をＤＣＭ（850m l）中で合わせた。ＤＯＣ（83.8ｇ、406.1ミリモル）のＤＣＭ（80ml）溶液を０〜５℃で滴下して加え、そしてこの混合物を１時間撹拌した。混合物に５％Ｎa ＨＣＯ₃（ＩＬ）を加えそして１時間撹拌を続けた。生じた沈殿をろ取しそして有機部分を食塩水（600ml）で洗浄しそして約300mlに濃縮した。この混合物をメタノール（500ml）で希釈しそして約500mlに濃縮した。メタノール中20％アンモニア（600ml）を５℃未満で上記溶液に加えそしてこの混合物を10℃未満で３時間撹拌した。酢酸（500ml）を15℃未満で上記溶液に加え、そして混合物を０℃で一夜撹拌しそして留去した。残渣にＣＨＣl3（1.5 Ｌ）及び水（500ml）を加えそして25％ＮaＯＨでｐＨ９の塩基性とした。有機部分を食塩水（700ml）で洗浄しそして約500mlに濃縮した。混合物をＥtＯＡc（1. 5Ｌ）で希釈し、大気圧で約1.5Ｌに濃縮しそして０℃で一夜撹拌した。生じた沈殿をろ過して集めて標題化合物を得た(70.55ｇ、77％): 融点220〜223℃。実施例４６： (３ＲＳ)−エトキシカルボニルアミノ−１−(tert −ブチルカルボニルメチル)−２，３−ジヒドロ−５− （２−ピリジル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン− ２−オン（実施例１７の小幅変更） (３ＲＳ)−エトキシカルボニルアミノ−２，３−ジヒドロ−５−(２−ピリジル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（14.6ｇ、45.0ミリモル)を乾燥ＤＭＦ（73ml）中に入れた。水素化ナトリウム（1.4ｇ、58.5ミリモル）を５ ℃未満で少量ずつ加え、そして混合物を室温で１時間撹拌した。次に、１−ブロモピナコロン（10.21ｇ、57.0ミリモル）を10℃未満で滴下して加え、そして室温で１時間撹拌を続けた。この混合物を留去し、ＤＣＭ（73ml）中に入れ、そして５％ＮaＨＣＯ₃及び食塩水で洗浄した。有機部分を留去しそしてＥtＯＡc／ヘキサン（１：１、ｖ／ｖ、146ml）から再結晶して標題化合物を白色固形物として得た(15.4ｇ、81％): 融点214〜216℃。実施例４７： (３ＲＳ)−アミノ−１−(tert−ブチルカルボニルメチル)−２，３−ジヒドロ−５−(２−ピリジル)− １Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（実施例１８の別法、ＨＢrの代わりにＴＭＳ−Ｉを使用してきれいな反応でより高い収量を得た）ヘキサメチルジシラン（4.36ｇ、29.8ミリモル）を30〜35℃でヨウ素（7.51ｇ、29.6ミリモル）のＤＣＭ（27ml）懸濁物に滴下して加えそしてこの混合物を30 ℃で１時間撹拌した。 (３ＲＳ)−エトキシカルボニルアミノ−１−(tert−ブチルカルボニルメチル) −２，３−ジヒドロ−５−(２−ピリジル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（10.0ｇ、 23.7ミリモル）のＤＣＭ（40ml）溶液を25℃未満で上記溶液に加え、そしてこの混合物を50時間撹拌した。次に、混合物を25℃未満で３ＭＨＣl（80ml）中に注ぎそして水性部分をＤＣＭ（10ml ×２）で洗浄した。合わせた有機部分を３ＭＨＣｌ（20ml）で抽出した。合わせた水性部分にＤＣＭ（50ml）を加えそしてこの混合物を５℃未満で25％ＮaＯＨでｐＨ10の塩基性にした。有機部分を食塩水（50ml）で洗浄しそして留去した。ＣＨ₃ＣＮ（50ml）を加えそしてこの混合物をろ過して少量の不溶物を除去した。ろ液を留去して標題化合物を褐色の泡状物として得(7.75ｇ、93％)、そしてこれはそれ以上精製しなかった。実施例４８：３−tert−ブトキシカルボニルアミノ安息香酸（実施例２７の小幅変更）３−アミノ安息香酸（24.69ｇ、180.0ミリモル）を２ＭＫＯＨ（180ml）及びジオキサン（180ml）中に入れ、そしてジ−tert−ブチルジカーボネート（53.03 ｇ、243.0ミリモル）で室温で一夜処理した。ジオキサンを留去して除去しそして溶液を１ＭＫＯＨ（300ml）で希釈した。水性部分をエーテル（200及び300ml ）で洗浄しそして濃塩酸でｐＨ４の酸性にした。生じた白色沈殿をろ過して集め、水で洗浄しそして真空下で乾燥（Ｐ2Ｏ5）して標題化合物を得た(38.97ｇ、91 ％)。実施例４９：Ｎ−((３Ｒ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル −２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−(２−ピリジル )−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル)−Ｎ ’−(３−ジメチルアミノフェニル)ウレア塩酸塩Ｎ−((３Ｒ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−(２−ピリジル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３ −イル)−Ｎ’−(３−ジメチルアミノフェニル)ウレア（70ｇ、136.6ミリモル）をエタノール（１Ｌ）中に入れ、そして2.26ＭＨＣl／エタノール（63.5ml、14 3.4ミリモル）を滴下して加えた。この混合物を50℃に加温して清明溶液を得、そしてこれに接種し、０℃に冷却し、そして同じ温度で一夜撹拌した。生じた沈殿をろ過して集め、標題化合物を白色結晶として得た(62.4ｇ、82％): 融点181 〜184℃。 ¹ＨＮＭＲ（400 ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ9.46(1Ｈ、br.s. ); 8.61(1Ｈ、d、J＝5Ｈz); 8.02(2Ｈ、m); 7. 66(3Ｈ、m); 7.57(1Ｈ、t、J＝6Ｈz); 7.45( 1Ｈ、d、J＝8Ｈzm); 7.34(3Ｈ、m); 7.20(1Ｈ、 br.s.); 7.07(1Ｈ、br.s.); 5.41(1Ｈ、d、J ＝8Ｈz); 5.05(1Ｈ、d、J＝18Ｈz); 4.85(1Ｈ、 d、J＝18Ｈz); 3.02(6Ｈ、s);1.17(9Ｈ、s) ppm。実施例５０：３−(Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ)安息香酸水素化ナトリウム（18.33ｇ、60％油中分散物、458.3ミリモル）を、10℃未満で３−tcrt−ブトキシカルボニルアミノ安息香酸（43.48ｇ、183.3ミリモル）のＤＭＦ（600ml）溶液に少量ずつ加え、そしてこの混合物を撹拌し乍ら１時間かけて室温に加温した。この溶液に５℃で30分間かけてＭeＩ（84.54ｇ、595.6ミリモル）を滴下して加えそしてこの混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を留去しそして残渣をＥtＯＡc（1.2Ｌ）と水（600ml）間で分配した。有機部分を飽和ＮaＨＣＯ₃（100ml）及び水（200ml×５）て洗浄し、乾燥し（Ｍg ＳＯ₄）そして留去した。残渣の油状物をメタノール（１Ｌ）中に入れ、５℃のこの溶液に１ＭＬiＯＨ（185ml）を加え、そしてこの混合物を室温で12時間撹拌した。混合物に更に１ＭＬiＯＨ（90ml）を加え、そして１時間撹拌した。この溶液を留去してメタノールを除去し、水で希釈しそしてＥtＯＡc／ヘキサン（１：２、ｖ／ｖ、300及び150ml）で洗浄した。水性部分を濃塩酸でｐＨ４の酸性にしそしてＥtＯＡc（4 00及び200ml）で抽出した。合わせた有機部分を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭgＳＯ₄）そして留去した。残渣をＥtＯＡc／ヘキサン（１：2O、ｖ／ｖ、420ml）から再結晶して標題化合物を得た(36.08ｇ、78％)。実施例５１：３−(Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）フェニルイソシアネートＥt3Ｎ（3.71ｇ、36.7ミリモル）及びエチルクロロホルメート（4.31ｇ、39.7 ミリモル）のアセトン（10ml）溶液を、５℃未満で３−(Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ)安息香酸（8.0ｇ、31.8ミリモル）のアセトン（64 ml）溶液に連続して滴下して加えた。30分間撹拌した後、５℃未満で上記溶液にＮaＮ3（3.10ｇ、47.7ミリモル）の水（10ml）溶液を加えた。この混合物を同じ温度で更に１時間撹拌し、次いでトルエン（80ml）及び水（160ml）中に注いだ。有機部分を食塩水で洗浄し、２時間還流しそして留去した。残渣を蒸留（100 〜105℃／0.9〜1.0mmHg）して標題化合物を黄色油状物として得た(6.2ｇ、78％) 。実施例５２： (Ｎ−((３Ｒ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル −２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−(２−ピリジル )−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル)−Ｎ ’−(３−メチルアミノフェニル)ウレア３−(Ｎ−terｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ)フェニルイソシアネート（19.30ｇ、77.7ミリモル）を、実施例１９のキラルーアミン（27.19ｇ、 77.6ミリモル）のＤＣＭ（200ml）溶液に20℃未満で滴下して加え、そしてこの混合物を室温で30分間撹拌し、次いで留去した。残渣をＥtＯＡｃ（200ml）及び水（100ml）中に入れ、この混合物に20℃未満で濃塩酸（120ml）を滴下して加え、そして３時間撹拌した。分離した水性部分にＤＣＭ（500ml）を加えそして20 ℃未満で20％ＮaＯＨでｐＨ10の塩基性にした。有機部分を食塩水（300ml）で洗浄し、留去しそしてエタノールから結晶化させた。生じた沈殿をろ過して集めそしてエタノール（1.8Ｌ）から再結晶して、標題化合物を白色結晶として得た(27 .30ｇ、72％): 融点243〜246℃。 ¹ＨＮＭＲ（400 ＭＨz、ＣＤＣl₃）δ8.60(1Ｈ、d、J＝5Ｈ z、); 8.15(1Ｈ、d、J＝8Ｈz); 7.77(1Ｈ、dt、 Jt＝8Ｈz、Jd＝1.5Ｈz); 7.51(1Ｈ、dt、Jt＝8 Ｈz、Jd＝1.5Ｈz); 7.39〜6.76(9Ｈ、m); 6.54 (1Ｈ、d、J＝8Ｈz); 6.30(1Ｈ、dd、J＝8、1.5 Ｈz); 5.72(1Ｈ、d、J＝8Ｈz); 4.96(1Ｈ、d、 J＝18Ｈz); 4.54(1Ｈ、d、J＝18Ｈz); 2.78(3 Ｈ、s); 1.23(9Ｈ、s）ppm。マススペクトル(＋veＦＡＢ):[Ｍ＋Ｈ]⁺＝499。本願発明の化合物及び本願発明によって製造された化合物はＣＣＫ−Ｂレセプターでの強力且つ選択的なアンタゴニストであり、そしてペンタガストリンによって刺激される胃酸分泌を阻止する。これらの活性を測定する方法を以下に記載する。ＣＣＫ−Ｂレセプターに対する結合親和性の測定。約100匹のＳＤラットを麻酔しないで断頭し、各ラットから全脳を直ちに切除し、そしてテフロン被覆ホモジナイザーを使用して10倍容量の0.32Ｍ蔗糖溶液中でホモジネートし、このようにして得られたホモジネートを冷却遠心機を使用して900Ｇで10分間遠心し、そして上清液を11500Ｇで15分間更に遠心した。このようにして得られた沈殿を、0.08％のトリトンＸ−100を含有する50mＭのトリス− ＨＣl緩衝液（ｐＨ7.4）中に分散させ、この懸濁物を30分間放置し、そして再度 11500Ｇで15分間遠心し、このようにして得られた沈殿を５mＭのトリス−ＨＣl 緩衝液で２回そして50mＭのトリス−ＨＣl緩衝液で２回、この順序で遠心分離して洗浄し、洗浄した沈殿を50mＭのトリス−ＨＣl緩衝液中に懸濁させ、そしてこのようにして得られた懸濁物は膜調製物が必要になるまで−80℃で貯蔵した。膜調製物を室温に加温し、１0mＭのＨＥＰＥＳ緩衝液（130mＭのＮaＣl、５m ＭのＭgＣl₂、１mＭのＥＧＴＡ及び0.25mg／mlのバシトラシンを含有する；ｐＨ 6.5）で希釈し、そして［¹²⁵Ｉ］Ｂ−ＣＣＫ−８及び試験化合物の存在下25℃ で120分間インキュベートし、次いで吸引ろ過して分離した。非特異的結合を１ μＭのＣＣＫ−８の存在下で測定した。レセプターに結合した標識リガンドの量はγ−カウンターを使用して測定し、特異的結合を50％阻止するのに必要な試験化合物の濃度であるＩＣ50値を決定した。本発明の化合物のＩＣ50値は0.1から＜100 nＭの範囲であった；代表的な例を以下に示す。ＩＣ₅₀（nＭ）米国特許第4,820,834号の実施例２８１の化合物 29.0 実施例２２の化合物 0.20 実施例２６の化合物 1.4 実施例２の化合物 2.08 実施例４の化合物 0.63 実施例５Ｇの化合物 0.88 実施例６の化合物 0.22 実施例８Ｂの化合物 55.3 実施例４２の化合物 0.44ラットでのＣＣＫ−Ａレセプターとの結合の比較によるＣＣＫ−Ｂレセプターに対する選択性の決定ＳＤラットの膵臓を、ポリトロン（Polytrone）タイプのホモジナイザーを使用して20倍容量の50mＭトリス−ＨＣl緩衝液(pＨ7.7)中でホモジネートし、このホモジネートを超遠心機を使用して50000Ｇ、10分間で２回遠心し、このようにして得られた沈殿を40倍容量の50mＭトリス−ＨＣl緩衝液（0.2％のＢＳＡ、５mＭのＭgＣ12、0.1mg／mlのバシトラシン及び５mＭのＤＴＴを含有する; ｐＨ7.7）中に懸濁し、そしてこの懸濁物は膜調製物が必要になるまで−80℃で貯蔵した。次に、膜調製物を室温に温め、緩衝液で１：10に希釈し、そして[³Ｈ]Ｌ−364 ,718及び試験化合物の存在下37℃で30分間インキュベートし、次いで吸引ろ過して分離した。非特異的結合を１μＭのＬ−364,718の存在下で測定した。レセプターに結合した標識リガンドの量を液体シンチレーションカウンターを使用して測定し、特異的結合を50％阻止するのに必要な試験化合物の濃度であるＩＣ₅₀値を決定した。ＣＣＫ−Ｂ／ガストリンアンタゴニストにおけるＣＣＫ−Ａレセプターに対する高い親和性は、治療中に胆汁分泌停止及び胆石形成のような副作用をもたらす可能性があるので望ましくないと考えられる。それ故、治療薬剤はＣＣＫ−Ｂレセプターに対して選択的であることが好ましい。この選択性はＩＣ₅₀（ＣＣＫ− Ａ）／ＩＣ₅₀（ＣＣＫ−Ｂ）の比で表わされる；この比が高ければ高いほど選択性はより良好である。下記表は好ましい化合物の例に関するＣＣＫ−Ｂ及びＣＣＫ−Ａの結合データ、並びにＡ／Ｂ比を要約するものである。多くの化合物は、米国特許第4,820,83 4号の実施例２８１の化合物（Ｌ−365,260としても知られている）と比較したとき、ＣＣＫ−Ｂレセプター結合親和性の顕著な上昇を示している。幾つかの化合物はまた、ＣＣＫ−ＡレセプターよりＣＣＫ−Ｂレセプターに対する選択性が米国特許第4,820,834号の実施例２８１の化合物で報告されたものより高いことも示している。ラットにおけるペンタガストリン刺激性胃酸分泌阻害の測定ウレタン（腹腔内投与、1.25g/kg）で麻酔したラットの気管にカニューレを挿入し、その腹壁を切開して胃及び十二指腸部分を露出させ、そして噴門を結紮した後ポリエチレンカニューレを前胃部に取り付けた。次に、十二指腸を少し切開し、ポリエチレンカニューレを切開部分から胃方向に挿入し、そして幽門を結紮してカニューレを固定した。生理的食塩水（ｐＨは7.0に調整されている）を前胃部から幽門方向に３ml／分の速度で潅流し、そして胃酸分泌は、ｐＨ−スタット（ＡＵＴ−201; Toa Ele ctronics，Ltdの製品）を使用して潅流液を連続滴定して測定した。連続滴定は、25mＭのＮaＯＨ溶液を使用してｐＨが7.0になるまで実施し、そして結果は10 分間毎に分泌された胃酸の量（μＥq／10分）として表わした。ペンタガストリンは15μｇ／kg／時間の速度で静脈内に投与した。胃酸の分泌はペンタガストリンの投与に伴って上昇し、60分後に最大値に達し、そしてその後はこの値が安定して維持された。次に試験医薬品を静脈内に投与し、そして胃酸分泌を測定した; 分泌される胃酸の量を最大値の50％にまで下げるのに必要な医薬品の量であるＥＤ₅₀値を決定した。相対的ＥＤ₅₀値を以下に示す。ＥＤ₅₀(μmol／kg) 米国特許第4,820,834号の実施例２８１の化合物 4.2 実施例２２の化合物 0.011 実施例４２の化合物 0.016 下記表は代表的な実施例で観察された最大抑制率を示す。各結果は３〜５匹の動物の平均である。 0.1μmol／kgでの阻止(％) 米国特許第4,820,834号の 28 実施例２８１の化合物 (0.3μmol/kgで) 実施例１の化合物 48.9 実施例２の化合物 47.4 実施例３の化合物 57.6 実施例４の化合物 55.2 実施例５の化合物 55.4 実施例６の化合物 61.9 上記実験は、本願発明の化合物及び本願発明によって製造された化合物が強力なＣＣＫ−Ｂアンタゴニストでありそしてこれら化合物がペンタガストリンによる胃酸分泌刺激を阻害することを証明している。それ故、これら化合物は、ＣＣＫ−Ｂ又はガストリンレセプターが介在因子として関与している疾病状態の治療に有用である。このような疾病状態には、胃腸系の疾患、例えば胃及び十二指腸潰瘍、胃炎、逆流性食道炎、ゾリンジャー・エリソン症候群、ガストリン感受性膵臓及びガストリン感受性腫瘍が含まれよう。不安及び精神病のような中枢神経系の疾患も本発明の化合物によって治療されるであろう。これら化合物はまた食欲及び痛みの制御に使用することもできる。本発明の化合物及びそれらの塩は、錠剤、粉末、カプセル、丸剤、液剤、注射剤、坐剤、軟膏及び絆創膏の形態で経口的（舌下投与を含む）にか又は非経口的に投与することができる。薬剤製造用の担体及び賦形剤は固体又は液体の非毒性医薬品用物質、例えばラクトース、ステアリン酸マグネシウム、澱粉、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、オリーブ油、ゴマ油、カカオ脂、エチレングリコール及び他の通常使用される物質であることができる。本発明の化合物を使用する処方の例を以下に記載する。錠剤調製例 20mg錠の調製実施例４の化合物(100g)、ラクトース（367ｇ）及びコーンスターチ（90ｇ）を、流動造粒コーター（Ohgawara Seisakushoの製品）を使用して均質になるように一緒に混合し、この混合物にヒドロキシプロピルセルロースの10％水溶液（ 200ｇ）を噴霧し、そしてその後顆粒化した。乾燥後、顆粒を20メッシュの篩を通し、次いでカルボキシメチルセルロースカルシウム20ｇ及びステアリン酸マグネシウム３ｇを加え、そしてこの混合物を７mm×8.4Ｒの乳棒を備えたロータリー錠剤機（Hata Tekkoshoの製品）で処理し、このようにして各々120mgの重さの錠剤を製造した。40mg錠の調製実施例４の化合物(140g)、ラクトース（280ｇ）及びコーンスターチ（70ｇ）を、流動造粒コーター（Ohgawara Seisakushoの製品）を使用して均質になるように一緒に混合し、この混合物にヒドロキシプロピルセルロースの10％水溶液（ 175ｇ）を噴霧し、そしてその後顆粒化した。乾燥後、顆粒を20メッシュの篩を通し、次いでカルボキシメチルセルロースカルシウム14.7ｇ及びステアリン酸マグネシウム2.8ｇを加え、そしてこの混合物を7.5mm×９Ｒの乳棒を備えたロータリー錠剤機（Hata Tekkoshoの製品）で処理し、このようにして各々150mgの重さの錠剤を製造した。本発明の化合物の臨床投与量は、治療すべき患者の正確な疾病、体重、年齢、性別、治療歴及び他の要素を考慮して医者が決定するであろう。一般的には、経口投与するときの投与量は、単回投与量か又は複数回のより少ない投与量に小分割されるかのいずれかで１日当たり１から1000mgの間であろう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 31/55 ＡＣＮ 9454−4ＣＡ６１Ｋ 31/55 ＡＣＮＡＤＵ 9454−4ＣＡＤＵＣ０７Ｄ 403/04 ２３１ 9159−4ＣＣ０７Ｄ 403/04 ２３１２３３ 9159−4Ｃ２３３２３７ 9159−4Ｃ２３７２４１ 9159−4Ｃ２４１ 417/04 ２４３ 9053−4Ｃ 417/04 ２４３ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ライダーハミシュ英国、ハンプシャーエスオー18 ６エーキュー、サザンプトンビッタルンディーンロード79、バインコテージ (72)発明者セルケマイケル英国、ハンプシャーエスオー51 ０ピーエヌ、ロムシー、ブレッシュフィールド ”サウスビュー" (72)発明者佐藤正人茨城県つくば市二の宮２丁目５番９ルーミー筑波321 (72)発明者太田光昭茨城県筑波郡谷和原村絹の台３丁目９番地 11 (72)発明者宮田桂司茨城県つくば市吾妻４丁目15番５パストラルライフ101 (72)発明者西田明登茨城県新治郡八郷町大字柿岡1029番地37 (72)発明者石井雅人茨城県高萩市下手綱458番地１ルーミー高萩404

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｘのベンゾジアゼピン誘導体又はその製薬的に許容可能な塩：式中、（ａ）Ｒ⁴はアルキル、シクロアルキル又はアリール基であり；（ｂ）Ｒ¹⁰はハロゲン、ＯＨ、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、ＮＲ¹¹Ｒ¹²、ＮＯ₂、ＮＨＣＨＯ、ＣＯ₂Ｈ及びＣＮから選択され、そしてＲ¹¹とＲ¹²は独立してＨ及びアルキル（Ｃ₁〜Ｃ₅）から選択されるか又はＮＲ¹¹Ｒ¹²は一緒になって環構造ＸIを形成し（式中、ａは１〜６である）；そして（ｃ）Ｒ²は、少なくとも１つが窒素である少なくとも２つのヘテロ原子を含有する芳香族５又は６員の置換又は無置換複素環である。２．Ｒ¹⁰がベンゼン環のメタ置換基である請求項１に記載の化合物。３．Ｒ⁴がtert−ブチル又は２−、３−若しくは４−メチルフェニルである請求項１又は２に記載の化合物。４．Ｒ¹⁰がＣＨ₃又はＮＭe₂である上記請求項のいずれか１項に記載の化合物。５．Ｒ²が２−ピリミジン、４−ピリミジン、２−ピラジン、６−ピリダジン、２−チアゾール、４−チアゾール、２−オキサゾール、４−オキサゾール、３ −ピラゾール、５−ピラゾール、３−イソオキサゾール、３−イソチアゾール、２−イミダゾール、４−イミダゾール、５−イミダゾール、２−(Ｎ−メチル)イミダゾール、４−(Ｎ−メチル)イミダゾール及び５−(Ｎ−メチル)イミダゾールから選択される上記請求項のいずれか１項に記載の化合物。６．ベンゾジアゼピン環の３位の絶対配置がＲである（ＸIIに示されるように）上記請求項のいずれか１項に記載の化合物：７．請求項１に記載された下記化合物から選択される少なくとも１つの化合物及びその製薬的に許容可能な塩：１．Ｎ−((３ＲＳ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−(２−チアゾリル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３ −イル)−Ｎ’−(３−メチルフェニル)ウレア；２．Ｎ−((３ＲＳ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−(２−チアゾリル)−１Ｈ −１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル)−Ｎ’−(３−ジメチルアミノフェニル )ウレア；３．Ｎ−((３ＲＳ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ−５−(２−(１−メチル)イミダゾリル)−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル)−Ｎ’−(３−メチルフェニル)ウレア；４．Ｎ−((３ＲＳ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ−５−(２−(１−メチル)イミダゾリル)−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル)−Ｎ’−(３−ジメチルアミノフェニル)ウレア；５．Ｎ−((３ＲＳ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ−５−(２−イミダゾリル)−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン− ３−イル)−Ｎ’−(３−メチルフェニル)ウレア；６．Ｎ−((３ＲＳ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ−５−(２−イミダゾリル)−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン− ３−イル)−Ｎ’−(３−ジメチルアミノフェニル)ウレア；７．Ｎ−((３ＲＳ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ−５−(４−イミダゾリル)−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン− ３−イル)−Ｎ’−(３−メチルフェニル)ウレア；８．Ｎ−((３ＲＳ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ−５−(４−イミダゾリル)−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン− ３−イル)−Ｎ’−(３−ジメチルアミノフェニル)ウレア；９．Ｎ−((３ＲＳ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−(３−ピラゾリル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル)−Ｎ’−(３−メチルフェニル)ウレア； 10．Ｎ−((３ＲＳ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−(３−ピラゾリル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３ −イル)−Ｎ’−(３−ジメチルアミノフェニル)ウレア； 11．Ｎ−((３ＲＳ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−(３−ピリダジニル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン− ３−イル)−Ｎ’−(３−メチルフェニル)ウレア； 12．Ｎ−((３ＲＳ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−(３−ピリダジニル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン− ３−イル)−Ｎ’−(３−ジメチルアミノフェニル)ウレア； 13．Ｎ−((３ＲＳ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−(２−ピリミジニル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン− ３−イル)−Ｎ’−(３−メチルフェニル)ウレア； 14．Ｎ−((３ＲＳ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−(２−ピリミジニル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン− ３−イル)−Ｎ’−(３−ジメチルアミノフェニル)ウレア； 15．Ｎ−((３ＲＳ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−(４−ピリミジニル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン− ３−イル)−Ｎ’−(３−メチルフェニル)ウレア； 16．Ｎ−((３ＲＳ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−(４−ピリミジニル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン− ３−イル)−Ｎ’−(３−ジメチルアミノフェニル)ウレア； 17．Ｎ−((３ＲＳ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−(２−ピラジニル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３ −イル)−Ｎ’−(３−メチルフェニル)ウレア； 18．Ｎ−((３ＲＳ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−(２−ピラジニル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３ −イル)−Ｎ’−(３−ジメチルアミノフェニル)ウレア； 19．Ｎ−((３ＲＳ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ−５−(２−イミダゾリル)−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン− ３−イル)−Ｎ’−(３−(１−ピロリジニル)フェニル)ウレア； 20．Ｎ−((３ＲＳ)−２，３−ジヒドロ−５−(４−イミダゾリル)−１−(４ −メチルフェニルカルボニルメチル)−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル)−Ｎ’−(３−メチルフェニル)ウレア。８．上記請求項のいずれか１項に記載の化合物を活性成分として含有する医薬組成物。９．ＣＣＫ−Ｂ又はガストリンレセプターアンタゴニストとして作用するか；又はガストリンによって制御される生理的機能の不全によって誘発される疾病、例えば胃及び十二指腸潰瘍、胃炎、逆流性食道炎、胃及び結腸癌並びにゾリンジャー・エリソン症候群の治療用医薬品であるか；又は中枢ＣＣＫ−Ｂレセプターによって制御される生理的機能の不全によって誘発される疾病の治療用（例えば、不安の寛解又は食欲の調節用）医薬品である請求項８に記載の医薬組成物。１０．任意に置換されＮが保護されたα−(１−ベンゾトリアゾリル)グリシン誘導体（II）と芳香族又は複素環アミノケトン（III）のカップリング反応、続いて中間体（ＩＶ）とアンモニアの反応、そしてその後得られたアミノーケトンの酸触媒環化を含む、一般式Ｖのベンゾジアゼピン又はそれらの製薬的に活性の塩の製造方法：式中：Ｒ²は任意に置換された芳香族炭素環又は複素環基であり；Ｒ⁸は低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ6、直鎖若しくは分枝鎖）、シクロアルキル（Ｃ3 〜Ｃ8）又は任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール若しくはヘテロアリール基であり；Ｒ⁹はＨ、低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ6、直鎖若しくは分枝鎖）又はＣＨ₂ＣＯＲ⁴ であり、その際、Ｒ⁴はアルキル、シクロアルキル又は任意に置換されたアリール、ヘテロアリール若しくは飽和複素環基であり；Ｘ¹はＨ、アルキル（Ｃ1〜Ｃ3）、アルキルオキシ（Ｃ1〜Ｃ3）、Ｆ、Ｃl又はＢrであり、そしてＹは−Ｏ−、−ＮＨ−又は単結合である。１１．請求項１０に記載の方法であって、その際Ｒ⁸は低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ6、直鎖若しくは分枝鎖）、シクロアルキル（Ｃ3 〜Ｃ8）又は任意に置換されたベンジル、フェニル若しくはヘテロアリール基であり；Ｒ⁹はＨ又は低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ6、直鎖若しくは分枝鎖）であり；Ｘ¹はＨであり；そしてＹは−Ｏ−である。１２．下記化合物のいずれか又はその製薬的に許容可能な塩を製造するための、請求項１０に記載の工程を含む方法：１Ｎ−((３Ｒ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ −２−オキソ−５−(２−ピリジル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル)−Ｎ’−((３−ジメチルアミノ)フェニル)ウレア；２Ｎ−((３Ｒ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３ −ジヒドロ−２−オキソ−５−(２−ピリジル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル)−Ｎ’−(３−メチル(ホルミルアミノ)フェニル)ウレア；３Ｎ−((３Ｒ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ −２−オキソ−５−(２−ピリジル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル)−Ｎ’−((３−メチルアミノ)フェニル)ウレア；４Ｎ−((３Ｒ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ −２−オキソ−５−(２−ピリジル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル)−Ｎ’−(３−アミノフェニル)ウレア；５Ｎ−((３Ｒ)−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ −２−オキソ−５−(２−ピリジル)−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル)−Ｎ’−(３−メチルフェニル)ウレア。１３．以下の反応シーケンスを含む、請求項１に記載の化合物の製造方法：１４．上記請求項１０〜１３のいずれか１項に従って製造された化合物を活性成分として含有する医薬組成物。１５．ＣＣＫ−Ｂ若しくはガストリンレセプターアンタゴニストとして作用するか；又はガストリンによって制御される生理的機能の不全によって誘発される疾病、例えば胃及び十二指腸潰瘍、胃炎、逆流性食道炎、胃及び結腸癌並びにゾリンジャー・エリソン症候群の治療用医薬品であるか; 又は中枢ＣＣＫ−Ｂレセプターによって制御される生理的機能の不全によって誘発される疾病の治療用（例えば、不安の寛解又は食欲の調節用）医薬品である請求項１４に記載の医薬組成物。