JPH09505815A - 活性物質含有貼付剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明による活性物質を制御放出する活性物質含有貼付剤は、裏打層、隣接する、体温て軟化する活性物質含有貯蔵層、活性物質放出を制御する膜、当該貼付剤を皮膚に固定させる感圧接着要素および取除くことができる保護層からなり、この体温で軟化する貯蔵層か、活性物質に対して不透過性の材料から形成されているデバイスにより制御膜から間隔をあけて離されており、このデバイスは、当該貯蔵層の表面および制御膜表面と相互に対面して全体にわたり広がっており、かつまたこのデバイスは、体温で軟化する貯蔵層のための少なくとも１個の通路を有することを特徴とする活性物質含有貼付剤である。

Description

【発明の詳細な説明】 活性物質含有貼付剤 本発明は、体温で軟化する活性物質含有貯蔵体（reservoir mass）を有する、 活性物質を制御放出する活性物質含有貼付剤（patch）に関する。本発明はまた 、その製造方法に関する。 上記種類の活性物質含有貼付剤は、以前から公知である。 ＤＥ 3503111には、ディスクとして形成されている、体温で軟化する固形貯 蔵体中に医薬を含有する貼付剤が記載されている。その活性物質放出は、施用後 直ちに開始される。 もう一つのこの種の貼付剤が、ＤＥ3522060に記載されており、この特許では 、貯蔵体ディスクが同一径を有する弾性プラスティックディスクに固定されてい る。これらの２部の連結している部分は、皮膚に固定することができ、かつまた 皮膚から離れている面上が閉鎖されているが、皮膚表面に対しては開放されてい る容器（housing）内に存在する。この弾性プラスティックデイスクは、貯蔵層 上に一定の圧力を加える。この場合にはまた、活性物質放出は、施用後直ちに開 始される。 しかしながら、活性物質放出が、貼付剤の施用後直ちに開始されることは常に 望ましいとはかぎらない。例えば、活性物質放出の開始が、施用後の一定の時間 の後に始まる貼付剤の製造が医療で要求されることがある。こ の要求は、貼付剤装着期間の一部のみを、活性物質放出に利用することによって 達成される。貼付剤を毎日取替える場合には、活性物質を放出しない相と活性物 質を身体に放出する相とを交互に存在させる。この種の貼付剤は、当技術でいま だ知られていない。 本発明の目的は、体温で軟化する活性物質含有貯蔵体を有し、施用後の予め定 められた期間の後まで、活性物質を放出しない活性物質含有貼付剤を提供するこ とにあった。 極めて驚くべきことに、活性物質に対して不透過性である材料から形成されて おり、かつまた貯蔵体表面および制御膜表面と相互に対面して、全体を完全に覆 っており、体温で軟化する貯蔵層のための少なくとも１個の通路を有するデバイ スにより、体温で軟化する貯蔵層を当該制御膜から離すことによって、この目的 が達成されることが見出された。 従って、本発明による活性物質を制御放出する活性物質含有貼付剤は、裏打層 、隣接する、体温で軟化する活性物質含有貯蔵層、活性物質放出を制御する膜、 当該貼付剤を皮膚に固定させることができる感圧接着性デバイスおよび取除くこ とができる保護層からなり、この体温で軟化する貯蔵層が、本発明に従い形成さ れ、活性物質に対して不透過性の材料からなるデバイスにより制御膜から間隔を あけて離されている貼付剤である。 本発明の活性物質含有貯蔵体は、活性物質を収容する 機能を有する。この貯蔵体は、施用後に軟化し、これによって活性物質を間隔を あけて隣接するデバイスを経て制御膜に送ることができる。 本発明による間隔を調節するためのデバイスは、貯蔵層と制御膜との間に間隔 を提供し、これによってそれらの早すぎる接触が防止される。これはまた、活性 物質の望ましくないほど急速な、あるいは自発的な、制御膜からの漏出、すなわ ち活性物質放出の開始を防止する。 制御膜は、活性物質放出を制御し、ゼロ−オーダー放出を確実にする機能を有 する。 間隔を調節するためのデバイスは、貯蔵層表面および制御膜表面と相互に対面 して、全体を覆っている。このデバイスは、体温で軟化する貯蔵層内容物のため の少なくとも１個の開口部を備えており、密集した形態または相互に接触してい ない隔室の両方からなることができる。 この点に関して、必要量の活性物質が制御膜に到達するのに充分な大きさの、 少なくとも１個の通路を存在させることに留意しなければならない。しかしなが ら、このデバイス全体に、対称的または非対称的な数個の開口部を設けることも できる。これらの開口部はまた、例えばスロットの形態であることができる。こ れらの場合はいずれも、デバイスは密集した単位体に形成する。 この間隔の調節はまた、３次元形態の小片により、例えば球形、半球形、球形 カップ、立方形、円柱形、および正六面体形の小片により達成することができる 。この間 隔を調節するためのデバイスに適当な材料には、金属、天然および（または）合 成の無機および（または）有機ポリマー、あるいはガラスが包含される。これら の物質は、活性物質に対して不透過性でなければならない。 このような材料には、例えばタンパク質類（例えば、コラーゲン、エラスチン 、アルブミンおよびカゼイン）；多糖類（例えば、セルロースおよびセルロース 誘導体、デンプンおよびデンプン誘導体、ならびにガラクトマンナン、キチンお よびペクチン）；ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリアミド、 ポリウレタン、ポリイソブチレン、ポリエチレン−アクリル酸−コポリマー、ポ リアクリロニトリル、ポリビニルクロライド、ポリビニリデンクロライド、ポリ テトラフルオロエチレン、スチレン−ブタジエン−スチレンブロックコポリマー 、スチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマー、スチレン−エチレン− ブチレン−スチレンブロックコポリマー、シリコーン類、アクリロニトリル−ブ タジエン−スチレンゴム、ポリカーボネート、ポリメチルメタアクリレート、ポ リオキシエチレン、ポリオキシメチレン、ポリスチレン、ポリビニルアルコール 、ポリビニルアセテート；ポリケイ酸、シリケート類、マグネシウム−アルミニ ウム−シリケート、ベントナイトが包含される。 間隔を調節するためのデバイス用の材料はまた、布地、紙、フィルムおよびフ ォーム材料よりなる群から選択することができる。これらの中には、例えば不織 布、織布、 スクリム、ならびに各種品質の紙、および前記各種ポリマーのフィルムおよび金 属、さらにまた公知原料から形成されているフォームが包含される。体温で軟化 する貯蔵層は、活性物質を含有する。これらの活性物質には、例えば下記の物質 が包含される： アテノロール（atenolol）、アチネトン（acinetone）、アセチルサリチル酸 、アセクリジン（aceclidine）、アンフェタミニル（amfetaminil）、アンフェ タミン（amphetamine）、硝酸アミル、アポフェドリン（apophedrine）、アテブ リン（atebrin）、アルプロスタジル（alprostadil）、アズレン（azulene）、 アレコリン（arecoline）、アネトール（anethole）、アミレンハイドレート、 アセチルコリン、アクリジン、三リン酸アデノシン、Ｌ−リンゴ酸、アリメマジ ン（alimemazine）、アリチアミン（allithiamine）、アリル−イソチオシアネ ート、アミノエタノール、アピジン（apyzine）、アピオール（apiole）、アザ タジン（azatadine）、アルプレノロール（alpreｎolol）、エチナゾン（ethina zone）、バトラフェン（batrafen）、ベータヒスチン（betahistine）、ビペリ ジン（biperidine）、ベータ−アセチルジゴキシン、ボピンドロール（bopindol ol）、ベンズアトロピン（benzatropine）、ブプラノロール（bupranolol）、ベ ンクロニジン（benclonidine）、ブプレノルフイン（buprenorphine）、ビスノ ルエフェドリン、ブタセトルイド（butacetoluide）、ベンアクチジン（benacty zine）、クロニジン（clonidine）、 クレマスチン（clemastine）、カラゾロール（carazolol）、クレンブテロール （clenbuterol）、カンファー、コレカルシフェロール（colecalciferol）、ク ロラルハイドレート、クレマスチン（clemastine）、クロロブタノール、カプサ イシン（capsaicine）、シクロペンタアミン、クロブチノール（clobutinol）、 カマズレン（chamazulene）、コデイン、クロルプロマジン（chlorpromazine） 、キニン、クロロチモール、シクロフォスファミド、シンコカイン（cinchocain e）、クロラムバシル（chlorambucil）、クロルフェネシン（chlorphenesin）、 ジクロフェナック（diclofenac）、ジルチアゼム（diltiazem）、ジヒドロエル ゴタミン（dihydroergotamine）、ジヒドロクリスチン（dihydrocristlne）、ジ ヒドロトキシン（dihydrotoxine）、ジメンヒドリネート（dimenhydrinate）、 サリチル酸ジエチルアミン、ジゴキシン、ジメトカイン（dimethocaine）、ジエ チルエタン、ジビニルエタン、デキスクロルフェニラミン（dexchlorpheniramin e）、ジノプロストン（dinoprostone）、ジキシラジン（dixyrazin）、エトフェ ナメート（etofenamate）、エチレングリコールモノサリチレート、エフェドリ ン、エトスクシミド（ethosuximide）、エナリルプロピマル（enallylpropymal ）、エミルカメート（emylcamate）、四硝酸エリスリトール、エメチン（emetin e）、エンフルラン（enflurane）、オイカリプトール（eucalyptol）、エチルモ ルヒネ、５−フルオロウラシル、フェンタニル（fentanyl）、フルアニ ソン（fluanisone）、フェンカルバミド（fencarbamide）、グリベンクラミド（ glibenclamide）、ガロパミル（gallopamile）、グァイアズレン（guaiazulene ）、ヒドロモルフォン（hydromorphone）、ヘパリン−プロドラッグ、強心配糖 体、ハロタン（halothane）、ハイオスシアミン（hyoscyamine）、ヒスタミン、 ヒドロキシカイン、ヘキシルレゾルシノール、イブプロフェン（ibuprofen）、 二硝酸イソソルビド、イソソルビド−５−モノ硝酸エステル、インドメタシン（ lndometacin）、イソアミニル（isoaminile）、クエン酸イソアミニル、ヨウ素 、ヨウドホルム、ケトチフェン（ketotifen）、ケトプロフェン（ketoprofen） 、Ｌ−チロキシン、レボノルゲストレル（levonorgestrel）、ロベリン（lobeli ne）、リドカイン、ロピリン（lopirin）、レバミソール（levamisole）、モシ ドミン（mosidomine）、メトクロプラミド（metoclopramide）、メトプロロール （metoprolol）、メタムフェタミニル（methamphetaminil）、ミドドリン（mido drine）、メタドン（methadone）、ムスカリン作用薬、メチルプリロン（methyl prylon）、メチルフェニデート（methylphenidate）、メフェネシン（mephenesi n）、メチルエフェドリン、メクラスチン（meclastine）、メトプロマジン（met hopromazine）、メスキシミド（mesuximide）、メントール、メトキシフルラン （methoxyflurane）、メチルペンチノール、メチキセン（metixene）、ミソプロ ストール（misoprostol）、ニコチン、ニカルジピン（nicardipine）、ニトログ リセリン、ニフェジピン（nifedipine）、ニコチン酸−β −ブトキシエチレンエステル、ノニバミド（nonivamide）、ナドロール（nadolo l）、ノルエチステロンアセテート、ニコチン作用薬、ニセタミド（nicethamide ）、ノルプソイドエフェドリン、エストラジオール、オキシテトラカイン、オキ シプレノロール（oxprenolol）、オキシフェンブタゾン（oxyphenbutazone）、 オキシキノリン、ピロカルピン、プラゾシン（prazosin）、フィソスチグミン（ physostigmine）、ピンドロール（pindolol）、プロプラノロール、プロスタグ ランジン、ペンタゴチン（pentagotine）、ピロキサミン（piroxamine）、ピロ キシカム（piroxicam）、ピネン、プロリンタン（prolintane）、プロサイクリ ジン（procyclidine）、ピペラジン、ピバジド（pivazide）、フェンスクシミド （phensuximide）、プロカイン、フェンインダミン（phenindamine）、フェニラ ミン（pheniramine）、プロメタジン（promethazine）、ペネトラゾール（penet razol）、プロフェナミン（profenamine）、ペラジン（perazine）、フェノール 、ペチジン（pethidine）、プレニルアミン（prenylamine）、フェノキシベンズ アミン、リヨシジン（ryosidine）、レゾチン（resochin）、セレゲリン（seleg eline）、ソキノロール（soquinolol）、サルブタモール（salbutamol）、スコ ポラミン、サリチル酸エステル、スパルテイン（sparteine）、タモキシフェン （tamoxifen）、チザニジン（tizanidine）、テストステロン、チリジン（tilid ine）、テオフィリン、トリメゲストン（trimegestone）、トリクロロエチレ ン、チモロール（timolol）、トリフルオペラジン（trifluoperazine）、テトラ カイン（tetracaine）、トリミプラミン（trimipramine）、トラニルサイプロミ ン（tranylcypromine）、トリメタジオン（trimethadione）、チバメート（tyba mate）、チモール、チオリダジン（thioridazine）、ベラパミル（verapamil） 、バルプロ酸（valproic acid）、ヨヒンビン、およびその他の当業者に公知の 皮膚、閉鎖粘膜から吸収されうる活性物質。事実として、このリストは、最終的 なものではない。 活性物質としては、ニトログリセリン、ニコチン、エストラジオールおよびそ の医薬として許容されるエステル、ならびにゲスタゲン類およびそれらの医薬と して許容されるエステルは特に好適である。 間隔を調節するためのデバイスは、その形成直後に、貯蔵層と接触させる。こ の操作は、例えば挿入または積層によって行うことができる。この操作はまた、 同時的な加圧の下に行うことができる。 さらにまた、この間隔調節用デバイスは、膜上に適用することができ、次いで 貯蔵層と接合させることができる。この操作は、例えば膜を被覆するか、または その溶融物から押出し、次いで間隔調節デバイスと組合わせることによって行う ことができる。 制御膜は、活性物質に対して透過性である。この膜は、活性物質放出を制御す る。活性物質放出は、この膜の厚みおよび組成により制御される。 この膜は各活性物質に対して透過性である物質からなる。このような物質は、 例えばエチレン−ビニル−アセテートコポリマー、ポリウレタン、ポリエチレン 、ポリプロピレン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテートなどのポリマ ーであることができる。これらの膜はまた、微孔質であることができる。これら の膜は、０.０１〜１０ｍｍ、好ましくは０.０２〜０.３ｍｍの厚みの層である ことができる。 この制御膜は、感圧接着剤層から形成することができる。当業者に公知の感圧 接着剤を使用することができる。 本発明の活性物質含有貼付剤は、貯蔵層の皮膚と接触していない方の面上に弾 性加圧要素をさらに有することができる。この要素は、貯蔵層に対して、皮膚表 面の方向に圧力を加える機能を果たし、これによって貯蔵層の膜に対する接触を 増強させることができる。 体温で軟化する活性物質含有貯蔵層は、ポリエチレングリコール、ポリプロピ レングリコールエーテル、ポリビニルアルコール、ヒマシ油誘導体を原料とする ワックス、脂肪アルコール類、脂肪アルコールエーテル類、カプリル酸／カプロ ン酸トリグリセライド、グリセロールモノカプリレート、グリセロールモノラウ レート、グリセロールモノジカプリレート、中鎖長部分グリセライド類、および その混合物からなることができる。 体温で軟化する活性物質含有貯蔵層は、０.０１〜１.０ｍｍの厚みを有する。 活性物質放出が開始された後の期間は、 数種の測定手段により予め決定することができる。間隔調節用のデバイスに加え て、貯蔵層の組成および膜の選択はまた、非常に重要である。体温で軟化する貯 蔵層の粘度および流動挙動は、適当な成分の選択によって予め定めることができ る。また、この膜の材料および厚みは、放出開始後の期間を予め決定する可能性 をもたらす。 不透過性裏打層用の材料および取除くことができる保護層用の材料は、当業者 にとって公知である（例えば、ＤＥ3843239）。 支持層はまた、当業者にとって公知である（例えば、ＤＥ3843239）。支持層 の使用は、製造技術の観点から指示することができる。このような場合には、体 温で軟化する活性物質含有貯蔵層が引続く機械的処理に充分な構造強度を有して いない場合がある。感圧接着要素は、当該貼付剤を皮膚に固定する役目を果たす 。これは、相違する幾何学的形状を有することができ、かつまた貼付剤を全体的 にまたは部分的に被覆していることができる。この感圧接着要素は、例えば活性 物質含有貯蔵層を取り囲んでいる環の形状を有することができる。しかしながら 、この感圧接着要素は、水玉状、菱形、縞状および網状の形態であることもでき る。 この皮膚に固定するための感圧接着性要素は、当業者に公知の感圧接着剤から 形成することができる。これらの感圧接着剤層は、０.０１〜０.９ｍｍの厚みを 有することができる。 本発明の貼付剤の製造方法は数工程で行われる： 体温で軟化する活性物質含有貯蔵層は、溶液、分散液、懸濁液または溶融物で あることができる。しかしながら、貯蔵層は溶融物から形成すると好ましい。 この目的には、各成分を、水浴中で溶融させ、活性物質を添加し、この混合物 を撹拌により均一にする。生成する活性物質含有貯蔵塊を、支持層上に塗布し、 間隔調節用デバイスを積層し、次いで制御膜を積層する。このようにして、得ら れた積層体から、シート状構造体を打ち出す。これらを、感圧接着剤を備えた裏 打層上に配置し、このようにして得られた完成物品をもう一つの感圧接着剤層に より被覆し、次いで両面シリコーンコーティングを有する取除くことができる保 護層により覆う。感圧接着剤層が活性物質含有貯蔵層から全面で突き出ているよ うに、シート状構造体を打ち出す。 本発明を、図面を用いてさらに詳細に説明する。図１および図２は、本発明に よる貼付剤全体の横断面を示しており、寸法を示すものではない。 図１において、活性物質は、裏打層（１６）上に位置する、体温で軟化する活 性物質含有貯蔵層（１５）中に存在する。数個の通路を有し、貯蔵層（１５）と 接触している間隔調節用のデバイスは、（１４）で示されている。隣接している 膜は、（１３）で示されている。表面全体を覆っており、取除くことができる保 護層（１１）で覆われている感圧接着要素（１２）は、膜と接触している。 図２において、体温で軟化する活性物質含有貯蔵層（２５） は、裏打層（２７）上に位置する、弾性加圧要素（２６）と接触している。数個 の開口部をまた有する間隔調節用デバイス（２４）は、貯蔵層（２５）と接触し ており、かつまた裏側で膜（２３）に連結している。周囲を取囲んでいる感圧接 着要素（２２）は、膜（２３）と接触して、取除くことができる保護層（２１） で覆われている。 【実施例】 例１ 体温で軟化する貯蔵層を以下のとおりにして形成する： ３５０ｇ ポリエチレングリコール６００（Ｍerck） １５０ｇ ポリエチレングリコール１０００（Ｍerck） を、５０℃で水浴中で溶融させ、次いで ５００ｇ ニトログリセリン−乳糖−摩砕物（１０％ニトログリセリン、Ｄyn amit Ｎobel） を添加し、引続いて撹拌により均一にする。 このようにして得られたニトログリセリン含有貯蔵体を、ポリエチレンテレフ タレートフィルム（Ｈostaphan ＲＮ ３６,Ｈoechst）からなる支持層上に、 活性物質含有貯蔵層が約２２５ｇ／ｍ²の重量／単位面積を有するように被覆す る。引続いて、この貯蔵層上に間隔調節用デバイスとして、不織布（Ｐaratex III／４０,Ｌohmann）を積層し、次いでその上に、エチレン−ビニル−アセテー トコポリマーの膜（０.０５ｍｍ、ＭＳＰ９８７１９２,３Ｍ）を積層する。 支持層、貯蔵層、間隔調節用デバイスおよび膜からな る、生成する積層体から、１６ｃｍ²の面積を有するディスクを打出す。これら のディスク上に、ポリアクリレートを基材とする感圧接着剤（Ｄurotak 280−2 516,Ｎational Ｓtarch）２０ｇ／ｍ²を有する裏打層（Ｈostaphan ＲＮ 15, Ｈoechst）を適用し、この構造体全体を、ポリアクリレートを基材とする感圧接 着剤層１００ｇ／ｍ²（Ｄurotak 280−2516,Ｎational Ｓtarch）で被覆し、 次いでその両面がシリコーンにより覆われているポリエチレンテレフタレート製 （Ｈostaphan ＲＮ 100,Ｈoechst）の取除くことができる保護層により覆う。 感圧接着剤層が活性物質含有貯蔵層の全面から約５ｍｍ突き出しているように して、ディスクを打出す。 活性物質放出は下記のとおりにして測定する： 活性物質貼付剤を、スクリュウカップジャー中で、生理食塩水８０ｍｌととも に３２℃（皮膚温度）で振り混ぜ、一定の間隔の後に、試料を比色測定する。 例２ 活性物質含有貯蔵体は例１に記載のとおりに製造するが、下記の組成を有する ： ４５０ｇ 脂肪酸Ｃ₁₀〜Ｃ₁₈のグリセロールエステル（Ｗitepsol Ｈ32,Ｄyn amit Ｎobel）、 ５００ｇ ニトログリセリン−乳糖−摩砕物（10％ニトログリセリン、Ｄynam it Ｎobel）、および ５０ｇ カプリル酸／カプロン酸−トリグリセライド（Ｍiglyol 812,Ｄyn amit Ｎobel）。 活性物質貼付剤は、例１と同様に製造する、すなわちポリプロピレン不織布の 形態の間隔調節用デバイスとすでに組合わされているポリエチレン製の微孔質膜 （総厚み：0.075ｍｍ、Ｃelgard 5550,Celanese）を用いて製造する。 例３ 活性物質含有貯蔵体層は例１に記載のとおりにて製造するが、下記の原料を使 用する： ４５０ｇ 脂肪酸Ｃ₈〜Ｃ₁₈のトリ−および部分的グリセライドの混合物（Ｓo ftisan 601,Ｄynamit Ｎobel）、 ５００ｇ ニトログリセリン−乳糖−摩砕物（10％ニトログリセリン、Ｄynam it Ｎobel）、および ５０ｇ カプリル酸／カプロン酸−トリグリセライド（Ｍiglyol 812,Ｄyn amit Ｎobel）。 活性物質貼付剤は、例１と同様に製造する、すなわち間隔調節用デバイスとす でに組合わされているポリエチレン製の微孔質膜（総厚み：0.13ｍｍ、Ｃelgard 5551,Ｃelanese）を用いて製造する。 例１による貼付剤の活性物質放出は、７時間後に検出することができる。２４ 時間後に、０.８２ｍｇのニトログリセリンが放出された。 例２では、最初の活性物質放出が３時間後に見出され、２４時間後に、２.２ １ｍｇのニトログリセリンが放出された。 例３では、最初の活性物質放出が３時間後に見出された。２４時間後に、２. ３６ｍｇのニトログリセリンが放出された。 ＤＥ 3315272（例１）による多層型ニトログリセリン含有マトリックス系で は、活性物質放出は、直ちに開始される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．活性物質を制御放出する活性物質含有貼付剤であって、裏打層、隣接する、 体温で軟化する活性物質含有貯蔵層、活性物質放出を制御する膜、当該貼付剤を 皮膚に固定させる感圧接着要素および取除くことができる保護層からなり、この 体温で軟化する活性物質含有貯蔵層が、活性物質に対して不透過性の材料から形 成されているデバイスにより制御膜から離れて間隔を有しており、このデバイス は、当該貯蔵層の表面と制御膜表面と相互に対面して全体にわたり広がっており 、かつまたこのデバイスは、体温で軟化する活性物質含有貯蔵層のための少なく とも１個の通路を有することを特徴とする活性物質含有貼付剤。 ２．間隔を調節するための上記デバイスが、密集した構造を有することを特徴と する、請求項１に記載の活性物質含有貼付剤。 ３．間隔を調節するための上記デバイスが、相互に接触していない隔室から構成 されていることを特徴とする、請求項１または２に記載の活性物質含有貼付剤。 ４．間隔を調節するための上記デバイスが、金属、天然および（または）合成の 無機および（または）有機ポリマー、あるいはガラスからなることを特徴とする 、請求項１〜３のいずれか１項または数項に記載の活性物質含有貼付剤。 ５．間隔を調節するための上記デバイスが、布地、紙、フィルムおよびフォーム からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項また は数項に記 載の活性物質含有貼付剤。 ６．間隔を調節するための上記デバイスの各部分が、３次元形態の小片からなる ことを特徴とする、請求項３に記載の活性物質含有貼付剤。 ７．上記体温で軟化する活性物質含有貯蔵層が好ましくは、ニトログリセリン、 ニコチンおよびその医薬として許容される塩、エストロゲン類ならびにゲスタゲ ン類およびそれらの医薬として許容されるエステルからなる群から選択される活 性物質を含有することを特徴とする、請求項１に記載の活性物質含有貼付剤。 ８．上記制御膜が、感圧接着剤層から形成されていることを特徴とする、請求項 １に記載の活性物質含有貼付剤。 ９．弾性加圧要素が、貯蔵層の皮膚と接触していない方の面上に存在することを 特徴とする、請求項１に記載の活性物質含有貼付剤。 １０．前記請求項のいずれか１項または数項に記載の活性物質含有貼付剤の製造 方法であって、間隔を調節するためのデバイスを、その形成直後に、貯蔵層と接 触させることを特徴とする製造方法。 １１．間隔を調節するためのデバイスを、制御膜上に適用し、次いで貯蔵層と接 合させることを特徴とする、請求項１０に記載の活性物質含有貼付剤の製造方法 。