JPH09500907A - ステロイドグリコシド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、血中コレステロール低下剤及び抗アテローム性動脈硬化症剤として有用な特定のステロイドグリコシドと、該ステロイドグリコシドの製造に有用な特定の、保護された中間体とに関する。

Description

【発明の詳細な説明】 ステロイドグリコシド 発明の背景 本発明は、ステロイドグリコシドと、哺乳動物における、特に、血中コレステ ロール低下剤及び抗アテローム性動脈硬化症剤としてのその使用方法とに関する 。 血中コレステロール低下活性を有する多くの既知化合物は、架橋合成ポリマー 誘導体である。一例として、架橋し、水不溶性で、胆汁酸結合性のポリスチレン 「舌触り」がざらざらしており、従って、嗜好性が劣る。加えて、これらの樹脂 ビーズは概して、生体内効率が悪い。従って、これら物質の血中コレステロール 低下有効用量は極めて多く、典型的には、処方品として一日１８〜２４ｇである 。血中コレステロール低下活性を持つ他の既知のポリマーとして、天然物たるキ トサンと、欧州特許出願公開番号０２１２１４５に記載されているキトサン誘導 体とがある。しかし、これら物質の血中コレステロール低下有効用量も高い。 他の既知の高コレステロール血症抑制剤として、「アルファルファサポニン」 等の植物エキスがある。しかし、これら植物エキスは組成が変動することがあり 、又、有意な量の無用の化学物質を含む。組成が変動するので、標準用量を設定 したり、存在する不純物を予測することは困難である。従って、かかるエキスは 人間による使用にはさほど適していない。更に、これらエキスの精製は費用が高 くつくと思われる。その代用品として、特定の、合成により製造される純粋な「 サポゲニン誘導」化合物、例えば、スピロスタン、スピロステンから化合される 物質、或いはステロール誘導化合物は、重量換算でアルファルファエキスより有 効にコレステロール吸収を抑制し、従って、適度な量で投与可能である。これら 物質の化学組成は知れており、又、高純度で合成できるので、人間を含め、いか なる温血動物による使用にも適している。 しかし、大量に投与されないと、純粋サポゲニンは、コレステロール吸収を有 意には阻止しない。サポゲニンが所望の効果を持つのは、他剤が配合されたとき のみである。かかるサポゲニン化合物の例は、チゴゲニンとジオスゲニンという 化合物、特にそのグリコシド、である。Ｐ．Ｋ．Ｋｉｎｔｉａ，ｌｕ．Ｋ．Ｖａ ｓｉｌｅｎｋｏ，Ｇ．Ｍ．Ｇｏｒｉａｎｕ，Ｖ．Ａ）．Ｂｏｂｅｉｋｏ，Ｉ．Ｖ ．Ｓｕｅｔｉｎａ，Ｎ．Ｅ．Ｍａｓｈｃｈｅｎｋｏ，Ｋｉｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｚｈ ．，１５（９），５５には、３−Ｏ−（β−Ｄ−ガラクトピラノシル）ヘコゲニ ンと、血中コレステロール低下剤としてのその用途が開示されている。米国特許 第４，６０２，００３号、第４，６０２，００５号には、特定のステロイドグリ コシド、特に３−Ｏ−（β−Ｄ−グルコピラノシル）チゴゲニンと３−Ｏ−（β −Ｄ−セロビオシル）チゴゲニン、及び高コレステロール血症抑制のためのそれ らの使用が開示されている。３−Ｏ−（β−Ｄ−セロビオシル）チゴゲニンは、 例えばコレスチラミンと比較すると、優れた血中コレステロール低下活性を持つ 。ＰＣＴ公開公報ＷＯ９３／０７１６７には、いくつかのステロイドグリコシド 、特に３−Ｏ−（５−Ｃ−ヒドロキシメチル−Ｌ−アラビノ−ヘキソピラノシル ）−チゴゲニンと３−Ｏ−（５−Ｃ−ヒドロキシメチル−Ｌ−アラビノ−ヘキソ ピラノシル）−ジオスゲニン、及び、高コレステロール血症の抑制におけるそれ らの使用が開示されている。 最近共通に譲渡されたＰＣT公開公報ＷＯ９３／１１１５０には、１１−ケト チゴゲニル−ベータ−Ｏ−セロビオシド、ヘコゲニン−ベータ−Ｏ−セロビオシ ド、ジオスゲニン−ベータ−Ｏ−セロビオシドを含め、いくつかのステロイドグ リコシド、及び、抗コレステロール血症剤としてのそれらの使用が開示されてい る。同じく、共通に譲渡されたＰＣＴ公開公報ＷＯ９４／００４８０（その開示 内容は参照として、ここに含める）には様々なステロイドグリコシドと、抗コレ ステロール血症剤としてのそれらの使用が開示されている。 以上に述べた血中コレステロール低下化合物は大いなる技術の貢献であるが、 この技術分野では、改良された血中コレステロール低下薬を求めての探究が続け られている。 発明の開示 本発明は、血中コレステロール低下剤及び抗アテローム性動脈硬化症剤として 役立つステロイドグリコシド、特にスピロスタニルグリコシド、を目的とする。 本発明の化合物は、式 を有する化合物と、その薬剤として許容される塩及び水和物であり、 式中、 Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃は、各々独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、アジド 、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、又は、−Ｚ−Ｒ₄であり； Ｚは各々が独立して、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ （＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ⁵）−，−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ⁵）−又は−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ ）−Ｎ（Ｒ⁵）−であり； 各例のＲ₄は独立して、アリール、アリール（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂〜Ｃ₄ ）アルケニル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、シクロ（Ｃ₃〜Ｃ₇）アルキル、又は、 シクロ（Ｃ₃〜Ｃ₇）アルキル（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルであり；各Ｒ₄は独立して、 任意に、ハロ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、ヒドロキシ、フェノキシ、トリフルオロ メチル、ニトロ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、（Ｃ₁ 〜Ｃ₄）アルキルスルファニル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルスルフィニル、（Ｃ₁〜Ｃ₄ ）アルキルスルホニル、ジメチルアミノ、モノ−又はジ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキ ルアミノカルボニル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルカルボニル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキ シカルボニル、ピロリジニルカルボニルで一、二又は三置換されていてもよく、 ここで、アリールは炭素結合しており、フェニル、フリル、チエニル、ピロリ ル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチ アゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル又は ピリジルであり；及び、 各例のＲ₅は独立して、水素、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルであり、或いは、Ｒ₅は、 それが結合している窒素及びＲ₄（ここでＲ₄は共有結合鎖である）と一体になる ときには、ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、インドリニ ル、又は、モルホリニルを形成し、かかる環式基は炭素上で（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコ キシカルボニルで置換されていてもよく； 但し、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃が同時にヒドロキシとなることはない。 式Ｉの第一群の好ましい化合物は、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃が各々独立して、ヒドロキ シ、又は、−Ｚ−Ｒ₄であり、Ｚが−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ₅）−であり、Ｒ₅ が水素である化合物である、それら化合物からなる。この群内で特に好ましいの は、Ｃ¹'アノマーオキシがベータ型であり、Ｃ¹"アノマーオキシがベータ型であ り、Ｒ₃がアルファ型であり、Ｃ⁵水素がアルファ型であり、Ｃ²⁵が（Ｒ）であり 、Ｃ³オキシがベータ型であり、Ｑ¹がカルボニルであり、Ｒ₁がヒドロキシであ る化合物である。この特に好ましい群内で特に好ましい化合物は、Ｒ₂とＲ₃が− Ｚ−Ｒ₄であり、Ｒ₄が２，４−ジフルオロフェニル、フェニル、２−フルオロフ ェニル、２−メチルフェニル、２−チエニル−メチル、２−メトキシカルボニル −エチル、チアゾール−２−イル−メチル、又は、２−メトキシカルボニル−ブ チルである化合物である。この特に好ましい群内の、他の特に好ましい化合物は 、Ｒ₃がヒドロキシであり、Ｒ₂が−Ｚ−Ｒ₄であり、Ｒ₄が２，４−ジフルオロフ ェニル、又は、２，６−ジクロロフェニルである化合物である。 式Ｉの第二群の好ましい化合物は、Ｑ¹がカルボニルであり、Ｒ₁がヒドロキシ 、水素、ハロ、アジド、又は、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ であり、Ｒ₂が水素、ハロ、アジド、又は、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆ ）アルコキシであり、Ｒ₃が−Ｚ−Ｒ₄であり、Ｚが−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ−（Ｒ₅ ）−であり、Ｒ₅が水素である、それら化合物からなる。この第二群内で特に好 ましいのは、Ｃ¹'アノマーオキシがベータ型であり、Ｃ¹"アノマーオキシがベー タ型であり、Ｒ₃がアルファ型であり、Ｃ⁵水素がアルファ型であり、Ｃ²⁵が （Ｒ）であり、Ｃ³オキシがベータ型である化合物である。この群内で特に好ま しい化合物は、Ｒ₁がヒドロキシであり、Ｒ₂が水素であり、Ｒ₄が２−フルオロ フェニルである化合物である。 式Ｉの第三群の好ましい化合物は、Ｑ¹がカルボニルであり、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃が 各々独立して、ヒドロキシ、又は、−Ｚ−Ｒ₄であり、Ｚが−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）− であり、Ｒ₄の一つ一つが独立して （Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、フェニル、又は、 独立して、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、ハロ又はニトロで一、二又は三置換された フェニルである、それら化合物からなる。 式Ｉの第四群の好ましい化合物は、Ｑ¹がカルボニルであり、Ｒ₃がヒドロキシ であり、Ｒ₁とＲ₂とのうちの少なくとも一方が−Ｚ−Ｒ₄であり、Ｚが−ＮＨ− Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｒ₄の一つ一つが独立して（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルである、 それら化合物からなる。 式Ｉの第五群の好ましい化合物は、Ｑ¹がカルボニルであり、Ｒ₃がヒドロキシ であり、Ｒ₁とＲ₂とが各々独立して、ハロ、又は、アジドである、それら化合物 である。 前記式Ｉの化合物の保護された中間体には、式ＩＩＡの化合物が含まれる。 Ｐ₄がアルコール保護基であり；そして、 Ｐ₁が水素で、Ｐ₃がアルコール保護基であるか、Ｐ₃が水素で、Ｐ₁がアルコー ル保護基である。 式ＩＩＡの好ましい化合物は、アルコール保護基がアセチルか、クロロアセチ ルである、それら化合物からなる。 前記式Ｉの他の保護された中間体には、式ＩＩＢの化合物が含まれる。 Ｐ₁₀はシリル保護基であり；そして、 Ｐ₁₁は、Ｐ₁₀とは異なるアルコール保護基である。 式ＩＩＢの好ましい化合物は、アルコール保護基がアセチルであり、シリル保 護基がｔ−ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリル、又は、ｔ−ブチ ルジメチルシリルである、それら化合物である。 前記式Ｉの他の保護された中間体は、式ＩＩＣの化合物である。 Ｐ₃₁はアルコール保護基であり； Ｐ₃₂は、１，３ジオールのための環式保護基を形成する。 式ＩＩＣで示される好ましい化合物は、Ｐ₃₁がアセチルか、クロロアセチルで あり、Ｐ₃₂がベンジリデンか、パラメトキシベンジリデンである、それら化合物 である。 本発明の更に別の側面は、高コレステロール血症やアテローム性動脈硬化症に かかっている哺乳動物に、高コレステロール血症或いはアテローム性動脈硬化症 を治療する量の式Ｉの化合物を投与することにより、哺乳動物の高コレステロー ル血症やアテローム性動脈硬化症を治療する方法を目的とする。 本発明は又、式Ｉの化合物と薬剤として許容される担体とを含む、哺乳動物の 高コレステロール血症やアテローム性動脈硬化症の治療のための薬剤組成物を目 的とする。 式Ｉの化合物は、式Ｉに描かれた絶対立体化学を有する単一のエナンチオマー として、本明細書では定義される。 アルコール保護基は、ヒドロキシ基の保護に使用されると当業者に知られてい る常法通りのアルコール保護基を意味する。かかるアルコール保護基は、参照（ 例えば、１０〜１３頁参照）により本明細書の一部とされる、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅ ｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔ ｈｅｓｉｓ ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ニューヨーク州ニューヨー ク、１９９１、第２版、に記述されており、例えば、ホルミルや、（Ｃ₁〜Ｃ₆） アルコキシ、ハロ、アリール、アリールオキシ又はハロアリールオキシで一、二 又は三置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルカノイルのようなエステル；炭 素上でハロ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシで任意に一、二又 は三置換されていてもよいアロイル（ここで、アリールはフェニル、２−フリル 等である）；カーボネート；スルホネート；ベンジル、パラメトキシベンジル、 メトキシメチル等のエーテルが包含される。 シリル保護基は、ヒドロキシ基の保護（シリル基の保護ではない）に使用され ると当業者に知られている常法通りの三置換シリル保護基を意味する。かかるシ リル保護基は、上記に引用したＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅの文献（例えば、１２頁） に記述されており、例えば、３つのシリル置換基の各々が、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコ キシ、ハロ又はアリールで任意に置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル； 及び炭素上で、ハロ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシで置換さ れていてもよく、アリールがフェニル、２−フリル等であるアリールでよいシリ ル化合物が包含される。 １，３ジオールのための環式保護基を形成する、は当業者に知られている常法 通りのケタール或いはアセタール保護基を意味する。かかる環式保護基は、上記 に引用したＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅの文献（例えば、１３、１４頁）に記述されて おり、例えば、保護基が環式アセタールである場合には、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキ シか、ハロで置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキリデン；及び、ハロ、（ Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシで置換されていてもよく、フェニ リデン、２−フリリデン等であるアリリデン、及び、追加の置換基が（Ｃ₁〜Ｃ₆ ）アルコキシかハロで置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルであるか、炭 素がハロ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル又は（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシで置換されていて もよく、フェニル、２−フリル等であるアリールである、それらの環式ケタール 類似体が包含される。 ハロは、クロロ、ブロモ、ヨード又はフルオロを意味する。 アルキルは、直鎖か、分枝した飽和炭化水素を意味する。 本発明は、糖が（例えば、カルバモイル、チオカルバモイル、アシル、シリル 基で）置換されているステロイドグリコシドを記述する。命名（実施例、製造例 を参照）において、かかる基は全て、本明細書においては、デオキシと明示ない かぎりは、酸素への置換として定義される。 前記のＺ部分は、本明細書では、左から右に読むもの（即ち、左側即ち最初の 原子は糖分子に結合しており、Ｒ₄にではない）として定義されている。 前記のステロイド部分中のＣ⁵−Ｃ⁶点線は、本明細書では、任意の炭素−炭素 二重結合として定義される。 他の特徴と利点とは、本明細書と、本発明を記述している請求の範囲とから明 白であろう。 発明の詳細な説明 一般的には、本発明の化合物は、所望の保護されている糖ハライドとステロイ ドとを結合させ、次いで脱保護することにより製造可能である。（任意の選択的 保護の後に）所望の官能性／置換基を結合させ、最後に脱保護を行う。（上記図 式の理解の手がかりとなる）以下の文は、より詳細な記述である。 反応図式Ｉにより、ステロイドが上に示した式Ｉの化合物のステロイド部分で あり（即ち、Ｑ¹、Ｃ³、Ｃ⁵、Ｃ²⁵が前記定義通りである）、Ｃ¹'、Ｃ¹"、Ｒ₁、 Ｒ₂、Ｒ₃が前記定義通りである所望の式Ｉの化合物は、ステロイドが前記ステロ イド部分であり 但し、この詳細な説明における後の記載により、当業者は、Ｑ¹ がヒドロキシである場合には、このヒドロキシは、糖の保護の結果として、常 法通り保護される形態中に存在していてもよいことを認識するであろう）、Ｃ¹' とＣ¹"とが前記定義通りであり、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃が前記定義通りであるか、各々 独立して、−ＯＡｃ等の常法通りに保護されたヒドロキシル基である適当な式Ｉ Ｉの化合物を脱保護（例えば、脱アセチル）することにより製造可能である。 典型的には、この脱保護（好ましくは脱アセチル）は、メタノール、テトラヒ ドロフラン、ｎ−プロパノール又はそれらの混合物のような極性溶媒中で、約０ ℃から約１００℃の温度（典型的には周囲温度）、約０．５ｐｓｉから約５０ｐ ｓｉ（典型的には周囲）の圧力で、約０．２５時間から約２時間、式ＩＩの化合 物を、ナトリウムメトキシドや、シアン化カリウムのような求核塩基と結合させ ることにより達成される。 更に、化合物は、上記の脱アシル生成物を、テトラヒドロフランの様な無水溶 媒中で、約０℃から約５０℃の温度（典型的には周囲温度）で、約０．１から約 ３時間、テトラブチルアンモニウムフルオリドのような四級アンモニウムフルオ リドで処理することにより除去可能なシリル保護基を有してもよい。 ステロイドが上に示した式Ｉの化合物のステロイド部分であり 即ち、Ｑ¹、 Ｃ³、Ｃ⁵、Ｃ²⁵が前記定義通りである）、Ｃ¹'、Ｃ¹"が前記定義通りであり、Ｒ₁ 、Ｒ₂、Ｒ₃のうちの少なくとも一つは水素である、所望の式ＩＩの化合物は、 対応するハロゲン化化合物の還元により製造可能である。典型的には、この還元 は、（好ましくは、ＢｒやＩでの）ハロゲン化化合物を、トルエンの様な無 水非プロトン性溶媒中で、還流温度で、約１時間から約５時間、トリ−ｎ−ブチ ルスズヒドリドの様な還元剤と、アゾイソブチルニトリル（ＡＩＢＮ）等のラジ カル開始剤とで処理することにより達成可能である。 ステロイドが、前記ステロイド部分であり、Ｃ¹'とＣ¹"が前記定義通りであり 、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃のうちの少なくとも一つがハロゲンである所望の式ＩＩの化合 物は、ステロイドが前記ステロイド部分であり、Ｃ¹'とＣ¹"が前記定義通りであ り、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃が各々独立して、ヒドロキシか、−ＯＡｃの様な常法通りに 保護されているヒドロキシル基である、適当に保護されている式Ｖの化合物のハ ロゲン化により製造可能である。 一般に、このハロゲン化は、式Ｖの化合物の適当に活性化され、保護されてい る形態（例えば、式ＩＶのメシレート）をまず製造し、次いで所望のリチウムハ ライドで処理することで達成可能である。典型的には、このメシル化は、式Ｖの 化合物とメシルクロリドとを、塩基、好ましくはトリエチルアミンのようなアミ ン塩基と、触媒量の、ジメチルアミノピリジンのような触媒の存在下で、無水ジ クロロメタンの様な非プロトン性無水溶媒中で、約−２０℃から２０℃の温度で 、約１時間から約４時間、結合させることにより達成可能である。次いで、生成 メシレートを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの様な極性溶媒中で、約７０℃か ら約１００℃の温度で、約１から約３時間、適当なリチウムハライドで処理する 。 別法として、ヨウ素化は、（イミダゾールとトリフェニルホスフィンとの存在 下で）トルエンの様な無水非プロトン性溶媒中で、還流条件、周囲圧で、約４か ら約８時間、ヨウ素と適当な式Vの化合物とを結合することにより達成可能であ る。 別法として、フッ素化は、適当な式Ｖの化合物と、ジアルキルアミノイオウト リフルオリド（例えば、ＤＡＳＴ）の様なフッ素化剤とを、ジメトキシエタンや ジクロロエタンの様な無水非プロトン性溶媒中で、約−１０℃から約１０℃の温 度で、次いで、約２０分から約２時間後に温度を約３０℃から約６０℃に上げて 約１時間から約４時間、結合させることにより達成可能である。 別法として、選択的臭素化（即ち、Ｒ₂=Ｂｒ）は、ジクロロメタンのような無 水非プロトン性溶媒中で、周囲温度で、約６時間から約４８時間、適当な式Ｖの 化合物（式中Ｃ⁶"とＣ⁴"とは、ＯＨで置換され、Ｃ⁶'は−ＯＡｃの様な常法通り に保護されているヒドロキシル基で置換されている）を、四臭化炭素と、トリフ ェニルホスフィンと、ピリジンの様なアミン塩基とで処理することにより達成可 能である。 ステロイドが、前記ステロイド部分であり、Ｃ¹'とＣ¹"が前記定義通りであり 、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃のうちの少なくとも一つが（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆ ）アルコキシである所望の式ＩＩの化合物は、ステロイドが前記ステロイド部分 であり、Ｃ¹'とＣ¹"が前記定義通りであり、Ｃ⁶'、Ｃ⁶"、Ｃ⁴"が各々独立して、 ヒドロキシか、−Ａｃの様な常法通りに保護されているヒドロキシル基である、 適当に保護された式Ｖの化合物のアルキル化により製造可能である。 典型的には、適当な式Ｖの化合物を、過剰量の適当なアルコキシアルキルハラ イド及び、ジイソプロピルエチルアミンの様なトリアルキルアミン塩基と、ジク ロロエタンの様な無水非プロトン性溶媒の存在下で、約１５℃から約３５℃の温 度（典型的に周囲温度）で、約１から約８時間結合させ、次いで、１から４時間 、約４０℃から約７０℃の温度で混合する。 ステロイドが前記ステロイド部分であり、Ｃ¹'とＣ¹"が前記定義通りであり、 Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃のうちの少なくとも一つがＺ−Ｒ₄であり、Ｒ₄がケトン基を有す る所望の式ＩＩの化合物は、対応するヒドロキシ置換の式ＩＩの化合物の酸化に より製造可能である。典型的には、この酸化は、ジクロロメタンの様な無水のハ ロゲン化溶媒中、０℃から約３０℃で、一般的には周囲温度で、約２時間から約 ２４時間、ピリジニウムクロロクロメートの様な酸化剤でヒドロキシ化合物を処 理することにより達成される。 同様に、Ｒ₄がアルキルスルフィニル基を有する、前記パラグラフに記載の式 ＩＩの化合物は、対応する、アルキルスルファニル置換された式ＩＩの化合物の 酸化により製造可能である。典型的には、適当な式ＩＩの化合物を、ジクロロメ タンのような無水のハロゲン化溶媒中で、周囲温度で１時間から約６時間、等し い当量のメタ−クロロ過安息香酸の様なペルオキシ酸で処理する。対応するアル キルスルホニル体の式ＩＩの化合物は、過剰量のペルオキシ酸を使用し、類似の 方法で製造可能である。 ステロイドが前記ステロイド部分であり、Ｃ¹'とＣ¹"が前記定義通りであり、 Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃のうちの少なくとも一つがＺ−Ｒ₄であり、Ｒ₄がアルキルアミノ カルボニルアルキルである、所望の式ＩＩの化合物は、対応するカルボニルアル キル体の式ＩＩの化合物からアミド形成反応を経て製造可能である。典型的には 、このアミドは、カルボン酸を、置換カルボジイミドやヒドロキシベンゾトリア ゾールの様なカルボキシル活性化剤及び、所望のアミド生成物を与える様に選択 される第一又は第二アミンと反応させることにより形成される。この反応は、典 型的には、ジクロロメタンの様な無水非プロントン性溶媒中で、周囲温度で、約 ０．５時間から約６時間行われる。この方法で使用されるカルボキシアルキル体 の式ＩＩの化合物は、典型的には、対応するベンジルエステル（このベンジルエ ステルの製造は、本明細書に記載されている）から水素化分解反応により製造さ れる。即ち、同エステルを、メタノールの様なアルコール系溶媒中で、１から４ 気圧、典型的には２気圧、の水素下で、約０．５から約８時間、炭素担持パラジ ウムの様な水素化触媒で処理する。 ステロイドが前記ステロイド部分であり、Ｃ¹'とＣ¹"が前記定義通りであり、 Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃のうちの少なくとも一つは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ₄か、−Ｏ−Ｃ（ ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ₅）−Ｒ₄である、所望の式Ｉの化合物は、Ｑ¹、Ｃ¹'、Ｃ¹"が前 記定義通りである、適当な式ＶＩの化合物のアシル化で製造可能である（図式Ｉ Ｉ参照）。別法として、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃のうちの少なくとも一つが−Ｏ−Ｃ（＝ Ｏ）−Ｒ₄、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ⁵）−Ｒ₄、又は、−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ （Ｒ⁵）−Ｒ₄である、所望の式ＩＩの化合物は、ステロイドが前記ステロイド部 分であり、Ｃ¹'とＣ¹"が前記定義通りであり、Ｃ⁶'、Ｃ⁶"、Ｃ⁴"が各々独立して 、ヒドロキシか、−ＯＡｃの様な常法通りに保護されているヒドロキシル基で置 換されている、適当に保護されている式Ｖの化合物のアシル化で製造可能である 。 Ｒ₁とＲ₂におけるエステルとカルバモイルオキシの置換の非選択的混合は、分 子篩等の乾燥剤の存在下で、約−６０℃から約２５℃の温度で、約５分から約２ ４時間、この間、反応は周囲温度に迄昇温するままにしながら、適当に保護され ているペルヒドロキシ糖である式ＶＩの化合物を、適当な酸クロリド又はイソシ アネート及び、ピリジン等の、無水溶媒としても作用するアミン塩基で処理する ことにより達成される。使用される酸クロリド又はイソシアネートの量の変動、 反応時間の長さ、酸クロリド又はイソシアネートの反応性により異なる生成物や 生成物混合物が生じる。 別法として、より選択性の高いアシル化が、適当に保護されている（例えば、 ＯＡｃ）ステロイドグリコシドである式Ｖの化合物を、塩基、好ましくはトリエ チルアミンやピリジンの様なアミン塩基、と、触媒量のジメチルアミノピリジン の様なアシル化触媒との存在下で、ジクロロメタンの様な無水非プロトン性溶媒 中で、約−２０℃から約２０℃の温度で、適当なイソシアネートか酸クロリドで 処理することにより達成される。反応混合物を約１０分から約２時間放置して周 囲温度にまで昇温させる。このカルバモイル化は又、適当に保護されている式Ｖ の化合物を、塩化第一銅の存在下、ジメチルホルムアミドの様な極性非プロトン 溶媒中で、周囲温度で約２時間から約１０時間、適当なイソシアネートで処理す ることによっても達成可能である。 このカルバモイル化は又、適当に保護されている式Ｖの化合物を、ジブチルス ズジラウレートの様な有機スズ触媒の存在下、ジクロロメタンの様な無水非プロ トン溶媒中で、周囲温度で約２時間から約２４時間、適当なイソシアネートで処 理することによっても達成可能である。 更に、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃のうちの少なくとも一つがカルバモイルオキシかチオカ ルバモイルオキシ部分である所望の式ＩＩの化合物は、適当に保護されている（ 例えば、ＯＡｃ）ステロイドグリコシドである式Ｖの化合物を、塩基、好ましく はジイソプロピルエチルアミンの様なアミン塩基、の存在下、ジクロロエタンの 様な非プロトン性無水溶媒中で、約１５℃から約３０℃の温度（典型的には、周 囲温度）で、約１から約４時間、カルボニルジイミダゾールの様なホスゲン均等 物か、チオカルボニルジイミダゾールの様なチオホスゲン均等物で処理すること により製造可能である。適当なアミンを加え、反応混合物を同一温度で約１時間 から約６時間攪拌し、そして、必要に応じて、約４０℃から６０℃に迄約１から 約４時間加熱する。 ステロイドが前記ステロイド部分であり、Ｃ¹'とＣ¹"が前記定義通りであり、 Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃のうちの少なくとも一つは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ₄か、−ＮＨ− Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ⁵）−Ｒ₄である、所望の式ＩＩの化合物は、ステロイドが前 記ステロイド部分であり、Ｃ¹'とＣ¹"が前記定義通りであり、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃の うちの少なくとも一つはアミノである、適当に保護されている式ＩＩＩの化合物 をアシル化することにより製造可能である。 典型的には、このアミドは、適当に保護されている（例えば、ＯＡｃ）ステロ イドグリコシジルアミンを、塩基、好ましくはトリエチルアミンの様なアミン塩 基、の存在下、ジクロロメタンの様な無水非プロトン性溶媒中で、約１から約３ 時間、約０℃から約２５℃の温度で、適当な酸無水物か酸クロリドで処理するこ とにより製造可能である。 別法として、これら尿素は、適当に保護されている（例えば、ＯＡｃ）ステロ イドグリコシジルアミンを、ジクロロメタンの様な無水非プロトン性溶媒中で、 約１から約３時間、約０℃から約２５℃の温度で、適当なイソシアネートで処理 することにより製造可能である。 ステロイドが前記ステロイド部分であり、Ｃ¹'とＣ¹"が前記定義通りであり、 Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃のうちの少なくとも一つはアミノかアジドである、所望の式ＩＩ Ｉの化合物（この場合は、たまたま式ＩＩの化合物であることがある）は、対応 する式ＩＶのメシル化又はハロゲン化化合物からアジド置換、次いで、必要によ り還元することにより製造可能である。 典型的には、このメシレート化合物を、（不活性雰囲気中で）Ｎ，Ｎ−ジメチ ルホルムアミドの様な極性非プロトン性溶媒中で、約７０℃から約１５０℃の温 度で、約２から約１０時間、ナトリウムアジドの様な金属アジドに暴露する。か かるメシレート化合物の製造は、リチウムハライドでのハロゲン化のところで前 記してある。典型的には、アジド化合物を、炭素担持パラジウムの様な貴金属触 媒の存在下、周囲温度で約４から約４８時間、約１から約３気圧の圧力下で、水 素ガスに暴露することにより対応するアミンに還元する。 ステロイドが前記ステロイド部分であり、Ｃ¹'とＣ¹"が前記定義通りであり、 Ｃ⁶"、Ｃ⁶'、Ｃ⁴"が各々独立して、ヒドロキシか、−ＯＡｃの様に常法通りに 保護されているヒドロキシ基である、所望の式Ｖの化合物（適当に保護されて、 前記した所望の置換を生じている）は、Ｑ¹、Ｃ³、Ｃ⁵、Ｃ²⁵、Ｃ¹'、Ｃ¹"が前 記定義通りである、対応する式ＶＩの化合物から、当業者に知られている有機合 成の常法の保護基法により製造可能である。保護基とそれらの使用に関する一般 的説明については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐ ｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ニューヨーク、１９９１、を参照されたい。更に、前記の保護されて いるステロイドグリコシドの製造の一助として、以下のパラグラフに、選択性の 異なる保護基と順次保護反応との組合せを使用しての、様々の保護されているス テロイドグリコシドのそれらのヒドロキシ類似体からの製造を記述する。 例えば、ステロイドが前記ステロイド部分であり、Ｃ¹'とＣ¹"が前記定義通り であり、Ｃ⁶"とＣ⁶'がヒドロキシで置換され、Ｃ⁴"が、Ｐがアシル保護基である ＯＰで置換されている、所望の式Ｖの化合物は、シリル化、アシル化、脱シリル 化により、対応するペルヒドロキシステロイドグリコシドから常法通りに製造可 能である。適当な式ＶＩの化合物を、塩基、好ましくは、イミダゾールの様な塩 基、上に定義した所望のシリル保護基を与える様に選択される嵩高のシリル化剤 、例えば三置換シリルハライド、好ましくはｔ−ブチルジフェニルシリルクロリ ド、及び、触媒量の、ジメチルアミノピリジンの様なシリル化触媒と、Ｎ，Ｎ− ジメチル−ホルムアミドの様な無水非プロトン性溶媒中で、約−２０℃から約１ ０℃で反応させ、次いで、周囲温度で約１から約６時間攪拌する。シリル化が完 了したら、塩基、好ましくはピリジンの様なアミン塩基、と、無水酢酸の様な、 上に定義した所望のアシル保護基を与える様に選択されるアシル化剤とを周囲温 度、圧力で、約３から約１２時間かけて添加してアセチル化を達成して、所望の 保護されている化合物（例えば、式ＩＩＢの化合物）を製造する。生じた生成物 を、ピリジンの様な無水非プロトン性溶媒中で、約−２０℃から約１０℃でフッ 化水素で処理し、次いで、約２から約６時間、周囲温度で攪拌して、所望の選択 的に保護されている化合物（例えば、式ＩＩＡの化合物）を製造する。この生成 物はヒドロキシル基をＣ⁶'、Ｃ⁶"位に有し、これは、ピリジンの様な塩基の存在 下、周囲温度で約１から約４時間、同当量の無水酢酸の様な保護基との反応 により更に変化させることが可能である。この方法により、クロマトグラフィー により分離可能の、単一の水酸基をＣ⁶'かＣ⁶"に有する式Ｖの化合物の混合物が 得られる。 更に、ステロイドが前記ステロイド部分であり、Ｃ¹'とＣ¹"が前記定義通りで あり、Ｃ⁶"とＣ⁴"がヒドロキシで置換され、Ｃ⁶'が、Ｐがアシル保護基であるＯ Ｐで置換されている、所望の式Ｖの化合物は、対応するペルヒドロキシステロイ ドグリコシドから、常法により、ケタール化、アシル化、脱ケタール化により製 造可能である。適当な式ＶＩの化合物を、触媒量の、樟脳スルホン酸の様な強酸 の存在下で、クロロホルムやジクロロエタンの様な無水非プロントン性溶媒中で 、還流条件で、約２から約６時間、周囲圧力でベンズアルデヒドジメチルアセタ ールやアニスアルデヒドジメチルアセタールの様な、上に定義された所望の環式 保護基を与える様に選択されるアセタールかケタールと反応させる。ケタール化 が完了したら、塩基、好ましくはピリジンの様アミン塩基、と、触媒量の、ジメ チルアミノピリジンの様なアシル化触媒と、無水酢酸や無水クロロ酢酸の様な、 上に定義した所望のアシル保護基を与える様に選択されるアシル化剤とを約−２ ０℃から約１０℃の温度で加え、次いで、約１から約１２時間、周囲温度で攪拌 して、所望の保護されている化合物（例えば、式ＩＩＣの化合物）を製造する。 生じた生成物を、約５０℃からほぼ還流条件で、約１から約４時間、水中８０％ 酢酸で、或いは、周囲温度で約２時間から約８時間、ジクロロメタンとメタノー ルとの混合物中でトリフルオロ酢酸で処理して、所望の保護されている化合物（ 例えば、式ＩＩＡの化合物）を製造する。 この生成物は更に、選択的シリル化反応により、Ｃ⁶'とＣ⁶"とが、Ｐがアシル かシリル保護基であるＯＰで置換されており、Ｃ⁴"がＯＨで置換されている式Ｖ の化合物に変えることが可能である。典型的には、このシリル化は、Ｃ⁴"とＣ⁶" がＯＨで置換され、Ｃ⁶'が、Ｐがアシル保護基であるＯＰで置換されている適当 な式Ｖの化合物を、ジメチルホルムアミドの様な極性非プロントン性溶媒中で、 周囲温度で、約１２時間から約４８時間、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリドの 様なシリル化剤と、塩基、好ましくはイミダゾールの様なアミン塩基とで処理す ることにより達成される。 ステロイドが前記ステロイド部分であり、Ｃ¹'とＣ1"が前記定義通りであり、 Ｃ⁶"とＣ⁴"がヒドロキシで置換されており、Ｃ⁶'が、Ｐがエーテル保護基である ＯＰで置換されている、所望の式Ｖの化合物は、対応するペルヒドロキシステロ イドグリコシドから、常法により、ケタール化、エーテル化、脱ケタール化によ り製造可能である。このケタール化は前記通りにして達成される。完了後、溶媒 を除き、ジメチルホルムアミドの様な極性非プロントン性溶媒に取り替える。約 −２０℃から約０℃の温度で、約１時間から約１２時間、ベンジルブロミドの様 な適当なアルキルハライドを、次いで水素化ナトリウムの様な強塩基を加える。 脱ケタール化は、前記通りにして達成される。 Ｑ¹、Ｃ³、Ｃ⁵、Ｃ²⁵、Ｃ¹'、Ｃ¹"が前記定義通りである、所望のＶＩの化合 物は、対応する式ＶＩＩ又は式ＶＩＩＩの過アセチル化ステロイドグリコシドか ら、前記脱アセチル化法により製造可能である。Ｃ¹'アノマーオキシがアルファ 型である式ＶＩの化合物とするためには、脱アセチル化に先だって、Ｃ¹'アノマ ーオキシがベータ型である、対応する式ＶＩＩの化合物でアノマー化を達成する 。立体化学用語であるアルファ、ベータは、糖の結合炭素の配置に対するもので ある。典型的には、このアノマー化は、メチレンクロリドの様な無水非プロント ン性溶媒中で、２０℃から約４０℃の温度（典型的には周囲の）で、少くとも２ ４時間、典型的には数日、臭化水素酸の様な鉱酸で処理することにより達成され る。 Ｑ¹、Ｃ³、Ｃ⁵、Ｃ²⁵が前記定義通りである、所望の式ＶＩＩの化合物は、適 当なアセチル化糖ハライド（例えば、ブロミド）とステロイドとの結合により製 造可能である。更に特定すると、糖がベータ−Ｄ−マルトシル以外である式ＶＩ Ｉの化合物とするためには、適当な式ＩＸの化合物（Ｑ¹、Ｃ³、Ｃ⁵、Ｃ²⁵は前 記定義通り）と過アセチル化糖ハライドとの結合を、フッ化亜鉛により促進する ことを採用し、糖がベータ−Ｄ−マルトシルである式ＶＩＩの化合物とするため には、適当な式Ｘの化合物（例えば、Ｑ¹、Ｃ³、Ｃ⁵、Ｃ²⁵が前記定義通りであ る式ＩＸの化合物のトリメチルシリルエーテル）と過アセチル化糖ハライドとの 結合を、臭化第二水銀とシアン化第二水銀とにより促進することを採用する。 一般的には、式ＩＸの化合物と過アセチル化糖ブロミドとの結合の、フッ化亜 鉛による促進は、非プロトン性で無水の反応不活性溶媒（例えば、アセトニトリ ル）中で、約２０℃から約１００℃の温度で、約０．５から約１２時間行う。典 型的には、（式ＩＸの化合物を基準として）約０．５から約４倍当量のフッ化亜 鉛を使用し、約０．５から約３倍当量のアセチル化糖ブロミドを使用する。好ま しくは、この結合は酸触媒作用の下で行い、反応中に発生するハロゲン化水素酸 を酸触媒として使用することが特に好ましい。典型的には周囲圧を使用するが、 所望の化合物は０．５から５０ｐｓｉの圧力で製造可能である。好ましい単離技 術では、グリコシドは約２５％から７５％の水と残部のアルコール（例えば、メ タノール）との添加により、ろ過された粗反応混合物（例えば、アセトニトリル 生成物溶液）から沈殿可能である。含水のメタノール／アセトニトリルからの生 成物の沈殿の方が、抽出単離より手間がかからなく、かつ、高純度の生成物が提 供される。 一般に、式Ｘの化合物とアセチル化ベータ−Ｄ−マルトシルブロミドとの、臭 化第二水銀とシアン化第二水銀とにより促進される結合は、メチレンクロリドの 様な非プロトン性無水溶媒中で、約２０℃から約１００℃の温度で、約０．５か ら約６時間行う。典型的には、（アセチル化ベータ−Ｄ−マルトシルブロミドを 基準として）約０．５から約４倍当量の臭化第二水銀とシアン化第二水銀とを使 用し、約０．５から約３倍当量の過アセチル化ベータ−Ｄ−マルトシルブロミド を使用する。典型的には周囲圧を使用するが、所望の化合物は０．５から５０ｐ ｓｉの圧力で製造可能である。好ましくは、それらは、式ＩＸの化合物のフッ化 亜鉛による促進による結合について述べた様にして単離される。 Ｑ¹、Ｃ³、Ｃ⁵とＣ²⁵が前記定義通りである、所望の式Ｘの化合物は、Ｑ¹、Ｃ³ 、Ｃ⁵、Ｃ²⁵が前記定義通りである、適当な式ＩＸの化合物のシリル化により製 造可能である。一般的には、式ＩＸの化合物と、トリエチルアミンの様な塩基と 、活性化されたトリアルキルシリル化合物（例えば、トリメチルシリルクロリド のトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート）とを、メチレンクロリド の様な非プロトン性無水溶媒中で、約１０℃未満の温度で、約０．５時間から約 ２時間、反応させる。 一般には、上記方法を組み合わせて、Ｒ₁、Ｒ₂及び／又はＲ₃基が異なる式Ｉ の化合物を提供可能である（例えば、ハロゲン化、次いでカルバモイル化）。 前記反応図式におけ出発物質及び／又は試薬（例えば、アルコキシアルキルハ ライド、酸無水物、過アセチル化糖ハライド、酸クロリド、イソシアネート、ス テロイド、アミン、トリアルキルシリルクロリド、カルボニルジイミダゾール、 チオカルボニルイミダゾール、シリル化剤、酸誘導体、アセタール、ケタール、 保護基）は、容易に入手可能か、有機合成の常法を使用して当業者が容易に合成 可能である。例えば、本発明の化合物のうちのいくつかは、最終的にはＲ₄基と なる置換されたアミンとカルボン酸との合成を必要とする。かかる製造は当業者 にとり一般的なものであり、知られている。 更に、前記ステロイドの製造の一助として、以下のパラグラフに、様々な式Ｉ Ｘの化合物の製造を述べる。式ＩＸのステロイド化合物（Ｑ¹と、Ｃ⁵水素の立体 化学（又は、Ｃ⁵水素の欠如）と、Ｃ²⁵炭素とは以下に定義される通りである） の製造のための参考文献を表Ｉ、ＩＩに記載する。 以下のパラグラフに、表Ｉ、ＩＩに記載の前記式ＩＸの化合物から、出発物質 として使用される様々なステロイドの製造（例えば、Ｃ³位における別の立体化 学、Ｃ¹²における酸素化、異なるエピマー）を述べ、及び／又は、参考文献を示 す。一般的に、酸素化が異なるステロイドの製造であっても、Ｃ³、Ｃ⁵（或いは 、Ｃ⁵水素の欠如）、Ｃ²⁵位での立体化学からは独立している。即ち、Ｑ¹がカル ボニルである場合に、Ｃ³、Ｃ⁵（或いは、Ｃ⁵水素の欠如）、Ｃ²⁵位での適当な 立体化学が一旦達成されると、Ｑ¹におけるヒドロキシ誘導体はそれから製造可 能である。 Ｑ¹がメチレンか、カルボニルのいずれかであり、Ｃ³ヒドロキシがベータ型で ある式ＩＸの化合物は、次の２つの方法で、Ｃ³ヒドロキシがアルファ型である 、対応する、式ＩＸの化合物に変えることが可能である。これらの製造方法は、 Ｃ²⁵の立体化学から独立して使用可能である。 Ｑ¹がカルボニルであるならば、このカルボニルは、Ｅｎｇｅｌ及びＲａｋｈ ｉｔ、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ，１９６２，４０，２１５３、の方法により、ステ ロイドをエチレングリコール及び酸触媒と反応させることにより、ケタール（例 えば、エチレンケタール）として保護される。Ｃ⁵水素がアルファ型であるとき 、Ｃ³ヒドロキシ基は、メチレンクロリド中で、周囲条件でピリジニウムクロロ クロメート（ＰＣＣ）を使用して、ケトンに酸化される。次いで、Ｃ³ケトンを 、Ｇｏｎｄｏｓ及びＯｒｒ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．２１ ，１２３９，１９８２、により、低温で、テトラヒドロフラン中で、ケイ− 元して、Ｃ³アルファアルコールを得る。適当ならば、アセトンの様な適当な溶 媒中で、Ｑ¹保護基を、塩酸の様な酸で除去する。Ｃ⁵水素がベータ型である化合 物を求めるには、Ｃ³ケトンを、エタノール中で水素化硼素ナトリウムを使用し てＣ³アルファアルコールを供給する以外は、Ｃ⁵水素がアルファ型であるときに 使用したと同一の方法を使用する。 Ｑ¹がアルファか、ベータ型である式ＩＸの化合物は、Ｑ¹がカルボニルである 式ＩＸの化合物から製造可能である。一般に、これら化合物の製造方法は、Ｌ． Ｆ．Ｆｉｅｓｅｒ及びＭ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｓｔｅｒｏｉｄｓ，Ｒｅｉｎｈｏｌｄ Ｐｕｂ．Ｃｏｒｐ．，ニューヨーク，１９５９、及びそれに記載の参考資料に見 出すことが可能であるが、以下の説明が一定の指針の提供となる。 更に特定すれば、出発物資を、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５４，７ ６ ，４０１３、に記載の方法で、水素化アルミニウムリチウムで還元する。アル ファ、ベータヒドロキシ類似体は、クロマトグラフィーにより分離される。 得られた、不斉炭素原子（例えば、置換アミノ基の様なカルバモイル部分の成 分のうちのいくつか）を有する式Ｉの化合物は、それ自体既知の方法、例えば、 クロマトグラフィー及び／又は分別結晶によって、それらの物理化学的相違点や 光学的性質に基づいて、それらのジアステレオマー及びエナンチオマーに分割可 能である。かかる異性体は、ジアステレオマー及びエナンチオマーを含め、全て 、本発明の一部とする。 Ｒ₄がアミノ基を含む本発明の化合物は塩基性であり、酸性塩を形成する。か かる酸性塩の全てが本発明の範囲内にあり、常法により製造可能である。例えば 、それらは、普通は化学量論比で、適宜、水性、非水性或いは不完全に水性の溶 媒中で酸性物質と塩基性物質とを接触させるだけで製造可能である。塩は適宜、 ろ過、非溶媒での沈殿とそれに続くろ過、溶媒の蒸発、或いは、水溶液の場合に は、凍結乾燥、のいずれかにより回収される。 加えて、本発明の化合物の多くは、水和物として単離可能である。 本発明の化合物は、コレステロール吸収の強力な阻止剤であり、従って、哺乳 動物、特に人間、において高コレステロール血症抑制剤としての治療用途に全て が適合される。高コレステロール血症は、汎発性の心臓血管や、脳血管や末梢血 管の障害の発生に密接に関連しているので、二次的に、これら化合物は、アテロ ーム性動脈硬化症、特に動脈硬化、の発生を予防する。 これら化合物の高コレステロール血症抑制活性は、標準法に準拠した方法で実 証可能である。例えば、コレステロールの腸吸収を阻止するこれら化合物の生体 内活性は、Ｍｅｌｃｈｏｉｒ及びＨａｒｗｅｌｌ（Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．， １９８５，２６，３０６〜３１５）の方法で測定可能である。 活性は、雄のゴールデンシリアンハムスターにおいて、対照との比較で、コレ ステロール吸収を低下させる血中コレステロール低下剤の量によって測定可能で ある。雄のゴールデンシリアンハムスターに４日間、無コレステロール食餌（対 照動物）か、１％のコレステロールと０．５％のコール酸を補った食餌のいずれ かを与える。翌日は１８時間絶食させ、次いで、０．２５％のメチルセルロース と、０．６％のツイーン^TM８０と、１０％のエタノールとを含む水である１．５ ｍｌの経口ボーラス（対照動物）か、更に所望の濃度の被験化合物を含む経口ボ ーラスを投与する。ボーラス投与の直後に、動物に、１％の［³Ｈ］コレステロ ール（２．０μＣｉ／匹；２１０ｄｐｍ／ナノモル）と０．５％のコール酸とを 含む１．５ｍｌの、液体のハムスター食餌としての二度目の経口ボーラスとして 与え、更に２４時間絶食させた。この第二の絶食期間終了時に動物をと殺し、肝 臓を取り出し、けん化し、部分標本を過酸化水素の添加により脱色し、放射能を 測定する。全肝臓放射能を、測定した肝臓重量に基づいて計算する。コレステロ ール吸収度を、経口ボーラスとして投与された全放射能に対して、ボーラス投与 の２４時間後に肝臓に存在するものの割合として表示する。 化合物の抗アテローム性動脈硬化症効果は、ウサギ大動脈中の脂質沈着を減ら す薬剤の量によって測定可能である。雄のニュージーランド白ウサギに、０．４ ％のコレステロールと５％の落花生油とを含む食餌を４日印に一度はミールを与 える）与える。ウサギの辺縁耳静脈から採血し、これらサンプルから全血漿コレ ステロール値を測定する。各群が全血漿コレステロール濃度に対して同様な平均 値±標準偏差を持つようにして、ウサギを治療グループに割り振る。グルー プ分けの後に、ウサギに所定の化合物を食餌アドミックスとして、或いはゼラチ ンをベースとする小さな舐剤に乗せて日々投薬する。対照ウサギは、投薬用の賦 形剤のみを食餌として受けるか、ゼラチン舐剤だけを受ける。実験中、コレステ ロール／落花生油食餌を化合物投与と共に続ける。血漿コレステロール値は、血 液を辺縁耳静脈から得ることにより、実験中、いつの時点でも測定可能である。 ５ヵ月後にウサギをと殺し、大動脈を胸弓から回腸動脈の分岐にかけて取り出す 。大動脈から外膜を除き、縦に開き、次いで、Ｈｏｌｍａｎらにより記載されて いる（Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９５８、７、４２−４７）通りにして、スーダ ンＩＶで染色する。表面の染色率を、オプティマス イメージ アナライジング システム（Ｏｐｔｉｍａｓ Ｉｍａｇｅ Ａｎａｌｙｚｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ ）（画像処理システム）を使い、デンシトメトリーによって定量する。脂質沈着 の減少は、対照ウサギと比較しての、投薬グループで染色された表面積の率の低 下により示される。 本発明の化合物の投与は、化合物を腸管内に輸送する方法ならいずれでもよい 。これらの方法としては、経口経路、十二指腸内経路等が包含される。 ステロイドグリコシドの投与量は、当然、治療対象、病状、投与方法、処方医 師の判断に依存する。しかし、有効投薬量は、０．００５から２０ｍｇ／ｋｇ／ 日、好ましくは０．０１から５ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは０．０１から１ ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内にある。平均的な７０ｋｇの人間に対しては、これは０ ．０００３５から１．４ｇ／日、好ましくは０．０００７から０．３５ｇ／日、 最も好ましくは０．０００７から０．０７ｇ／日となる。一投与形態において、 本発明の化合物は、食事と共に摂取される。 好ましいとされる経口投与には、薬剤組成物は、溶液、懸濁剤、錠剤、丸薬、 カプセル、粉末、持効性処方物等の形態をとれる。 意図する投与形態に応じて、薬剤組成物は、例えば、錠剤、丸薬、カプセル、 粉末、液剤、懸濁剤等の、好ましくは、正確な用量の一回投与に適した単位投薬 体として、固体、半固体或いは液体の投薬体とすることができる。この薬剤組成 物には、通常の製薬用の担体或いは賦形剤と、活性成分としての本発明の化合物 とが含まれる。更に、それは、他の医薬或いは薬としての剤、担体、アジュバン ト等を含むことが可能である。 本発明の薬剤組成物は、０．１％〜９５％の、好ましくは１％〜７０％の化合 物を含む。いずれの場合も、投与される組成物ないし処方物は、治療対象の徴候 、即ち、高コレステロール血症やアテローム性動脈硬化症、を軽減するのに有効 な量である、或る量の本発明の化合物を含む。 固体の薬剤組成物の場合、通常の非毒性固体担体としては、例えば、薬品級の マンニトール、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッ カリン、滑石、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウム等が該 当する。 液体の薬剤として投与可能な組成物は、本発明の化合物を溶解、分散その他の 方法で調製し、所望により、それを、例えば、水、塩水、水性デキストロース、 グリセリン、エタノール等において薬剤用アジュバントと混合して、溶液或いは 懸濁剤を形成することにより、製造可能である。 一定量の活性成分を含む様々な薬剤組成物の製造方法は当業者に知られており 、或いは、明白である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕ ｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａ ｎｙ，ペンシルバニア州イースター，第１５版（１９７５）を参照されたい。 本発明は、本明細書に示され、記述されている特定の実施の態様に限定される ことはなく、以下の請求の範囲により定義される、この新規な概念の精神及び範 囲から離れることなく、様々な変更、改良を成しえることを理解されたい。 実施例１ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４”−［２−フルオロ−フェニルカルバモイ ル］−β−Ｄ−セロビオシル］オキシ］−スピロスタン−１２−オン 脱シリル化 テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（０．８ｍｌのＴＨＦ中１Ｍ溶液 、０．８ミリモル）を室温で、（３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４”−［２− フルオロ−フェニルカルバモイル］−６”−ｔ−ブチルジメチルシリル−β−Ｄ −セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン（２６８ｍｇ， ０．２６６ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に加えた。３０分後に、混合物 を濃縮し、残さを１−プロパノール：水（１：１）からの再結晶により精製した 。固体を真空ろ過により採取し、プロパノール：水で洗い、乾燥して、１１６ｍ ｇの題記生成物を無色固体（７０％）として得た。ｍ．ｐ．２５１℃分解ＦＡＢ ＭＳ：９１４（Ｍ＋Ｎａ）⁺．ＨＲＭＳ Ｃ₄₅Ｈ₆₆ＦＮＯ₁₅Ｎａに対する計算値 ：９１４．４３１４．測定値：９１４．４３９０． 実施例２ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４”，６”−ビス［２− イソプロポキシカルボニル−エチルカルバモイル］−β−Ｄ− セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン エステル交換 水素化ナトリウム（２４ｍｇ）をイソプロパノール（１０ｍｌ）とＴＨＦ（１ ０ｍｌ）との混合物に加えた。２０分後に、（３β，５α，２５Ｒ）−３−［（ ４”，６”−ビス［２−エトキシカルボニル−エチルカルバモイル］−２’，２ ”，３’，３”，６’−ペンタアセチル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−ス ピロスタン−１２−オン（７３０ｍｇ，０．５８３ミリモル）を加え、混合物を 室温で一夜攪拌した。反応液を濃縮し、残さをフラッシュクロマトグラフィー（ ３〜６% メタノール／メチレンクロリド）により精製して、２１３ｇの題記化合 物を無色固体として得た。ｍ．ｐ．１８４〜１８６℃．ＦＡＢ ＭＳ：１０９１ （Ｍ＋Ｎａ）⁺．分析Ｃ₅₃Ｈ₈₄Ｎ₂Ｏ₂₀＋０．８Ｈ₂Ｏに対する計算値：Ｃ ５８． ７４；Ｈ ７．９６；Ｎ ２．５９．測定値：Ｃ ５８．８０；Ｈ ８．０５；Ｎ ２．６１． 同様な方法で、次の化合物、実施例３、を上記一般法を使用して、適当な出発 物質から製造した。 ３）（３β，５α，２５Ｒ）−３−［（（４”，６”−ビス［２−ｎ−プロポキ シカルボニル−エチルカルバモイル］−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピ ロスタン−１２−オン １８６〜１８８℃ １０９１（Ｍ＋Ｎａ）⁺ Ｃ₅₃Ｈ₈₄Ｎ₂Ｏ₂₀ 計算値 Ｃ ５９．３５；Ｈ ８．２６；Ｎ ２．６４ 測定値Ｃ ５９．５４；Ｈ ７，９２；Ｎ ２．６２ 実施例４ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４”，６”−ビス［２−フルオロ−フェニル カルバモイル］−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン クロロアセテートの脱保護 ナトリウムメトキシド（２５０ｍｇ）を、（３β，５α，２５Ｒ）−３−［（ ４”，６”−ビス［２−フルオロ−フェニルカルバモイル］−２’，２”，３’ ，３”，６’−ベンタ−クロロアセチル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−ス ピロスタン−１２−オン（２５ｇ、１７．７ミリモル）のＴＨＦ（７５ｍｌ）と メタノール（７５ｍｌ）との溶液に加えた。室温で２０分後に、酢酸（０．５ｍ ｌ）の添加により反応を停止した。溶媒量を真空で半分に減らし、７５ｍｌのメ タノールを追加した。激しく攪拌しながら、水（７５ｍｌ）の添加により生成物 を沈殿させた。固体をろ取し、１：１のメタノール：水で洗い、乾燥して１５ｇ の粗生成物を得た。生成物をＴＨＦ／シクロヘキサン／酢酸（１００：３３：０ ．２５）から再結晶させた。ｍ．ｐ．２７２〜２７３℃．ＦＡＢ ＭＳ：１０５ １（Ｍ＋Ｎａ）⁺。分析 Ｃ₅₃Ｈ₇₀Ｆ₂Ｎ₂Ｏ₁₆＋２Ｈ₂Ｏに対する計算値：Ｃ ５９ ．７６；Ｈ ７．０３；Ｎ ２．６２。測定値：Ｃ ５９．９１；Ｈ ７．３２；Ｎ ２．６１． （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４”，６”−ビス［２−フルオロ−フェ ニルカルバモイル］−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１２− オン（４６８ｇ）を３０℃で８．４リットルのＴＨＦに溶解し、ろ過し、常圧蒸 留（即ち、周囲圧で）し、留出液を酢酸エチルに入れ替えた。最終容量が１２リ ットルに達し、留出液が酢酸エチルの屈折率を示したときに、混合物を２０〜２ 5℃に冷却し、一夜粗砕し、ろ過し、乾燥して３６３．３ｇの題記化合物を、晶 癖上、薄片と思われ、かつ、棒状と両端刃（ｒｏｄ ａｎｄ ｄｏｕｂｌｅｙ ｔｅｒｍｉｎａｔｅｄ ｂｌａｄｅｓ）状の混合物と思われる、白色ないし灰色 がかった白色の固体の高結晶質体として得た。 実施例５ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（６’，６”−ビス−［フェニル−カル バモイル］−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン ナトリウムメチレートを使用しての脱アセチル化 （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（６’，６”−ビス−［フェニルカルバモ イル］−ペンタアセチル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１ ２−オン（０．２５ｇ，０．２１ミリモル）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）と メタノール（３ｍｌ）との溶液に，ナトリウムメチレート（２０ｍｇ）を加えた 。窒素雰囲気下で、反応液を室温で４５分攪拌した。完了後、反応を酢酸（２、 ３滴）で停止し、真空濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（９５ ％クロロホルム：５％メタノール）により精製した。単離した生成物を真空濃縮 して不完全に乾燥させ、水を加えて沈殿物を形成させた。沈殿生成物をろ過し、 水で洗い、オーブン乾燥して１８５ｇ（９０％の収率）の題記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）；δ ９．６０（ｓ，１Ｈ）；９． ６３（ｓ，１Ｈ）；６．８５〜７．５５（ｍ，１０Ｈ）；５．４〜５．１（ｍ， ４Ｈ）；４．６５〜２．９０（ｍ，１９Ｈ）；２．６〜１．０（ｍ，２５Ｈ）； ０．９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；０．８７（ｓ，３Ｈ）；０．７５（ｄ，３Ｈ ，Ｊ＝８Ｈｚ）；０．６（ｓ，３Ｈ）． ＦＡＢ ＭＳ：９９２（Ｍ＋Ｈ）⁺；分析 Ｃ₅₃Ｈ₇₂Ｎ₂Ｏ₁₆・１．５Ｈ₂Ｏに対す る計算値 Ｃ ６２．４０，Ｈ ７．４１，Ｎ ２．７５；測定値 Ｃ ６２．３６， Ｈ ７．４０，Ｎ ２．８２；ｍ．ｐ．１９８〜２００℃． 実施例６〜７２ 以下の化合物を、上記方法を使用しての同様な方法により、適当な出発物質か ら製造した。 実施例７３ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（６’，６”−ビス［２− トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル］−β−Ｄ− セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン シアン化カリウム（５０ｍｇ）を、周囲温度で、（３β，５α，２５Ｒ）−３ −［（６’，６”−ビス［２−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル］ペ ンタアセチル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン（ ５５０ｍｇ、０．４１ミリモル）の、ＴＨＦ（５ｍｌ）とメタノール（５ｍｌ） との溶液に加えた。２時間後に、１０ｍｌのメタノールを加え、混合物を濃縮し て約５ｍｌとした。水（５０ｍｌ）を加え、沈殿物を真空ろ過により採取し、８ ０℃の真空オーブンで乾燥した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（５％ メタノール／ジクロロメタン）で精製して、１３０ｍｇ（２８％）の無色固体と して得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ｄ₆ＤＭＳＯ）δ ９．０２（ｓ，１Ｈ）；９．０（ ｓ，１Ｈ）；７．５（ｍ，８Ｈ）；５．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）；５．２ ５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）；５．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）；５．１（ｄ ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）；４．５（ｓ，１Ｈ）；４．３（ｍ，８Ｈ）；３．５ 〜３．０（ｍ，１２Ｈ）；２．４（d，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）；２．３（ｄｄ， １Ｈ，Ｊ＝１４，８Ｈｚ）；２．０〜１．０（ｍ，２１Ｈ）；０．９５（ｓ，３ Ｈ）；０．９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；０．８（ｓ，３Ｈ）；０．７（s，３ Ｈ）．ＦＡＢ ＭＳ：１１５１（Ｍ＋Ｎａ）⁺．ｍ．ｐ．１７３〜１７４℃．分析 、Ｃ₅₅Ｈ₇₀Ｆ₆Ｎ₂Ｏ₁₆＋１．５Ｈ₂Ｏに対する計算値Ｃ５７．１４ Ｈ ６．３ ６ Ｎ２．４２；測定値Ｃ５７．１８ Ｈ６．０８ Ｎ２．３４． 実施例７４〜８９ 以下の化合物を、上記方法を使用した類似方法で、適当な出発物質から製造し た。 実施例９０ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（６’，６”−ビス［２，６− ジクロロ−フェニルカルバモイル］−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］− スピロスタン−１２−オン （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロ スタン−１２−オン（０．５ｇ、０．６６３ミリモル）と４Ａ分子篩（２００ｍ ｇ）との混合物を周囲温度で１０分間攪拌した。混合物を冷却して０℃とし、２ ，６−ジクロロフェニルイソシアネートを加えた。ジメチルアミノピリジン（１ ００ｍｇ）を加え、反応液を加温して室温とし、一夜攪拌した。混合物をろ過し て篩を除き、トルエン（５０ｍｌ）で希釈した。溶液を濃縮し、残さをフラッシ ュクロマトグラフィー（２〜４％メタノール／ジクロロメタン）により精製して 、１３０ｍｇ（１７％）の題記化合物を得た。ＦＡＢＭＳ：１１３１（Ｍ＋Ｈ）⁺ ；ｍ．ｐ．２０５〜２０６℃；分析Ｃ₅₃Ｈ₆₈Ｃｌ₄Ｎ₂Ｏ₁₆：Ｃ５６．２９Ｈ６ ．０６ Ｎ２．４８．測定値：Ｃ５６．３３ Ｈ５．９２ Ｎ２．３０。 実施例９１ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（６”−［２，６−ジクロロ−フェニル−カ ルバモイル］−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン 実施例９０のカラムを６％メタノール／ジクロロメタンで更に溶離して、第二 の生成物として１００ｍｇ（１６％）の題記化合物を得た。 ＦＡＢＭＳ：９４ ３（Ｍ＋Ｈ）⁺；ｍ．ｐ．２０９〜２１０℃；分析Ｃ₄₆Ｈ₆₅Ｃｌ₂ＮＯ₁₅：Ｃ５８ ．５９ Ｈ６．９５ Ｎ１．４９．測定値：Ｃ５８．３６ Ｈ６．８６ Ｎ１． ３。 実施例９２〜１１０ 以下の化合物を、上記方法を使用した類似方法で、適当な出発物質と、イソシ アネートか酸クロリドとから製造した。 製造例Ａ１ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４”，６”−［３−オキソ− ペンチルカルバモイル］−２’，２”，３’，３”，６’−ペンタ− アセチル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン ＰＣＣ酸化 ピリジニウムクロロクロメート（５７７ｍｇ、６．６８ミリモル）を、（３β ，５α，２５Ｒ）−３−［（４”，６”−［３−ヒドロキシ−ペンチルカルバモ イル］−２’，２”，３’，３”，６’−ペンタ−アセチル−β−Ｄ−セロビオ シル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン（３２８ｍｇ、０．２６８ミリモル ）の、乾燥セライトろ過助剤（２ｇ）を含むメチレンクロリド（１０ｍｌ）溶液 に加えた。室温で１８時間後に，混合物をエーテル（２０ｍｌ）で希釈し、混合 物をシリカゲルでろ過した（酢酸エチルで溶離）。ろ液を濃縮し、残さをフラッ シュクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／メチレンクロリド）で精製して、 １８４ｍｇの題記化合物を無色泡状物として得た。ＦＡＢＭＳ：１２４１（Ｍ＋ Ｎａ）⁺。 同様な方法で、以下の化合物、製造例Ａ２〜Ａ３、を上記一般法を使用して、 適当な出発物質から製造した。 製造例Ａ２ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４”，６”−［２−オキソ−シクロペンチル −メチルカルバモイル］−２'，２”，３'，３”，６'−ペンターアセチル−β −Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン 製造例Ａ３ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（６’，６”−ビス［２−オキソ−シクロヘキ シルカルバモイル］−２'，２”，３'，３”，６'−ペンタ−アセチル−β−Ｄ −セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン 製造例Ｂ１ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［４”−［２−フルオロ−フェニル− カルバモイル］−６”−ｔ−ブチル−ジメチルシリル−β−Ｄ− セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン シリル置換化合物の脱アシル化 シアン化カリウム（１１ｍｇ）を、（３β，５α，２５Ｒ）−３−［４”−［ ２−フルオロ−フェニルカルバモイル］−６”−ｔ−ブチル−ジメチルシリル− ２'，２”，３'，３”，６'−ペンタ−アセチル−β−Ｄ−セロビオシル）オキ シ］−スピロスタン−１２−オン（４１６ｍｇ、０．３４２ミリモル）の、ＴＨ Ｆ（５ｍｌ）とメタノール（５ｍｌ）との溶液に加えた。２．５時間後に、反応 液を酢酸（３滴）の添加により停止した。溶液を窒素で掃気し、次いで濃縮し、 残さをフラッシュクロマトグラフィー（２〜６％メタノール／メチレンクロリド ）で精製して９６ｍｇの生成物を無色泡状物として得た。ＦＡＢＭＳ：１０２８ （Ｍ＋Ｎａ）⁺． 製造例Ｃ１ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［４”，６”−ビス［２−メタンスルフィニル− エチルカルバモイル］−２'，２”，３'，３”，６'−ペンタ−アセチル−β− Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン スルホキシドの製造 （３β，５α，２５Ｒ）−３−［４”，６”−ビス［２−メチルスルファニル −エチルカルバモイル］−２'，２”，３'，３”，６'−ペンタ−アセチル−β −Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン（５２２ｍｇ、０． ４３５ミリモル）を、メチレンクロリド（９ｍｌ）に溶解した。８０％の３−ク ロロペルオキシ安息香酸を、出発物質が無くなる迄室温で少しずつ加えた（全量 ３７５ｍｇ）。混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＳＯ₃飽和溶 液（１ｘ）、ＮａＨＣＯ₃（２ｘ）、塩水（１ｘ）で洗い、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄ ）、ろ過し、真空濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー（５〜８％メ タノール／メチレンクロリド）で精製し、３９７ｍｇの生成物を無色泡状物（７ ５％）として得た。ＦＡＢＭＳ：１２５３（Ｍ＋Ｎａ）⁺．¹Ｈ ＮＭＲ（３００ Ｍｈｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ５．１５（ｍ，２Ｈ）；４．９（ｍ，３Ｈ）；４．５５ （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ）；４．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０ Ｈz）； ４．３５（ｍ，２Ｈ）；４．０５（ｍ，２Ｈ）；３．８〜３．４５（ｍ，１４Ｈ ）；３．４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，８．０Ｈｚ）；３．１〜２．９（ｍ，２ Ｈ）；２．６５（s，６Ｈ）；２．５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，７．０Ｈｚ） ；２．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．０，１２．０Ｈｚ）；２．１（ｍ，１Ｈ） ；２．１（s，３Ｈ）；２．０５（s，９Ｈ）；２．０（s，３Ｈ）；１．９〜１ ．１５（ｍ，２２Ｈ）；１．０５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；１．０２（s ，３Ｈ）；０．８５（s，３Ｈ）；０．７７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）． 製造例Ｄ１ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［４”，６”−ビス［２−メタンスルホニル− エチルカルバモイル］−２'，２”，３'，３”，６'−ペンタ−アセチル−β− Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン スルホンの製造 （３β，５α，２５Ｒ）−３−［４”，６”−ビス［２−メチルスルファニル −エチルカルバモイル］−２'，２”，３'，３”，６'−ペンタ−アセチル−β −Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン（４５０ｍｇ、０． ３７５ミリモル）を、メチレンクロリド（８ｍｌ）に溶解した。８０％の３−ク ロロペルオキシ安息香酸を、出発物質がビススルホンにかわる迄室温で少しずつ 加えた（４時間で全量３６０ｍｇ）。混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し 、ＮａＨＳＯ₃飽和溶液（１ｘ）、ＮａＨＣＯ₃（２ｘ）、塩水（１ｘ）で洗い、 乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過し、真空濃縮した。残さを１：１のメタン：水でス ラリー化し、固体をろ取し、水で洗い、乾燥して、４３６ｍｇの生成物を無色固 体（９２％）として得た。 製造例Ｅ１ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［４”，６”−ビス［２−オキソ−２−ピロリジ ン−１−イル−エチルカルバモイル］−２'，２”，３'，３”，６'−ペンタ− アセチル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン アミドの形成 塩酸ジメチルアミノプロピル３−エチルカルボジイミド（６５ｍｇ、０．３４ ミリモル）と、ヒドロキシベンゾトリアゾール（４２ｍｇ、０．３１ミリモル） と、ピロリドン（６４μｌ、０．７７ミリモル）とを、室温で、（３β，５α， ２５Ｒ）−３−［（４”，６”−ビス［カルボキシ−メチルカルバモイル］− ２'，２”，３'，３”，６'−ペンタ−アセチル−β−Ｄ−セロビオシル）オキ シ］−スピロスタン−１２−オン（１８０ｍｇ、０．１５４ミリモル）のメチレ ンクロリド（２ｍl）溶液に加えた。４時間後に、混合物を酢酸エチル（３０ｍ ｌ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（２ｘ）、塩水（１ｘ）で洗い、乾燥し（Ｎａ₂Ｓ Ｏ₄）、ろ過し、濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー（４％メタノ ール：メチレンクロリド）で精製して、１５５ｍｇの題記化合物を無色固体とし て得た（７８％）。 同様な方法で、上記一般法を使用して、適当な出発物質から以下の化合物、製 造例Ｅ２〜Ｅ５、を製造した。 製造例Ｅ２ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４”，６”−ビス［メチルアミノカルボニル −メチルカルバモイル］−２'，２”，３'，３”，６'−ペンタ−アセチル− −Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン 製造例Ｅ３ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４”，６”−ビス［３− オキソ−３−ピロリジン−１−イル−プロピルカルバモイル］− ２'，２”，３'，３”，６'−ペンタ−アセチル− β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］− スピロスタン−１２−オン 製造例Ｅ４ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４”，６”−ビス［２− （メチルアミノカルボニル）−エチルカルバモイル］− ２'，２”，３'，３”，６'−ペンタ−アセチル− β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン 製造例Ｅ５ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４”，６”−ビス［２− （ジメチルアミノカルボニル）−エチルカルバモイル］− ２'，２”，３'，３”，６'−ペンタ−アセチル− β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン 製造例Ｆ１ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４”，６”−ビス［カルボキシ− メチルカルバモイル］−２'，２”，３'，３”，６'−ペンタ−アセチル− β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン ベンジルエステル水素化分解 炭素担持１０％Ｐｄ（１００ｍｇ）を、（３β，５α，２５Ｒ）−３−［（ ４”，６”−ビス［ベンジルオキシカルボニル−メチルカルバモイル］−２'， ２”，３'，３”，６'−ペンタ−アセチル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］− スピロスタン−１２−オン（５００ｍｇ、０．３７ミリモル）の、酢酸エチル（ ２０ｍｌ）とメタノール（５ｍｌ）との溶液に添加した。反応液を４０ｐｓｉの 水素下に置き、パー（Ｐａｒｒ）装置中で振盪した。３時間後に混合物を窒素で 掃気し、触媒をろ去し、ろ液を濃縮して、生成物を無色固体（４００ｍｇ、９３ ％）として得た。 同様な方法で、上記一般法を使用して、適当な出発物質から次の化合物、製造 例Ｆ２、を製造した。 製造例Ｆ２ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４”，６”−ビス［２−カルボキシ− エチルカルバモイル］−２'，２”，３'，３”，６'−ペンタ−アセチル− β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン-１２−オン 製造例Ｇ１ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（６’，６”−ビス［２−メトキシ− フェニルカルバモイル］−ペンタアセチル−β−Ｄ− セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン カルバモイル化、又は、アシル化 （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（２'，２”，３'，３”，４”−ペンタアセ チル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン-１２−オン（０．５０ ｇ、０．５２ミリモル）と、メチレンクロリド（５ｍｌ）と、トリエチルアミン （０．５１ｍｌ、３．６３ミリモル）と、ジメチルアミノピリジン（０．１０ｇ ）との混合物を窒素雰囲気下で冷却して０℃とした。２−メチルフェニルイソシ アネート（０．４２ｍｌ、３．１１ミリモル）を加え、反応液を０℃で１５分間 、次いで、室温で２時間攪拌した。完了後、反応をメタノールで停止した。反応 を停止した混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸溶液（２ｘ）、飽和重炭酸ナ トリウム溶液（１ｘ）、塩水（１ｘ）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し 、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ ヘキサン類）で処理して、０．６４ｇ（９７％の収率）の題記化合物を得た。 同様な方法で、以下の化合物、製造例Ｇ２〜Ｇ２５、を上記一般法を使用して 適当な出発物質から製造した。 製造例Ｇ２ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（６’，６”− ビス［フェニルカルバモイル］−ペンタアセチル−β−Ｄ− セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン 製造例Ｇ３ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（６’，６”−ビス［２，４−ジフルオロ− フェニルカルバモイル］−ペンタアセチル−β−Ｄ− セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン 製造例Ｇ４ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（６’，６”−ビス［ピバロイル］− ペンタアセチル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン 製造例Ｇ５ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（６’，６”−ビス［エトキシカルボニル− メチルカルバモイル］−ペンタアセチル−β−Ｄ− セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン 製造例Ｇ６ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（６’，６”−ビス［４−ニトロ− フェニルカルバモイル］−ペンタアセチル−β−Ｄ− セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン 製造例Ｇ７ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（６’，６”−ビス［２− トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル］−ペンタアセチル−β−Ｄ− セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン 製造例Ｇ８ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（６’，６”−ビス［５− メチル−イソオキサゾール−３−イルカルバモイル］−ペンタアセチル−β− Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン 製造例Ｇ９ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４”，６”−ビス［２，４− ジフルオロ−フェニルカルバモイル］-ペンタアセチル−β−Ｄ− セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン 製造例Ｇ１０ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（６”−［２，４− ジフルオロ−フェニルカルバモイル］−ヘキサアセチル−β−Ｄ− セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン 製造例Ｇ１１ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４”，６”−ビス［４−ニトロ− フェニルカルバモイル］−ペンタアセチル−β−Ｄ− セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン 製造例Ｇ１２ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４”，６”− ビス［フェニルカルバモイル］−ペンタアセチル−β−Ｄ− セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン 製造例Ｇ１３ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４”，６”− ビス［ベンジルカルバモイル］−ペンタアセチル−β−Ｄ− セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン 製造例Ｇ１４ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４”，６”−ビス［２− メチル−フェニルカルバモイル］−ペンタアセチル−β−Ｄ− セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン 製造例Ｇ１５ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４”，６”−ビス［４−アセチル− フェニルカルバモイル］−２’，２”，３’，３”，６’−ペンタ− アセチル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン 製造例Ｇ１６ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４”，６”−ビス［３−アセチル− フェニルカルバモイル］−２’，２”，３’，３”，６’−ペンタ− アセチル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン 製造例Ｇ１７ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（６”−［３，５−ジメトキシ− フェニルカルバモイル］−２’，２”，３’，３”，６’−ペンタ− アセチル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン 製造例Ｇ１８ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４”−［２− フルオロフェニルカルバモイル］−２’，２”，３’，３”，６’− ペンタ−アセチル−６”−ｔ−ブチルジメチルシリル−β−Ｄ− セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン 製造例Ｇ１９ （３β，２５Ｒ）−３−［（４”，６”−ビス［２−フルオロ− フェニルカルバモイル］−２’，２”，３’，３”，６’−ペンタ− アセチル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロステン 製造例Ｇ２０ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４”，６”−ビス［３−メトキシ− フェニルカルバモイル］−２’，２”，３’，３”，６’−ペンタ− アセチル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン 製造例Ｇ２１ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４”，６”−ビス［２−フルオロ− フェニルカルバモイル］−２’，２”，３’，３”，６’−ペンタ− アセチル−β−Ｄ−ラクトシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン 製造例Ｇ２２ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（６”−［２−フルオロ− フェニルカルバモイル］−２’，２”，３’，３”，６’−ペンタ− アセチル−β−Ｄ−ラクトシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン 製造例Ｇ２３ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（６”−デオキシ−４”−ビス［２−フルオロ フェニルカルバモイル］−２’，２”，３’，３”，６’−ペンタ− アセチル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン 製造例Ｇ２４ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（６”−ベンズアミド−６”−デオキシ− ２’，２”，３’，３”，６’−ペンタ−アセチル−β−Ｄ− セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン 製造例Ｇ２５ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（６”−デオキシ−６”−［３（２−フルオロ フェニル）ウレイド］−２’，２”，３’，３”，６’−ペンタ− アセチル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン 製造例Ｈ１ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４”，６”−ビス−［フラン−２− イル−メチルカルバモイル］−ペンタアセチル−β−Ｄ− セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン カルボニルジイミダゾールを使用してのカルバモイル化 （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（２’，２”，３’，３”，６’−ペンタア セチル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン（０．５ ０ｇ、０．５２ミリモル）と、カルボニルジイミダゾール（０．２１ｇ、１．３ ０ミリモル）と、ジイソプロピルエチルアミン（０．４５ｍｌ、２．５９ミリモ ル）とのジクロロメタン（５ｍｌ）中混合物を室温で２時間攪拌した。フルフリ ルアミン（０．２３ｍｌ、２．５９ミリモル）を加え、反応混合物を室温で３時 間攪拌した。完了後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸（２ｘ）、飽 和重炭酸ナトリウム溶液（１ｘ）、塩水（１ｘ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで 乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。 粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（６０％酢酸エチル／ヘキサン類） で処理して、０．４０ｇ（６４％）の題記化合物を得た。 同様な方法で、以下の化合物、製造例Ｈ２〜Ｈ４０、を上記一般法を使用して 、適当な出発物質から製造した。 製造例Ｈ２ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４”，６”−ビス［メトキシカルボニル− メチルカルバモイル］−ペンタアセチル−β−Ｄ− セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン 製造例Ｈ３ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（６’，６”−ビス［モルホリン−１−イル− カルボニル］−ペンタアセチル−β−Ｄ− セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン 製造例Ｈ４ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４”，６”−ビス［３− ジメチルアミノ−フェニルカルバモイル］−２’，２”，３’，３”，６’−ペ ンタ−アセチル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン 製造例Ｈ５ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４”，６”−ビス［４−メチル− ピペリジン−２−イル−カルボニル］−２’，２”，３’，３”，６’−ペンタ −アセチル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン 製造例Ｈ６ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４”，６”−ビス［ピロリジン−１−イル カルボニル］−２’，２”，３’，３”，６’−ペンタ−アセチル−β−Ｄ− セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン 製造例Ｈ７ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（６”−［インドリン−１−イル カルボニル］−２’，２”，３’，３”，６’−ペンタ−アセチル−β−Ｄ− セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン 製造例Ｈ８ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４”，６”−ビス［ピリジン−２−イル−メ チルカルバモイル］−２’，２”，３’，３”，６’−ペンタ−アセチル−β− Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン 製造例Ｈ９ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（６”−［ピリジン−２−イル−メチルカルバ モイル］−２’，２”，３’，３”，６’−ペンタ−アセチル−β−Ｄ− セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン 製造例Ｈ１０ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（６’，６”−ビス［トランス−２−ヒドロキ シ−シクロヘキシルカルバモイル］−２’，２”，３’，３”，６’−ペンタ− アセチル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン 製造例Ｈ１１ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４”，６”−ビス［２−エトキシカルボニル −エチルカルバモイル］−２’，２”，３’，３”，６’−ペンタ−アセチル− β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン 製造例Ｈ１２ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４”，６”−ビス［２−メトキシ− エチルカルバモイル］−２’，２”，３’，３”，６’−ペンタ−アセチル−β −Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン 製造例Ｈ１３ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４”，６”−ビス［エトキシカルボニルメチ ル−カルバモイル］−２’，２”，３’，３”，６’−ペンタ−アセチル−β− Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン 製造例Ｈ１４ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（６”−［メトキシカルボニル−プロピルカル バモイル］−２’，２”，３’，３”，６’−ペンタ−アセチル−β−Ｄ− セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン 製造例Ｈ１５ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４”，６”−ビス［１，２− ビス（メトキシカルボニル）−エチルカルバモイル］− ２’，２”，３’，３”，６’−ペンタ−アセチル− β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン 製造例Ｈ１６ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４”，６”−ビス［２−メトキシカルボニル −エチルカルバモイル］−２’，２”，３’，３”，６’−ペンタ−アセチル− β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン 製造例Ｈ１７ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４”，６”−ビス［ｔ−ブトキシカルボニル −エチルカルバモイル］−２’，２”，３’，３”，６’−ペンタ−アセチル− β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン 製造例Ｈ１８ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４”，６”−ビス［１−チオフェン−２−イ ル−エチルカルバモイル］−２’，２”，３’，３”，６’−ペンタ−アセチル −β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン 製造例Ｈ１９ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４”，６”−ビス［３−ヒドロキシ− プロピルカルバモイル］−２’，２”，３’，３”，６’−ペンタ−アセチル− β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン 製造例Ｈ２０ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４”，６”−ビス［チオフェン−２−イル− メチルカルバモイル］−２’，２”，３’，３”，６’−ペンタ−アセチル−β −Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン 製造例Ｈ２１ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４”，６”−ビス［２−メトキシカルボニル −プロピルカルバモイル］−２’，２”，３’，３”，６’−ペンタ−アセチル −β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン 製造例Ｈ２２ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４”，６”−ビス［エトキシカルボニル− メチルカルバモイル］−２’，２”，３’，３”，６’−ペンタ−アセチル−β −Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン 製造例Ｈ２３ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４”，６”−ビス［２−メチルスルファニル −エチルカルバモイル］−２’，２”，３’，３”，６’−ペンタ−アセチル− β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン 製造例Ｈ２４ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４”，６”−ビス［４−ニトロ− ベンジルカルバモイル］−２’，２”，３’，３”，６’−ペンタ−アセチル− β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン 製造例Ｈ２５ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４”，６”−ビス［３−フルオロ−ベンジル カルバモイル］−２’，２”，３’，３”，６’−ペンタ−アセチル−β−Ｄ− セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン 製造例Ｈ２６ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４”，６”−ビス［２− メトキシカルボニル−２−メチル−プロピルカルバモイル］− ２’，２”，３’，３”，６’−ペンタ−アセチル−β−Ｄ− セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン 製造例Ｈ２７ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４”，６”−ビス［３−エトキシカルボニル −プロピルカルバモイル］−２’，２”，３’，３”，６’−ペンタ−アセチル −β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン 製造例Ｈ２８ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４”，６”−ビス［トランス−２− ヒドロキシ−シクロペンチル−メチルカルバモイル］− ２’，２”，３’，３”，６’−ペンタ−アセチル− β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン 製造例Ｈ２９ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４”，６”−ビス［２−メトキシカルボニル −ブチルカルバモイル］−２’，２”，３’，３”，６’−ペンタ−アセチル− β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン 製造例Ｈ３０ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４”，６”−ビス［１− メトキシカルボニル−シクロプロピル−メチルカルバモイル］− ２’，２”，３’，３”，６’−ペンタ−アセチル− β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン 製造例Ｈ３１ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４”，６”−ビス［２− メトキシカルボニル−１−メチル−エチルカルバモイル］− ２’，２”，３’，３”，６’−ペンタ−アセチル− β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン 製造例Ｈ３２ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４”，６”−ビス［チアゾール−２−イル− メチルカルバモイル］−２’，２”，３’，３”，６’−ペンタ−アセチル− β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン 製造例Ｈ３３ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４”，６”−ビス［４，５− ジメチル−チアゾール−２−イル−メチルカルバモイル］− ２’，２”，３’，３”，６’−ペンタ−アセチル− β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン 製造例Ｈ３４ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４”，６”−ビス［３− エトキシカルボニルピペリジン−１−イル−カルボニル］− ２’，２”，３’，３”，６’−ペンタ−アセチル− β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン 製造例Ｈ３５ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４”，６”− ビス［ベンジルオキシカルボニル−メチルカルバモイル］− ２’，２”，３’，３”，６’−ペンタ−アセチル− β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン 製造例Ｈ３６ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４”，６”− ビス［２−ベンジルオキシカルボニル−エチルカルバモイル］− ２’，２”，３’，３”，６’−ペンタ−アセチル− β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン 製造例Ｈ３７ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４”，６”− ビス［３−ヒドロキシ−ペンチルカルバモイル］− ２’，２”，３’，３”，６’−ペンタ−アセチル− β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン 製造例Ｈ３８ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４”，６”− ビス［２−メトキシカルボニル−２−フェニル−エチルカルバモイル］− ２’，２”，３’，３”，６’−ペンタ−アセチル− β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン 製造例Ｈ３９ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４”，６”− ビス［チオフェン−２−イル−メチル−チオカルバモイル］− ２’，２”，３’，３”，６’−ペンタ−アセチル− β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン 製造例Ｈ４０ （３β，５α，１２β，２５Ｒ）−３−［（４”，６”− ビス［２−フルオロ−フェニルカルバモイル］− ２’，２”，３’，３”，６’−ペンタ−アセチル− β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−１２−アセトキシ−スピロスタン 製造例Ｉ１ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４”，６”− ビス［２−フルオロ−フェニルカルバモイル］− ２’，２”，３’，３”，６’−ペンタ−クロロアセチル− β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン 塩化第一銅触媒を使用してのカルバモイル化 塩化第一銅（３．４８ｇ、３６ミリモル）を、室温で、（３β，５α，２５Ｒ ）−３−［（２’，２”，３’，３”，６’−ペンタ−クロロアセチル−β−Ｄ −セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン（１０．０ｇ、８．８ミ リモル）と２−フルオロフェニルイソシアネート（４ｍｌ、３６ミリモル）との 、乾燥ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）溶液に加えた。３時間後に、混合物を 酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、１ＮＨＣｌ（２ｘ）、塩水（１ｘ）で洗い 、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過し、真空濃縮した。残さをメチレンクロリド（５ ０ｍｌ）に溶解し、メタノール（７５ｍｌ）を加えた。メチレンクロリドを真空 除去し、固体をメタノールから沈殿させた。固体をろ取し、メタノールで洗 い、乾燥して、１０．６ｇの生成物を無色固体（８６％）として得た。 製造例Ｊ１ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４”，６”− ビス［トランス−２−エトキシカルボニル−シクロプロピルカルバモイル］− ２’，２”，３’，３”，６’−ペンタ−アセチル− β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン ジブチルスズジラウレート触媒を使用してのカルバモイル化 （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（６”−２’，２”，３’，３”，６’−ペ ンタアセチル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン（ ２４４ｍｇ、０．２５３ミリモル）を、新たに調製したトランス−２−カルボエ トキシ−シクロプロピルイソシアネート（２．５３ｍｌ）のトルエン（１０ｍｌ ）溶液に加えた。ジブチルスズジラウレート（０．１１ｍｌ、０．１９ミリモル ）を加え、反応液を４８時間攪拌した。溶媒容量を真空で減少させて２ｍｌとし 、生成物をヘキサン類で沈殿させた。固体をろ取し、フラッシュクロマトグラフ ィー（５０％酢酸エチル：メチレンクロリド）で処理し、１５４ｍｇの生成物を 、灰色がかった白色固体として得た。ＦＡＢ ＭＳ：１２９７（Ｍ＋Ｎａ）⁺。 同様な方法で、上記一般法を使用して、適当な出発物質から以下の化合物、製 造例Ｊ２とＪ３、を製造した。 製造例Ｊ２ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４”，６”− ビス［３−オキソ−ブチルカルバモイル］− ２’，２”，３’，３”，６’−ペンタ−アセチル− β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン 製造例Ｊ３ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４”，６”− ビス［トランス−２−メトキシカルボニル−シクロペンチルカルバモイル］− ２’，２”，３’，３”，６’−ペンタ−アセチル− β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン 製造例Ｋ１ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（６’，６”− ジデオキシ］−ペンタアセチル− β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］スピロスタン 脱ヨウ素化 （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（６’，６”−ジデオキシ−６’，６”−ジ ヨード−ペンタアセチル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］スピロスタン（１５ ０ｍｇ、０．１２８ミリモル）とトリ−ｎ−ブチルスズヒドリド（０．１０５ｍ ｌ、０．３９ミリモル）との、無水トルエン（５ｍｌ）溶液に、アゾイソブチリ ルニトリル（１０ｍｇ）を室温で加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で３時間、 静かに還流し、冷却し、真空濃縮した。残留物をヘキサン類と研和し、ろ過し、 乾燥して、７５ｍｇ（６４％の収率）の無色固体を得た。 製造例Ｌ１ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（６’，６”−ジデオキシ−６’，６”−ジフ ルオロ−ペンタアセチル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］スピロスタン フッ素化 （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（２’，２”，３’，３”，４”−ペンタア セチル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］スピロスタン（７５０ｍｇ、０．７９ ミリモル）の無水ジメトキシエタン（３ｍｌ）溶液に、ジエチルアミノイオウト リフルオリド（０．８３３ｍｌ、６．３０ミリモル）を０℃で加えた。１５分後 に、反応液を室温で加温し、次いで、３時間加熱して静かに還流させた。完了後 、反応液を冷却し、氷水に注いだ。生成物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出し、 ０．１Ｎ塩酸溶液（１ｘ）、重炭酸ナトリウム溶液（１ｘ）、塩水（１ｘ）で洗 い、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュク ロマトグラフィー（３５％酢酸エチル／ヘキサン類）で処理して、３５０ｍｇ（ ４５％）の無色固体を得た。 同様な方法で、上記一般法を使用して、適当な出発物質から以下の化合物、製 造例Ｌ２〜Ｌ４、を製造した。 製造例Ｌ２ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（６’，６”−ジデオキシ− ６’，６”−ジフルオロ−ペンタアセチル− β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］スピロスタン−１２−オン 製造例Ｌ３ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（６”−デオキシ−６”−フルオロ− ヘキサアセチル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］スピロスタン−１２−オン 製造例Ｌ４ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（６’−デオキシ−６’−フルオロ− ヘキサアセチル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］スピロスタン−１２−オン 製造例Ｍ１ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（６’，６”−ジデオキシ− ６’，６”−ジクロロ−ペンタアセチル− β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］スピロスタン−１２−オン 塩素化 （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（６’，６”−ジメシル−ペンタアセチル− β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］スピロスタン−１２−オン（３．００ｍｇ、２ ．６８ｍｌ）と、リチウムクロリド（３．２５ｇ）と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム アミド（４０ｍｌ）との混合物を８５℃に加熱し、１時間攪拌した。次いで、反 応液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水（２ｘ）、塩水（１ｘ）で洗い、硫酸ナ トリウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残留物をヘキサン類と研和し、ろ過 し、乾燥して、２．２８ｇ（８２．３％）の無色固体を得た。 同様な方法で、上記一般法を使用して、適当な出発物質から次の化合物、製造 例Ｍ２、を得た。 製造例Ｍ２ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（６’，６”−ジデオキシ− ６’，６”−ジクロロ−ペンタアセチル− β−Ｄ−ラクトシル）オキシ］スピロスタン−１２−オン 製造例Ｎ１ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（６’，６”−ジデオキシ− ６’，６”−ジヨード−ペンタアセチル− β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］スピロスタン ヨウ素化 （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（２’，２”，３’，３”，４”−ペンタア セチル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］スピロスタン（１．００ｇ、１．０５ ミリモル）と、イミダゾール（０．４３ｇ、６．３８ミリモル）と、トリフェニ ルホスフィン（１．６５ｇ、６．３８ｍｌ）との混合物をトルエン（２０ｍｌ） に溶解した。ヨウ素（１．０６ｇ、４．２０ミリモル）を加え、反応液を３時間 静かに還流した。完了後、反応液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸（１ ｘ）、重炭酸ナトリウム溶液（１ｘ）、塩水（１ｘ）で洗い、硫酸ナトリウムで 乾燥し、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（３０％酢酸 エチル／メチレンクロリド）で精製して、０．５３ｇ（４３％）の無色固体を得 た。 製造例Ｏ１ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（６’，６”−ジデオキシ− ６’，６”−ジアミノペンタアセチル− β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］スピロスタン Ｐｄ／Ｃ接触還元 （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（６’，６”−ジアジドペンタアセチル−β −Ｄ−セロビオシル）オキシ］スピロスタン（１．６ｇ、１．６ミリモル）の、 酢酸エチル（１５ｍｌ）とエタノール（２０ｍｌ）との溶液をパーフラスコに加 えた。窒素を系全体に２時間通気した。１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加え、 フラスコを３０ｐｓｉで６時間、パー振盪機にかけた。ＴＬＣでは、この時点で 、反応はほとんど示されなかったので、触媒（１００ｍｇ）と酢酸（１ｍｌ）と を系に追加した。反応液を３０ｐｓｉで更に２４時間振盪した。完了はしていな かったが、反応液を窒素で掃気し、ミリボアろ過装置でろ過した。ろ液を真空濃 縮し、次いで、フラッシュクロマトグラフィー（２から６％、メタノール／メチ レンクロリド）で処理して、６００ｍｇ（４０％）の生成物を、灰色がかった白 色の固体として得た。 同様な方法で、上記一般法を使用して、適当な出発化合物から、次の化合物、 製造例Ｏ２、を製造した。 製造例Ｏ２ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（６’，６”−ジデオキシ− ６’，６”−ジアミノペンタアセチル− β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］スピロスタン−１２−オン 製造例Ｐ１ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（６’，６”−ジデオキシ− ６’，６”−ジアジドペンタアセチル− β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］スピロスタン−１２−オン アジド置換 （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（６’，６”−ジメシル−ペンタアセチル− β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］スピロスタン−１２−オン（０．６０ｇ、０． ５４ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）に溶解した。この溶 液に、ナトリウムアジド（０．１９ｍｌ；５．３５ミリモル）を加えた。反応液 を１００℃に迄加熱し、窒素雰囲気下で５時間攪拌した。次いで、反応液を冷却 し、酢酸エチルで希釈し、水（２ｘ）、塩水（１ｘ）で洗い、硫酸ナトリウムで 乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（４ ０％酢酸エチル／ヘキサン類）で処理して、０．３８ｇ（７０％）の白色固体を 得た。 同様な方法で、上記一般法を使用して、適当な出発物質から、次の化合物、製 造例Ｐ２、を製造した。 製造例Ｐ２ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（６’，６”−ジデオキシ− ６’，６”−ジアジドペンタアセチル− β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］スピロスタン 製造例Ｑ１ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（６’，６”−ジメシル− ペンタアセチル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］スピロスタン−１２−オン メシル化 （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（２’，２”，３’，３”，４”−ペンタア セチル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］スピロスタン−１２−オン（３．５０ ｇ、３．６３ミリモル）とトリエチルアミン（５．１０ｍｌ、３６．００ミリモ ル）とのジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液を冷却して０℃とした。メシルクロリ ド（１．６９ｍｌ、２２．００ミリモル）とジメチルアミノピリジン（１．００ ｇ）とを加え、反応液を０℃で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、 １Ｎ塩酸溶液（２ｘ）、重炭酸ナトリウム溶液（１ｘ）、塩水（１ｘ）で洗い、 硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶 解し、ヘキサン類を加えた。ジクロロメタンを真空除去し、生成沈殿物をろ取し 、ヘキサン類で洗い、真空乾燥して、３．６１ｇ（８８．８％）の無色固体を得 た。 同様な方法で、上記一般法を使用して、適当な出発物質から、次の化合物、製造 例Ｑ２〜Ｑ３、を製造した。 製造例Ｑ２ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（６’，６”−ジメシルペンタアセチル− β−Ｄ−ラクトシル）オキシ］スピロスタン−１２−オン 製造例Ｑ３ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（６’，６”−ジメシル− ペンタアセチル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］スピロスタン 製造例Ｒ１ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（６”−デオキシ− ２’，２”，３’，３”，６”−ペンタ−アセチル− β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］スピロスタン−１２−オン ２．２’−アゾ−ビス−（２−メチル）プロピオニトリル（６０ｍｇ）を、室 温で、トリ−ｎ−ブチルスズヒドリド（０．３９３ｍｌ、１．４６ミリモル）と （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（６”−ブロモ−６”−デオキシ−２’，２” ，３’，３”，６”−ペンタアセチル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］スピロ スタン−１２−オン（１．０ｇ、０．９７３ミリモル）との乾燥トルエン（３０ ｍｌ）溶液に加えた。混合物を３時間加熱して静かに還流させ、冷却し、真空濃 縮した。生成物をヘキサン類と研和し、ヘキサン類で洗い、固体をフラッシュク ロ マトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン類）で精製して、０．３７ｇの題 記化合物を無色固体（４０％）として得た。 製造例Ｓ１ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（６”−アミノ− ６”−デオキシ−２’，２”，３’，３”，６’−ペンタ−アセチル− β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］スピロスタン−１２−オン アジド還元 （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（６”−アジド−６”−デオキシ−２’，２ ”，３’，３”，６’−ペンタアセチル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−ス ピロスタン−１２−オン（９６６ｍｇ、０．９７６ミリモル）をＴＨＦ（３ｍｌ ）溶液として、塩化第一スズ（２７７ｍｇ、１．４６ミリモル）の、９０ｍｇの アルミニウムクロリドを含むメタノール（１０ｍｌ）の溶液に加えた。室温で一 夜攪拌後に、混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ₃溶液（２ ｘ）、塩水（１ｘ）で洗い、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過し、濃縮した。残さを フラッシュクロマトグラフィー（５％メタノール／メチレンクロリド）で処理し て、４３５ｍｇの生成物を無色固体（４６％）として得た。ＦＡＢ ＭＳ：９８ ６（Ｍ＋Ｎａ）⁺。 製造例Ｔ１ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（６”−アジド− ６’−デオキシ−２’，２”，３’，３”，６’−ペンタアセチル− β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン ナトリウムアジドによるブロミド置換 ナトリウムアジド（２４０ｍｇ、３．６９ミリモル）を、室温で、（３β，５ α，２５Ｒ）−３−［（６”−ブロモ−６”−デオキシ−２’，２”，３’，３ ”，６’−ペンタアセチル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン− １２−オン（１．０ｇ、０．９２３ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に 加えた。混合物を５時間、６０℃迄で加熱し、冷却し、酢酸エチル（１００ｍｌ ）で希釈した。混合物を水（３ｘ）、塩水（１ｘ）で洗い、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄ ）、ろ過し、真空濃縮した。生成物を酢酸エチル／ヘキサン類と研和し、ろ過し 、乾燥して、９１６ｍｇの題記化合物を無色固体（１００％）として得た。 製造例Ｕ１ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（６”−ブロモ− ６”−デオキシ−２’，２”，３’，３”，６’−ペンタアセチル− β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン 臭素化 四臭化炭素（０．７２ｇ、２．２ミリモル）と、トリフェニルホスフィン（１ ．３６ｇ、５．２ミリモル）と、ピリジン（０．６４ｍｌ、８ミリモル）とを、 室温で、（３β，５α，２５Ｒ）−３−［（２’，２”，３’，３”，６’−ペ ンタアセチル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン（ ２．０ｇ、２．０８ミリモル）のメチレンクロリド（１５ｍｌ）溶液に加えた。 ２４時間後に、メタノール（１ｍｌ）の添加により反応を止め、酢酸エチル（５ ０ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ₃溶液（２ｘ）、１ＮＨＣｌ（１ｘ）、塩水（１ ｘ）で洗った。溶液を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過し、真空濃縮した。残さをフ ラッ シュクロマトグラフィー（５５％酢酸エチル／ヘキサン類）で精製して、ブロミ ドを無色固体（２．０ｇ、８３％）として得た。 製造例Ｖ１ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（２’，２”，３’，３”，６’− ペンタ−アセチル−６”−ｔ−ブチル−ジメチルシリル− β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン モノシリル化 ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．３４ｇ、２．２８ミリモル）を、（ ３β，５α，２５Ｒ）−３−［（２’，２”，３’，３”，６’−ペンタアセチ ル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スビロスタン−１２−オン（２．０ｇ、 ２．０７ミリモル）の、イミダゾール（２８０ｍｇ、４．１４ミリモル）とＮ， Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（１００ｍｇ）とを含むジメチルホルムアミ ド（１０ｍｌ）の溶液に加えた。２４時間後に、１５７ｍｇのｔ−ブチルジメチ ルシリルクロリドを追加し、混合物を更に２４時間攪拌した。混合物を酢酸エチ ル（５０ｍｌ）で希釈し、水（３ｘ）、１ＮＨＣｌ（２ｘ）、塩水（１ｘ）で洗 い、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過し、真空濃縮して、題記化合物を無色泡状物（ ２．３ｇ、１００％）として得た。 製造例Ｗ１ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（２’，２”，３’，３”，６’−ペンタ− クロロアセチル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン パラメトキシベンジリデン加水分解 トリフルオロ酢酸（１９ｍｌ）を、（３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４”， ６”−［４−メトキシベンジリデン］−２’，２”，３’，３”，６’−ペンタ −クロロ−アセチル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１２− オン（２３．７ｇ、０．０１９モル）の、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）とメタ ノール（５０ｍｌ）との溶液に加えた。４時間後に、混合物を水（３ｘ）、Ｎａ ＨＣＯ₃（２ｘ）、塩水（１ｘ）で洗い、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過し、濃縮 した。残さを最少量の酢酸エチルに溶解し、ヘキサン類で沈殿させた。固体をろ 取し、ヘキサン類で洗い、乾燥し、１９．２ｇの生成物を無色固体（９０％）と して得た。 製造例Ｘ１ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４”，６”−［４−メトキシベンジリデン］ −２’，２”，３’，３”，６’−ペンタ−クロロ−アセチル−β−Ｄ− セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン パラメトキシベンジリデンの形成と、クロロアセチル化 樟脳スルホン酸（３ｇ）を、（３β，５α，２５Ｒ）−３−［（β−Ｄ−セロ ビオシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン（５０ｇ、０．０６６モル）と アニスアルデヒドジメチルアセタール（５０ｍｌ、０．２９モル）との１，２− ジクロロエタン（１５００ｍｌ）中混合物に加えた。懸濁液を還流温度迄に加熱 し、２００ｍｌの溶媒を留去した。還流温度で４時間経過後に、ゼラチン状混合 物を冷却して０℃とし、ピリジン（１６０ｍｌ、１．９９モル）と無水ジク ロロ酢酸（１７０ｇ、１ミリモル）とで処理した。反応液を放置して、室温迄に 昇温させ、２時間後に混合物を１ＮＨＣｌ（３ｘ）、ＮａＨＣＯ₃（１ｘ）、塩 水（１ｘ）で洗い、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過し、真空濃縮した。残さを最少 量の酢酸エチルに溶解し、生成物をヘキサン類と研和した。固体をろ取し、ヘキ サン類で洗い、乾燥して、７８．７ｇの生成物を無色固体（９５％）として得た 。 製造例Ｙ１ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（２’，２”，３’，３”，６’− ペンタアセチル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン ベンジリデン加水分解 （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４”，６”−ベンジリデン−ペンタアセチ ル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン（０．７５ｇ 、０．７１２モル）を氷酢酸（８ｍｌ）と水（２ｍｌ）に加えた。反応液を８０ ℃迄に加熱し、窒素雰囲気下で２時間攪拌した。完了後に、反応液を冷却し、次 いで、氷に加えた。有機物を酢酸エチル（７５ｍｌ）で抽出し、次いで、水（２ ｘ）、重炭酸ナトリウム飽和溶液（２ｘ）、塩水（１ｘ）で洗った。有機層を硫 酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残留物をヘキサン類と研和し、 ろ過し、ヘキサン類で洗い、乾燥して、６７０ｍｇ（９８％）の生成物を無色固 体として得た。 同様な方法で、上記一般法を使用して、適当な出発物質から、以下の化合物、 製造例Ｙ２〜Ｙ５を製造した。 製造例Ｙ２ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（２’，２”，３’，３”，６’− ペンタアセチル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−スピロスタン 製造例Ｙ３ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（２’，２”，３’，３”，６’ −ペンタ−アセチル−β−Ｄ− ラクトシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン 製造例Ｙ４ （３β，２５Ｒ）−３−［（２’，２”，３’，３”，６’ −ペンタ−アセチル−β−Ｄ− セロビオシル）オキシ］−スピロステン 製造例Ｙ５ （３β，５α，１２β，２５Ｒ）−３−［（２’，２”，３’，３”，６’ −ペンタ−アセチル−β−Ｄ− セロビオシル）オキシ］−１２−アセトキシ−スピロスタン 製造例Ｚ１ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４”，６”−ベンジリデン−ペンタアセチル −β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］スピロスタン−１２−オン ベンジリデンの形成とアセチル化 （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］スピロス タン−１２−オン（０．７５ｇ、１．００ミリモル）と、樟脳スルホン酸（３５ ｍｇ）と、クロロホルム（２５ｍｌ）と、ベンズアルデヒドジメチルアセタール （０．５０ｍｌ）との混合物を窒素雰囲気下で還流温度に加熱した。反応液を還 流温度で３時間攪拌した。ベンジリデン形成後に、反応液を氷浴で冷却し、ピリ ジン（１．６０ｍｌ、２０ミリモル）、ジメチルアミノピリジン（１．００ｇ） 、 無水酢酸（１．４０ｍｌ、１５ミリモル）を加えた。反応液を放置して室温に迄 昇温させ、２時間攪拌した。反応混合物を次いで、水で一度洗った。反応液を真 空で不完全濃縮して、クロロホルムのほとんどを除去した。残留物を酢酸エチル で希釈し、１Ｎ塩酸溶液（２ｘ）、重炭酸ナトリウム飽和溶液（１ｘ）、水（１ ｘ）、塩水（１ｘ）で洗った。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過 し、真空濃縮した。残留物をヘキサン類と研和し、ろ過し、ヘキサン類で洗い、 乾燥して、０．８８ｇ（８３％の収率）の生成物を無色固体として得た。 同様な方法で、上記一般法を使用して、適当な出発物質から、以下の化合物、 製造例Ｚ２〜Ｚ５、を製造した。 製造例Ｚ２ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４”，６”−ベンジリデン−ペンタアセチル −β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］スピロスタン 製造例Ｚ３ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（４”，６”−ベンジリデン− ２’，２”，３’，３”，６’−ペンタ−アセチル− β−Ｄ−ラクトシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン 製造例Ｚ４ （３β，２５Ｒ）−３−［（４”，６”−ベンジリデン−２’，２”，３’， ３”，６’−ペンタ−アセチル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］スピロステン 製造例Ｚ５ （３β，５α，１２β，２５Ｒ）−３−［（４”，６”−ベンジリデン− ２’，２”，３’，３”，６’−ペンタ−アセチル− β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］−１２−アセトキシ−スピロスタン 製造例ＡＡ１ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（２’，２”，３’，３”，４”− ペンタアセチル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］スピロスタン−１２−オン 脱シリル化 （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（６’，６”−ビス−［ｔ−ブチルジフェニ ルシリル］−ペンタアセチル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］スピロスタン− １２−オン（７．４４ｇ、４．９６モル）とピリジン（３５ｍｌ）との混合物を 、窒素雰囲気下で０℃に迄冷却した。ピリジン（３５ｍｌ）中フッ化水素を加え 、反応液を徐々に加温して室温とし、３時間攪拌した。完了後、反応液を冷却し 、水で反応を止めた。反応を停止した混合物を酢酸エチルに溶解し、水（１ｘ） 、１Ｎ塩酸（４ｘ）、塩水（１ｘ）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、 真空濃縮した。残留物をヘキサン類と研和し、ろ過し、ヘキサン類で洗い、乾燥 して、３．５５ｇ（７４．２％）の生成物を得た。 同様な方法で、上記一般法を使用して、適当な出発物質から、以下の化合物、 製造例ＡＡ２〜ＡＡ３、を製造した。 製造例ＡＡ２ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（２’，２”，３’，３”，４”− ペンタアセチル−β−Ｄ−ラクトシル）オキシ］スピロスタン−１２−オン 製造例ＡＡ３ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（２’，２”，３’，３”，４”− ペンタアセチル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］スピロスタン 製造例ＢＢ１ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（６’，６”−ジ− ｔ−ブチルジフェニルシリル−ペンタアセチル− β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］スピロスタン−１２−オン シリル化とアセチル化 （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］スピロス タン−１２−オン（１７ｇ、０．０２３モル）と、イミダゾール（１０．７ｇ、 ０．１５８モル）と、ジメチルアミノピリジン（５ｇ）と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ ルムアミド（３００ｍｌ）との混合物を窒素雰囲気下で０℃に冷却した。ｔ−ブ チルジフェニルシリルクロリド（２３．４ｍｌ、０．０９モル）を加え、混合物 を室温に迄加温し、５時間攪拌した。ピリジン（３５ｍｌ、０．４５モル）と無 水酢酸（３２ｍｌ、０．３３８モル）とを加え、反応液を一夜攪拌した。次いで 、反応液を酢酸エチル（７５０ｍｌ）と水（５００ｍｌ）とに分配した。層を分 離し、水層を酢酸エチル（１ｘ１００ｍｌ）で再抽出した。有機層を合わせ、水 （２ｘ３００ｍｌ）、１Ｎ塩酸溶液（３ｘ３００ｍｌ）、塩水（１ｘ３００ｍｌ ）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。粗生成物をフラッ シュクロマトグラフィー（５から３０％、酢酸エチル／ヘキサン類）で処理して 、３０．５ｇ（９４％の収率）の生成物を固体の泡状物として得た。 同様な方法で、上記一般法を使用して、適当な出発物質から以下の化合物、製 造例ＢＢ２〜ＢＢ３、を製造した。 製造例ＢＢ２ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（６’，６”−ビス− （ｔ−ブチルジフェニル−シリル）−ペンタアセチル− β−Ｄ−ラクトシル）オキシ］スピロスタン−１２−オン 製造例ＢＢ３ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（６’，６”−ビス− （ｔ−ブチルジフェニルシリル）−ペンタアセチル− β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］スピロスタン 製造例ＣＣ１ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（β−Ｄ− セロビオシル）オキシ］スピロスタン−１２−オン 脱アシル化 ナトリウムメトキシド（５０ｍｇ）を（３β，５α，２５Ｒ）−３−［（ヘプ タアセチル−β−Ｄ−セロビオシル）オキシ］スピロスタン−１２−オン（５ｇ 、４．７７ミリモル）の、ＴＨＦ（７５ｍｌ）とメタノール（２５ｍｌ）との溶 液に加えた。溶液を１時間加熱して静かに還流させて、沈殿物を形成した。混合 物を冷却し、濃縮して２５ｍｌとした。メタノール（１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ ）とを加え、沈殿物を真空ろ過で採取し、１：１のメタノール：水で洗った。生 成物を真空オーブン（８０℃）で乾燥して、２．９ｇ（８０％）の題記化合物を 無色固体として得た。ｍ．ｐ．＞２５０℃。ＦＡＢＭＳ：７５５（Ｍ＋Ｈ）⁺。 分析Ｃ₃₉Ｈ₆₂Ｏ₁₄＋２Ｈ₂Ｏに対する計算値：Ｃ ５９．２２ Ｈ ８．４１。測定 値 Ｃ５９．５４ Ｈ ８．６４。 同様な方法で、上記一般法を使用して、適当な出発物質から以下の化合物、製 造例ＣＣ２〜ＣＣ７、を製造した。 製造例ＣＣ２ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（β−Ｄ− ラクトシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン 製造例ＣＣ３ （３β，２５Ｒ）−３−［（β−Ｄ− セロビオシル）オキシ］−５−スピロステン 製造例ＣＣ４ （３β，５α，１２β、２５Ｒ）−３−［（β−Ｄ− セロビオシル）オキシ］−１２−ヒドロキシ−スピロスタン 製造例ＣＣ５ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（β−Ｄ− セロビオシル）オキシ］−スピロスタン 製造例ＣＣ６ （３β，５β，２５Ｒ）−３−［（β−Ｄ− セロビオシル）オキシ］−スピロスタン 製造例ＣＣ７ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（β−Ｄ− セロビオシル）オキシ］−スピロスタン 製造例ＤＤ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（ヘプタアセチル−α−Ｄ− セロビオシル）オキシ］スピロスタン アノマー化 （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（ヘプタアセチル−β−Ｄ−セロビオシル） オキシ］スピロスタン（５．５０ｇ、５．３１ミリモル）のメチレンクロリド（ ９０ｍｌ）溶液に、ＨＢｒの酢酸（３．２ｍｌ）３０％溶液を加えた。反応混合 物を室温で窒素下、６７時間攪拌した。次いで、重炭酸ナトリウム飽和溶液（６ ０ｍｌ）をゆっくり加えて反応を停止した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム で乾燥し、真空濃縮して黄色固体を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフ ィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン類）で処理して、２．３７８ｇの生成物を得 た。この生成物を更にフラッシュクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキ サン類）で処理して、１．３９９ｇ（２５．４％の収率）の題記化合物を得 た。 製造例ＥＥ１ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（ヘプタアセチル−β−Ｄ− セロビオシル）オキシ］スピロスタン−１２−オン 遊離スピロスタンの、フッ化亜鉛により促進される結合 （３β，５α，２５Ｒ）−３−ヒドロキシスピロスタン−１２−オン（３．０ ｇ、６．９７ミリモル）と無水フッ化亜鉛（２．８８ｇ、２７．９ミリモル）と の、乾燥アセトニトリル（１７５ｍｌ）中懸濁液を、７５ｍｌのアセトニトリル を蒸留により除去することにより乾燥した。懸濁液を放冷し、ヘプタアセチル− β−Ｄ−セロビオシルブロミド（９．７５ｇ、１３．９ミリモル）を加え、生成 懸濁液を３時間、６５℃迄で加熱した。室温に迄冷却後、メチレンクロリド（１ ５０ｍｌ）を加え、懸濁液を１０分攪拌し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、１ ０ｇの粗生成物を得た。この物質を８：２のクロロホルム：メタノールに溶解し 、シリカゲルに予め吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：１：１ の酢酸エチル：ヘキサン、次いで、酢酸エチルのみ）で処理して、６．８１ｇ（ ９３％の収率）の題記物質を得た。ＦＡＢ ＭＳ：１０４９（Ｍ＋Ｈ）⁺．ｍ．Ｐ ．Ｃ₅₃Ｈ₇₆Ｏ₂₁＋０．５Ｈ₂Ｏ：Ｃ ６０．１１，Ｈ ７．３４。測定値：Ｃ ５９ ．９０ Ｈ ７．２４． 同様な方法で、上記一般法を使用して、適当な出発物質から、以下の化合物、 製造例ＥＥ２〜ＥＥ７、を製造した。 製造例ＥＥ２ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（ヘプタアセチル−β−Ｄ− ラクトシル）オキシ］−スピロスタン−１２−オン 製造例ＥＥ３ （３β，２５Ｒ）−３−［（ヘプタアセチル−β−Ｄ− セロビオシル）オキシ］−５−スピロステン 製造例ＥＥ４ （３β，５α，１２β，２５Ｒ）−３−［（ヘプタアセチル−β−Ｄ− セロビオシル）オキシ］−１２−ヒドロキシ−スピロスタン 製造例ＥＥ５ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（ヘプタアセチル−β−Ｄ− セロビオシル）オキシ］−スピロスタン 製造例ＥＥ６ （３β，５β，２５Ｒ）−３−［（ヘプタアセチル−β−Ｄ− セロビオシル）オキシ］−スピロスタン 製造例ＥＥ７ （３β，５β，２５Ｓ）−３−［（ヘプタアセチル−β−Ｄ− セロビオシル）オキシ］スピロスタン 製造例ＦＦ （３β，５α，２５Ｒ）−３−［（ヘプタアセチル−β−Ｄ− マルトシル）オキシ］スピロスタン シリル化スピロスタンの、臭化第二水銀／シアン化第二水銀 により促進される結合 粉末化４Ａ分子篩（１ｇ）を、室温で、トリメチルシリルチゴゲニン（１．１ ７ｇ、２．４ミリモル）とアセトブロモマルトース（３．３６ｇ、４．８ミリモ ル）との、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１５ｍｌ）とＣＨ₃ＣＮ（５ｍｌ）との溶液に加えた。 １５分攪拌後に、Ｈｇ（ＣＮ）₂（２．４ｇ、９．６ミリモル）とＨｇＢｒ₂（３ ． ４ｇ、９．６ミリモル）とを加え、混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を酢 酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、ろ過した。ろ液を１Ｎ ＨＣｌ（３ｘ３０ｍｌ ）、塩水（１ｘ３０ｍｌ）で洗い、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過し、真空濃縮し た。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ₂ Ｃｌ₂）で処理して、４００ｍｇの生成物を無色固体として得た。 製造例ＧＧ （３β，５α，２５Ｒ）−３−トリメチルシリルオキシスピロスタン スピロスタンのシリル化 トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（４ｍｌ、２２．１ミリモ ル）を、０℃の、チゴゲニン（６ｇ、１４．４ミリモル）とトリエチルアミン（ ６ｍｌ、４５ミリモル）とのＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍｌ）溶液に滴下して加えた。１ 時間後に、混合物をエーテル（１００ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ₃飽和溶液（ ２ｘ５０ｍｌ）と塩水（１ｘ５０ｍｌ）で洗い、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過し 、真空濃縮した。メタノールの添加により沈殿物が形成されたので、これをろ取 し、メタノールで洗い、乾燥して、６．２ｇの生成物を無色固体として得た。 製造例ＨＨ （３β，５α，１２α，２５Ｒ）スピロスタン−３，１２−ジオール （３β，５α，１２α，２５Ｒ）スピロスタン−３，１２−ジオール：Ｊ．Ａ ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ． ，１９５４，７６，４０１３、に記載の方法を使用して 、（３β，５α，２５Ｒ）スピロスタン−３−オール−１２−オンを、エーテル 中で水素化アルミニウムリチウムで還元して、Ｃ−１２アルコールの混合物を得 、これから題記化合物を単離した。 製造例ＩＩ 塩酸１−（２−チエニル）−エチルアミン 塩酸メトキシルアミン（５ｇ、６０ミリモル）とピリジン（９．５ｍｌ、１２ ０ミリモル）とを、室温で、２−アセイルチオフェン（５ｇ、４０ミリモル）の メタノール（２５ｍｌ）溶液に加えた。３時間後に、混合物を真空濃縮し、酢酸 エチル（１００ｍｌ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（３ｘ）、塩水（１ｘ）で洗い、 乾燥し（ＮＡ₂ＳＯ₄）、ろ過し、真空濃縮して、オキシム異性体の混合物を得た 。 トリフルオロ酢酸（４．９ｍｌ、６５ミリモル）を、０℃の水素化硼素ナトリ ウム（２．４ｇ、６５ミリモル）のＴＨＦ（４０ｍｌ）懸濁液に加えた。上記で 製造したオキシム（２．０ｇ、１３ミリモル）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を次いで 、滴下して加えた。２時間後に、反応液を２時間加熱して静かに攪拌し、冷却し 、水（１０ｍｌ）の添加により反応を止めた。混合物をメチレンクロリド（５０ ｍｌ）で希釈し、塩水（２ｘ）で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、ろ過し、真空濃 縮した。残さを１００ｍｌのジエチルエーテルに溶解し、エーテル（３ｍｌ）中 の飽和ＨＣｌで処理した。沈殿物を真空ろ過により採取し、エーテルで洗い、乾 燥して、題記アミンをその塩酸塩として、無色固体として得た（９５０ｍｇ）。 製造例ＪＪ トランス−２−ヒドロキシ−シクロペンチルメチルアミン ニトリル還元 トランス−２−シアノ−シクロペンタノール（１．２３ｇ、１１．１ミリモル ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を、−１５℃の水素化アルミニウムリチウム（４２ ２ｍｇ、１１．１ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍｌ）懸濁液に滴下して加えた。１ ．５時間後に反応液を加温して室温とし、次いで１時間加熱して、静かに還流さ せた。反応液を冷却し、Ｈ₂Ｏ（０．４２ｍｌ）、１５％ＮａＯＨ（０．４２ｍ ｌ）、Ｈ₂Ｏ（１．３ｍｌ）を順次加えて反応を停止した。混合物をエーテル（ ５０ｍｌ）で希釈し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、ろ過し、濃縮して、０．７１ｇの 生成物を油状物として得た。 製造例ＫＫ トランス−２−シアノ−シクロペンタノール エポキシドのシアニド開裂 シアン化カリウム（９．６５ｇ、０．１４８モル）と塩化アンモニウム（７． １２ｇ、０．１３１モル）とをシクロペンテンオキシド（５．０ｇ、０．０５９ モル）の、メタノール（１３４ｍｌ）と水（３６ｍｌ）との溶液に加えた。混合 物を６時間加熱して静かに還流させ、次いで、室温で一夜攪拌した。混合物を濃 縮して５０ｍｌとし、酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、水（３ｘ）、塩水（ １ｘ）で洗い、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過し、真空濃縮して、アルコールを褐 色液体（１．０７ｇ）として得、これを、更に精製することなく使用した。 製造例ＬＬ チアゾール−２−イル−メチルアミン アジド還元 トリフェニルホスフィン（２．０８ｇ、７．９ミリモル）を、チアゾール−２ −イル−メチルアジド（１．１１ｇ、７．９ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶 液に加えた。１時間後に、Ｈ₂Ｏ（２１４μｌ）と水酸化アンモニウム（０．５ ｍｌ）とを加えた。反応液を一夜攪拌し、真空濃縮し、フラッシュクロマトグラ フィー（５％メタノール／メチレンクロリド）で精製して、６４５ｍｇの題記生 成物を黄褐色油状物として得た（７２％）。 製造例ＭＭ ２−アジドメチルチアゾール ジフェニルホスホリルアジド（３．２５ｍｌ，０．０１５モル）と１，８−ジ アザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（２．２５ｍｌ，０．０２５モ ル）とを、０℃のチアゾール−２−イル−メタノール（１．４４ｇ、０．０１３ モル）のトルエン（２０ｍｌ）溶液に加えた。１時間後に、反応液を加温して室 温とし、一夜攪拌した。混合物をトルエン（２０ｍｌ）で希釈し、Ｈ₂Ｏ（３ｘ ）、塩水（１ｘ）で洗い、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過し、真空濃縮した。残さ をフラッシュクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン類）で精製して 、アジドを黄褐色油状物として得た（１．１ｇ、６３％）。 製造例ＮＮ１ 塩酸メチル−（３−アミノ−２，２−ジメチル）プロピオネート ラネーニッケル（２ｇ）を水次いでメタノールで洗い、メチル２，２−ジメチ ルシアノアセテート（２．０ｇ、０．０１６モル）のメタノール（７５ｍｌ）溶 液に加えた。混合物をパー装置で４０ｐｓｉの水素の下で振盪した。３時間後に 、反応液を窒素で掃気した。触媒をろ去し、ろ液を、飽和ＨＣｌ／エーテル（５ ｍｌ）の添加により酸性化した。溶液を濃縮して５ｍｌとし、２００ｍｌの、激 しく攪拌されているエーテルに加えた。生成固体を真空ろ過で採取し、エーテル で洗い、乾燥して、１．２５ｇの塩酸アミンを無色固体として得た。 同様な方法で、上記一般法を使用して、適当な出発物質から以下の化合物、製 造例ＮＮ２〜ＮＮ３、を製造した。 製造例ＮＮ２ 塩酸メチル−（２−アミノメチル）ブチレート 製造例ＮＮ３ 塩酸１−メトキシカルボニル−１−アミノメチルシクロプロパン 製造例ＯＯ１ トランス−２−エトキシカルボニル−シクロプロピルイソシアネート ジフェニルホスホリルアジド（０．５４ｍｌ、２．５３ミリモル）とトリエチ ルアミン（０．３５ｍｌ、２．５３ミリモル）とを、室温で、トランス−２−エ トキシカルボニル−シクロプロパンカルボン酸（０．４ｇ、２．５３モル）のト ルエン（５ｍｌ）溶液に滴下して加えた。１時間後に、混合物をトルエン（１０ ｍｌ）で希釈し、水（１ｘ）、０．１Ｎ ＨＣｌ（１ｘ）、塩水（１ｘ）で洗い 、乾燥した（Ｎａ₂ＳＯ₄）。トランス−２−カルボエトキシ−シクロプロパンカ ルボニルアジドの溶液を１００℃で１時間加熱して、題記化合物の溶液を生成し 、これをそのまま使用した。 同様な方法で、上記一般法を使用して、適当な出発物質から、次の化合物、製 造例ＯＯ２、を製造した。 製造例ＯＯ２ ３−オキソ−ブチル−イソシアネート

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ， ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＬＶ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＩ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉのスピロスタニルグリコシド化合物及び、その薬剤として許容される 塩及び水和物。 式中、 Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃は、各々独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、アジド 、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、又は、−Ｚ−Ｒ₄であり； Ｚは各々が独立して、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ （＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ⁵）−，−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ⁵）−又は−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ ）−Ｎ（Ｒ⁵）−であり； 各例のＲ₄は独立して、アリール、アリール（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂〜Ｃ₄ ）アルケニル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、シクロ（Ｃ₃〜Ｃ₇）アルキル、又は、 シクロ（Ｃ₃〜Ｃ₇）アルキル（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルであり；各Ｒ₄は独立して、 任意に、ハロ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、ヒドロキシ、フェノキシ、トリフルオロ メチル、ニトロ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、（Ｃ₁ 〜Ｃ₄）アルキルスルファニル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルスルフィニル、（Ｃ₁〜Ｃ₄ ）アルキルスルホニル、ジメチルアミノ、モノ−又はジ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキ ルアミノカルボニル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルカルボニル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキ シカルボニル、ピロリジニルカルボニルで一、二又は三置換されていてもよく、 ここで、アリールは炭素結合しており、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル 、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチア ゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル又はピ リジルであり；及び、 各例のＲ₅は独立して、水素、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルであり、或いは、Ｒ₅は、 それが結合している窒素及びＲ₄（ここでＲ₄は共有結合鎖である）と一体になる ときには、ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、インドリニ ル、又は、モルホリニルを形成し、かかる環式基は炭素上で（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコ キシカルボニルで置換されていてもよく； 但し、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃が同時にヒドロキシとなることはない。 ２．Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃が各々独立して、ヒドロキシ、又は、−Ｚ−Ｒ₄であり、Ｚ が−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ₅）−であり、Ｒ₅が水素である、請求項１に記載の 化合物。 ３．Ｃ¹'アノマーオキシがベータ型であり、Ｃ¹"アノマーオキシがベータ型で あり、Ｒ₃がアルファ型であり、Ｃ⁵水素がアルファ型であり、Ｃ²⁵が（Ｒ）であ り、Ｃ³オキシがベータ型であり、Ｑ¹がカルボニルであり、Ｒ₁がヒドロキシで ある、請求項２に記載の化合物。 ４．Ｒ₂とＲ₃が−Ｚ−Ｒ₄であり、Ｒ₄が２，４−ジフルオロフェニル である、請求項３に記載の化合物。 ５．Ｒ₃がヒドロキシであり、Ｒ₂が−Ｚ−Ｒ₄であり、Ｒ₄が２，４−ジフルオ ロフェニルである、請求項３に記載の化合物。 ６．Ｒ₂とＲ₃が−Ｚ−Ｒ₄であり、Ｒ₄がフェニルである、請求項３に記載の化 合物。 ７．Ｒ₂とＲ₃が−Ｚ−Ｒ₄であり、Ｒ₄が２−フルオロフェニルである、請求項 ３に記載の化合物。 ８．Ｒ₂とＲ₃が−Ｚ−Ｒ₄であり、Ｒ₄が２−メチルフェニルである、請求項３ に記載の化合物。 ９．Ｒ₃がヒドロキシであり、Ｒ₂が−Ｚ−Ｒ₄であり、Ｒ₄が２，６−ジクロロ フェニルである、請求項３に記載の化合物。 １０．Ｒ₂とＲ₃がＺ−Ｒ₄であり、Ｒ₄が２−チエニル−メチルである、請求項 ３に記載の化合物。 １１．Ｒ₂とＲ₃がＺ−Ｒ₄であり、Ｒ₄が２−メトキシカルボニル−エチルであ る、請求項３に記載の化合物。 １２．Ｒ₂とＲ₃がＺ−Ｒ₄であり、Ｒ₄がチアゾール−２−イル−メチルである 、請求項３に記載の化合物。 １３．Ｒ₂とＲ₃がＺ−Ｒ₄であり、Ｒ₄が２−メトキシカルボニル−ブチルであ る、請求項３に記載の化合物。 １４，Ｑ¹がカルボニルであり、Ｒ₁がヒドロキシ、水素、ハロ、アジド、又は 、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシであり、Ｒ₂が水素、ハロ、 アジド、又は、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシであり、Ｒ₃が −Ｚ−Ｒ₄であり、Ｚが−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ−（Ｒ₅）−であり、Ｒ₅が水素であ る、請求項１に記載の化合物。 １５．Ｃ¹'アノマーオキシがベータ型であり、Ｃ¹"アノマーオキシがベータ型 であり、Ｒ₃がアルファ型であり、Ｃ⁵水素がアルファ型であり、Ｃ²⁵が（Ｒ）で あり、Ｃ³オキシがベータ型である、請求項１４に記載の化合物。 １６．Ｒ₁がヒドロキシであり、Ｒ₂が水素であり、Ｒ₄が２−フルオロフェニ ルである、請求項１５に記載の化合物。 １７．Ｑ¹がカルボニルであり、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃が各々独立して、ヒドロキシ、 又は、−Ｚ−Ｒ₄であり、Ｚが−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、各例のＲ₄は独立して 、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、フェニル、又は、独立して、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ 、ハロ又はニトロで一、二又は三置換されたフェニルである、請求項１に記載の 化合物。 １８．Ｑ¹がカルボニルであり、Ｒ₃がヒドロキシであり、Ｒ₁とＲ₂とのうちの 少なくとも一方が−Ｚ−Ｒ₄であり、Ｚが−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、各例の Ｒ₄は独立して（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルである、請求項１に記載の化合物。 １９．Ｑ¹がカルボニルであり、Ｒ₃がヒドロキシであり、Ｒ₁とＲ₂とは各々独 立して、ハロ、又は、アジドである、請求項１に記載の化合物。 ２０．高コレステロール血症の治療法において、かかる治療を必要とする哺乳 動物に、治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。 ２１．治療有効量の請求項１に記載の化合物と、薬剤として許容される担体と を含む、哺乳動物の高コレステロール血症を治療するための薬剤組成物。 ２２．式ＩＩＡのスピロスタニルグリコシド化合物。 Ｐ₄はアルコール保護基であり；そして、 Ｐ₁が水素で、Ｐ₃がアルコール保護基であるか、Ｐ₃が水素で、Ｐ₁がアルコー ル保護基である。 ２３．アルコール保護基がアセチルか、クロロアセチルである、請求項２２に 記載の化合物。 ２４．式ＩＩＢのスピロスタニルグリコシド化合物。 Ｐ₁₀はシリル保護基であり；そして、 Ｐ₁₁は、Ｐ₁₀とは異なるアルコール保護基である。 ２５．アルコール保護基がアセチルであり、シリル保護基がｔ−ブチルジフェ ニルシリル、トリイソプロピルシリル、又は、ｔ−ブチルジメチルシリルである 、請求項２４に記載の化合物。 ２６．式ＩＩＣのスピロスタニルグリコシド化合物。 Ｐ₃₁はアルコール保護基であり； Ｐ₃₂は、１，３ジオールのための環式保護基を形成する。 ２７．Ｐ₃₁がアセチルか、クロロアセチルであり、Ｐ₃₂がベンジリデンか、パ ラメトキシベンジリデンである、請求項２６に記載の化合物。 ２８．アテローム性動脈硬化症の治療方法において、かかる治療を必要とする 哺乳動物に、治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。 ２９．治療有効量の請求項１に記載の化合物と、薬剤として許容される担体と を含む、哺乳動物のアテローム性動脈硬化症を治療するための薬剤組成物。 Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃は、各々独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、アジド 、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、又は、−Ｚ−Ｒ₄であり； Ｚは各々が独立して、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ （＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ⁵）−，−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ⁵）−又は−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ ）−Ｎ（Ｒ⁵）−であり； 各例のＲ₄は独立して、アリール、アリール（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂〜Ｃ₄ ）アルケニル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、シクロ（Ｃ₃〜Ｃ₇）アルキル、又は、 シクロ（Ｃ₃〜Ｃ₇）アルキル（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルであり；各Ｒ₄は独立して、 任意に、ハロ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、ヒドロキシ、フェノキシ、トリフルオロ メチル、ニトロ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、（Ｃ₁ 〜Ｃ₄）アルキルスルファニル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルスルフィニル、（Ｃ₁〜Ｃ₄ ）アルキルスルホニル、ジメチルアミノ、モノ−又はジ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキ ルアミノカルボニル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルカルボニル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキ シカルボニル、ピロリジニルカルボニルで一、二又は三置換されていてもよく、 ここで、アリールは炭素結合しており、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル 、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチア ゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル又はピ リジルであり；及び、 各例のＲ₅は独立して、水素、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルであり、或いは、Ｒ₅は、 それが結合している窒素及びＲ₄（ここでＲ₄は共有結合鎖である）と一体になる ときには、ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、インドリニ ル、又は、モルホリニルを形成し、かかる環式基は炭素上で（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコ キシカルボニルで置換されていてもよく； 但し、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃が同時にヒドロキシとなることはない、 の化合物及び、その薬剤として許容される塩及び水和物の製造方法において、 Ｐ４はアルコール保護基であり； Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁は、各々独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、アジ ド、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、−Ｚ−Ｒ₄、又は、オキ シを経て結合されたアルコール保護基であり； Ｚは各々が独立して、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ （＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ⁵）−，−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ⁵）−又は−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ ）−Ｎ（Ｒ⁵）−であり； 各例のＲ₄は独立して、アリール、アリール（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂〜Ｃ₄ ）アルケニル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、シクロ（Ｃ₃〜Ｃ₇）アルキル、又は、 シクロ（Ｃ₃〜Ｃ₇）アルキル（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルであり；各Ｒ₄は独立して、 任意に、ハロ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、ヒドロキシ、フェノキシ、トリフルオロ メチル、ニトロ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、（Ｃ₁ 〜Ｃ₄）アルキルスルファニル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルスルフィニル、（Ｃ₁〜Ｃ₄ ）アルキルスルホニル、ジメチルアミノ、モノ−又はジ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキ ルアミノカルボニル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルカルボニル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキ シカルボニル、ピロリジニルカルボニルで一、二又は三置換されていてもよく、 ここで、アリールは炭素結合しており、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル 、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチア ゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル又はピ リジルであり；及び、 各例のＲ₅は独立して、水素、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルであり、或いは、Ｒ₅は、 それが結合している窒素及びＲ₄（ここでＲ₄は共有結合鎖である）と一体になる ときには、ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、インドリニ ル、又は、モルホリニルを形成し、かかる環式基は炭素上で（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコ キシカルボニルで置換されていてもよい、 の化合物を脱保護することを含む方法。 ３１．Ｒ₁₀、Ｒ₁₁は各々、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ₅）−Ｒ₄であり、Ｒ₉は オキシを経て結合されたアルコール保護基であり、Ｒ₅は水素であり、式ＩＩＤ の化合物を極性溶媒中で、約０℃から約１００℃の温度で、求核塩基との反応に より脱保護する、請求項３０に記載の方法。 ３２．Ｃ¹'アノマーオキシがベータ型であり、Ｃ¹"アノマーオキシがベータ型 であり、Ｒ₁₁がアルファ型であり、Ｃ⁵水素がアルファ型であり、Ｃ²⁵が（Ｒ） であり、Ｃ³オキシがベータ型であり、Ｑ¹がカルボニルであり、アルコール保護 基がアセチルかクロロアセチルである、請求項３１に記載の方法。 ３３．Ｒ₄が２，４−ジフルオロフェニル、フェニル、２−フルオロフェニル 、２−メチルフェニル、２−チエニル−メチル、２−メトキシカルボニル−エチ ル、チアゾール−２−イル−メチル、又は、２−メトキシカルボニル−ブチルで ある、請求項３２に記載の方法。