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JPH01106839A - アルカジエン誘導体類、それらの製造、およびそれらを含有している薬学的組成物 - Google Patents

アルカジエン誘導体類、それらの製造、およびそれらを含有している薬学的組成物

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Publication number
JPH01106839A
JPH01106839A JP63239869A JP23986988A JPH01106839A JP H01106839 A JPH01106839 A JP H01106839A JP 63239869 A JP63239869 A JP 63239869A JP 23986988 A JP23986988 A JP 23986988A JP H01106839 A JPH01106839 A JP H01106839A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
ethyl
dimethylamino
phenyl
formula
hydroxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP63239869A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Luc Malleron
ジヤン−リユク・マルロン
Gerard Ponsinet
ジエラール・ポンシネ
Gerard Roussel
ジエラール・ルセル
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Rhone Poulenc Sante SA
Original Assignee
Rhone Poulenc Sante SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Sante SA filed Critical Rhone Poulenc Sante SA
Publication of JPH01106839A publication Critical patent/JPH01106839A/ja
Pending legal-status Critical Current

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    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
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    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式： ［式中、 ＲＩはヒドロキシまたはアセトキシを示し、Ｒ２は水素
、カルボキシ、アルコキシカルボニル、フェニルまたは
ベンゾイルを示し、そして Ｒ１はアルキルチオまたはアルコキシを示し、且つＲ４
はナフトイル：ベンゾイル；または１個以上のハロゲン
、アルキル、アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ピペ
リジノ、ジメチルアミノおよびヒドロキシによりまたは
３−および４−位置においてイソプロピレンジオキシに
より置換されたベンゾイルを示すか、或いは Ｒ１はアルコキシカルボニル；シクロアルキル部分の炭
素数が３〜６のシクロアルキルオキシカルボニル：また
はシアノを示し、且つＲ４は炭素数が１〜８のアルキル
；ナフチル；フェニル：フェノキシ、フェニル、ナフチ
ルもしくはベンゾイルにより置換されたフェニル；アル
キルチオ；ナフチルメタンチオ；ベンジルチオ；１個以
上のアルキルによりまたはトリフルオロメチル、フェニ
ルもしくはフェノキシにより置換されたベンジルチオ；
フェニルチオ；ハロゲンもしくはアルコキシにより置換
されたフェニルチオ；ナフチルチオ；フェネチルチオま
たはアリルチオを示すか、或いは Ｒ１およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一
緒になって、式： の環系を形成し、ここで Ｒｓは水素またはアルコキシを示し、そしてＸはメチレ
ンまたは硫黄を示し、但し条件として、Ｒ１がアセトキ
シを示す時にはＲ４は１個以上のヒドロキシ基により置
換されたベンゾイルを示すことはできず、そして特に断
らない限り上記の定義中ではアルキルおよびアルコキシ
基並びにアルキルおよびアルコキシ部分は直鎖もしくは
分枝鎖中の炭素数がそれぞれｌ〜４のものである］ の置換されたアルカジエン、並びにＲＩがヒドロキシを
示す時の該置換されたアルカジエンの互変異性体形を提
供するものである。
本発明に従うと、Ｒ１がヒドロキシを示し、Ｒ２が水素
、アルコキシカルボニル、フェニルまたはベンゾイルを
示し、そして他の記号は上記で定義されている如くであ
る式（１，）の置換されたアルカジエン類は、式： ［式中、 Ｒ２は水素、アルコキシカルボニル、７エ二ルまたはベ
ンゾイルを示し、Ｒ６およびＲ７はアルキルを示すか、
またはＲ６およびＲ７はそれらが結合している窒素原子
と一緒になって複素環式環、例えばピペリジン環もしく
はモルホリン環、を形成し、そしてＲ１およびＲ１は式
（Ｉ）と同じ意味を有する］ のエナミンを酸加水分解することにより、製造される。
この加水分解を、１〜５当量のｌＮ−１２Ｎ鉱酸の存在
下で、任意に水−混和性溶媒の存在下で、２０°Ｃ〜１
００°Ｃの温度において、実施することが好適である。
適切な鉱酸類には塩酸、臭化水素酸および硫酸が包含さ
れ、そして適切な溶媒類はアルコール類（メタノール、
エタノール、プロパツール、イソプロパツール）、テト
ラヒドロフランまたはジオキサンである。
エチル２−ジメチルアミノ−５−シアノ−５＝７エニル
ー２．４−ペンタジエノエート以外のこれらの式（ＩＩ
）のエナミン類は新規であり、そしてそれらは本発明の
一部を構成している。
式（Ｉｆ）のエナミン類は、式： ［式中、 Ｒ２、Ｒ６およびＲアは式（ｎ）中と同じ意味を有し、
そしてｘはＢＦ、、ＣＱ、　ＣｕＯ２゜Ｂｒを示す］ のビナミジニウム塩を式： ％式％ ［式中、Ｒ１およびＲ４は式（ｎ）中と同じ意味を有す
る］ の活性化されたメチレンを有する化合物に対して作用さ
せることにより、製造できる。
この反応は、塩基（特にナトリウムメチレート、エチレ
ートもしくはターシャリー−ブチレートまたはカリウム
メチレート、エチレートもしくはターシャリーープチレ
ートが挙げられる）の存在下で、対応するアルコール中
で、２０℃および溶媒の沸点の間の温度において、実施
される。リチウム誘導体、例えばメチルリチウム、ブチ
ルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、を塩基と
して、例えばテトラヒドロフランまたはジエチルエーテ
ルの如き不活性溶媒中で、−７８°Ｃおよび溶媒の沸点
の間の温度において、使用することもできる。
式（Ｉｎ）のビナミジニウム塩は、第二級アミンＨＮ　
Ｒ、Ｒ。
［式中、 Ｒ８およびＲ２は式（Ｉ［）中と同じ意味を有する］ を式： ［式中、 Ｒ２８よびＸは式（ＩＩＩ）中と同じ意味を有する］ の化合物に対して作用させることにより、製造できる。
該反応は好適には、例えばクロロホルム、塩化メチレン
または１．２−ジクロロエタンの如き塩素化された溶媒
中で、０°Ｃおよび溶媒の沸点の間の温度において、実
施される。
式（ｒＶ）の化合物は、Ｒ，ボンバー（ＧＯＭＰＰＥＲ
）他、アンゲヴアンドテ・ヘミイ・インターナショナル
・エディッション・イン・イングリッシュ（Ａｎｇｅｗ
。
Ｃｈｅｍ、　Ｉｎｔ、　Ｅｄ、　Ｅｎｇ、）、１７．７
６０−３（１９７８）により記されている方法の適用ま
たは応用により得られる。この方法は、例えばテトラフ
ルオロホウ酸トリエチルオキソニウムの如きアルキルオ
キソニウム塩を式： ［式中、 Ｒ２は式（ＩＶ）中と同じ上記の意味を有する］のエナ
ミンと反応させることからなっている。
該反応は好適には、例えばジクロロメタンまたはクロロ
ホルムの如き塩素化された溶媒中で、２０°Ｃおよび溶
媒の沸点の間の温度において、実施される。
式（ｖ）の化合物は、Ｒ，Ｆ、アブジュラ（ＡＢＤＵＬ
ＬＡ）他、テトラヘドロン（Ｔａｔｒａｈｅｄｒｏｎ）
、３５．１６７５−１７３４（１９７９）により記され
ている方法の適用または応用により得られる。これらの
方法は、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドのジアルキルア
セクールを化合物ＣＨｓ　　Ｃｏ　　Ｒ２（ここでＲ２
は式（Ｖ）中と同じ上記の意味を有する）と反応させる
ことからなっている。
式Ｒ，−ＣＨ，−Ｒ４の多くの化合物が公知である。そ
れらの中では、α−メトキシアセトフェノン（Ｒ，Ｂ、
モアエツト（ＭＯＦＦＥＴ）他、オーガニック・シンセ
セス（Ｏｒｇ、５ｙｎｔｈ、）、３．５６２．１９５５
）、α−テトラロン（同、７．３７０）、６−メトキシ
−ｌ−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレ
ン（同、９（２）、８８９）、プロピオニトリル（同、
２．２４５）、デカンニトリル（同、２．３５６）、ベ
ンジルシアニド（同、９．４４１）、２−インダノン（
同、７．３６３）、フェニル酢酸エチル（同、９．４３
４）、４−ビフェニルアセトニトリル（米国特許３，７
８０．Ｑ　６５）、３−フェノキシベンジルシアニド（
Ｄ、マチニス（ＭＡＴＴＨＩＥＳ）他、アルキブ・デル
・ファーマチ−・ラント・ベリヒテ・デル・ドイツチエ
（Ａｒｃｈ、　Ｐｂａｒｍ、）、３１６．５９８−６０
８．１９３８）および３−ペンゾイルーペンジルシアニ
Ｆ　（Ａ、アライス（ＡＬＬＡＩＳ）他、ザ・ジャーナ
ル・オブ・メディカル・ケミストリイ・シミイ・セラビ
イ（Ｊ、　Ｍｅｄ。
Ｃｈｅｍ、　Ｃｈｉｍ、　Ｔｈｅｒ、）、９（４）、３
８１−３８９．１９７４）が挙げられる。
式Ｒ，−ＣＨ，−Ｒ４の新規な化合物は、公知の化合物
に関して記されている方法並びに下記の実施例中に記さ
れている方法の適用または応用により得られる。
式Ｒｓ　　ＣＨ２Ｒａ（ここでＲ１はアルコキシカルボ
ニルまたはシアノ基を示し、そしてＲ４は任意にハロゲ
ン原子もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいフ
ェニルチオ基；ナフチルチオ基：任意に１個以上のアル
キル基またはトリフルオロメチル、フェニルもしくはフ
ェノキシ基で置換されていてもよいベンジルチオ基；或
いはフェネチルチオ、アリルチオ、アルキルチオまたは
ナフチルメタンチオ基を示す）の化合物は、チオールま
たはチオレートＲ，−５−Ｒ，（ここでＲ８は任意にハ
ロゲン原子もしくはアルコキシ基で置換されていてもよ
いフェニル基；ナフチル基；任意に１個以上のアルキル
基またはトリフルオロメチル、フェニルもしくはフェノ
キシ基で置換されていてもよいベンジル基；或いはアリ
ル、アルキル、ナフチルメチレンまたはフェネチル基を
示し、モしてＲ９はナトリウム、カリウム、リチウムま
たは水素原子を示す）を式Ｘ　　ＣＨ２−Ｒｓ　（ここ
でＸはハロゲン原子を示し、モしてＲ１は上記と同じ意
味を有する）の化合物と縮合させることにより、得られ
る。
Ｒ９がナトリウム、カリウムまたはリチウムを示す時に
は、該反応は好適には溶媒、例えばアルコール（メタノ
ール、エタノール、プロパツール、インプロパツール）
、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはジ
エチルエーテル、中で０℃および溶媒の沸点の間の温度
において実施される。チオレートＲｓ　　Ｓ　　Ｒｓは
、塩基、例えばナトリウムメチレート、エチレートもし
くはターシャリーープチレートまたはカリウムメチレー
ト、エチレートもしくはターシャリー−ブチレート、或
いはりチウム−含有塩基、例えばブチル−リチウム、を
対応する硫化物に対して作用させることにより得られる
。
Ｒ９が水素原子を示す時には、該反応は好適には例えば
メタノール、エタノール、プロパツール、インプロパツ
ール、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランもし
くはジエチルエーテルまたは塩素化された溶媒（塩化メ
チレン、１．２−ジクロロエタン）の如き溶媒中で、例
えばトリアルコイルアミン、１．８−ジアザビシクロ［
５，４，Ｏ］ウンデセ−７−エンまたは１．５−ジアザ
ビシクロ［４，３，０］　ノネー５−エンの如き第三級
塩基の存在下で実施される。
Ｒ８がアルキル、トリフルオロメチル、フェニルまたは
フェノキシ基で置換されたベンジル基を示すチオール類
は、対応するハライドＲ，−Ｘ（ここでＲ８は上記と同
じ意味を有し、そしてＸはハロゲンを示す）から、例え
ばマーチ（ＭＡＲＣＨ）、アドバンスト・オーガニック
・ケミストリイ（Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｏｒｇａｎｉｃ　
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、１９７７．３７４頁（第２版）
により記されている如き方法により、ヒドロ硫化ナトリ
ウムの作用により、得られる。ハライドＲ１−ＸＩ；ｔ
Ｊ、７ツシユバイ（Ａ、５ＨＢＹ）他、カルジノゲネシ
ス（Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ）、２（１）、３３
−３８．１９８１．Ｄ、マチニス（ＩＪＡＴＴＨＩＥＳ
）他、アルキブ・デル・ファーマチ−・ラント・ベリヒ
テ・デル・ドイッチｚ　（Ａｒｃｈ、　Ｐｈａｒｍ、）
、３１６．５９８−６０８．１９３８、Ｊ、Ｌ、ライド
アウト（ＲＩＤＥＯｌｌＴ）他、ザ・ジャーナル・オプ
・メディカル・ケミストリイ（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅ
ｍ、）、１４８９．１９８３並びに同、５．３６４．３
７３および３８４に記されている方法の適用または応用
により得られる。
式Ｒ３ＣＨ２Ｒ４（ここでＲ１はアルコキシカルポニル
基を示し、そしてＲ４は任意に７エニル、フェノキシ、
アルキルまたはトリフルオロメチル基で置換されていて
もよいベンジルチオ基を示ス）の化合物は、メルカプト
酢酸エチルを式Ｘ−Ｒ，。
（ここでＸはハロゲン原子を示し、そしてＲ□。は任意
にフェニル、フェノキシ、アルキルまたはトリフルオロ
メチル基で置換されていてもよいベンジル基を示す）の
化合物と縮合させることにより、得られる。
該反応は好適には例えばアルコール（メタノール、エタ
ノール、グロパノール、イソプロパツール）、ジメチル
ホルムアミド、テトラヒドロフランまたはジエチルエー
テルの如き溶媒中で、例えばナトリウムメチレート、エ
チレートもしくはターシャリーーブチレートまたはカリ
ウムメチレート、エチレートもしくはターシャリーーブ
チレートの如き塩基或いは例えばブチル−リチウムの如
きリチウム−含有塩基の存在下で、０°Ｃおよび溶媒の
沸点の間の温度において実施される。
式Ｒｓ　　ＣＨｚ　　Ｒ４（ここでＲ１はアルコキシカ
ルボニルまたはシクロアルキルオキシカルボニル基を示
し、そしてＲ，は（１−８Ｃ）アルキルまたはす７チル
基；任意に７エノキシ、フェニル、ナフチルもしくはベ
ンゾイル基で置換されていてもよいフェニル基；アルキ
ルチオまたはナフチルメタンチオ基；任意に１個以上の
アルキル基またはトリフルオロメチル、フェニルもしく
はフェノキシ基で置換されていてもよいベンジルチオ基
；任意にハロゲン原子もしくはアルコキシ基で置換され
ていてもよいフェニルチオ基；或いはナフチルチオ、フ
ェネチルチオまたはアリルチオ基を示す）の化合物は、
対応する酸を例えばマーチ（ＭＡＲＣＨ）、アドバンス
ト・オーガニック・ケミストリイ（Ａｄｖａｎｃｅｄ　
Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、１９７７、３
６３−３６７頁（第２版）により記されている如きそれ
自体は公知の方法によりエステル化することにより、得
られる。
好適には、エステル化は鉱酸の存在下でアルコールを用
いて実施される。
Ｒ，が任意にフェノキシ、フェニル、ナフチルまたはベ
ンゾイル基で置換されていてもよいフェニル基を示す酸
は、Ｄ．マチニス（ＭＡＴＴＨ　ＩＥＳ）他、アルキブ
・デル・７アーマチー・ラント・ベリヒテ・デル・ドイ
ッチｚ　（Ａｒｃｈ．　Ｐｈａｒｍ．）、３１６、５９
８−６０８、１９３８；Ａ．アライス（ＡＬＬＡＩＳ）
他、ザ・ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・メディカル
・ケミストリイ・シミイ・セラビイ（Ｅｕｒ．　Ｊ。
Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｗ．　Ｃｈｉｍ．　Ｔｈｅｒ．）、９
（４）、３８１−３８９、１９７４およびＲ．Ｍ．シャ
フイフ（ＳＨＡＦＩＦ）他、ザ・ジャーナル・オブ・７
アーマシユーテイカル・サイエンス（Ｊ．　Ｐｈａｒｍ
．　Ｓｃｉ．）、９５２−９５５、１９６９により記さ
れている方法の適用または応用により得られる。
Ｒ３がカルボキシ基を示し、そしてＲ，がアルキルチオ
またはナフチルメタンチオ基；任意に１個以上のアルキ
ル基またはトリフルオロメチル、フェニルもしくはフェ
ノキシ基で置換されていてもよいベンジルチオ基；任意
にハロゲン原子もしくはアルコキシ基で置換されていて
もよいフェニルチオ基；或いはす７チルチオ、７エネチ
ルチオまたはアリルチオ基を示す酸は、マーチ（ＭＡＲ
ＣＨ）、アドバンスト・オーガニック・ケミストリイ（
Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ）、１９７７、３４９−３５４頁（第２版）により記
されている如きそれ自体は公知の方法により、対応する
エチルエステルまたは上記のシアノ誘導体の加水分解に
より、得られる。
式Ｒ　ｓ　　Ｃ　Ｈ　ｘ−　Ｒ　ｈ　（ここでＲｓはア
ルキルチオ基を示し、モしてＲ４はす７トイルもしくは
ベンゾイル基；或いは１個以上のハロゲン原子で、また
は１個以上のアルキル、アルコキシ、フェニル、フェノ
キシ、ヒドロキシ、ピペリジノもしくはジメチルアミノ
基で、または３−および４−位置においてイソプロピレ
ンジオキシ基で置換されたベンゾイル基を示す）の化合
物は、化合物Ｒ＋＋ＳＮａ（ここでＲ１１はアルキル基
を示す）を式Ｒ，−ＣＨ．−Ｘ　（ここでＲ４は上記と
同じ意味を有し、そしてＸはハロゲン原子を示す）のハ
ライドに対して作用させることにより、得られる。
この反応は好適には例えばメタノールまたはエタメール
の如きアルコール中で２０°Ｃ〜ａｏ０ｃの間の温度に
おいて実施される。
式Ｒ６〜ＣＨ２ＣＱ（ここでＲ４はピペリジン基で置換
されたベンゾイル基を示す）の塩化物は、例えば塩酸の
如き鉱酸の存在下で、約１００°Ｃの温度において、塩
化チタン（ＩＩ［）を二臭素化された誘導体Ｒａ　　Ｃ
ｏ　　ＣＨＢｒｚ（ここでＲ６は上記の意味を有する）
に対して作用させることにより、製造できる。
式Ｒ，−Ｃｏ−ＣＨ−Ｂ　ｒ、の化合物は、臭素／臭化
水素酸混合物を対応するケト誘導体に対して好適にづは
２０℃において作用させることにより、得られる。
式Ｒ，−ＣＨ２−Ｘの他の新規なハライドは、例エバマ
ーチ（ＭＡＲＣＨ）、アドバンスト・オーガニック・ケ
ミストリイ（Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ）、１９７７．５３７−３９頁（第２版
）により記されている方法の如きそれ自体は公知の方法
による対応する化合物Ｒ，−ＣＨ，のハロゲン化により
、または公知のハライドの製造方法の応用により、製造
できる。
化合物Ｒ，，−３Ｎａは、対応するチオールに対して例
えばナトリウムメチレートまたはエチレートの如き塩基
を作用させることにより、得られる。
式Ｒｓ−ＣＨｘ　　Ｒ４（ここでＲ１はアルコキシ基を
示し、モしてＲ４はナフトイルもしくはベンゾイル基；
または１個以上のハロゲン原子で、または１個以上のフ
ェニル、フェノキシ、ヒドロキシ、ピペリジノもしくは
ジメチルアミノ基で、または３−および４−位置におい
てイソプロピレンジオキシ基で置換されたベンゾイル基
を示す）の化合物は、Ｒ，Ｂ、モフエット（ＭＯＦＦＥ
Ｔ）他、オーガニック・シンセセス（Ｏｒｇ、５ｙｎｔ
ｈ、）、３．５６２（１９５５）の適用または応用によ
り、得られる。
式： ［式中、 Ｒ６は水素原子またはアルコキシ基を示し、そしてＸは
硫黄原子を示す］ の化合物は、適宜アルコキシ基で置換されたベンジルチ
オ酢酸を例えばポリ燐酸の如き酸の存在下で５０および
１８０°Ｃの間の温度に加熱することにより、得られる
。
本発明に従うと、Ｒ１がヒドロキシ基を示し、Ｒ２がア
ルコキシカルボニル基を示し、そして他の記号は上記で
、定義されている如き式（Ｉ）の生成物は、式： ［式中、 Ｒ２はアルコキシカルボニル基を示し、そしてＲ３およ
びＲ１は式（Ｉ）中と同じ意味を有する１ のエナミンの酸加水分解によっても製造できる。
この加水分解は、式（Ｕ）のエナミンの加水分解と同じ
実施条件下で実施できる。
式（Ｖｌ）のエナミンは、Ｒ２がカルボキシ基を示し、
Ｒ１がヒドロキシ基を示し、モしてＲ３およびＲ４が上
記で定義されている如き式（Ｉ）の対応する酸に対して
ジアルキルアセタールＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドを
作用させることにより、得られる。例えばクロロホルム
またはジクロロメタンの如き塩素化された溶媒中で約２
０°Ｃの温度において実施することが好適である。
式（ＶＩ）のエナミン類は新規であり、そしてそれらは
本発明の一部を構成している。
本発明に従うと、Ｒ３がヒドロキシ基を示し、Ｒ２がカ
ルボキシ基を示し、そして他の記号が上記で定義されて
いる如き式（Ｉ）の生成物は、対応する式： ［式中、 Ｒ２はアルコキシカルボニル基を示し、そしてＲ３およ
びＲ４は上記で定義されている如くである］ のエノールエステルの鹸化により製造できる。
好適には、この反応は２〜ｌＯ当量のＩＮ〜４Ｎ水酸化
ナトリウムまたは水酸化カリウムを使用して、任意に例
えばメタノール、エタノール、プロパツール、インプロ
パツールまたはテトラヒドロフランの如き水−混和性不
活性溶媒の存在下で、２０°Ｃおよび５０°Ｃの間の温
度において実施される。
本発明に従うと、Ｒ１がアセトキシ基を示し、そして他
の記号は上記で定義されている如くであるが、Ｒ１は１
個以上のヒドロキシ基で置換されたベンゾイル基を示す
ことができないという条件の式ＣＩ）の生成物は、Ｒ，
がヒドロキシ基を示す式（１）の対応する化合物に対し
て塩化アセチルを作用させることにより、得られる。こ
の反応は好適には、例えばテトラヒドロフランの如き不
活性溶媒中で、例えばトリエチルアミンの如き酸層の受
体の存在下で、約２０℃の温度において実施される。
上記の種々の方法により得られる反応混合物を一般的な
物理的方法（蒸発、抽出、蒸留、結晶化、クロマトグラ
フィー）によりまたは一般的な化学的方法に従い処理す
る。
式（Ｉ）の化合物は有利な薬理学的性質を有する。これ
らの化合物は５−リポキシゲナーゼを抑制するため、抗
炎症剤として、特に胃腸管に関する保護剤として、並び
に喘息、アレルギー性症状、乾磨、変形関節炎および線
維症、特に肝線維症、の治療用に有用である。
５−リポキシゲナーゼの抑制を、Ｍ、Ｍ、スティン＊　
ッ７　（ＳＴＥＩＮＨＯＦＦ）他、Ｂ、Ｂ、Ｂ、６１８
．２８−３４．１９８０およびＢ、Ａ、ジャクシフ（Ｊ
ＡＫＳＣＨＩＫ）他、ザ・ジャーナル・オブ・バイオロ
ジカル・ケミストリイ（Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、
）、２５７．５３４６．１９８２の方法に従いＲＢＬ−
１細胞に対して測定した。この試験では、式（Ｉ）の化
合物のＩ　Ｃｓ。（Ｍ）ハｌ　Ｏ−ｓオＪ：び１０−’
１７）間である。
これらの化合物は、Ｈ，サファイヒ（ＳＡＦＡＹＨＩ）
他、バイオケミカル・ファーマコロジイ（Ｂｉｏｃｈｅ
ｍ、　ＰｈａｒｍａｃｏＬ）、３４（１５）、２６９１
−４．１９８５の方法に従うＰＭＮ細胞に関しても活性
である。
この試験では、式（Ｉ）の化合物のＩ　Ｃｓｏ（Ｍ）は
１０−’および１Ｏ−７の間である。
式（Ｉ）の生成物は低い毒性を有する。それらの経口的
ＬＤｓ。はハツカネズミでは１００ｍｇ／ｋｇ以上であ
る。
下記の化合物が特に有用である： Ｒ１がヒドロキシ基を示し、Ｒ２がアルコキシカルボニ
ル基を示し、Ｒ１がアルキルチオ基を示し、モしてＲ４
がハロゲン原子、ピペリジノ基もしくは２個のヒドロキ
シ基によりまたは３−および４−位置においてイソプロ
ピレンジオキシ基により置換されたベンゾイル基を示す
か、或いはＲ１がヒドロキシまたはアセトキシ基を示し
、Ｒ２が水素原子、またはカルボキシ、アルコキシカル
ボニルまたはフェニル基を示し、Ｒ３がアルコキシカル
ボニル基を示し、モしてＲ６がアルキルチオ基；または
任意にアルコキシ基により置換されていてもよいベンジ
ルチオ基を示す 式（Ｉ）の化合物並びにＲ１がヒドロキシ基を示す時の
これらの生成物の互変異性体形。
下記の生成物が特に有用である： ２−ヒドロキシ−５−７エニルチオー５−エトキシカル
ボニル−２，４−ペンタジェノン酸、エチル６−（４−
”ロロフェニル）−２−ヒドロキシ−５−メチルチオ−
６−オキソ−２，４−へキサジェノエート、 エチル２−ヒドロキシ−５−メチルチオ−６−オキソ−
６−（４−ピペリジノフェニル）−２，４−ヘキサジエ
ノエート、 ジエチル２−ヒドロキシ−５−（４−メトキシフェニル
チオ）−２，４−へキサジエンジオエート、ジエチル５
−ベンジルチオ−２−ヒドロキシ−２゜４−へキサジエ
ンジオエート、 エチル５−ヒドロキシ−２−７エニルチオー２゜４−ペ
ンタジエノエート、 ジエチル２−アセトキシ−５−フェニルチオ−２゜４−
へキサジエンジオエート、 エチル５−オキソ−５−フェニル−２−フェニルチオ−
２−ペンテノエート、 エチル２−ヒドロキシ−６−（３；４−イソプロピレン
ジオキシフェニル）−５−メチルチオ−〇−オキソー２
．４−へキサジェノエート、エチル２−ヒドロキシ−５
−メトキシ−６−オキソ−６−フェニル−２，４−ヘキ
サジエノエート、ジエチル２−ヒドロキシ−５−メチル
チオ−２゜４−へキサジエンジオエート、および ジエチル２−ヒドロキシ−５−エチルチオ−２゜４−へ
キサジエンジオエート。
下記の実施例は本発明を説明するものである。
実施例１ ２０°Ｃ付近の温度を保ちながら、ＩＮ水酸化ナトリウ
ム水溶液（２１１ｃｃ）を１０分間にわたりジエチル２
−ヒドロキシ−５−７エニルチＡ−−２゜４−ヘキサジ
エンジオエート（１７ｇ）のエタノール溶液に加えた。
混合物を２０°Ｃ付近の温度に２時間１５分保ち、そし
て次にｌＮ塩酸水溶液を使用してｐＨ１とした。
反応エタノールを減圧下（２０ｍｍＨｇ　；　２．７ｋ
Ｐａ）で蒸発させた。水（ｌｏＯｃｃ）の添加後に、混
合物を酢酸エチル（２Ｘ１５０ｃｃ）で抽出した。有機
相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下（
２０ｍｍＨｇ　；　２．７ｋＰａ）で４０℃において濃
縮乾固した。それにより得られた固体をイソプロピルエ
ーテルおよびアセトニトリルの沸騰している（５０：５
０容量）混合物中で再結晶化させた。
２−ヒドロキシ−５−フェニルチオ−５−エトキシカル
ボニル−２，４−ペンタジェノン酸（９゜５ｇ）、融点
１７２°Ｃ１がそれにより得られた。
実施例２ 温度を約４０°Ｃに保ちながら、ｌＮ塩酸水溶液（３４
４ｃｃ）を１０分間にわたりジエチル２−ジメチルアミ
ノ−５−フェニルチオ−２，４−へキサジエンジオエー
ト（６０ｇ）のエタノール（３４０ｃｃ）中溶液に加え
た。得られた懸濁液を約２０℃の温度に冷却し、そして
この温度に３０分間保った。沈澱を濾別し、水（３Ｘ５
０ｃｃ）で洗浄し、そして減圧下（２０ｍｍＨｇ　；　
２．７ｋＰａ）で２０℃において無水燐酸の存在下で乾
燥した。
結晶性固体（５４ｇ）が得られた。１３ｇのこの固体を
沸騰しているイソプロピルエーテル（３０ｃｃ）中で再
結晶化させた。ジエチル２−ヒドロキシ−５−フェニル
チオ−２，４−へキサジエンジオエート（１０ｇ）、融
点９８℃、がそれにより得られＩこ　。
ジエチル２−ジメチルアミノ−５−フェニルチオ−２，
４−へキサジエンジオエートは下記の方法で得られた： 温度を約２０°Ｃに保ちながら、ナトリウムエチレート
の２Ｍエタノール溶液（２１０ｃｃ）を５０５０分間に
わたり（フェニルチオ）酢酸エチル（６８，７ｇ）およ
びＮ−（３−ジメチルアミノ−３−エトキシ力ルポニル
プロペニリデン）−Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラ
フルオロポレート（１００ｇ）のエタノール（１２０ｃ
ｃ）中溶液に滴々添加した。反応混合物を２０°Ｃ付近
の温度に２時間２０分保ち、そして次に溶媒を減圧下（
２０ｍｍＨｇ；２，７ｋＰａ）で４０°Ｃにおいて蒸留
除去した。残渣を蒸留水（１，０００ｃ　ｃ）に加え、
そして酢酸エチル（３Ｘ３００ｃｃ）で抽出した。水で
洗浄した後に、有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で
乾燥し、そして減圧下（２０ｍｍＨｇ；２．７ｋＰａ）
で濃縮乾固した。沸騰しているイソプロピルエーテル（
１５０ｃｃ）中での再結晶化後に、固体（ｌ　Ｏ７ｇ）
、融点７０°Ｃ１が得られた。
１５ｇのこの固体をシリカ（４５０ｇ）を含有している
直径が６ｃｍのカラム上でシクロヘキサン／酢酸エチル
混合物（８０：２０容量）を溶離剤として用いるクロマ
トグラフィーにかけた。最初の留分を廃棄し、そして次
に留分（ｌｏＯｃｃ）を集めた。留分４〜１１を一緒に
し、そして減圧下（２０ｍ　ｍ　Ｈｇ　；　２−７　ｋ
　Ｐ　ａ　）で４０°Ｃにおいて濃縮乾固した。沸騰し
ているイソプロピルエーテル（４０ｃｃ）中での再結晶
化後に、ジエチル２−ジメチルアミノ−５−フェニルチ
オ−２，４−へキサジエンジオエート（１３，２ｇ）、
融点７６°Ｃ１が得られた。
Ｎ−（３−ジメチルアミノ−３−エトキシ力ルポニルプ
ロペニリデン）−Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラフ
ルオロポレートは下記の方法で得られたニ ジメチルアミン（２３３ｃｃ）の塩化メチレン中溶液を
１時間２０分にわたり約２０℃の温度においてＮ−（３
−エトキシ−３−エトキシ力ルポニルプロペニリデン）
−Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラフルオロポレート
（１，００７ｇ）の塩化メチレン中溶液に加えた。無水
エチルエーテル（２，０００ｃ　ｃ）を次にゆっくりと
反応媒体に加え、結晶性生成物を次に濾過により分離し
、そして減圧下（２０ｍｍＨｇ　；　２．７ｋＰａ）で
約２０℃の温度において乾燥した。Ｎ−（３−ジメチル
アミノ−３−エトキシ力ルポニルプロペニリデン）−Ｎ
−メチルメタンアミニウムテトラフルオロボレー１（９
２５ｇ）、融点１０２°Ｃ１がそれにより得られた。
Ｎ−（３−エトキシ−３−エトキシ力ルポニルグロペニ
リデン）−Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラフルオロ
ポレートは下記の方法で得られた：温度を約ｌＯ℃に保
ちながら、エチル４−ジメチルアミノ−２〜オキソ−３
−ブテノエート（６７５ｇ）を３時間にわたり、ｌＯｏ
Ｃに冷却されておりそしてアルゴン流が通されているト
リエチルオキソニウムテトラブルオロポレート（８６２
ｇ）の塩化メチレン中溶液に加えた。反応媒体を次に２
０℃付近の温度において５時間撹拌した。それにより得
られたＮ−（３−エトキシ−３−エトキシカルポニルプ
ロベニリデン）−Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラフ
ルオロポレートの溶液をアルゴン雰囲気下で貯蔵し、そ
して次の合成で直ちに使用した。
エチル４−ジメチルアミノ−２−オキソ−３−ブテノエ
ートは下記の方法で得られた；温度を約５°Ｃに保ちな
がら、ピルビン酸エチル（１，５００ｇ）を２時間にわ
たり、５°Ｃ付近の温度に冷却されているＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミドジエチルアセクール（２，１００ｇ）
に加えた。
混合物を次に２０℃付近の温度において３時間撹拌した
。反応エタノールを蒸発乾固し、得られた残渣をジエチ
ルエーテル（１２リツトル）および木炭３　Ｓ（３０ｇ
）と混和し、そして次にスーパーセル上で濾過した。濾
液を水（５００ｃｃ）に加え、有機相をデカンテーショ
ンし、そして水性相をジクロロメタン（３Ｘ２．０ＯＯ
ｃｃ）で抽出する。
有機相を混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、
そして減圧下（２０ｍｍＨｇ　；　２．７ｋＰａ）で４
０°Ｃにおいて濃縮乾固した。得られた油を蒸留により
精製した（沸点。、−ｕ−１４６１４９’Ｏ）。エチル
４−ジメチルアミノ−２−オキソ−３−ブテノエート（
６９５ｇ）がそれにより得られ、そしてそれを粗製状態
で次の合成で使用した。
（フェニルチオ）酢酸エチルは下記の方法で得られ　ｌ
こ　： チオフェノール（３００ｇ）を２０℃付近の温度におい
て１０分間にわたり、ナトリウムエチレートの２Ｍエタ
ノール溶液（１，４００ｃｃ）に加えた。温度を約ｌＯ
℃に保ちながら、ブロモ酢酸エチル（４５４ｇ）を次に
加えた。得られた沈澱を濾別し、そして残存エタノール
溶液を減圧下（２０ｍｍＨｇ　；　：２．７ｋＰａ）で
４０°Ｃにおいて濃縮乾固しな。残渣を蒸留すると、（
フェニルチオ）酢酸エチル（３５２ｇ）が得られ、それ
の沸点は０．７５ｍｍＨｇ（０，１ｋＰａ）において１
２５°Ｃであった。
実施例３ １Ｎ塩酸水溶液（７０ｃｃ）を２分間にわたり、還流下
に保たれているエチル２−ジメチルアミノ−４−（１−
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチリ
デン）−２−ブタノエート（２１ｇ）のエタノール（１
５０ｃｃ）中溶液に加えた。混合物を直ちに２０〜３０
°Ｃ付近の温度に冷却し、そして反応エタノールを減圧
下（２０ｍｍＨｇ　；　２゜７ｋＰａ）で４０°Ｃにお
いて蒸留除去した。得られた懸濁液を水（５０ｃｃ）で
希釈し、そして酢酸エチル（２８５０ｃｃ）で抽出した
。水（５０ｃｃ）で洗浄しそして乾燥した後に、有機相
を減圧下（２ＱｍｍＨｇ　；　２．７ｋＰａ）で４０°
Ｃにおいて濃縮乾固した。得られた固体を沸騰している
イソプロピルエーテル／酢酸エチル混合物（９０：１０
容量）中で再結晶化させた後に、エチル２−ヒドロキシ
−４−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−
２−ナフチリデン）−２−ブタノエート（１１，２ｇ）
、融点１１７℃、が得られた。
エチル２−ジメチルアミノ−４−（ｌ−オキソ−１，２
，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチリデン）−２−ブ
タノエートは下記の方法で得られた：α−テトラロン（
５１ｇ）を４５分子５にわたり１５℃付近の温度におい
て、エタノール（５００ｃｃ）中のＮ−（３−ジメチル
アミノ−３−エトキシー力ルポニルプロペニリデン）−
Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラフルオロボレート（
ｌｏｎｇ）とナトリウムエチレートの２Ｍエタノール溶
液（２１０ｃｃ）の混合物に滴々添加した。混合物を２
０°Ｃ付近の温度において１時間４５分保ち、そして次
に４時間４５分にわたり７０°０に加熱した。
反応エタノールを蒸発乾固し、そして得られた油をエチ
ルエーテル（４Ｘ３００ｃｃ）と混和した。
エーテル抽出物を減圧下（２０ｍｍＨｇ；２．７ｋＰａ
）で濃縮乾固した。得られた固体をイソプロピルエーテ
ルおよび酢酸エチルの沸騰している（９Ｑ：　１０容量
）混合物中で再結晶化させた後に、エチル２−ジメチル
アミノ−４−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２−ナフチリデン）−２−ブタンエート（１７，
５ｇ）、融点８４°Ｃ１が得られた。
実施例４ １Ｎ塩酸水溶液（５３ｃｃ）を１０分間にわｔ；す、還
流を保ちながら、エチル６−フェニル−６−オキソ−５
−メチルチオ−２−ジメチルアミノ−２゜４−へキサジ
ェノエート（１３ｇ）のエタノール（１００ｃｃ）中溶
液に加えた。混合物を直ちに冷却し、そして反応エタノ
ールを減圧下（２０ｍｍＨｇ　；　２．７ｋＰａ）で４
０℃において濃縮した。得られた懸濁液を蒸留水（１０
０ｃｃ）で希釈し、そしてジエチルエーテル（３Ｘ１０
０ｃｃ）で抽出した。水で洗浄した後に、有機抽出物を
減圧下（２０ｍｍＨｇ；２．７ｋＰａ）で４０°Ｃにお
いて濃縮乾固した。得られた固体を沸騰しているイソプ
ロピルエーテル（４５ｃｃ）中で再結晶化させた後に、
エチル６−７エニルー６−オキソー５−メチルチオ−２
−ヒドロキシ−２，４−へキサジェノエート（１０，２
ｇ）、融点８６℃、が得られた。
エチル６−フェニル−６−オキソ−５−メチルチオ−２
−ジメチルアミノ−２，４−へキサジェノエートは下記
の方法で得られた： ナトリウムエチレートの２Ｍエタノール溶液（５４ｃｃ
）を３０分間にわたり、２５°Ｃ付近の温度に保たれて
いるＮ−（３−ジメチルアミノ−３−エトキシ力ルポニ
ルブロペニリデン）−Ｎ−メチルメタンアミニウムテト
ラ７ルオロポレート６ｇ）およびα−メチルチオアセト
フェノン（３０ｇ）のエタノール（ｌｏｏｃｃ）中溶液
に嫡々添加した。混合物を２５℃付近の温度に２時間１
０分保ち、そして反応エタノールを減圧下（２０ｍｍＨ
ｇ　；　２．７ｋＰａ）での４０℃における蒸留により
除去した。残渣を沸騰しているイソプロピルエーテル（
１００ｃｃ）中で再結晶化させた後に、エチル６−フェ
ニル−６−オキソ−５−メチルチオ−２−ジメチルアミ
ン−２．４−ヘキサジエノエート（１９．２ｇ）、融点
７８℃、が得られた。
α−メチルチオアセトフェノンは下記の方法で得られた
： ナトリウムメタンチオレート（７　０　ｇ）を少量ずつ
１時間３０分にわたり２０°Ｃ付近の温度において、α
−ブロモアセトフェノン（１９９ｇ）（７）エタノール
（５００ｃｃ）中溶液に加えた。混合物を２０６Ｃ付近
の温度に２時間３０分保った。懸濁されている固体を濾
過により除去し、そして反応エタノールを減圧下（２０
ｍｍＨｇ　；　２．７ｋＰａ）での４０°Ｃにおける蒸
留乾固により除去した。油状残渣をジエチルエーテル（
４００ｃｃ）に加え、有機相を水（４Ｘ２００ｃｃ）で
洗浄し、乾燥し、そして減圧下（２０ｍｍＨｇ　；　２
．７ｋＰａ）で４０°Ｃにおいて濃縮乾固した。蒸留後
に、α−メチルチオアセトフェノン（９　８　ｇ）が得
られ、それは０。
２ｍｍＨｇ（０．０２７ｋＰａ）の圧力下で１００−１
０２°Ｃにおいて蒸留された。
実施例５ ＩＮ塩酸水溶液（８７ｃｃ）を３分間にわたり、還流下
に保たれているエチル２−ジメチルアミノ＝５−シアノ
−５−フェニル−２，４−ペンタジエノエート（２１，
３ｇ）のエタノール（２７ｃｃ）中溶液に加えた。混合
物を約１０’ｏの温度に冷却し、得られた沈澱を濾別し
、エタノール（１５ＣＣ）で洗浄し、そして乾燥した。
エチル２−ヒドロキシ−５−シアノ−５−フェニル−２
，４−ペンタジエノエート（１，２，１ｇ）、融点１８
９°Ｃ１がそれにより得られた。
エチル２−ジメチルアミノ−５−シアノ−５−フェ＝ル
ー２．４−ペンタジエノエートは下記の方法で得られた
： 工程はジエチル２−ジメチルアミノ−５−フエ＝ルチ；
１ｒ−２，４−へキサジエンジオエートの製造に関する
実施例２と同じであったが、Ｎ−（３−ジメチルアミノ
−３−二トキシカルボニルプロペニリデン）−Ｎ−メチ
ルメタンアミニウムテトラフルオロポレート（５７，２
ｇ）、ナトリウムメチレートの２Ｍエタノール溶液（１
０５ｃｃ）およびベンジルシアニド（２３，４ｇ）を出
発物質とした。エチル２−ジメチルアミノ−５−シアノ
−５−フェニル−２，４−ペンタジエノエート（３６゜
１ｇ）、融点６７°Ｃ１が得られた。
実施例６ ＩＮ塩酸水溶液（３４ｃｃ）を、１５分間にわたり５０
°Ｃに加熱された６−エチル１−メチル３−（ジメチル
アミノ−メチレン）−２−オキソ−５−フェニルチオ−
４−ヘキセンジオエート（６，３ｇ）のエタノール（７
０ｃｃ）中の撹拌されている溶液に加えた。撹拌を２０
°Ｃ付近の温度において２時間続けた。溶液を減圧下（
２０ｍｍＨｇ　；　２．７ｋＰａ）で４０℃において濃
縮乾固した。残渣を水で洗浄し、そして次にジクロロメ
タン（１００ｃｃ）を加えた。有機相を無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下（２０ｍｍＨ
ｇ　；　２゜７ｋＰａ）で４０℃において濃縮乾固した
。得られた油を沸騰しているイソプロピルエーテル（６
０ｃｃ）中で再結晶化させた。６−エチルｌ−メチル２
−ヒドロキシ−５−フェニルチオ−２，４−へキサジエ
ンジオエート（２，７ｇ）、融点１１２℃、がそれによ
り得られた。
６−エチル１−メチル３−（ジメチルアミノメチレン）
−２−オキソ−５−フェニルチオ−４＝ヘキセンジオエ
ートは下記の方法で得られた：実施例２に従い得られた
２−ヒドロキシ−５−７エニルチオー５−エトキシカル
ボニル−２，４−ペンタジェノン酸（８ｇ）、Ｎ、Ｎ−
ジメチルホルムアミドジメチルアセクール（７，２ｃｃ
）およびジクロロメタン（８０ｃｃ）を２０°Ｃ付近の
温度において２時間撹拌した。溶液を減圧下（２０ｍｍ
Ｈｇ；２．７ｋＰａ）で４０°Ｃにおいて濃縮乾固した
。残渣が得られ、それをシクロヘキサンおよび酢酸エチ
ルの（９０：１０容量）混合物中に溶解させた。溶液を
直径が５ｃｍのカラム中に含まれているシリカ（５００
ｇ）上に注いだ。シクロヘキサンおよび酢酸エチルの（
９０：１０容量）混合物を用いて溶離し、そして対応す
る溶離液を減圧下（２０ｍｍＨｇ　；　２．７ｋＰａ）
で４０°Ｃにおいて濃縮乾固した。６−エチル１−メチ
ル３−（ジメチルアミノメチレン）−２−オキソ−５−
７エニルチオー４−ヘキセンジオエート（，５，６ｇ）
、融点１１８℃、がそれにより得られた。
実施例７ 工程は実施例３の如くであったが、エチル２−ジメチル
アミノ−４−（６−メドキシー１−オキソ−１，２，３
，４−テトラヒドロ−２−ナフチリデン）−２−ブテノ
エート（４，２ｇ）、ＩＮ塩酸水溶液（１９，１ｃ　ｃ
）およびエタノール（１９ｃｃ）を出発物質とした。混
合物を５分間加熱沸騰させ、そして次に２０°Ｃ付近の
温度に冷却した。沸騰しているエタノール（１２０ｃｃ
）中での再結晶化により精製した後に、エチル２−ヒド
ロキシ−４−（６−メドキシー１−オキソ−１，２，３
，４−テトラヒドロ−２−ナフチリデン）−２−ブテノ
エート（３，４ｇ）、融点１７５°Ｃ１が得られた。
エチル２−ジメチルアミノ−４−（６−メドキシー１−
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチリ
デン）−２−ブテノエートは下記の方法で製造できた： 工程はエチル２−ジメチルアミノ−４−（１−オキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチリデン）−
２−ブテノエートの製造に関する実施例３と同じであっ
たが、エタノール（７２ｃｃ）中でＮ−（３−ジメチル
アミノ−３−エトキシー力ルポニルプロペニリデン）−
Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラフルオロポレート（
１４，３ｇ）、ナトリウムエチレートの２Ｍエタノール
溶液（３０ｃｃ）および６−メトキシ−ｌ−オキソ−１
，２゜３．４−テトラヒドロナフタレン（８，８ｇ）を
出発物質とした。シリカカラム上でシクロヘキサンおよ
び酢酸エチルの（５０：５０容量）混合物を溶離剤とし
て用いるクロマトグラフィーにより精製した後に、エチ
ル２−ジメチルアミノ−４−（６−メドキシー１−オキ
ソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチリデン
）−２−ブテノエート７゜２ｇ）、融点１２３°Ｃ１が
得られた。
実施例８ 工程は実施例３の如くであったが、エチル２−ジメチル
アミノ−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１−イ
ンデニリデン）−２−ブテノエート（３，８ｇ）、ＩＮ
塩酸水溶液（２０ｃｃ）および工’ｌ／−ル（２０ｃｃ
）を出発物質とした。混合物を６０℃付近の温度におい
て１０分間加熱し、そして次に約２０°Ｃの温度に冷却
した。シリカカラム上でシクロヘキサンおよび酢酸エチ
ルの（７０：３０容量）混合物を溶離剤として用いるク
ロマトグラフィーにかけそしてシクロヘキサンおよびエ
タノールの沸騰している（９０：１０容量）混合物（５
２ｃｃ）中で再結晶化させることにより精製した後に、
エチル２−ヒドロキシ−４−（２−オキソ−２，３−ジ
ヒドロ−１−インデニリデン）−２−ブテノエート（１
，５ｇ）、融点１３７℃、が得られた。
エチル２−ジメチルアミノ−４−（２−オキソ−２，３
−ジヒドロ−１−インデニリデン）−２−ブテノエート
は下記の方法で製造できた：工程はエチル２−ジメチル
アミノ−４−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２−す７チリデン）−２−ブテノエートの製造に
関する実施例３と同じであったが、テトラヒドロフラン
（１００ｃ　ｃ）中で０°Ｃ付近の温度においてＮ−（
３−ジメチルアミノ−３−エトキシ力ルポニルプロペニ
リデン）−Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラフルオロ
ポレート（１４，３ｇ）、ブチルリチウムのヘキサ７９
１．６Ｍ溶液（３１，２ｃｃ）および２−インダノン（
６，６ｇ）を出発物質とした。シリカカラム上でシクロ
ヘキサンおよび酢酸エチルの（５０：５０容量）混合物
を溶離剤として用いるクロマトグラフィーにかけそして
沸騰しているイソプロピルエーテル（７０ｃｃ）中で再
結晶化させることにより精製した後に、エチル２−ジメ
チルアミノ−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１
＝インデニリデン）−２−ブテノエート（４，９ｇ）、
融点９３−９５°Ｃ１が得られた。
実施例９ 工程は実施例３の如くであったが、エチル２−シメチル
アミノー４−（ｌ−オキソ−３−チア−１，２，３，４
−テトラヒドロ−２−ナフチリデン）−２−ブテノエー
ト（１６’、８ｇ）、ＩＮ塩酸水溶液（１２０ｃｃ）お
よびエタノール（１２０ｃｃ）を出発物質とした。混合
物を２０°Ｃ付近の温度において１５時間撹拌した。シ
リカカラム上でジクロロメタンを溶離剤として用いるク
ロマトグラフィーにかけそして沸騰しているイソプロパ
ツール（４０ｃｃ）中で再結晶化させることにより精製
した後に、エチル２−ヒドロキシ−４−（ｌ−オキソ−
３−チア−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチ
リデン）−２−ブテノエート（１，５ｇ）、融点１５２
°Ｃ１が得られた。
エチル２−ジメチルアミノ−４−（１−オキソ−３−チ
ア−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチリデン
）−２−ブテノエートは下記の方法で製造できた： 工程はエチル２−ジメチルアミノ−４−（１−オキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチリデン）−
２−ブテノエートの製造に関する実施例３と同じであっ
たが、エタノール（１６０ｃｃ）中でＮ−（３−ジメチ
ルアミノ−３−エトキシ力ルポニルプロペニリデン）−
Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラフルオロポレート（
１５，２ｇ）、ナ７タレンエチレートの２Ｍエタノール
溶液（３５ｃｃ）およびｌ−オキソ−３−チア−１，２
，３゜４−テトラヒドロナフタレン（８，７ｇ）を出発
物質とした。エチル２−ジメチルアミノ−４−（ｌ−オ
キソ−３−チア−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−
ナフチリデン）−２−ブテノエート（１３ｇ）が得られ
、それを粗製状態で次の合成で使用した。
■−オキソー３−チアー１．２，３．４−テトラヒドロ
ナフタレンは下記の方法で製造できた二ニトロベンゼン
（９７５ｃｃ）およびポリ燐酸（２９２，５ｇ）を７０
°Ｃ付近の温度に加熱しｔ；。（ベンジルチオ）酢酸（
９７，５ｇ）を反応媒体に加えた。
混合物を約７０℃において２６時間撹拌しながら放置し
、そして次に約２０°Ｃに冷却した。飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液（４，０００，ｃ　ｃ）およびジクロロメ
タン（４、Ｏ’ＯＯｃ　ｃ）を溶液に加えた。
沈澱が生じた後に、有機相を分離し、そして水相をジク
ロロメタン（２ｘ２００ｃｃ）で抽出した。
有機相を一緒にし、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、
濾過し、そして減圧下（２０ｍｍＨｇ；２゜７ｋＰａ）
で４０℃において蒸発させた。残渣をシクロヘキサンお
よび酢酸エチルの（８５：１５容量）混合物中に溶解さ
せ、そして溶液を直径が９ｃｍのカラム中に含まれてい
るシリカ（２ｋｇ）上に注いだ。シクロヘキサンおよび
酢酸エチルの（８５：１５容量）混合物を用いて溶離し
、対応する溶離液を減圧下（２０ｍｍＨｇ　；　２．７
ｋＰａ）で４０℃において濃縮乾固した。■−オキソー
３−チアー１．２．３．４−テトラヒドロナフタレン（
ｌＯｇ）がそれにより得られ、そしてそれを粗製状態で
次の合成で使用した。
（ベンジルチオ）酢酸は下記の方法で製造できた：約５
°Ｃの温度に冷却されたＩＮ水酸化ナトリウム水溶液（
５００ｃｃ）を１時間にわたりブロモ酢酸（７０ｇ）に
加えた。得られた混合物をフェニルメタンチオール（５
０ｇ）およびＩＮ水酸化ナフタレン水溶液（５００ｃｃ
）のテトラヒドロフラン（５００ｃｃ）中溶液に加え、
そして次に約１００°Ｃに９０分間加熱した。混合物を
５℃付近の温度に冷却した。１２Ｎ塩酸水溶液（１００
ｃｃ）および次にジクロロメタン（３，０００ｃ　ｃ）
を３０分間にわたり加えた。沈澱が生じた後に、有機相
を分離し、モして水相をジクロロメタン（２Ｘ　２００
ｃｃ）で抽出した。有機相を一緒にし、無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下（２０ｍｍＨ
ｇ　；　２．７ｋＰａ）で４０°Ｃにおいて蒸発乾固し
た。残渣を沸騰しているシクロヘキサン（５０ｃｃ）中
で再結晶化させた。（ベンジルチオ）酢酸（４０，５ｇ
）、融点５８−６０°Ｃ１が得られた。
実施例ＩＯ 工程は実施例２の如くであったが、■−エチル６−メチ
ル２−ジメチルアミノ−５−７エニルチオー２．４−へ
キサジエンジオエート（６ｇ）および１２Ｎ塩酸水溶液
（３０ｃｃ）を出発物質とした。
混合物を１分間加熱沸騰させ、そして次に約２０°Ｃの
温度に冷却した。沸騰しているシクロヘキサン（５０ｃ
ｃ）中での再結晶化による精製後に、１−エチル６−メ
チル２−ヒドロキシ−５−７エニルチオー２，４−へキ
サジエンジオエート（４，３ｇ）、融点８５°Ｃ１が得
られた。
ｌ−エチル６−メチル２−ジメチルアミノ−５−フェニ
ルチオ−２，４−へキサジエンジオエートは下記の方法
で製造できた： 工程はジエチル２−ジメチルアミノ−５−フェニルチオ
−２，４−へキサジエンジオエートの製造に関する実施
例２と同じであったが、テトラヒドロフラン（５０ｃｃ
）中で０℃付近の温度においてＮ−（３−ジメチルアミ
ノ−３−エトキシ力ルポニルプロペニリデン）−Ｎ−メ
チルメタンアミニウムテトラフルオロボレート（８，６
ｇ）、ブチルリチウムのヘキサ２９１．６Ｍ溶液（１８
，７ｃｃ）および（フェニルチオ）酢酸メチル（５，５
ｇ）を出発物質とした。シリカカラム上でのジクロロメ
タンを溶離剤として用いるクロマトグラフィーおよび沸
騰しているシクロヘキサン（９０ｃｃ）中での再結晶化
による精製後に、ｌ−エチル６−メチル２−ジメチルア
ミノ−５−フェニルチオ−２゜４−へキサジエンジオエ
ート（６，８ｇ）、融点７５°Ｃ１が得られた。
（フェニルチオ）酢酸メチルは下記の方法で製造できた
： フェニルチオ酢酸（１６ｇ）および３６Ｎ硫酸水溶液（
０−２６ｃｃ）をメタノール（８０ｃｃ）中で２４時間
沸騰させた。約２０℃に冷却した後に、炭酸カリウム（
ｌ　ｇ）を反応媒体に加えた。有機相を無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下（２０ｍｍＨｇ
　；　２．７ｋＰａ）で５０°Ｃにおいて濃縮乾固した
。油をシクロヘキサンおよび酢酸エチルの（５０：５０
容量）混合物（２０ｃｃ）中に溶解させ、そして溶液を
直径が７ｃｍのカラム中に含まれているシリカ（７００
ｇ）上に注いだ。シクロヘキサンおよび酢酸エチルの（
５０：５０容量）混合物を用いて溶離し、対応する溶離
液を減圧下（２０ｍｍＨｇ　；　２．７．ｋＰａ）で４
０℃において濃縮乾固した。（フェニルチオ）酢酸メチ
ル（１１ｇ）がそれにより得られ、そしてそれを粗製状
態で次の合成で使用した。
実施例１１ 工程は実施例４の如くであったが、エタノール（３００
ｃｃ）中でエチル６−（４−クロロフェニル）−２−ジ
メチルアミノ−５−メチルチオ−６−オキソ−２，４−
へキサジェノエート（７，８ｇ）およびＩＮ塩酸水溶液
（３０ｃｃ）を出発物質とした。混合物を５分間加熱沸
騰させ、そして次に２０°Ｃ付近の温度に冷却した。沸
騰しているシクロヘキサン（７０ｃｃ）中での再結晶化
による精製後に、エチル６−（４−クロロフェニル）−
２−ヒｈロキシー５−メチルチオ−６−オキソ−２，４
−へキサジェノエート（５，６ｇ）、融点８８°ｃ１が
得られた。
エチル６−（４１０ロフエニル）−２−ジ）チルアミノ
−５−メチルチオ−６−オキソ−２，４−へキサジェノ
エートは下記の方法で製造できた：工程はエチル６−フ
ェニル−６−オキソ−５−メチルチオ−２−ジメチルア
ミノ−２，４−へキサジェノエートの製゛造に関する実
施例４と同じであったが、エタノール（８６ｃｃ）中で
Ｎ−（３−ジメチルアミノ−３−エトキシ力ルポニルプ
ロペニリデン）−Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラフ
ルオロボレート（１１，３ｇ）、ナトリウムエチレート
の２Ｍエタノール溶液（１９，７ｃ　ｃ）およびα−メ
チルチオ−４−クロロアセトフェノン（７，９ｇ）を出
発物質とした。沸騰しているシクロヘキサン（１３０ｃ
ｃ）中での再結晶化による精製後に、エチル６−（４−
クロロフェニル）　−２−’；メチルアミノー５−メチ
ルチオ−６−オキ″）−２゜４−へキサジェノエート（
７，８ｇ）、融点９３°Ｃ１が得られた。
α−メチルチオ−４−クロロアセトフェノンは下記の方
法で製造できた： ナトリウムメタンチオレート（３，５ｇ）を１５分間に
わたり２０℃付近の温度において、α−ブロモ−４−ク
ロロアセトフェノン（１１，７ｇ）のメタノール（１０
０ｃｃ）中の撹拌されている溶液に加え、そして混合物
を同じ温度において２時間撹拌した。反応混合物を減圧
下（２０ｍｍＨｇ；２．７ｋＰａ）で５０°Ｃにおいて
蒸発乾固した。得られた残渣をジクロロメタン（５０ｃ
ｃ）中に溶解させ、有機相を無水硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濾過し、そして減圧下（２０ｍｍＨｇ　；　２
．７　ｋｐａ）で４０℃において濃縮乾固した。α−メ
チルチオ−４−クロロアセトフェノン（９，９ｇ）がそ
れにより得られ、そしてそれを粗製状態で次の合成で使
用した。
実施例１２ 工程は実施例４の如くであったが、エタノール（１８，
５ｃｃ）中でエチル２−ジメチルアミノ−６−（４−メ
チルフェニル）−５−メチルチオ−〇−オキソー２．４
−へキサジェノエート（４，１ｇ）およびＩＮ塩酸水溶
液（１８，５ｃ　ｃ）を出発物質とした。混合物を５分
間加熱沸騰させ、そして次に２０℃付近の温度に冷却し
た。沸騰しているシクロヘキサン（３５ｃｃ）中での再
結晶化による精製後に、エチル２−ヒドロキシ−６−（
４−メチルフェニル）−５−メチルチオ−６−オキソ−
２゜４−へキサジェノエート（２，９ｇ）、融点７８°
Ｃ１が得られた。
エチル２−ジメチルアミノ−６−（４−メチルフェニル
）−５−メチルチオ−６−オキソ−２，４−へキサジェ
ノエートは下記の方法で製造できた：工程はエチル６−
７エニルー６−オキソ−５−メチルチオ−２−ジメチル
アミノ−２，４−へキサジェノエートの製造に関する実
施例４と同じであるが、エタノール（１６３ｃｃ）中で
Ｎ−（３−ジメチルアミノ−３−エトキシ力ルポニルグ
ロペニリデン）−Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラフ
ルオロポレート（２３，４ｇ）、ナトリウムエチレート
の２Ｍエタノール溶液（４０，８ｃ　ｃ）およびｄ−メ
チルチオ−４−メチルアセトフェノン（１４，７ｇ）を
出発物質とした。シリカカラム上でシクロヘキサンおよ
び酢酸エチルの（５０：５０容量）混合物を溶離剤とし
て用いて精製しそして沸騰しているシクロヘキサン（６
５ｃｃ）中で再結晶化させた後に、エチル２−ジメチル
アミノ−６−（４−メチルフェニル）−５−メチルチオ
−６−オキソ−２，４−へキサジェノエート（５，９ｇ
）、融点９８°Ｃ１が得られた。
ａ−メチルチオ−４−メチルアセトフェノンは下記の方
法で製造できた： 工程はα−メチルチオアセトフェノンの製造に関する実
施例４と同じであるが、ナトリウムメタンチオレート（
６，８ｇ）を３０分間にわたり２０℃付近の温度におい
て、α−ブロモ−４−）チルアセトフェノン（２０，８
ｇ）のメタノール（１９５ＣＣ）中の撹拌されている溶
液に加え、そして混合物を同じ温度において２時間撹拌
しながら放置しｔこ。α−メチルチオ−４−メチルアセ
トフェノン（１６，５ｇ）がそれにより得られ、そして
それを粗製状態で次の合成で使用゛した。
実施例１３ 工程は実施例４の如くであったが、エタノール（２６，
２ｃｃ）中でエチル２−ジメチルアミノ−６−（４−メ
トキシフェニル）−５−メチルチオ−６−オキソ−２，
４−ヘキサジエノエート（６，１ｇ）およびＩＮ塩酸水
溶液（２６，２ｃｃ）を出発物質とした。混合物を５分
間加熱沸騰させ、そして次に２０℃付近の温度に冷却し
た。沸騰しているイングロビルエーテル（３５ｃｃ）中
での再結晶化による精製後に、エチル２−ヒドロキシ−
６−（４−メトキシフェニル）−５−メチルチオ−６−
オキソ−２，４−へキサジェノニー、ｔ−（２，７ｇ）
、融点８８℃、が得られた。
エチル２−ジメチルアミノ−６−（４−メトキシフェニ
ル）−５−メチルチオ−６−オキソ−２゜４−へキサジ
ェノエートは下記の方法で製造できた： 工程はエチル６−フェニル−６−オキソ−５−メチルチ
オ−２−ジメチルアミノ−２，４−へキサジェノエート
の製造に関する実施例４と同じであるが、エタノール（
９７ｃｃ）中でＮ−（３−ジメチルアミノ−３−エトキ
シ力ルポニルグロペニリデン）−Ｎ−メチルメタンアミ
ニウムテトラフルオロポレート（１３，９ｇ）、ナトリ
ウムエチレートの２Ｍエタノール溶液（２４，２ＣＣ”
！およびα−メチルチオ−４−メトキシアセトフェノン
（９，５ｇ）を出発物質とした。シリカカラム上でシク
ロヘキサンおよび酢酸エチルの（５０：５０容量）混合
物を溶離剤として用いて精製した後に、エチル２−ジメ
チルアミノ−６−（４−メトキシフェニル）−５−メチ
ルチオ−６−オキソ−２，４−へキサジェノエート（６
，１ｇ）がそれにより得られ、そしてそれを粗製状態で
次の合成で使用した。
σ−メチルチオー４−メトキシアセトフェノンは下記の
方法で製造できた： 工程はα−メチルチオアセトフェノンの製造に関する実
施例４と同じであったが、σ−ブロモー４−メトキシア
セトフェノン（１１，５ｇ）のメタノール（ｌｏｏｃｃ
）中の撹拌されている溶液を出発物質とし、ナトリウム
メタンチオレート（３，５ｇ）を１５分間にわたり２０
°Ｃ付近の温度において加え、そして混合物をこの温度
において１２時間にわたり撹拌しながら放置した。σ−
メチルチオ、−４−メトキシアセトフェノン（９，５ｇ
）がそれにより得られ、そしてそれを粗製状態で次の合
成で使用した。
実施例１４ 工程は実施例４の如くであったが、エタノール（１３９
ｃｃ）中でエチル２−ジメチルアミノ−５−メチルチオ
−６−オキソ−６−（４−ビペリジノフェニル）−２，
４−へキサジェノエート（２３゜５ｇ）およびＩＮｍ酸
水溶液（１３９ｃｃ）を出発物質とした。混合物を２０
°Ｃ付近の温度において１６時間撹拌した。シリカカラ
ム上で溶離剤としてジクロロメタンを使用するクロマト
グラフィーそしてシクロヘキサンおよび酢酸エチルの（
５０：５０容量）混合物（２０ｃｃ）を用いる第２のシ
リカカラム上で第２のクロマトグラフィーにより精製し
た後に、対応する溶離液を減圧下（２０ｍｍＨｇ　；　
２．７ｋＰａ）で４０℃において濃縮乾固した。残渣を
沸騰しているイングロビルエーテル（１００ｃｃ）中で
再結晶化させた。エチル２−ヒドロキシ−５−メチルチ
オ−６−オキソ−６−（４−ピペリジノフェニル）−２
，４−へキサジェノニー　ト（３ｇ）、融点６５°Ｃ１
がそれにより得られた。
エチル２−ジメチルアミノ−５−メチルチオ−６−オキ
ソ−６−（４−ピペリジノフェニル）−２゜４−へキサ
ジェノエートは下記の方法で製造できｔこ　： 工程はエチル６−フェニル−６−オキソ−５−メチルチ
オ−２−ジメチルアミノ−２，４−ヘキサジエノエート
の製造に関する実施例４と同じであったが、エタノール
（３００ｃｃ）中でＮ−（３−ジメチルアミノ−３−エ
トキシ力ルポニルプロペニリデン）−Ｎ−メチルメタン
アミニウムテトラフルオロポレート（３４，４ｇ）、ナ
トリウムエチレートの２Ｍエタノール溶液（６０ｃｃ）
およびσ−メチルチオー４−ピペリジノアセトフェノン
（３０ｇ）を出発物質とした。シリカカラム上でシクロ
ヘキサンおよび酢酸エチルの（５０：５０容量）混合物
を溶離剤として用いて精製しそして沸騰しているインプ
ロパツール（１５０ｃ　ｃ　）中テ再結晶化させた後に
、エチル２−ジメチルアミノ−５−メチルチオ−６−オ
キソ−６−（４−ピペリジノフェニル）−２，４−ヘキ
サジエノエート（２７ｇ）、融点１１３°Ｃ１が得られ
た。
α−メチルチオ−４−ピペリジノアセトフェノンは下記
の方法で製造できた： 工程はσ−メチルチオアセトフェノンの製造に関する実
施例４と同じであるが、ナトリウムメタンチオレート（
２０，１ｇ）を９０分間にわたり２０℃付近の温度にお
いて、α−クロロ−４−ピペリジノアセトフェノン（６
７ｇ）のメタノール（６７０ｃｃ）中の撹拌されている
溶液に加え、そして同じ温度において撹拌を３時間続け
た。ヘキサンおよびシクロヘキサンの沸騰している（９
０：１０容量）混合物（１，４００ｃｃ）中での再結晶
化による精製後に、α−メチルチオ−４−ピペリジノア
セトフェノン（５５ｇ）、融点６６℃、が得られ　ｌこ
。
α−クロロ−４−ピペリジノアセトフェノンは下記の方
法で製造できた： １５％強度水溶液状の塩化チタンＩＩＩ（６２０ｃｃ）
を、σ、σ′−ジブロモー４−ピペリジノアセトフェノ
ン（１２４ｇ）の１２Ｎ塩酸水溶液（９９０ｃｃ）中の
撹拌されている溶液に加えた。溶液を２時間３０分加熱
沸騰させ、そして次に２０°Ｃ付近の温度に冷却した。
反応混合物を１ＯＮ水酸化ナトリウム水溶液（９００ｃ
ｃ）でｐＨ１１までアルカリ性とし、次にジクロロメタ
ン（７５０ｃＣ）に加え、そして濾過した。沈澱が生じ
た後に、有機相を分離し、水（２Ｘ２００ｃｃ）で洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下
（２０ｍｍＨｇ　；　２．７ｋＰａ）で４０°Ｃにおい
て蒸発乾固した。残渣を沸騰しているインプロパツール
（４００ｃｃ）中で再結晶化させた。α−クロロ−４−
ピペリジノアセトフェノン（６７ｇ）、融点１２５°Ｃ
１が得られた。
α、σ′−ジブロモー４−ピペリジノアセトフェノンは
下記の方法で製造できた： 臭素（５０ｃｃ）および臭化水素酸（７５ｃｃ）の混合
物を４０分間にわたり２０℃付近の温度において、４−
ピペリジノアセトフェノン（９９，５ｇ）の８．６Ｎ臭
化水素酸水溶液（２００ｃｃ）中の撹拌されている溶液
に加え、温度を約２０℃に保った。撹拌を同じ温度で２
時間続けた。反応混合物を濾過し、そしてケーキを水（
３００ｃｃ）で洗浄した。固体を粉砕し、そしてジクロ
ロメタン（８００ｃｃ）を加えた。沈澱が生じた後に、
有機相を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾
過し、そして減圧下（２０ｍｍＨｇ　；　２．７　ｋＰ
ａ）で４０°Ｃにおいて蒸発乾固した。残渣を沸騰して
いるエタノール（２，１６０ｃｃ）中で再結晶化させた
。α　、／−ジブロモ−４−ピペリジノアセトフェノン
（１２４ｇ）、融点１３４°Ｃ１が得られた。
実施例１５ 工程は実施例５と同じであったが、エタノール中でエチ
ル５−シアノ−２−ジメチルアミノ−５−７エニルチオ
ー２．４−ペンタジエノエート（１２，５ｇ）および４
Ｎ塩酸溶液（５１，７ｃｃ）を出発物質とした。混合物
を３分間加熱沸騰させ、そして次に２０°Ｃ付近の温度
に冷却した。沸騰しているイソプロピルエーテル（５５
ｃｃ）中での再結晶化による精製後に、エチル５−シア
ノ−２〜ヒドロキシ−５−７二二ルチオー２．４−ペン
タジエノエート（３，２ｇ）、融点１１２℃、が得られ
ｔこ　。
エチル５−シアノ−２−ジメチルアミノ−５−７エニル
チオー２．４−ペンタジエノエートは下記の方法で製造
できた： 工程は実施例２と同じであったが、エタノール（７００
ｃｃ）中でＮ−（３−ジメチルアミノ−３−エトキシカ
ルボニルプロペニリデン）−Ｎ〜メチルメタンアミニウ
ムテトラフルオロボレート（９７ｇ）、ナトリウムエチ
レートの２Ｍエタノール溶液（１７０ｃ　ｃ　）および
フェニルチオアセトニトリル（５０，５ｇ）を出発物質
とした。沸騰しているイソプロピルエーテル（２５０ｃ
ｃ）中での再結晶化による精製後に、エチル５−シアノ
−２−ジメチルアミノ−５−フェニルチオ−２，４−ペ
ンタジエノエート（２１，４ｇ）、融点８８°ｃ１カ得
られた。
フェニルチオアセトニトリルは下記の方法で製造できた
： クロロアセトニトリル（ｌ　１．４　ｃ　ｃ）ヲ５°ｃ
付近の温度において４５分間にわたり、チオフェノール
（２０ｇ）およびナトリウムエチレート２Ｍエタノール
溶液（９０ｃｃ）からなる撹拌されている溶液に加えた
。撹拌を２０’Ｃ付近の温度において５時間続けた。反
応混合物を濾過し、そして濾液を減圧下（２０ｍｍＨｇ
　；　２−７ｋＰａ）で５０℃において蒸発乾固した。
残渣をシクロヘキサンおよび酢酸エチルの（７０：３０
容量）混合物中に溶解させ、そして溶液を直径が６．５
ｃｍのカラム中に含まれているシリカ（１，０００ｇ）
上に注いだ。シクロヘキサンおよび酢酸エチルの（７０
：３０容量）混合物を溶離剤として用いて溶離を行った
。フェニルチオアセトニトリル（１４，５ｇ）がそれに
より得られ、そしてそれを粗製状態で次の段階で使用し
た。
実施例Ｉ６ 工程は実施例２の如くであったが、エタノール（３９ｃ
ｃ）中でジエチル５−（４−クロロフェニルチオ）−２
−ジメチルアミノ−２，４−へキサジエンジオニー）（
１０ｇ）およびＩＮ塩酸水溶液（３９ｃｃ）を出発物質
とした。混合物を２分間加熱沸騰させ、そして次に２０
°Ｃ付近の温度に冷却した。沸騰しているシクロヘキサ
ン（１３５ｃｃ）中での再結晶化による精製後に、ジエ
チル５−（４−クロロフェニルチオ）−２−ヒドロキシ
−２，４−へキサジエンジオエート（６，８ｇ）、融点
８４℃、が得られた。
ジエチル５−（４−クロロフェニルチオ）−２−ジメチ
ルアミノ−２，４−へキサジエンジオエートは下記の方
法で製造できた： 工程はジエチル２−ジメチルアミノ−５−フェニルチオ
−２，４−へキサジエンジオエートの製造に関する実施
例２と同じであったが、エタノール（ｌＯＯｃｃ）中で
Ｎ−（３−ジメチルアミノ−３−エトキシカルボニルプ
ロペニリデン）−Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラフ
ルオロボレート（１４，３ｇ）、ナトリウムエチレート
の２Ｍエタ／　−ル溶液（２５ｃ　ｃ　）および（４−
クロロフェニルチオ）酢酸エチル（１１，５ｇ）を出発
物質とした。
ジエチル５−（４−クロロフェニルチオ）−２−ジメチ
ルアミノ−２，４−へキサジエンジオニー１−（１９ｇ
）がそれにより得られ、そしてそれを粗製状態で次の段
階で使用した。
（４−クロロフェニルチオ）酢酸エチルは下記の方法で
製造できた： 工程は（フェニルチオ）酢酸エチルの製造に関する実施
例２と同じであったが、ブロモ酢酸エチル（１６，７ｇ
）、ナトリウムエチレートの２Ｍエタノール溶液（５０
ｃｃ）および４−クロロチオフェノール（１４，５ｇ）
を出発物質とした。（４−クロロフェニルチオ）酢酸エ
チル（２０，７ｇ）がそれにより得られ、そしてそれを
粗製状態で次の段階で使用した。
実施例１７ 工程は実施例２の如くであったが、エタノール（３９，
５ｃ　ｃ）中でジエチル２−ジメチルアミノ−５−（４
−メトキシフェニルチオ）−２，４−へキサジエンジオ
エート（１０ｇ）およびＩＮ塩酸水溶液（３９，５ｃ　
ｃ）を出発物質とした。混合物を３分間加熱沸騰させ、
そして次に約２０°Ｃの温度に冷却した。シリカカラム
上でシクロヘキサンおよび酢酸エチルの（５０：５０容
量）混合物を溶離剤として用いるクロマトグラフィーお
よび沸騰しているシクロヘキサン（１０５ｃｃ）中での
再結晶化により精製した後に、ジエチル２−ヒドロキシ
−５−（４−メトキシフェニルチオ）−２，４−ヘキサ
ジエンジオエート（６ｇ）、融点８８°ｃ１が得られた
。
ジエチル２−ジメチルアミノ−５−（４−メトキシフェ
ニルチオ）−２，４−ヘキサジエンジオエートは下記の
方法で製造できた： 工程はジエチル２−ジメチルアミノ−５−フェニルチオ
−２，４−へキサジエンジオエートの製造に関する実施
例２と同じであったが、エタノール（１３６ｃｃ）中で
Ｎ−（３−ジメチルアミノ−３−エトキシカルボニルプ
ロペニジテン）−Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラフ
ルオロポレート（１７，２ｇ）、ナトリウムエチレート
の２Ｍエタノール溶液（３０ｃｃ）および（４−メトキ
シフェニルチオ）酢酸エチル（１３，６ｇ）を出発物質
とした。沸騰しているインクロビルエーテル（１１ＯＣ
Ｃ）中での再結晶化による精製後に、ジエチル２−ジメ
チルアミノ−５−（４−メトキシフェニルチオ）−２，
４−へキサジエンジオエート（８，４ｇ）、融点７８°
Ｃ１が得られた。
（４−メトキシフェニルチオ）酢酸エチルは下記の方法
で製造できた： 工程は（フェニルチオ）酢酸エチルの製造に関する実施
例２と同じであったが、ブロモ酢酸エチル（１１，７ｇ
）、ナトリウムエチレートの２Ｍエタノール溶液（３５
ｃｃ）および４−メトキシチオフェノール（ｌ　Ｏｇ）
を出発物質とした。（４−メトキシフェニルチオ）酢酸
エチル（１３，６ｇ）がそれにより得られ、そしてそれ
を粗製状態で次の合成で使用した。
実施例１８ 工程は実施例２の如くであったが、エタノール（４１，
３ｃｃ）中でジエチル５−ベンジルチオ−２−ジメチル
アミン−２，４−ヘキサジエンジオエート（ｌ　Ｏｇ）
およびＩＮ塩酸水溶液（４１，３ｃｃ）を出発物質とし
た。混合物を２分間加熱沸騰させ、そして次に２０℃付
近の温度に冷却した。
シリカカラム上でシクロヘキサンおよび酢酸エチルの（
５０：５０容量）混合物を溶離剤として用いるクロマト
グラフィーにより精製した後に、ジエチル５−ベンジル
チオ−２−ヒドロキシ−２，４−へキサジエンジオエー
ト（６，３ｇＸ融点＜４０００）が得られた［Ｒｆ＝０
．６；シリカゲル上の薄層クロマトグラフィー；溶離剤
ニジクロヘキサン／酢酸エチル（３０ニア０容量）］。
］ジエチル５−ベンジルチオー２−ジメチルアミノ２，
４−へキサジエンジオエートは下記の方法で製造できた
： 工程はジエチル２−ジメチルアミノ−５−７二二ルチオ
ー２．４−へキサジエンジオエートの製造に関する実施
例２と同じであったが、エタノール（ｌｌｏｃｃ）中で
Ｎ−（３−ジメチル７’、／　−３−二トキシカルポニ
ルプ口ペニリデン）−Ｎ−メチルメタンアミニウムテト
ラフルオロポレート（１５，７ｇ）、ナトリウムエチレ
ートの２Ｍエタノール溶液（２７，５ｃ　ｃ）および（
ベンジルチオ）酢酸エチル（１１，６ｇ）を出発物質と
した。ジエチル５−ベンジルチオ−２−ジメチルアミノ
−２゜４−へキサジエンジオエート（１９，２ｇ）がそ
れにより得られ、そしてそれを粗製状態で次の段階で使
用した。
（ベンジルチオ）酢酸エチルは下記の方法で製造できた
： 工程は（フェニルチオ）酢酸エチルの製造に関する実施
例２と同じであったが、ブロモ酢酸エチル（１６，７ｇ
）、ナトリウムエチレートの２Ｍエタノール溶１（５０
ｃｃ）およびベンジルメルカプタン（１１，７ｇ）を出
発物質とした。（ベンジルチオ）酢酸エチル（１９，４
ｇ）がそれにより得られ、そしてそれを粗製状態で次の
段階で使用した。
実施例１９ 工程は実施例２の如くであったが、エタノール（２４，
４ｃｃ）中でジエチル５−アリルチオ−２−ジメチルア
ミノ−２，４−へキサジエンジオエート（５，１ｇ）お
よびＩＮ塩酸水溶液（２４，４ｃｃ）を出発物質とした
。混合物を３分間加熱沸騰させ、そして次に２０℃付近
の温度に冷却した。
シリカカラム上でシクロヘキサンおよび酢酸エチルの（
７５：２５容量）混合物を溶離剤として用いるクロマト
グラフィーにより精製した後に、ジエチル５−アリルチ
オ−２−ヒドロキシ−２，４−へキサジエンジオエート
（２，３ｇ）が黄色の油状で得られた［Ｒｆ＝０．２；
シリカゲル上の薄層クロマトグラフィー；溶離剤ニジク
ロヘキサン／酢酸エチル（７５：２５容量）］。
］ジエチル５−アリルチオー２−ジメチルアミノ２，４
−へキサジエンジオエートは下記の方法で製造できた： 工程はジエチル２−ジメチルアミノル５−フニニルチオ
−２，４−へキサジエンジオエートの製造に関する実施
例２と同じであったが、エタノール（３１ｃｃ）中でＮ
−（３−ジメチルアミン−３−エトキシ力ルポニルプロ
ペニリデン）−Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラフル
オロポレート（５，５ｇ）、ナトリウムエチレートの２
Ｍエタノール溶液（９，７ｃｃ）および（アリルチオ）
酢酸エチル（３，１ｇ）を出発物質とした。ジエチル５
−アリルチオ−２−ジメチルアミノ−２，４−ヘキサジ
エンジオニートル（５，１ｇ）がそれにより得られ、そ
してそれを粗製状態で次の段階で使用した。
（アリルチオ）酢酸エチルは下記の方法で製造でき　ｔ
こ　： 工程はフェニルチオ酢酸エチルの製造に関する実施例２
と同じであったが、ブロモ酢酸エチル（１６，７ｇ）、
ナトリウムエチレートの２Ｍエタノール溶液（５０ｃｃ
）およびアリルメルカプタン（７゜７ｇ）を出発物質と
した。シリカカラム上でシクロヘキサンを溶離剤として
用いるクロマトグラフィーにより精製した後に、（アリ
ルチオ）酢酸エチル（３，１ｇ）がそれにより得られ、
そしてそれを粗製状態で次の段階で使用した。
実施例２０ 工程は実施例２の如くであったが、エタノール（４０ｃ
ｃ）中でエチル２−ジメチルアミノ−５−エトキシカル
ボニル−２，４−トリデカジェノエート（９，３ｇ）お
よびＩＮ塩酸水溶液（４０ｃｃ）を出発物質とした。混
合物を５分間加熱沸騰させ、そして次に２０°Ｃ付近の
温度に冷却した。４０−６５°石油エーテル（１００ｃ
ｃ）中での再結晶化による精製後に、エチル５−エトキ
シカルボニル−２−ヒドロキシ−２，４−１−リゾカシ
エノエート（３，９ｇ）、融点５８°Ｃ１が得られた。
エチル２−ジメチルアミノ−５−エトキシカルボニル−
２，４−）リゾカシエノエートは下記の方法で製造でき
た： ｎ−デカノン酸エチル（ｌ　Ｏｇ）を１０分間にわたり
一７８°Ｃ付近の温度において、ジイソプロピルアミン
（５，６ｃｃ）、ｎ−ブチルリチウムのヘキサ２９１．
６Ｍ溶液（３７，５ｃｃ）およびテトラヒドロ７ラン（
３０ｃｃ）からなる撹拌されている混合物に加えた。撹
拌を同じ温度において３０分間続け、Ｎ−（３−ジメチ
ルアミノ−３−エトキシ力ルポニルプロペニリデン）−
Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラフルオロボレート（
１４，３ｇ）を次に加え、そして撹拌を一７８°Ｃ付近
の温度において３時間続けた。約２０°Ｃに徐々に温め
た後に、水（５０ｃｃ）中に溶解させた塩化アンモニウ
ム（４ｇ）を反応媒体に加えた。ジクロロメタン（２０
０ｃｃ）および水（ｌｏｏｃｃ）を加え、そして沈澱が
生じた後に有機相を分離した。水相をジクロロメタン（
２Ｘ５０ｃｃ）で洗浄した。有機相を一緒にし、無水硫
酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下（２
０ｍｍＨｇ；２．７ｋＰａ）で４０℃において蒸発させ
た。残渣をシクロヘキサンおよび酢酸エチルの（６０：
４０容量）混合物（３０ｃｃ）中に溶解させた。シクロ
ヘキサンおよび酢酸エチルの（６０：４０容量）混合物
を用いて溶離し、モして溶離液を減圧下（２０ｍｍＨｇ
；２．７ｋＰａ）で４０°Ｃにおいて濃縮乾固した。エ
チル２−ジメチルアミノ−５−エトキシカルボニル−２
，４−トリデカジェノエート（９，８ｇ）がそれにより
得られ、そしてそれを粗製状態で次の合成で使用した。
ｎ−デカン酸エチルは下記の方法で製造できた：ｎ−デ
カン酸（１７，２ｇ）、３６Ｎ硫酸水溶液（３ｃｃ）お
よびエタノール（３００ｃｃ）を４時間加熱沸騰させた
。２０℃付近の温度に冷却した後に、溶液を減圧下（２
０ｍｍＨｇ；２．７ｋＰａ）で５０℃において濃縮乾固
し、そして残渣をジクロロメタン（２００ｃｃ）に加え
た。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｘｌＯ
Ｏｃｃ）で洗浄し、沈澱が生じた後に分離し、無水硫酸
マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下（２０
ｍｍＨｇ　；　２．７ｋＰａ）で４０℃において濃縮乾
固した。
ｎ−デカン酸エチル（１８ｇ）がそれにより得られ、そ
してそれを粗製状態で次の合成で使用した。
実施例２１ 工程は実施例２の如くであったが、エタノール（９０ｃ
ｃ）中でエチル５−ジメチルアミノ−２−フェニルチオ
−２，４−トリデカジェノエート（５ｇ）およびＩＮ塩
酸水溶液（１０８ｃｃ）を出発物質とした。混合物を２
分間加熱沸騰させ、そして次に２０°Ｃ付近の温度に冷
却した。シクロヘキサンおよび酢酸エチルの沸騰してい
る（５０：５０容量）混合物（１５ｃｃ）中での再結晶
化による精製後に、エチル５−ヒドロキシ−２−フェニ
ルチオ−２，４−トリデカジェノエート（１，５ｇ）、
融点１２０℃、が得られた。
エチル５−ジメチルアミノ−２−フェニルチオ−２，４
−トリデカジェノエートは下記の方法で製造できた： ナトリウムエチレートの２Ｍエタノール溶液（６４ｃｃ
）を２０°Ｃ付近の温度において１５分間にわたり、窒
素雰囲気下に保たれている（フェニルチオ）酢酸エチル
（２５，１ｇ）のエタノール（２８０ｃｃ）中の撹拌さ
れている溶液に加えた。撹拌を同じ温度において３０分
間続け、モしてＮ−（３−ジメチルアミノプロペニリデ
ン）−Ｎ−メチルメタンアミニウムクロライド（２０，
８ｇ）を次に加えた。反応媒体を２０℃付近の温度にお
いて１５分間撹拌した。混合物を減圧下（２０ｍｍＨｇ
；２．７ｋＰａ）で４０℃において濃縮乾固し、そして
次に水（２００ｃｃ）に加えた。生成した沈澱を濾別し
、水（５０ｃｃ）で洗浄し、そして沸騰しているエタノ
ール（１２５ｃｃ）中で再結晶化させた。エチル５−ジ
メチルアミノ−２−フェニルチオ−２，４−トリデカジ
ェノエート（１８，１ｇ）、融点１２８°Ｃ１が得られ
た。
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロベニリデン）−Ｎ−メチ
ルメタンアミニウムクロライドはＶ、ネア（ＮＡＩＲ）
およびＣ，Ｓ、クーパー（ＣＯＯＰＥＲ）、ザ・ジャー
ナル・オブ・ザ・オーガニック・ケミストリイ（Ｊ、　
Ｑｒｇ、　Ｃｈｅｗ、）、ｔｌ、４７５９（１９８１）
により記されて挨る方法に従い製造できた。
実施例２２ 塩化アセチル（１，２ｃｃ）を約２０°Ｃの温度におい
て５分間にわｔ；す、窒素流を通しているジエチル２−
ヒドロキシ−５−フェニルチオ−２，４＝へキサジエン
ジオエート（５ｇ）およびトリエチルアミン（２，４ｃ
ｃ）のテトラヒドロ７ラン（４５ｃｃ）中の撹拌されて
いる溶液に加えた。撹拌を同じ温度で２時間続けた。混
合物を水（ＬＯＯｃＣ）およびジクロロメタン（１００
ｃｃ）に加えた。
沈澱が生じた後に、有機相を分離し、モして水相をジク
ロロメタン（２Ｘ５０ＣＣ）で抽出した。有機相を一緒
にし、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そし
て減圧下（２０ｍｍＨｇ　；　２．７ｋＰａ）で４０℃
において濃縮乾固した。得られた油をシクロヘキサンお
よび酢酸エチルの（７０：３０容量）混合物（ｌｏｃｃ
）中に溶解させ、そして直径が４ｃｍのカラム中に含ま
れているシリカ（３００ｇ）上に注いだ。シクロヘキサ
ンおよび酢酸エチルの（７０：３０容量）混合物を用い
て溶離し、そして対応する溶離液を減圧下（２０ｍｍＨ
ｇ　；　２．７ｋＰａ）で４０°Ｃにおいて濃縮乾固し
た。ジエチル２−アセトキシ−５−７エニルチオー２．
４−へキサジエンジオエート（４，５ｇ）が橙色の油状
で得られた［Ｒｆ＝０．５０；シリカゲル上の薄層クロ
マトグラフィー；溶離剤ニジクロヘキサン／酢酸エチル
（７０：３０容量）］。
実施例２３ 工程は実施例２の如くであったが、テトラヒドロフラン
（５０ｃｃ）中で１−エチル６−シクロヘキシル２−ジ
メチルアミノ−５−フェニルチオ−２，４−ヘキサジエ
ンジオエート（４，５ｇ）および１２Ｎ塩酸水溶液（０
，５ｃｃ）を出発物質とした。
溶液を約２０℃の温度で１５分間撹拌した。沸騰してい
るシクロヘキサン（７０ｃｃ）中での再結晶化による精
製後に、ｌ−エチル６−シクロヘキシル２−ヒドロキシ
−５−フェニルチオ−２，４−ヘキサジエンジオエート
（２，３ｇ）、融点１１０℃、が得られた。
ｌ−エチル６−シクロヘキシル２−ジメチルアミノ−５
−フェニルチオ−２，４−へキサジエンジオエートは下
記の方法で製造できた：工程はジエチル２−ジメ千ルア
ミノー５−フェニルチオ−２，４−へキサジエンジオエ
ートの製造に関する実施例２と同じであったが、Ｎ−（
３−ジメチルアミノ−３−エトキシカルボニルグロペニ
リデン）−Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラフルオロ
ポレート（１３，７ｇ）、ｎ−７’チルリチウムのヘキ
サ７９１．６Ｍ溶液（３３，１ｃ　ｃ）およびテトラヒ
ドロフラン（１５０ｃｃ）中の（フェニルチオ）酢酸シ
クロヘキシル（１２ｇ）を出発物質とした。シリカカラ
ム上でシクロヘキサンおよび酢酸エチルの（８０：２０
容量）混合物を溶離剤として用いるクロマトグラフィー
による精製後に、ｌ−エチル６−シクロヘキシル２−ジ
メチルアミノ−５−フェニルチオ−２，４−ヘキサジエ
ンジオエート（９，７ｇ）がそれにより得られ、そして
それを粗製状態で次の段階で使用した。
（フェニルチオ）酢酸シクロヘキシルは下記の方法で製
造できた： 工程はｎ−デカン酸エチルの製造に関する実施例２０と
同じであったが、シクロヘキサノール（１００ｃ　ｃ）
中で（フェニルチオ）酢酸（２０ｇ）および３６Ｎ硫酸
水溶液（０，３２ｃ　ｃ）を出発物質とした。シリカカ
ラム上でシクロヘキサンおよび酢酸エチルの（７０：３
０容量）混合物を溶離剤として用いるクロマトグラフィ
ーによる精製後に、（フェニルチオ）酢酸シクロヘキシ
ル（２９ｇ）が得られ、そしてそれを粗製状態で次の段
階で使用した。
実施例２４ 工程は実施例２と同じであったが、エタノール（１７ｃ
ｃ）中でエチル５−ジメチルアミノ−５−フェニル−２
−７エニルチオー２．４−ペンタジエノエート（３，５
ｇ）およびｌＮ塩酸水溶液（１７ｃｃ）を出発物質とし
た。溶液を２分間加熱沸騰させ、そして次に２０°Ｃ付
近の温度に冷却した。
シリカカラム上でジクロロメタンを溶離剤として用いる
クロマトグラフィーによる精製後に、エチル５−オキソ
−５−７エニルー２−フェニルチオ−２−ペンテノエー
ト（１，７ｇ）が黄色の油状で得られた（Ｒｆ＝Ｏ−４
０；シリカゲル上の薄層クロマトグラフィー；溶離剤ニ
ジクロロメタン）。
エチル５−ジメチルアミノ−５−７エニルー２＝フェニ
ルチオ−２，４−ペンタジエノエートは下記の方法で製
造できた： 工程はジエチル２−ジメチルアミノ−５−７エニルチオ
ー２．４−へキサジエンジオエートの製造に関する実施
例２と同じであったが、エタノール（１５０ｃｃ）中で
Ｎ−（３−ジメチルアミノ−３−７二二ルブロペニリデ
ン）−Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラフルオロポレ
ート（１５，４ｇ）、ナトリウムエチレートの２Ｍ溶液
（２６，５ｃ　ｃ）および（フェニルチオ）酢酸エチル
（１０，４ｇ）を出発物質とした。シリカカラム上でジ
クロロメタンを溶離剤として用いるクロマトグラフィー
による精製後に、エチル５−ジメチルアミノ−５−フェ
ニル−２−フェニルチオ−２，４−ペンタジエノエート
（９，７ｇ）、融点９９℃、が得られた。
Ｎ−（３−ジメチルアミノ−３−フェニルプロベニリデ
ン）−Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラフルオロポレ
ートは下記の方法で製造できた：工程はＮ−（３−二ト
キシ−３−エトキシカルポニルプロペニリデン）−Ｎ−
メチルメタンアミニウムテトラフルオロポレートおよび
Ｎ−（３−ジメチルアミノ−３−二トキシカルポニルプ
ロペニリデン）−Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラフ
ルオロポレートの製造に関する実施例２と同じであった
が、ジクロロメタン（５０ｃｃ）中で３−ジメチルアミ
ノ−１−フェニル−２−プロペン−１−オン、トリエチ
ルオキソニウムテトラフルオロボレート（１２，３ｇ）
およびジメチルアミン（５ｃｃ）を出発物質とした。沸
騰しているインプロパツール（ｌｏＯｃｃ）中での再結
晶化による精製後に、Ｎ−（３−ジメチルアミノ−３−
フェニルブロペニリデン）−Ｎ−メチルメタンアミニウ
ムテトラフルオロボレー）（１５，４ｇ）、融点１３６
°Ｃ１が得られた。
ジメチルアミノフェニルはＨ，ブラデレック（ＢＲＡＤ
ＥＲＥＣＫ）、Ｆ、工７アルベルガー（ＥＦＦＡＲＢＥ
ＲＧＥＲ）およびＨ，ボッチエ（ＢＯＴＳＣ）ＩＲ）、
ベリヒテ・デル・ドイツチエ・ヘミッシェン・ゲゼルシ
ャ７　ト（Ｂｅｒ、ｄｔ、ｃｈｅｍ、Ｇｅｓ、）、９７
．３３９７（１９６４）により記されている方法に従い
製造できる。
実施例２５ 工程は実施例２の如くであったが、エタノール（２８ｃ
ｃ）中でジエチル２−ジメチルアミン−５−フェニル−
２，４−へキサジエンジオエート（４゜６ｇ）およびＩ
Ｎ塩酸水溶液（２８ｃｃ）を出発物質とした。溶液を２
０°Ｃ付近の温度において１５時間撹拌した。沸騰して
いるシクロヘキサン（３５ｃｃ）中での再結晶化による
精製後に、ジエチル２−ヒドロキシ−５−フェニル−２
，４−へキサジエンジオエート（１，８ｇ）、融点１０
７°Ｃ１が得られた。
ジエチル２−ジメチルアミノ−５−フェニル−２，４−
へキサジエンジオエートは下記の方法で製造できた： 工程はジエチル２−ジメチルアミノ−５−フェニルチオ
−２，４−へキサジエンジオエートの製造に関する実施
例２と同じであったが、エタノール（１００ｃｃ）中で
Ｎ−（３−ジメチルアミノ−３−二トキシカルポニルプ
口ペニリデン）−Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラフ
ルオロポレート（ｌＯｇ）、ナトリウムエチレートの２
Ｍエタノニル溶液（２１ｃｃ）およびフェニルチオ酢酸
（５，６ｇ）を出発物質とした。シリカカラム上でシク
ロヘキサンおよび酢酸エチルの（８０：２０容量）混合
物を溶離剤として用いるクロマトグラフィーによる精製
後に、ジエチル２−ジメチルアミノ−５−７工：ルー２
．４−へキサジエンジオエート（４゜６ｇ）がそれによ
り得られ、そしてそれを粗製状態で次の段階で使用した
。
実施例２６ 工程は実施例４の如くであったが、エタノール（２０ｃ
ｃ）中でエチル２−ジメチルアミノ−６−（３，４−イ
ソプロピレンジオキシフェニル）−５−メチルチオ−６
−オキソ−２，４−へキサジェノエート（４，９ｇ）お
よびＩＮ塩酸水溶液（２０ｃｃ）を出発物質とした。混
合物を５分間加熱沸騰させ、そして次に２０′Ｃ付近の
温度に冷却した。
沸騰しているイソプロピルエーテル（７０ｃｃ）中での
再結晶化による精製後に、エチル２−ヒドロキシ−６−
（３，４−イソプロピレンジオキシフェニル）−５−メ
チルチオ−６−オキソ−２，４−へキサジェノエート（
１，１ｇ）、融点１３４℃、が得られた。
エチル２−ジメチルアミノ−６−（３，４−イソプロピ
レンジオキシフェニル）−５−メチルチオ−６−オキソ
−２，４−へキサジェノエートは下記の方法で製造でき
た： 工程はエチル６−フェニル−６−オキソ−５−メチルチ
オ−２−ジメチルアミノ−２，４−へキサジェノエート
の製造に関する実施例４と同じであったが、エタノール
（５０ｃ’ｃ）中でＮ−（３−ジメチルアミノ−３−二
トキシカルポニルプ口ペニリデン）−Ｎ−メチルメタン
アミニウムテトラフルオロポレート（７，２ｇ）、ナト
リウムエチレ−トの２Ｍエタノール溶液（１２，５ｃ　
ｃ）および２．２−ジメチル−５−［２−（メチルチオ
）アセチル］−１，３−ベンゾジオキソール（６ｇ）を
出発物質とした。シリカカラム上でシクロヘキサンおよ
び酢酸エチルの（５０：５０容量）混合物を溶離剤とし
て用いる精製後に、エチル２−ジメチルアミノ−６−（
３，４−イソプロピレンジオキシフェニル）−５−メチ
ルチオ−６−オキソ−２，４−へキサジェノエート（３
，９ｇ）がそれにより得られ、そしてそれを粗製状態で
次の合成で使用した。
２．２−ジメチル−５−［２−（メチルチオ）アーｔｒ
チル］　−１，３−ベンゾジオキソールは下記の方法で
製造できた： 工程はα−メチルチオアセトフェノンの製造に関する実
施例４と同じであったが、５−（２−ブロモアセチル）
−２，２−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール（１
４，９ｇ）のメタノール中の撹拌されている溶液を出発
物質とした。ナトリウムメタンチオレート（３，８ｇ）
を５分間にわたり２０°Ｃ付近の温度において加え、そ
して混合物を同じ温度に撹拌しながら放置した。２．２
−ジメチル−５−［２−（メチルチオ）アセチル］−１
，３−ベンゾジオキソール（ｌ　ｌ　ｇ）がそれにより
得られ、そしてそれを粗製状態で次の合成で使用した。
５−（２−ブロモアセチル）−２，２−ジメチル−１，
３−ベンゾジオキソールは下記の方法で製造できた： 臭素（１，５ｃｃ）を５分間にわたり２０°Ｃ付近の温
度において、５−アセチル−２，２−ジメチル−１，３
−ベンゾジオキソール（５，８ｇ）の四塩化炭素（１０
０ｃｃ）中の撹拌されている溶液に加え、そして混合物
を同じ温度において１５時間撹拌しながら放置した。反
応混合物を水（１５０ｃｃ）に加えた。沈澱が生じた後
に、有機相を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し
、濾過し、そして減圧下（２０ｍｍＨｇ　；　２．７ｋ
Ｐａ）で４０℃において蒸発乾固した。５−（２−ブロ
モアセチル）−２，２−ジメチル−１，３−ベンゾジオ
キソール（７，１ｇ）がそれにより得られ、そしてそれ
を粗製状態で次の合成で使用した。
５−アセチル−２，２−ジメチル−１，３−ベンゾジオ
キソールはＧ、ベノイト（ＢＥＮＯＩＴ）およびＢ。
ミレット０ＪＩＬＬＥＴ）、プリテン・デ・う・ソシエ
テ・デ・シミイ・フランス（Ｂｕｌｌ、　Ｓｏｃ、　Ｃ
ｈｉｍ、　Ｆｒ、）、１９６０．６３８により記されて
いる方法に従い製造できた。
実施例２７ 工程は実施例４の如くであったが、エタノール（１０，
８ｃ　ｃ）中でエチル６−（３，４−ジヒドロキシフェ
ニル）−２−ジメチルアミノ−５−メチルチオ−６−オ
キソ−２，４−へキサジェノエート（１，９ｇ）および
ＩＮ塩酸水溶液（１０，８ｃ　ｃ）を出発物質とした。
混合物を５分間加熱沸騰させ、そして次に２０°Ｃ付近
の温度に冷却した。沸騰しているイソプロピルエーテル
（１００ｃｃ）中での再結晶化による精製後に、エチル
６−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキ
シ−５−メチルチオ−６−オキソ−２，４−へキサジェ
ノエート（０，６ｇ）、融点１５６°Ｃ１が得られた。
エチル６−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−ジ
メチルアミノ−５−メチルチオ−６−オキソ−２，４−
へキサジェノエートは下記の方法で製造できた： 工程はエチル６−フェニル−６−オキソ−５−メチルチ
オ−２−ジメチルアミノ−２，４−へキサジェノエート
の製造に関する実施例４と同じであったが、エタノール
（６０ｃｃ）中でＮ−（３−ジメチルアミノ−３−エト
キシカルポニルブロペニリデン）−Ｎ−メチルメタンア
ミニウムテトラフルオロボレート（１１，４ｇ）、ナト
リウムエチレートの２Ｍエタノール溶液（６０ｃｃ）お
よび４−［２−（メチルチオ）アセチルコ　ピロカテコ
ール（７，９ｇ）を出発物質とした。シリカカラム上で
シクロベキサンおよび酢酸エチルの（５０：５０容量）
混合物を溶離剤として用いる精製後に、エチル６−（３
，４−’；ヒドロキシフェニル）−２−ジメチルアミノ
−５−メチルチオ−６−オキソ−２，４−へキサジェノ
エート（２，４ｇ）、融点１４４℃、が得られた。
４−［２−（メチルチオ）アセチル］　ピロカテコ−ル
は下記の方法で製造できた： 工程はα−メチルチオアセトフェノンの製造に関する実
施例４と同じであったが、４−（２−クロロアセチル）
ピロカテコール（１８，６ｇ）のメタノール（２００ｃ
ｃ）中の撹拌されている溶液を出発物質とした。ナトリ
ウムメタンチオレート（７ｇ）を１５分間にわたり２０
℃付近の温度において加え、そして混合物を同じ温度に
おいて撹拌しながら放置した。４−［２−（メチルチオ
）アセチル］ピロカテコール（１４，５ｇ）、融点１０
７°Ｃ１がそれにより得られた。
実施例２８ 工程は実施例４の如くであったが、エタノール（４０ｃ
ｃ）中でエチル２−ジメチルアミノ−５−メトキシ−６
−オキソ−６−７二二ルー２．４−へキサジェノエート
（８ｇ）およびＩＮ塩酸水溶液（４０ｃｃ）を出発物質
とした。混合物を５分間加熱沸騰させ、そして次に２０
°Ｃ付近の温度に冷却した。シリカカラム上でシクロヘ
キサンおよび酢酸エチルの（５０：５０容量）混合物を
溶離剤として用いるクロマトグラフィーにより精製しそ
して沸騰しているイソプロピルエーテル（７０ｃｃ）中
で再結晶化させた後に、エチル２−ヒドロキシ−５−メ
トキシ−６−オキソ−６−フェニル−２゜４−へキサジ
ェノエート（４ｇ）、融点８４°Ｃ１が得られた。
エチル２−ジメチルアミノ−５−メトキシ−〇−オキソ
ー６−フェニルー２．４−ヘキサジエノエートは下記の
方法で製造できた： 工程はエチル６−７・二ニルー６−オキソー５−メチル
チオ−２−ジメチルアミノ−２，４−へキサジェノエー
トの製造に関する実施例４と同じであったが、エタノー
ル（５０ｃｃ）中でＮ−（３−ジメチルアミン−３−エ
トキシカルポニルプロペニリデン）−Ｎ−メチルメタン
アミニウムテトラフルオロボレート（１１，４ｇ）、ナ
トリウムエチレートの２Ｍエタノール溶液（２０ｃｃ）
およびα−メトキシアセトフェノン（６ｇ）を出発物質
とした。シリカカラム上でジクロロメタンおよび酢酸エ
チルの（５０：５０容量）混合物を溶離剤として用いる
精製後に、エチル２−ジメチルアミノ−５−メトキシ−
６−オキソ−６−フェニル−２，４−へキサジェノエー
ト（８，１ｇ）がそれにより得られ、そしてそれを粗製
状態で次の合成で使用した。
α−メトキシアセトフェノンはＲ，Ｂ、モフェッ１−　
（ＭＯＦＦＥＴＴ）およびＲ，Ｌ、シュリナー（ＳＣＨ
Ｒ［ＮＥＲ）、オーガニック・シンセセス（Ｑｒｇ、５
ｙｎｔｈ−）、ユ、５６２（１９５５）に従い製造され
た。
実施例２９ 工程は実施例２の如くであったが、ジエチル２−ジメチ
ルアミノ−５−（４−メチルベンジルチオ）−２，４−
ヘキサジエンジオエート（５ｇ）、１２Ｎ塩酸水溶液（
２０ｃｃ）およびエタノール（２０ｃｃ）を出発物質と
した。混合物を１分間加熱沸騰させ、そして次に約２０
°Ｃの温度に冷却した。
沸騰している石油エーテル（４０−６０℃）（８４ｃｃ
）中での再結晶化による精製後に、ジエチル２−ヒドロ
キシ−５−（４−メチルベンジルチオ）−２，４−ヘキ
サジエンジオエート（３，２ｇ）、融点６６°Ｃ１が得
られた。
ジエチル２−ジメチルアミノ−５−（４−メチルベンジ
ルチオ）−２，４−ヘキサジエンジオエートは下記の方
法で製造できた： 工程はジエチル２−ジメチルアミノ−５−７二二ルチオ
ー２．４−へキサジエンジオエートの製造に関する実施
例２と同じであったが、エタノール（５０ｃｃ）中でＮ
−（３−ジメチルアミノ−３−エトキシカルポニルプロ
ペニリデン）−Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラフル
オロポレート（５−７ｇ＞、ナトリウムエチレートの２
Ｍエタノール溶液（１０ｃｃ）および（４−メチルベン
ジルチオ）酢酸エチル（４，５ｇ）を出発物質とした。
シリカカラム上でシクロヘキサンおよび酢酸エチルの（
５０：５０容量）混合物を溶離剤として用いるクロマト
グラフィーにより精製した後に、ジエチル２−ジメチル
アミノ−５−（４−メチルベンジルチ；１ｒ）−２、４
−へキサジエンジオエート（５ｇ）が黄色の油状で得ら
れ、そしてそれを粗製状態で次の合成で使用した。
（４−メチルベンジルチオ）酢酸エチルは下記の方法で
製造できた： ２−メルカプト酢酸エチル（８，５ｇ）を１５分間にわ
たり２０°Ｃ付近の温度において、窒素流が通されてい
るナトリウムエチレート（３７，５ｃ　ｃ）およびエタ
ノール（５０ｃｃ）の２Ｍエタノール溶液の撹拌されて
いる溶液に加えた。混合物を同じ温度において１５分間
撹拌しながら放置し、そして次にα−ブロモ−ｐ−キシ
レン（１３，９ｇ）を２０分間にわたり２０°Ｃ付近の
温度において加えた。撹拌をこの温度において６０分間
続け、そして反応混合物を減圧下（２０ｍｍＨｇ　；　
２．７ｋＰａ）で５０°Ｃにおいて蒸発乾固した。得ら
れた残渣をジクロロメタン（ｌｏｏｃｃ）中に溶解させ
、有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、
そして減圧下（２０ｍｍＨｇ　；　２．７ｋＰａ）で４
０°Ｃにおいて濃縮乾固した。（４−メチルベンジルチ
オ）酢酸エチル（１５，６ｇ）がそれにより得られ、そ
してそれを粗製状態で次の合成で使用し　Ｉこ　。
実施例３０ 工程は実施例２の如くであったが、ジエチル２−シメチ
ルアミノー５−（４−フェニルベンジルチオ）−２，４
−ヘキサジエンジオエート（６ｇ）、１２Ｎ塩酸水溶液
（２０，５ｃｃ）およびエタノール（４０ｃｃ）を出発
物質とした。混合物を１分間加熱沸騰させ、そして次に
約２０°Ｃの温度に冷却した。沸騰しているインプロパ
ツール（７０ｃｃ）中での再結晶化による精製後に、ジ
エチル２−ヒドロキシ−５−（４−フェニルベンジルチ
オ）−２。
４−ヘキサジエンジオエート（４，２５ｇ）、融点１３
３°Ｃ１が得られた。
ジエチル２−ジメチルアミノ−５−（４−フェニルベン
ジルチオ）−２，４−へキサジエンジオエートは下記の
方法で製造できた： 工程はジエチル２−ジメチルアミノ−５−フェニルチオ
−２，４−へキサジエンジオエートの製造に関する実施
例２と同じであつｔ；が、エタノール（５０ｃｃ）中で
Ｎ−（３−ジメチルアミノ−３−二トキシカルポニルプ
口ペニリデン）−Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラフ
ルオロポレート（５，７ｇ）、ナトリウムエチレートの
２Ｍエタノール溶液（１０ｃ　ｃ）および（４−フェニ
ルベンジルチオ）酢酸エチル（５，７ｇ）を出発物質と
した。シリカカラム上でシクロヘキサンおよび酢酸エチ
ルの（７０：３０容量）混合物を溶離剤として用いるク
ロマトグラフィーにより精製した後に、ジエチル２−ジ
メチルアミノ−５（４ｙｘニルベンジルチオ）−２，４
−へキサジエンジオエート（６ｇ）が黄色の油状で得ら
れ、そしてそれを粗製状態で次の合成で使用した。
（４−フェニルベンジルチオ）酢酸エチルハ下記の方法
で製造できた： 工程は（４−メチルベンジルチオ）酢酸エチルの製造に
関する実施例２９と同じであるが、エタノール（１５０
ｃｃ）中で４−クロロメチルビフェニル（１０，２５ｇ
）、ナトリウムエチレートの２Ｍエタノール溶液（２５
ｃｃ）および２−メルカプト１ｔ［エチル（１３，１ｇ
）を出発物質とした。（４−７にルベンジルチ号→酢酸
エチル（１３，１ｇ）がそれにより得られ、そしてそれ
を粗製状態で次の合成で使用した。
実施例３１ 工程は実施例２の如くであったが、ジエチル２−ジメチ
ルアミノ−５−（３−フェノキシベンジルチオ−２，４
−へキサジエンジオエート（７ｇ）、１２Ｎ塩酸水溶液
（２３ｃｃ）およびエタノール（４６ｃｃ）を出発物質
とした。混合物を１分間加熱沸騰させ、そして次に約２
０°Ｃの温度に冷却した。
シリカカラム上でジクロロメタンを溶離剤として用いる
クロマトグラフィーによる精製後に、ジエチル２−ヒド
ロキシ−５−（３−フェノキシベンジルチオ−２，４−
へキサジエンジオエート（４゜５ｇ）が黄色の油状で得
られた（Ｒｆ＝０．２；シリカゲル上の薄層クロマトグ
ラフィー；溶離剤ニジクロロメタン）。
ジエチル２　＝ジメチルアミノ−５−（３−フェノキシ
ベンジルチオ−２，４−ヘキサジエンジオエートは下記
の方法で製造できた： 工程はジエチル２−ジメチルアミノ−５−フェニルチオ
−２，４−へキサジエンジオエートの製造に関する実施
例２と同じであったが、エタノール（５０ｃｃ）中でＮ
−（３−ジメチルアミノ−３−エトキシ力ルポニルプロ
ペニリデン）−Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラフル
オロポレート（５−７ｇ）、ナトリウムエチレートの２
Ｍエタノール溶液（ｌｏｃｃ）および（３−フェノキシ
ベンジルチオ）酢酸エチル（６，１ｇ）を出発物質とし
た。シリカカラム上でシクロヘキサンおよび酢酸エチル
の（５０：５０容量）混合物を溶離剤として用いるクロ
マトグラフィーにより精製した後に、ジエチル２−ジメ
チルアミノ−５−（３−フェノキシベンジルチオ−２，
４−へキサジエンジオエート（７ｇ）が黄色の油状で得
られ、そしてそれを粗製状態で次の合成で使用した。
（３−フェノキシベンジルチオ）酢酸エチルは下記の方
法で製造できた： 工程は（４−メチルベンジルチオ）酢酸エチルの製造に
関する実施例２９と同じであるが、エタノール（２００
ｃｃ）中で１−クロロメチル−４−フェノキシベンゼン
（２１，５ｇ）、ナトリウムエチレートの２Ｍエタノー
ル溶液（５０ｃｃ）および２−メルカプト酢酸エチル（
１２，２ｇ）を出発物質とした。（３−フェノキシベン
ジルチオ）酢酸エチル（２８，８ｇ）がそれにより得ら
れ、そしてそれを粗製状態で次の合成で使用した。
実施例３２ 工程は実施例４の如くであったが、エチル２−ジメチル
アミノ−５−メチルチオ−６−（２−ナフチル）−６−
オキソ−２，４−ヘキサジエノエート（６，９ｇ）、１
２Ｎ塩酸水溶液（２９ｃｃ）およびエタノール（２９ｃ
ｃ）を出発物質とした。混合物を５分間加熱沸騰させ、
そして次に約２０°Ｃの温度に冷却した。沸騰している
ジイソプロピルエーテル（３００ｃｃ）中での再結晶化
による精製後に、エチル２−ヒドロキシ−５−メチルチ
オ−６−（２−ナフチル）−６−オキソ−２，４−へキ
サジェノエート（２，７ｇ）、融点１１７°Ｃ１が得ら
れた。
エチル２−ジメチルアミノ−５−メチルチオ−６−（２
−ナフチル）−６−オキソ−２，４−へキサジェノエー
トは下記の方法で製造できた：工程はエチル６−フェニ
ル−６−オキソ−５−メチルチオ−２−ジメチルアミン
−２，４−へキサジェノエートの製造に関する実施例４
と同じであったが、エタノール（５０ｃｃ）中でＮ−（
３−ジメチルアミノ−３−エトキシ力ルポニルプロペニ
リデン）−Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラフルオロ
ポレート（１０，６ｇ）、ナトリウムエチレートの２Ｍ
エタノール溶液（１８，５ｃ　ｃ）および２−［２−（
メチルチオ）アセチル］ナフタレン（８ｇ）を出発物質
とした。シリカカラム上でシクロヘキサンおよび酢酸エ
チルの（５０：５０容量）混合物を溶離剤として用いる
クロマトグラフィーによる精製後に、エチル２−ジメチ
ルアミノ−５−メチルチオ−６−（２−ナフチル）−６
−オキソ−２，４−へキサジェノエート（５ｇ）が橙色
の油状で得られ、そしてそれを粗製状態で次の合成で使
用した。
２−　［２−（メチルチオ）アセチル］す７タレンは下
記の方法で製造できた： 工程はσ−メチルチオアセトフェノンの製造に関する実
施例４と同じであるが、エタノール（１００ｃｃ）中で
２−（２−ブロモアセチル）ナフタレン（１２，５ｇ）
およびナトリウムメタンチオレート（３，５ｇ）を出発
物質とした。２−［２−（メチルチオ）アセチル］す７
タレン（８ｇ）がそれにより得られ、そしてそれを粗製
状態で次の合成で使用した。
実施例３３ 工程は実施例４の如くであったが、ジエチル２−ジメチ
ルアミノ−５−（３−フェノキシフェニル）−２，４−
へキサジエンジオエート、１２Ｎ塩酸水溶液（１３ｃｃ
）およびエタノール（１３ｃｃ）を出発物質とした。混
合物を５分間加熱沸騰させ、そして次に２０°Ｃ付近の
温度に冷却した。沸騰しているシイツブ西ビルエーテル
（ｌｏｏｃｃ）中での再結晶化による精製後に、ジエチ
ル２−ヒドロキシ−５−（３−フェノキシフェニル）−
２，４−ヘキサジエンジオエート（２，７ｇ）、融点１
０８°Ｃ１が得られた。
ジエチル２−ジメチルアミノ−５−（３−、フェノキシ
フェニル）−２，４−へキサジエンジオエートは下記の
方法で製造できた： 工程はエチル６−フェニル−６−オキソ−５−メチルチ
オ−２−ジメチルアミノ−２，４−へキサジェノエート
の製造に関する実施例４と同じであったが、エタノール
（７０ｃｃ）中でＮ−（３−ジメチルアミノ−３−エト
キシ力ルポニルプロペニリデン）−Ｎ−メチルメタンア
ミニウムテトラフルオロポレート（７，６ｇ）、ナトリ
ウムエチレートの２Ｍエタノール溶液（１３，３ｃｃ）
および（３−フェノキシフェニル）酢酸エチル（６，８
ｇ）を出発物質とした。シリカカラム上でシクロヘキサ
ンおよび酢酸エチルの（５０：５０容量）混合物を溶離
剤として用いるクロマトグラフィーによる精製後に、ジ
エチル２−ジメチルアミノ−５−（３−フェノキシフェ
ニル）−２，４−へキサジエンジオニー）（３，４ｇ）
が黄色の油状で得られ、そしてそれを粗製状態で次の合
成で使用した。
（３−フェノキシフェニル）酢酸エチルは下記の方法で
製造できた： （３−フェノキシフェニル）酢酸（１１，５ｇ）および
３６．Ｎ硫酸水溶液（３ｃｃ）をエタノール（２００ｃ
ｃ）中で７２時間にわたり沸騰させた。約２０°Ｃに冷
却した後に、反応混合物を減圧下（２０ｍｍＨｇ　；　
２．７ｋＰａ）で５０℃において濃縮乾固した。油をジ
クロロメタン（３００ｃｃ）中に溶解させ、有機相を水
（１５０ｃｃ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾
燥し、濾過し、そして減圧下（２０ｍｍＨｇ；２．７ｋ
Ｐａ）で４０°Ｃにおいて濃縮乾固した。残渣をシクロ
ヘキサンおよび酢酸エチルの（５０：５０容量）混合物
（２０ＣＣ）中に溶解させ、そして溶液を直径が５ｃｍ
のカラム中に含まれているシリカ（４００ｇ）上に注い
だ。シクロヘキサンおよび酢酸エチルの（５０：５０容
量）混合物を用いて溶離し、そして対応する溶離液を減
圧下（２０ｍｍＨｇ　；　２．７ｋＰａ）で４０°Ｃに
おいて濃縮乾固した。（３−フェノキシフェニル）酢酸
エチル（７，４ｇ）がそれにより得られ、そしてそれを
粗製状態で次の合成で使用しｔこ　。
（３−フェノキシフェニル）酢酸はり、マチニス（Ｍａ
ｔｔｈｉｅｓ）他、アルキブ・デル・ファーマチイ・ラ
ント・ペリヒテ・デル・ドイツチエ（Ａｒｃｈ、Ｐｈａ
ｒｍ、）、６０４（１９８３）により記されている方法
に従い製造できた。
実施例３４ 工程は実施例２の如くであったが、ジエチル２−ジメチ
ルアミノ−５−（４−トリフルオロメチルベンジルチオ
）−２，４−へキサジエンジオエート（７，３ｇ）、１
２Ｎ塩酸水溶液（２５，５ｃ　ｃ）およびエタノール（
５０ｃｃ）を出発物質とした。混合物を１分間加熱沸騰
させ、そして次に約２０°Ｃの温度に冷却した。沸騰し
ている石油エーテル（４０−６０°ＣＸ６０　ｃ　ｃ）
中での再結晶化による精製後に、ジエチル２−ヒドロキ
シ−５−（４−トリフルオロメチルベンジルチオ）−２
，４−へキサジエンジオエート（４，２ｇ）、融点７３
°Ｃ１が得られた。
ジエチル２−ジメチルアミノ−５−（４−トリフルオロ
メチルベンジルチオ）−２，４−ヘキサジエンジオエー
トは下記の方法で製造できた：工程はジエチル２−ジメ
チルアミノ−５−フエ＝ル９−オー２．４−へキサジエ
ンジオエートの製造に関する実施例２と同じであったが
、エタノール（５０ｃｃ）中でＮ−（３−ジメチルアミ
ノ−３−エトキシ力ルポニルプロペニリデン）−Ｎ−メ
チルメタンアミニウムテトラフルオロポレート（５，７
ｇ）、ナトリウムエチレートの２Ｍエタノール溶液（５
０ｃｃ）および（４−トリフルオロメチルベンジルチオ
）酢酸エチル（５，６ｇ）を出発物質とした。ジエチル
２−ジメチルアミノ−５−（４−トリフルオロメチルベ
ンジルチオ）−２，４−へキサジエンジオエート（７，
３ｇ）がそれにより黄色の油状で得られ、そしてそれを
粗製状態で次の合成で使用した。
（４−トリフルオロメチルベンジルチオ）酢酸エチルは
下記の方法で製造できた： 工程は（４−メチルベンジルチオ）酢酸エチルの製造に
関する実施例２９と同じであるが、エタノール（１２０
ｃｃ）中で１−クロロメチル−４−トリフルオロメチル
ベンゼン（９，８ｇ）、ナトリウムエチレートの２Ｍエ
タノール溶ｆｆ（２５ｃ　ｃ　）８よび２−メルカプト
酢酸エチル（６，１ｇ）を出発物質とした。（４−トリ
フルオロメチルベンジルチオ）酢酸エチル（１２，２ｇ
）がそれにより得られ、そしてそれを粗製状態で次の合
成で使用した。
実施例３５ 工程は実施例４の如くであったが、エチル２−シメチル
アミノー６−（４−フルオロフェニル）−５−メチルチ
オ−６−オキソ−２，４−へキサジェノエート（９ｇ）
、１２Ｎ塩酸水溶液（３６ｃｃ）およびエタノール（１
００ｃｃ）を出発物質とした。
混合物を５分間加熱沸騰させ、そして次に約２０００の
温度に冷却した。沸騰しているシクロヘキサン（５０ｃ
ｃ）中での再結晶化による精製後に、エチル６−（４−
フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−５−メチルチオ
−６−オキソ−２，４−へキサジェノエート（３，２ｇ
）、融点９５°Ｃ１が得られた。
エチル２−ジメチルアミノ−６−（４−フルオロフェニ
ル）−５−メチルチオ−６−オキソ−２゜４−へキサジ
ェノエートは下記の方法で製造できた： 工程はエチル６−フェニル−６−オキソ−５−メチルチ
オ−２−ジメチルアミノ−２，４−へキサジェノエート
の製造に関する実施例４と同じであったが、エタノール
（ｌｏｏｃｃ）中でＮ−（３−ジメチルアミノ−３−エ
トキシ力ルポニルプロペニリデン）−Ｎ−メチルメタン
アミニウムテトラフルオロボレート（１０ｇ）、ナトリ
ウムエチレートの２Ｍエタノール溶液（２１ｃｃ）およ
びａ−メチルチオ−４−フルオロアセトフェノン（６，
５ｇ）を出発物質とした。シリカカラム上でシクロヘキ
サンおよび酢酸エチルの（５０：５０容量）混合物を溶
離剤として用いるクロマトグラフィーによる精製後に、
エチル２−ジメチルアミノ−６−（４−フルオロフェニ
ル）−５−メチルチオ−６−オキソ−２，４−へキサジ
ェノエート（９ｇ）が橙色の油状で得られ、そしてそれ
を粗製状態で次の合成で使用した。
σ−メチルチオー４−フルオロアセトフェノンは下記の
方法で製造できた： 工程はα−メチルチオアセトフェノンの製造に関する実
施例４と同じであるが、エタノール（１３０ｃｃ）中で
α−ブロモ−ｐ−フルオロアセトフェノン（２５ｇ）お
よびナトリウムメタンチオレート（１０，３ｇ）を出発
物質とした。シリカカラム上でシクロヘキサンおよび酢
酸エチルの（５０：５０容量）混合物を溶離剤として用
いるクロマトグラフィーによる精製後に、σ−メチルチ
オー４−フルオロアセトフェノン（２１，９ｇ）カ得う
れ、そしてそれを粗製状態で次の合成で使用した。
実施例３６ 工程は実施例４の如くであったが、エチル２−シメチル
アミノー６−（４−ブロモフェニル）−５−メチルチオ
−６−オキソ−２，４−へキサジェノエート（７，７ｇ
）、１２Ｎ塩酸水溶液（２５ｃｃ’）およびエタノール
（８０ｃｃ）を出発物質とした。
混合物を５分間加熱沸騰させ、そして次に約２０℃の温
度に冷却した。シリカカラム上でシクロヘキサン８よび
酢酸エチルの（２０：８０．そして次に５０　：　５０
容量）混合物を溶離剤として用いるクロマトグラフィー
による精製および沸騰しているシクロヘキサン（４０ｃ
ｃ）中での再結晶化による精製後に、エチル６−（４−
ブロモフェニル）−２−ヒドロキシ−５−メチルチオ−
６−オキソ−２，４−へキサジェノエート（２，５ｇ）
、融点８４℃、が得られた。
エチル２−ジメチルアミノ−６−（４−ブロモフェニル
）−５−メチルチオ−６−オキソ−２，４−へキサジェ
ノエートは下記の方法で製造できた：工程はエチル６−
７エニルー６−オキソー５−メチルチオ−２−ジメチル
アミノ−２，４−へキサジェノエートの製造に関する実
施例４と同じであったが、エタノール（１００ｃｃ）中
でＮ−（３−ジメチルアミノ−３−エトキシ力ルポニル
プロペニリデン）−Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラ
フルオロボレート（ｌｏｇ）、ナトリウムエチレ−トの
２Ｍエタノール溶液（２１ｃｃ）およびα−メチルチオ
−４−ブロモアセトフェノン（８，６ｇ）を出発物質と
した。シクロヘキサン（１００ｃｃ）中での再結晶化に
よる精製後に、エチル２−ジメチルアミノ−６−（４−
ブロモフェニル）−５−メチルチオ−６−オキソ−２，
４−へキサジェノエート（７，７ｇ）、融点１０７℃、
が得られた。
α−メチルチオ−４−ブロモアセトフェノンは下記の方
法で製造できた： 工程はσ−メチルチオアセトフェノンの製造に関する実
施例４と同じであるが、エタノール（１００ｃｃ）中で
ａ−ｐ−ジブロモアセトフェノン（３０ｇ）およびナト
リウムメタンチオレート（７，６ｇ）を出発物質とした
。シリカカラム上でシクロヘキサンおよび酢酸エチルの
（５（１：５０容量）混合物を溶離剤として用いるクロ
マトグラフィーによる精製後に、α−メチルチオ−４−
ブロモアセトフェノン（２２，４ｇ）が得られ、そして
それを粗製状態で次の合成で使用した。
実施例３７ 工程は実施例４の如くであったが、エチル２−ジメチル
アミノ−６−（４−ビフェニリル）−５−メチルチオ−
６−オキソ−２，４−ヘキサジエノエート（７，７ｇ）
、１２　Ｎ塩酸水溶液（１０−７ｃｃ）およびエタノー
ル（１０，７ｃｃ）を出発物質とした。混合物を５分間
加熱沸騰させ、そして次に約２０°Ｃの温度に冷却した
。沸騰しているジイソプロピルエーテル（１００ｃｃ）
中での再結晶化による精製後に、エチル２−ヒドロキシ
−６−（４−ビフェニリル）−５−メチルチオ−６−オ
キソ−２，４−へキサジェノエート（１，１ｇ）、融点
１２５℃、が得られた。
エチル２−ジメチルアミノ−６−（４−ビフェニリル）
−５−メチルチオ−６−オキソ−２，４−へキサジェノ
エートは下記の方法で製造できた：工程はエチル６−７
エニルー６−オキソー５−メチルチオ−２−ジメチルア
ミノ−２，４−ヘキサジエノエートの製造に関する実施
例４と同じであったが、エタノール（１５０ｃｃ）中で
Ｎ−（３−ジメチルアミノ−３−エトキシ力ルポニルプ
ロベニリデン）−Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラフ
ルオロボレート（６ｇ）、ナトリウムエチレートの２Ｍ
エタノール溶液（１０，５ｃｃ）およびσ−メチルチオ
ー４−フェニルアセトフェノン（５゜１ｇ）を出発物質
とした。シリカカラム上でシクロヘキサンおよび酢酸エ
チルの（５０：５０容量）混合物を溶離剤として用いる
クロマトグラフィーによる精製後に、エチル２−ジメチ
ルアミノ−６−（４−ビフェニリル）−５−メチルチオ
−６−オキソ−２，４−へキサジェノエート（２，８ｇ
）が橙色の油状で得られ、そしてそれを粗製状態で次の
合成で使用した。
σ−メチルチオー４−７エニルアセトフエノンは下記の
方法で製造できた： 工程はσ−メチルチオアセトフェノンの製造に関する実
施例４と同じであるが、エタノール（１００ｃｃ）中で
α−メチルチオアセトフェノン（９゜６ｇ）およびナト
リウムメタンチオレート（２，４ｇ）を出発物質とした
。α−メチルチオ−４−フェニルアセトフェノン（５，
１ｇ）、融点９２℃、が得られ、そしてそれを粗製状態
で次の合成で使用した。
実施例３８ 工程は実施例２の如くであったが、ジエチル２−ジメチ
ルアミノ−５−フェネチルチオ−２，４−へキサジエン
ジオエート（２２，８ｇ）、１２Ｎ塩酸水溶液（１２０
ｃｃ）およびエタノール（１２０ｃｃ）を出発物質とし
た。混合物を１分間加熱沸騰させ、そして次に約２０℃
の温度に冷却した。
シリカカラム上でシクロヘキサンおよび酢酸エチルの（
５０：５０容量）混合物を溶離剤として用いるクロマト
グラフィーおよび沸騰しているシクロヘキサン（１４０
ｃｃ）中での再結晶化による精製後に、ジエチル２−ヒ
ドロキシ−５−７エネチルチオー２．４−へキサジエン
ジオエート（１３，２ｇ）、融点５０°Ｃ１が得られた
。
ジエチル２−ジメチルアミノ−５−７エネチルチオー２
，４−へキサジエンジオエートは下記の方法で製造でき
た： 工程はジエチル２−ジメチルアミノ−５−フ工ニルチオ
−２，４−へキサジエンジオエートの製造に関する実施
例２と同じであったが、エタノール（２００ｃｃ）中で
Ｎ−（３−ジメチルアミノ−３−エトキシ力ルポニルプ
ロベニリテン）−Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラフ
ルオロポレート（２０ｇ）、ナトリウムエチレートの２
Ｍエタノール溶液（４２ｃｃ）および（フェネチルチオ
）酢酸エチル（１５，７ｇ）を出発物質とした。ジエチ
ル２−ジメチルアミノ−５−７エネチルチオー２，４−
へキサジエンジオエート（２２，８ｇ）がそれにより橙
色の油状で得られ、そしてそれを粗製状態で次の合成で
使用した。
（フェネチルチオ）酢酸エチルは下記の方法で製造でき
た： 工程は（４−メチルベンジルチオ）酢酸エチルの製造に
関する実施例２９と同じであるが、エタノール（１５０
ｃｃ）中で（２−ブロモエチル）ベンゼン（２０ｇ）、
ナトリウムエチレートの２Ｍエタノール溶液（２５ｃｃ
）および２−メルカプト酢酸エチル（１３ｇ）を出発物
質とした。（７エネチルチオ）酢酸エチル（２１，７ｇ
）がそれにより得られ、そしてそれを粗製状態で次の合
成で使用した。
実施例３９ ２０°Ｃ付近の温度を保ちながら、ＩＮ水酸化ナトリウ
ム水溶液（３２ｃｃ）を１０分間にわたりジエチル２−
ヒドロキシ−５−７エネチルチオー２゜４−へキサジエ
ンジオエート（２，８ｇ）のエタノール溶液に加えた。
混合物を２０℃付近の温度に１５分間保ち、そし、て次
にＩＮ塩酸水溶液を使用してｐＨ１とした。
反応エタノールを減圧下（２０ｍｍＨｇ　；　２．７ｋ
Ｐａ）で蒸発除去した。水（８０ｃｃ）の添加後に、混
合物を酢酸エチル（２Ｘ８０ｃｃ）で抽出した。有機相
を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下（２
０ｍｍＨｇ　；　２．７　ｋＰ　ａ）Ｔ４０°Ｃにおい
て濃縮乾固した。それにより得られた固体をシクロヘキ
サンおよび酢酸エチルの沸騰している（９８：２容量）
混合物中で再結晶化させた。
２−ヒドロキシ−５−エトキシカルボニル−５−フェネ
チルチオ−２，４−ペンタジェノン酸（Ｉｇ）、融点１
１１°Ｃ１がそれにより得られた。
実施例４０ 工程は実施例２の如くであったが、ジエチル２−ジメチ
ルアミノ−５−（２−ナフチルチオ）−２゜４−へキサ
ジエンジオエート（１１，５ｇ）、１２Ｎ塩酸水溶液（
５８ｃｃ）およびエタノール（１００ｃｃ）を出発物質
とした。混合物を１分間加熱沸騰させ、そして次に約２
０°Ｃの温度に冷却した。
沸騰している石油エーテル（４０−６０℃）（５０ｃｃ
）中での再結晶化による精製後に、ジエチル２−ヒドロ
キシ−５−（２−ナフチルチオ）−２゜４−へキサジエ
ンジオエート（２ｇ）、融点９０℃、が得られた。
ジエチル２−ジメチルアミノ−５−（２−ナフチルチオ
）−２，４−へキサジエンジオエートは下記の方法で製
造できた： 工程はジエチル２−ジメチルアミノ−５−フェニルチオ
−２，４−へキサジエンジオエートの製造に関する実施
例２と同じであったが、エタノール（１００ｃｃ）中で
Ｎ−（３−ジメチルアミン−３−エトキシカルポニルプ
ロペニリデン）−Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラフ
ルオロポレート（ｌＯｇ）、ナトリウムエチレートの２
Ｍエタノール溶液（２１ｃｃ）および（２−ナフチルチ
オ）酢酸エチル（１２，９ｇ）を出発物質とした。シリ
カカラム上でシクロヘキサンおよび酢酸エチルの（５０
：５０容量）混合物を溶離剤として用いるクロマトグラ
フィーによる精製後に、ジエチル２−ジメチルアミノ−
５−（２−ナフチルチオ）−２，４−へキサジエンジオ
エートが黄色の油状で得られ、そしてそれを粗製状態で
次の合成で使用した。
（２−ナフチルチオ）酢酸エチルは下記の方法で製造で
きた： 工程は（４−メチルベンジルチオ）酢酸エチルの製造に
関する実施例２９と同じであるが、２−ナフチルメルカ
プタン（１５ｇ）、ナトリウムエチレートの２Ｍエタノ
ール溶液（４８ｃｃ）およびブロモ酢酸エチル（１５，
７ｇ）を出発物質とした。（２−ナフチルチオ）酢酸エ
チル（１６，６７ｇ）がそれにより得られ、そしてそれ
を粗製状態で次の合成で使用した。
実施例４■ 工程は実施例３９の如くであったが、ジエチル２−ヒド
ロキシ−５−（２−す７チルチオ）−２゜４−へキサジ
エンジオエート（２ｇ）、ＩＮ塩酸水溶液（８０ｃｃ）
およびエタノール（１００ｃｃ）を出発物質とした。エ
タノール中での沈澱により、２−ヒドロキシ−５−エト
キシカルボニル−５−（２−ナフチルチオ）−２，４−
ヘキサジエンジオン酸（１，５ｇ）、融点１８２℃、が
得られた。
実施例４２ 工程は実施例２の如くであったが、ジエチル２−ジメチ
ルアミノ−５−（１−す７チル）−２，４−へキサジエ
ンジオエート（２，２ｇ）、１２Ｎ塩酸水溶液（１２ｃ
ｃ）およびエタノ−、ル（５０ｃｃ）を出発物質とした
。混合物を１分間加熱沸騰させ、そして次に約２０℃の
温度に冷却した。沸騰しているシクロヘキサン（３０ｃ
ｃ）中での再結晶化による精製後に、ジエチル２−ヒド
ロキシ−５−（ｌ−ナフチルチオ）−２，４−ヘキサジ
エンジオエート（０，８ｇ）、融点９９°Ｃ１が得られ
た。
ジエチル２−ジメチルアミノ−５−（１−ナフチル）−
２，４−へキサジエンジオエートは下記の方法で製造で
きた： 工程はジエチル２−ジメチルアミノ−５−フェニルチオ
−２，４−へキサジエンジオエートの製造に関する実施
例２と同じであったが、エタノール（ｌｏＯｃｃ）中で
Ｎ−（３−ジメチルアミノ−３−エトキシ力ルポニルプ
ロペニリデン）−Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラフ
ルオロポレート（ｌＯｇ）、ナトリウムエチレートの２
Ｍエタノール溶液（２６ｃｃ）および２−（ｌ−ナフチ
ル）酢酸エチル（７，５ｇ）を出発物質とした。シリカ
カラム上でシクロヘキサンおよび酢酸エチルの（８０：
２０容量）混合物を用いるクロマトグラフィーによる精
製後に、ジエチル２−ジメチルアミノ−５−（ｌ−ナフ
チル）−２，４−ヘキサジエンジオエート（２，２ｇ）
が黄色の油状で得られ、そしてそれを粗製状態で次の合
成で使用した。
実施例４３ 工程は実施例４の如くであったが、エチル２−シメチル
アミノー６−（４−ジメチルアミノフェニル）−５−メ
チルチオ−６−オキソ−２，４−へキサジェノエート（
５，５ｇ）、１２Ｎ塩酸水溶液（３８ｃｃ）およびエタ
ノール（５０ｃｃ）を出発物質とした。混合物を５分間
加熱沸騰させ、そして次に２０°Ｃ付近の温度に冷却し
た。シリカカラム上でシクロヘキサンおよび酢酸エチル
の（６０：４０容量）混合物を用いるクロマトグラフィ
ーによる精製後に、エチル６−（４−ジメチルアミノフ
ェニル）−２−ヒドロキシ−５−メチルチオ−６−オキ
ソ−２，４−へキサジェノエート（３，９ｇ）が褐色の
油状で得られた（Ｒｆ＝０．２；担体ニジリカゲル：溶
離剤ニジクロヘキサン／酢酸エチル６０　：　４０容量
）。
エチル２−ジメチルアミノ−６−（４−ジメチルアミノ
フェニル）−５−メチルチオ−６−オキソ−２，４−へ
キサジェノエートは下記の方法で製造できた： 工程はエチル６−フェニル−６−オキソ−５−メチルチ
オ−２−ジメチルアミノ−２，４−へキサジェノエート
の製造に関する実施例４と同じであったが、エタノール
（６０ｃｃ）中でＮ−（３−ジメチルアミノ−３−エト
キシ力ルポニルプロペニリデン）−Ｎ−メチルメタンア
ミニウムテトラフルオロポレート（８，’６ｇ）、ナト
リウムエチレートの２Ｍエタノール溶液（１５８ｃｃ）
およびα−メチルチオ−４−ジメチルアミノアセトフェ
ノン（５，８ｇ）を出発物質とした。シリカカラム上で
シクロヘキサンおよび酢酸エチルの（５０：５０容量）
混合物を溶離剤として用いるクロマトグラフィーによる
精製後に、エチル２−ジメチルアミノ−６−（４−ジメ
チルアミノフェニル）−５−メチルチオ−６−オキソ−
２，４−へキサジェノエート（５，５ｇ）が橙色の油状
で得られ、そしてそれを粗製状態で次の合成で使用した
。
α−メチルチオ−４−ジメチルアミノアセトフェノンは
下記の方法で製造できた： 工程はａ−メチルチオアセトフェノンの製造に関する実
施例４と同じであるが、エタノール（６５ｃｃ）中でａ
−プロモー４−ジメチルアミノアセトフェノン（１２，
５ｇ）およびナトリウムメタンチオレート（３，６ｇ）
を出発物質とした。σ−メチルチオー４−ジメチルアミ
ノアセトフェノン（９，７ｇ）、融点６５℃、が得られ
、そしてそれを粗製状態で次の合成で使用した。
実施例土１ 工程は実施例４の如くであったが、ジエチル２−ジメチ
ルアミノ−５−（３−ベンゾイルフェニル）−２，４−
ヘキサジエンジオエート（１４ｇ）、１２Ｎ塩酸水溶液
（５２，３ｃ　ｃ）およびエタノール（５２，３ｃｃ）
を出発物質とした。混合物を５分間加熱沸騰させ、そし
て次に２０℃付近の温度に冷却した。シリカカラム上で
シクロヘキサンおよび酢酸エチルの（５０：５０容量）
混合物を溶離剤として用いるクロマトグラフィーおよび
沸騰しているインプロパツール（１００ｃｃ）中での再
結晶化による精製後に、ジエチル２−ヒドロキシ−５−
（３−ベンゾイルフェニル）−２，４−へキサジエンジ
オエート（２，３ｇ）、融点１０５°Ｃ１が得られた。
ジエチル２−ジメチルアミノ−５−（３−ベンゾイルフ
ェニル）−Ｓ’、４−へキサジエンジオエートは下記の
方法で製造できた： 工程はエチル６−フェニル−６−オキソ−５−メチルチ
オ−２−ジメチルアミノ−２，４−へキサジェノエート
の製造に関する実施例４と同じであったが、エタノール
（ｌｏＯｃｃ）中でＮ−（３−ジメチルアミノ−３−二
トキシカルポニルプ口ペニリデン）−Ｎ−メチルメタン
アミニウムテトラフルオロポレート（１７，８ｇ）、ナ
トリウムエチレートの２Ｍエタノール溶液（３１，３ｃ
ｃ）および（３−ベンゾイルフェニル）酢酸エチル（１
６゜８ｇ）を出発物質とした。シリカカラム上でジクロ
ロメタンを溶離剤として用いるクロマトグラフィーによ
る精製後に、ジエチル２−ジメチルアミノ−５−（３−
ベンゾイルフェニル）−２，４−ヘキサジエンジオエー
ト（１４ｇ）が黄色の油状で得られ、そしてそれを粗製
状態で次の合成で使用した。
（３−ベンゾイルフェニル）酢酸エチルは下記の方法で
製造できた： 工程は（３−フェノキシフェニル）酢酸エチルの製造に
関する実施例４と同じであるが、エタノール（２００ｃ
ｃ）中で（３−ベンゾイルフェニル）酢酸（１６，６ｇ
）および３６Ｎ硫酸水溶液（２ｃｃ）を出発物質とした
。（３−ベンゾイルフェニル）酢酸エチル（１６，８ｇ
）が褐色の油状で得られ、そしてそれを粗製状態で次の
合成で使用した。
（３−ベンゾイルフェニル）酢酸はＧ、コミッソ（ＣＯ
ＭＩＳＳＯ）他、ガゼッタ・シミ力・イタリアーナ（Ｇ
ａｚｚ、　Ｃｈｉｍ、　Ｉｔａｌ、）、８０．１１０巻
、１２３（１９７７）により記されている方法に従い製
造でき　ｔこ　。
実施例４５ 工程は実施例４の如くであったが、ジエチル２−シメチ
ルアミノー５−（３−ビフェニリル）−２。
４−へキサジエンレオエート（４，２ｇ）、１２Ｎ塩酸
水溶液（１７ｃ　ｃ）およびエタノール（１７ｃｃ）を
出発物質とした。混合物を５分間加熱沸騰させ、そして
次に約２０°Ｃの温度に冷却１５た４゜シリカカラム上
でジクロロメタンを溶離剤として用いるクロマトグラフ
ィーおよび沸騰しているシクロヘキサン（７５ｃｃ）中
での再結晶化による精製後に、ジエチル５−（３−ビフ
ェニリル）−２−ヒドロキシ−２，４−へキサジエンジ
オエート（０゜７ｇ）、融点９５℃、が得られた。
ジエチル２−ジメチルアミノ−５−（３−ビフェニリル
）−２，４−ヘキサジエンジオエートは下記の方法で製
造できた： 工程はエチル６−フェニル−６−オキソ−５−メチルチ
オ−２−ジメチルアミノ−２，４−へキサジェノエート
の製造に関する実施例４と同じであったが、エタノール
（３０ｃｃ）中でＮ−（３−ジメチルアミノ−３−二ト
キシカルポニルプロペニリデン）−Ｎ−メチルメタンア
ミニウムテトラフルオロポレート（８ｇ）、ナトリウム
エチレートの２Ｍエタノール溶液（１４ｃｃ）および１
−（３−ビフェニリル）酢酸エチル（６，７ｇ）を出発
物質とした。シリカカラム上でジクロロメタンを溶離剤
として用いるクロマトグラフィーによる精製後に、ジエ
チル２−ジメチルアミノ−５−（３−ビフェニリル）−
２，４−ヘキサジエンジオエート（４，２ｇ）が黄色の
油状で得られ、そしてそれを粗製状態で次の合成で使用
した。
！−（３−ビフェニリル）酢酸エチルは下記の方法で製
造できた： 工程は（３−フェノキシフェニル）酢酸エチルの製造に
関する実施例３３と同じであるが、エタノール（５Ｑｃ
ｃ）中で（３−ビフェニリル）酢酸（６゜８ｇ）および
３６Ｎ硫酸水溶液（０，５ｃｃ）を出発物質とした。１
−（３−ビフェニリル）酢酸エチル（６，８ｇ）が褐色
の油状で得られ、そしてそれを粗製状態で次の合成で使
用した。
（３−ビフェニリル）酢酸はＧ、サム（ＳＡＭ）他のザ
・ジャーナル・オブーザーファーマシューチ力ルーサイ
エンス（Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　５ｃｉｅｎｃｅｓ）、５
８巻、ｎｏ。
８．９５３（１９６９）により記されている方法に従い
製造できた。
実施例４６ 工程は実施例２の如くであったが、ジエチル２−シメチ
ルアミノ−５−（２−メチルベンジルチオ）−２，４−
へキサジエンジオエート（９，５ｇ）、１２Ｎ塩酸水溶
液（５０ｃｃ）およびエタノール（１００ｃｃ）を出発
物質とした。混合物を１分間加熱沸騰させ、そして次に
約２０°Ｃの温度に冷却した。沸騰しているシクロヘキ
サン（ｌｏＯｃｃ）中での再結晶化による精製後に、ジ
エチル２−ヒドロキシ−５−（２−メチルベンジルチオ
）−２，４−ヘキサジエンジオエート（６−９ｇ）、融
点９５℃、が得られた。
ジエチル２−ジメチルアミノ−５−（２−メチルベンジ
ルチオ）−２，４−へキサジエンジオエートは下記の方
法で製造できた： 工程はジエチル２−ジメチルアミノ−５−フェニルチオ
−２，４−へキサジエンジオエートの製造に関する実施
例２と同じであったが、エタノール（１００ｃｃ）中で
Ｎ−（３−ジメチルアミノ−３−二トキシカルポニルブ
ロペニリテン）−”Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラ
フルオロポレート（ｌｏｇ）、ナトリウムエチレートの
２Ｍエタノール溶液（２１ｃｃ）および（２−メチルベ
ンジルチオ）酢酸エチル（７，９ｇ）を出発物質とした
。シリカカラム上でシクロヘキサンおよび酢酸エチルの
（７０：３０容量）混合物を溶離剤として用いるクロマ
トグラフィーによる精製後に、ジエチル２−ジメチルア
ミノ−５−（２−メチルベンジルチオ）−２，４−ヘキ
サジエンジオエート（９，５ｇ）が黄色の油状で得られ
、そしてそれを粗製状態で次の合成で使用した。
（２−メチルベンジルチオ）酢酸エチルは下記の方法で
製造できた； 工程は（４−メチルベンジルチオ）酢酸エチルの製造に
関する実施例２９と同じであるが、エタノール（１００
ｃｃ）中で２−ブロモメチルトルエン（ｌｏｇ）、ナト
リウムエチレートの２Ｍエタノール溶液（３０ｃｃ）お
よび２−メルカプト酢酸エチル（６，５ｇ）を出発物質
とした。（２−メチルベンジルチオ）酢酸エチル（８，
９ｇ）がそれにより得られ、そしてそれを粗製状態で次
の合成で使用した。
実施例４７ 工程は実施例２の如くであったが、ジエチル２−シメチ
ルアミノー５−（４−イソプロピルベンジルチオ）−２
，４−へキサジエンジオエート（８゜８ｇ）、１２Ｎ塩
酸水溶液（４４ｃｃ）およびエタノール（ｌｏＯｃｃ）
を出発物質とした。混合物を１分間加熱沸騰させ、そし
て次に約２０°Ｃの温度に冷却した。沸騰しているシク
ロヘキサン（５０ＣＣ）中での再結晶化による精製後に
、ジエチル２−ヒドロキシ−５−（４−イソプロピルベ
ンジルチオ）−２，４−ヘキサジエンジオエート（５，
６ｇ）、融点８６℃、が得られた。
ジエチル２−ジメチルアミノ−５−（４−イソプロピル
ベンジルチオ）−２，４−ヘキサジエンジオエートは下
記の方法で製造できた： 工程はジエチル２−ジメチルアミノ−５−フェニルチオ
−２，４−ヘキサジエンジオエートの製造に関′する実
施例２と同じであったが、エタノール（ｌｏｏｃｃ）中
でＮ−（３−ジメチ／ｌ／７ミ／−３−エトキシカルポ
ニルグロペニリデン）−Ｎ−メチルメタンアミニウムテ
トラフルオロポレート（ｌ　Ｏｇ）、ナトリウムエチレ
ートの２Ｍエタノール溶液（２１ｃｃ）および（４−イ
ソプロピルベンジルチオ）酢酸エチル（８，８ｇ）を出
発物質とした。
シリカカラム上でシクロヘキサンおよび酢酸エチルの（
８０：２０容量）混合物を溶離剤として用いるクロマト
グラフィーによる精製後に、ジエチル２−ジメチルアミ
ノ−５−（４−イソプロピルベンジルチオ）−２，４−
ヘキサジエンジオエート（８，８ｇ）が橙色の油状で得
られ、そしてそれを粗製状態で次の合成で使用した。
（４−イソプロピルベンジルチオ）酢酸エチルは下記の
方法で製造できた： 工程は（４−メチルベンジルチオ）酢酸エチルの製造に
関する実施例２９と同じであるが、エタノール（１５０
ｃｃ）中で１−ブロモメチル−イソプロピルベンゼン（
１５ｇ）、ナトリウムエチレートの２Ｍエタノール溶液
（４９ｃｃ）および゛２−メルカプト酢酸エチル（９，
８ｇ）を出発物質とした。（４−イソプロビルベンジル
チオ）酢酸エチル（１７゜９ｇ）がそれにより得られ、
そしてそれを粗製状態で次の合成で使用した。
実施例４８ 工程は実施例４の如くであったが、エチル２−シメチル
アミノ−６−（３−クロロフェニル）−５＝メチルチオ
−６−オキソ−２，４−へキサジェノエート（７，３ｇ
）、１２Ｎ塩酸水溶液（３０，９ＣＣ）およびエタノー
ル（６２ｃｃ）を出発物質とした。混合物を５分間加熱
沸騰させ、そして次に２０℃付近の温度に冷却した。沸
騰しているシクロヘキサン（７１ｃｃ）中での再結晶化
による精製後に、エチル６−（３−クロロフェニル）−
２−ヒドロキシ−５−メチルチオ−６−オキソ−２，４
−へキサジェノエート（６，６ｇ）、融点９０°Ｃ１が
得られた。
エチル２−ジメチルアミノ−６−（３−１０ロフエニル
）−５−メチルチオ−６−オキソ−２，４−へキサジェ
ノエートは下記の方法で製造できた：工程はエチル６−
７エニルー６−オキソー５−メチルチオ−２−ジメチル
アミン−２，４−ヘキサジエノエートの製造に関する実
施例４と同じであったが、エタノール（８０ｃｃ）中で
Ｎ−（３−ジメチルアミノ−３−エトキシ力ルポニルプ
ロペニリデン）−Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラフ
ルオロポレート（１１，５ｇ）、ナトリウムエチレート
の２Ｍエタノール溶液（２０ｃｃ）およびα−メチルチ
オ−３−クロロアセトフェノン（８ｇ）を出発物質とし
た。シリカカラム上でシクロヘキサンおよび酢酸エチル
の（５０：５０容量）混合物を溶離剤として用いるクロ
マトグラフィーによる精製後に、エチル２−ジメチルア
ミノ−６−（３−クロロフェニル）−５−メチルチオ−
６−オキソ−２，４−へキサジェノエート（７，３ｇ）
が橙色の油状でり得られ、そしてそれを粗製状態で次の
合成で使用した。
α−メチルチオ−３−クロロアセトフェノンは下記の方
法で製造できた： 工程はα−メチルチオアセトフェノンの製造に関する実
施例４と同じであるが、エタノール（２２３ＣＣ）中で
α−ブロモ−３−クロロアセトフェノン（２２，３ｇ）
およびナトリウムメタンチオレート（６，８ｇ）を出発
物質とした。α−メチルチオ−３−クロロアセトフェノ
ン（１７，３ｇ）がそれにより得られ、そしてそれを粗
製状態で次の合成で使用した。
実施例４９ 工程は実施例２の如くであったが、ジエチル２−ジメチ
ルアミノ−５−（３−メチルベンジルチオ）−２，４−
へキサジエンジオエート（ｌ１ｇ）、−１２Ｎ塩酸水溶
液（５８ｃｃ）およびエタノール（１００ｃｃ）を出発
物質とした。混合物を１分間加熱沸騰させ、そして次に
約２０°Ｃの温度に冷却した。シリカカラム上でシクロ
ヘキサンおよび酢酸エチルの（８０：２０容量）混合物
を溶離剤として用いるクロマトグラフィーおよび沸騰し
ているシクロヘキサン（１７ｃｃ）中での再結晶化によ
る精製後に、ジエチル２−ヒドロキシ−５−（３−メチ
ルベンジルチオ）−２，４−へキサジエンジオエート（
６，６ｇ）、融点７８℃、が得られた。
ジエチル２−ジメチルアミノ−５−（３−メチルベンジ
ルチオ）−２，４−ヘキサジエンジオエートは下記の方
法で製造できた： 工程はジエチル２−ジメチルアミノ−５−フェニルチオ
−２，４−へキサジエンジオエートの製造に関する実施
例２と同じであったが、エタノール（１００ｃｃ）中で
Ｎ−（３−ジメチルアミノ−３−二トキシカルポニルプ
口ペニリテン）−Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラフ
ルオロポレート（１０ｇ）、ナトリウムエチレートの２
Ｍエタノール溶液（２１ｃｃ）および（３−メチルベン
ジルチオ）酢酸エチル（７，９ｇ）を出発物質とした。
ジエチル２−ジメチルアミノ−５−（３−メチルベンジ
ルチオ）−２，４−ヘキサジエンジオエート（ｌＩｇ）
が褐色の油状で得られ、そしてそれを粗製状態で次の合
成で使用した。
（３−メチルベンジルチオ）酢酸エチルは下記の方法で
製造できた： 工程は（４−メチルベンジルチオ）酢酸エチルの製造に
関する実施例２９と同じであるが、エタノール（ｌＯＯ
ｃｃ）中で３−ブロモメチルトルエン（１５ｇ）、ナト
リウムエチレートの２Ｍエタノール溶液（４４，５ｃｃ
）および２−メルカプト酢酸エチル（９，７ｇ）を出発
物質とした。（３−メチルベンジルチオ）酢酸エチル（
１４，４ｇ）がそれにより得られ、そしてそれを粗製状
態で次の合成で使用した。
実施例５０ 工程は実施例２の如くであったが、ジエチル２−ジメチ
ルアミノ−５−メチルチオ−２，４−へキサジエンジオ
エート（２１，９ｇ）、１２Ｎ塩酸水溶液（１１４ｃｃ
）およびエタノール（１１０ｃｃ）を出発物質とした。
混合物を５分間加熱沸騰させ、そして次に約２０℃の温
度に冷却した。沸騰しているシクロヘキサン（１００ｃ
ｃ）中での再結晶化による精製後に、ジエチル２−ヒド
ロキシ−５−メチルチオ−２，４−へキサジエンジオニ
ー）（９，７ｇ）、融点８０°Ｃ１が得られた。
ジエチル２−ジメチルアミノ−５−メチルチオ−２，４
−へキサジエンジオエートは下記の方法で製造できた： 工程はジエチル２−ジメチルアミノ−５−フ工＝ルチオ
−２，４−ヘキサジエンジオエートの製造に関する実施
例２と同じであったが、エタノール（１８０ｃｃ）中で
Ｎ−（３−ジメチルアミノ−３−エトキシカルポニルブ
ロペニリデン）−Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラフ
ルオロポレート（２８，６ｇ）、ナトリウムエチレート
の２Ｍエタノール溶液（５０ｃｃ）および（メチルチオ
）酢酸エチル（１３，４ｇ）を出発物質とした。ジエチ
ル２−ジメチルアミノ−５−メチルチオ−２，４−へキ
サジエンジオエート（２１，９ｇ）がそれにより褐色の
油状で得られ、そしてそれを粗製状態で次の合成で使用
した。
（メチルチオ）酢酸エチルは下記の方法で製造できた： 工程は（フェニルチオ）酢酸エチルの製造に関する実施
例２と同じであるが、エタノール（８００Ｃ）中でナト
リウムメタンチオレート（７ｇ）およびブロモ酢酸エチ
ル（１６，７ｇ）を出発物質とした。（メチルチオ）酢
酸エチル（１３，４ｇ）がそれにより得られ、そしてそ
れを粗製状態で次の合成で使用した。
実施例５１ 工程は実施例２の如くであったが、ジエチル２−シメチ
ルアミノー５−エチルチオ−２，４−へキサジエンジオ
ン酸ジエチル（８，５ｇ）、１２Ｎ塩酸水溶液（６０ｃ
ｃ）およびエタノール（１００ｃｃ）を出発物質とした
。混合物を約２０°Ｃの温度において１５分間撹拌した
。シリカカラム上でシクロヘキサンおよび酢酸エチルの
（８０：２０容量）混合物を溶離剤として用いるクロマ
トグラフィーおよび沸騰しているシクロヘキサン（２２
ＣＣ）中での再結晶化による精製後に、ジエチル２−ヒ
ドロキシ−５−エチルチオ−２，４−へキサジエンジオ
エート（４，４ｇ）、融点６５°Ｃ１が得られた。
ジエチル２−ジメチルアミノ−５−エチルチオ＝２，４
−へキサジエンジオエートは下記の方法で製造できた： 工程はジエチル２−ジメチルアミノ−５−フェニルチオ
−２，４−へキサジエンジオエートの製造に関する実施
例２と同じであったが、エタノール（ｌｏｏｃｃ）中で
Ｎ−（３−ジメチルアミノ−３−エトキシカルポニルプ
ロペニリデン）−Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラフ
ルオロポレート（ｌＯｇ）、ナトリウムエチレートの２
Ｍエタノール溶液（２１ｃｃ）および（エチルチオ）酢
酸エチル（５，２ｇ）を出発物質とした。ジエチル２−
ジメチルアミノ−５−エチルチオ−２，４−へキサジエ
ンジオエート（８，５ｇ）がそれにより赤色の油状で得
られ、そしてそれを粗製状態で次の合成で使用した。
（エチルチオ）酢酸エチルは下記の方法で製造でき　Ｉ
こ　： 工程は（４−メチルベンジルチオ）酢酸エチルの製造に
関する実施例２９と同じであるが、エタノール（１００
ｃｃ）中でインドエタン（１０，５ｇ）、ナトリウムエ
チレートの２Ｍエタノール溶液（３７ｃｃ）および２−
メルカプト酢酸エチル（８，１ｇ）を出発物質とした。
（エチルチオ）酢酸エチル（６，９ｇ）がそれにより得
られ、そしてそれを粗製状態で次の合成で使用した。
実施例５２ 工程は実施例２の如くであったが、６−エチルｌ−ター
シャジー−ブチル２−ジメチルアミノ−５−７エニルチ
オー２．４−へキサジエンジオエート（４，７ｇ）、１
２Ｎ塩酸水溶液（２５ｃｃ）およびエタノール（５０ｃ
ｃ）を出発物質とした。混合物を１分間加熱沸騰させ、
そして次に約２０℃の温度に冷却した。石油エーテル（
４０−６０°Ｃ）およびジイソプロピルエーテルの沸騰
している（５０：５０容量）混合物（８８ｃｃ）中での
再結晶化による精製後に、６−エチル１−ターシャソー
−ブチル２−ヒドロキシ−５−フェニルチオ−２゜４−
へキサジエンジオニー）（３ｇ）、融点１１３℃、が得
られた。
６−エチルｌ−ターシャリー−ブチル２−ジメチルアミ
ノ−５−フェニルチオ−２，４−へ−１−＋１−ジエン
ジオエートは下記の方法で製造できた：工程はジエチル
２−ジメチルアミノ−５−フェニルチオ−２，４−へキ
サジエンジオエートの製造に関する実施例２と同じであ
ったが、テトラヒドロフラン（６５ｃｃ）中でＮ−（３
−ジメチルアミン−３−ｔ−プチルオキシカルボニルプ
ロペニリデン）−Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラフ
ルオロポレート（４−０５ｇ）、ブチルリチウムのヘキ
サ２９１．６Ｍ溶液（８，８ｃｃ）および（フェニルチ
オ）酢酸エチル（２，８ｇ）を出発物質とした。
シリカカラム上でのシクロヘキサンおよび酢酸エチルの
（７０：３０容量）混合物を溶離剤として用いるクロマ
トグラフィーによる精製後に、６−エチルｌ−ターシャ
リー−ブチル２−ジメチルアミノ−５−フェニルチオ−
２，４−へキサジエンジオエート（２，６ｇ）、融点８
５−８８℃、が得られ　Ｉこ　。
Ｎ−（３−ジメチルアミノ−３−ｔ−プチルオキシカル
ボニルプロペニリデン）−Ｎ−メチルメタンアミニウム
テトラフルオロポレートは下記の方法で製造できた： 工程はＮ−（３−ジメチルアミノ−３−二トキシカルボ
ニルプ口ペニリデン）−Ｎ−メチルメタンアミニウムテ
トラフルオロポレートの製造に関する実施例２と同じで
あったが、Ｎ−（３−エトキシ−３−ｔ−プチルオキシ
力ルポニルプロペニリデン）−Ｎ−メチルメタンアミニ
ウムテトラフルオロポレート（５，２ｇ）およびジクロ
ロメタン（８ＣＣ）中に溶解されたジメチルアミン（１
，１ｃｃ）を出発物質とした。濾過による分離後に、Ｎ
−（３−ジメチルアミノ−３−ｔ−プチルオキシ力ルポ
ニルプロペニリデン）−Ｎ−メチルメタンアミニウムテ
トラフルオロポレート（４，１ｇ）、融点１３７°Ｃ１
が得られた。
Ｎ−（３−エトキシ−３−ｔ−プチルオキシカルボニル
プロペニリデン）−Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラ
フルオロポレートは下記の方法で製造できた： 工程はＮ−（３−エトキシ−３−エトキシカルポニルプ
ロペニリデン）−Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラフ
ルオロポレートの製造に関する実施例２と同じであるが
、ジクロロメタン（２０ｃＣ）中でｔ−ブチル４−ジメ
チルアミノ−２−オキソ−３−ブテノエート（３，３ｇ
）およびトリエチルオキソニウムを出発物質とした。そ
れにより得られたＮ−（３−エトキシ−３−ｔ−プチル
オキシ力ルポニルプロペニリデン）−Ｎ−メチルメタン
アミニウムテトラフルオロポレートの塩化メチレン中溶
液をアルゴン雰囲気下で貯蔵し、そして直ちに次の合成
で使用した。
ｔ−ブチル４−ジメチルアミノ−２−オキソ−３−ブテ
ノエートは下記の方法で製造できた：工程はエチル４−
ジメチルアミノ−２−オキソ−３−ブテノエートの製造
に関する実施例２と同じであるが、ピルビン酸ｔ−ブチ
ル（９，７ｇ）およびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジ
エチルアセタール（１１，４ｇ）を出発物質とした。シ
リカカラム上での酢酸エチルを溶離剤として用いるクロ
マトグラフィーおよび沸騰しているジイソプロピルエー
テル（５０ｃｃ）中での再結晶化による精製後に、ｔ−
ブチル４−ジメチルアミノ−２−オキソ−３−ブテノエ
ート（３，３ｇ）、融点９３℃、が得られた。
ピルビン酸ｔ−ブチルはＨ，Ｃ，ブラウン（ＢＲＯＷＮ
）他、ザ・ジャーナル・オブ・ザ・オーガニック・ケミ
ストリイ（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、）、５０．１３
８４（１９５０）により記されている方法により製造で
きた。
実施例５３ 工程は実施例２の如くであったが、ジエチル２−ジメチ
ルアミノ−５−ｎ−ブチルチオ−２，４−へキサジエン
ジオエート（１０ｇ）、１２Ｎ塩酸水溶液（６３ｃｃ）
およびエタノール（ｌｏＯｃｃ）を出発物質とした。混
合物を約２０°Ｃの温度に１時間保った。シリカカラム
上でジクロロメタンを溶離剤として用いるクロマトグラ
フィーによる精製後に、ジエチル２−ヒドロキシ−５−
ｎ−ブチルチオ−２，４−へキサジエンジオニー）（５
，６ｇ）、融点３７℃、が得られた。
ジエチル２−ジメチルアミノ−５−ｎ−ブチルチオ−２
，４−へキサジエンジオエートは下記の方法で製造でき
た： 工程はジエチル２−ジメチルアミノ−５−７エニルチオ
ー２，４−へキサジエンジオエートの製造に関する実施
例２と同じであったが、エタノール（６０ｃｃ）中でＮ
−（３−ジメチルアミノ−３−二トキシカルポニルプ口
ペニリデン）−Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラフル
オロポレート（１０ｇ）、ナトリウムエチレートの２Ｍ
エタノール溶液（１７，５ｃ　ｃ）および（ｎ−ブチル
チオ）酢酸エチル（６，１６ｇ）を出発物質とした。ジ
エチル２−ジメチルアミノ−５−ｎ−ブチルチオ−２゜
４−へキサジエンジオニー）（１０ｇ）がそれにより橙
色の油状で得られ、そしてそれを粗製状態で次の合成で
使用した。
（ｎ−ブチルチオ）酢酸エチルは下記の方法で製造でき
た： 工程は（フェニルチオ）酢酸エチルの製造に関する実施
例２と同じであるが、エタノール（１００ｃｃ）中でｎ
−ブチルメルカプタン（１０，７ｃ　ｃ）、ナトリウム
エチレートの２Ｍエタノール溶液（５０ｃｃ）およびブ
ロモ酢酸エチル（１６，７ｇ）を出発物質とした。（ｎ
−ブチルチオ）酢酸エチル（１５，４ｇ）がそれにより
得られ、そしてそれを粗製状態で次の合成で使用した。
実施例５４ 工程は実施例２の如くであったが、ジエチル２−ジメチ
ルアミノ−５−イソプロピルチオ−２゜４−ヘキサジエ
ンジオエート（９，８ｇ）、１２Ｎ塩酸水溶液（６３ｃ
ｃ）およびエタノール（９８ｃｃ）を出発物質とした。
混合物を約２０°Ｃの温度に１時間保った。沸騰してい
るペンタン（９０ｃｃ）中での再結晶化による精製後に
、ジエチル２−ヒドロキシ−５−イソプロピルチオ−２
，４−へキサジエンジオニーｔ−（５，３ｇ）、融点６
８°Ｃ１が得られた。
ジエチル２−ジメチルアミノ−５−イソプロピルチオ−
２，４−へキサジエンジオエートは下記の方法で製造で
きた： 工程はジエチル２−ジメチルアミノ−５−フェニルチオ
−２，４−へキサジエンジオエートの製造に関する実施
例２と同じであったが、エタノ−ル（５７ｃｃ）中でＮ
−（３−ジメチルアミノ−３−エトキシ力ルポニルプロ
ペニリデン）−Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラフル
オロポレート（ｌｏｇ）、ナトリウムエチレートの２Ｍ
エタノール溶液（１７，５ｃ　ｃ）および（イソプロピ
ルチオ）酢酸エチル（５，７ｇ）を出発物質とした。ジ
エチル２−ジメチルアミノ−５−イソプロピルチオ−２
゜４−へキサジエンジオエート（９，８ｇ）がそれによ
り橙色の油状で得られ、そしてそれを粗製状態で次の合
成で使用した。
（イソプロピルチオ）酢酸エチルは下記の方法で製造で
きた：工程は（フェニルチオ）酢酸エチルの製造に関す
る実施例２と同じであるが、エタノール（１００ｃｃ）
中でイソプロピルメルカプタン（９，３ｃｃ）、ナトリ
ウムエチレートの２Ｍエタノール溶液（５０ｃｃ）およ
びブロモ酢酸エチル（１１゜１ｃｃ）を出発物質とした
。（イソプロピルチオ）酢酸エチル（１４ｇ）がそれに
より得られ、そしてそれを粗製状態で次の合成で使用し
た。
実施例５５ 工程は実施例２の如くであったが、エチル５−ジメチル
アミノ−５−フェニル−２−７エニルチオー２，４−ペ
ンタジエノエート（４，５ｇ）、１２Ｎ塩酸水溶液（２
３，６ｃｃ）およびエタノール（４５ｃｃ）を出発物質
とした。混合物を約２０°Ｃの温度に３時間保った。シ
リカカラム上でのジクロロメタンを溶離剤として用いる
クロマトグラフィーによる精製後に、エチル５−オキソ
−５−７エニルー２−７エニルチオー２．４−ペンテノ
エート（２，８ｇ）が黄色の油状で得られた（Ｒｆ−０
゜４；担体ニジリカゲル；溶離剤ニジクロロメタン）。
エチル５−ジメチルアミノ−５−７エニルー２−フェニ
ルチオ−２，４−ペンタジエノエートは下記の方法で製
造できた： 工程はエチル５−ジメチルアミノ−５−フェニル−２−
フェニルチオ−２，４−へキサジェノエートの製造に関
する実施例２４と同じであったが、エタノール（５０ｃ
ｃ）中でＮ−（３−ジメチルアミノ−３−エトキシ力ル
ポニルプロペニリデン）−Ｎ−メチルメタンアミニウム
テトラフルオロポレート（５，８ｇ）、ナトリウムエチ
レートの２Ｍエタノール溶液（１０ｃｃ）および（フェ
ネチルチオ）酢酸エチル（４，５ｇ）を出発物質とした
。シリカカラム上でのジクロロメタンを溶離剤として用
いるクロマトグラフィーによる精製後に、エチル５−ジ
メチルアミノ−５−フェニル−２−フェニルチオ−２，
４−ペンタジエノエート（４，５ｇ）が黄色の油状で得
られ、そしてそれを粗製状態で次の合成で使用した。
実施例５６ 工程は実施例２の如くであったが、エチル５−ジメチル
アミノ−５−ベンゾイル−２−フェニルチオ−２，４−
ペンタジエノエート（４ｇ）、１２Ｎ塩酸水溶液（２１
ｃｃ）およびエタノール（４０ｃｃ）を出発物質とした
。混合物を３分間加熱沸騰させ、そして次に約２０℃の
温度に冷却した。
沸騰しているシクロヘキサン（７０ｃｃ）中での再結晶
化による精製後に、エチル５−ヒドロキシ−〇−オキソ
ー６−７エニルー２−フェニルチオ−２，４−へキサジ
ェノエート（２，９ｇ）、融点１１０°Ｃ１が得られた
。
エチル５−ジメチルアミノ−５−ベンゾイル−２−フェ
ニルチオ−２，４−ペンタジエノエートは下記の方法で
製造できた： 工程はジエチル２−ジメチルアミノ−５−フェニルチオ
−２，４−へキサジエンジオエートの製造に関する実施
例２と同じであったが、エタノール（５０ｃｃ）中でＮ
−（３−ジメチルアミン−３−ペンゾイルプロペニリデ
ン）−Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラフルオロポレ
ート（５ｇ）、ナトリウムエチレートの２Ｍエタノール
溶液（７，９ＣＣ）および（フェニルチオ）酢酸エチル
（３，１ｇ）を出発物質とした。シリカカラム上でのシ
クロヘキサンおよび酢酸エチルの（８０：２０容量）混
合物を溶離剤として用いるクロマトグラフィーによる精
製後に、エチル５−ジメチルアミノ−５−ベンゾイル−
２−７エニルチオー２，４−ペンタジエノエート（４，
１ｇ）、融点５８°Ｃ１が得られた。
Ｎ−（３−ジメチルアミノ−３−ペンゾイルプロペニリ
デン）−Ｎ−メチルメタンアミニウムテドラフルオロポ
レートは下記の方法で製造できた：工程はＮ−（３−ジ
メチルアミノ−３−フェニルプロペニリデン）−Ｎ−メ
チルメタンアミニウムテトラフルオロポレートの製造に
関する実施例２４と同じであったが、ジクロロメタン（
１４０ｃｃ）中で４−ジメチルアミノ−１−フェニル−
３−ブテン−１，２−ジオン（９，３ｇ）、トリエチル
オキソニウムテトラフルオロポレート（，１０，３ｇ）
およびジメチルアミン（３，２ＣＣ）を出発物質とした
。酢酸エチル（３０ｃｃ）中での沈澱後に、Ｎ−（３−
ジメチルアミノ−３−ペンゾイルプロペニリデン）−Ｎ
−メチルメタンアミニウムテトラフルオロポレート（５
ｇ）、融点１４０℃、が得られた。
４−ジメチルアミノ−１−フェニルー−３−ブテン−１
，２−ジオンは下記の方法で製造できた；工程はエチル
４−ジメチルアミノ−２−オキソ−３−ブテノエートの
製造に関する実施例２と同じであるが、■−フェニルー
１．２−プロパンジオン（２５ｇ）およびＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミドジエチルアセクール（２８，３ｇ）を
出発物質とした。シリカカラム上での酢酸エチルを溶離
剤として用いるクロマトグラフィーによる精製後に、１
−（２−ジメチルアミノエチニル）−３−７エニルー１
．２−プロパンジオン（９，３ｇ）、融点８８℃、が得
られに。
実施例５７ 工程は実施例２の如くであったが、ジエチル２−ジメチ
ルアミノ−５−（２，４，６−ドラメチルベンジルチオ
）−２，４−ヘキサジエンジオエート（６，４ｇ）、１
２Ｎ塩酸水溶液（３２ｃｃ）およびエタノール（８０ｃ
ｃ）を出発物質とした。混合物を約２０°Ｃの温度にお
いて９０分間撹拌した。沸騰しているシクロヘキサン（
１００ｃｃ）中での再結晶化による精製後に、ジエチル
２−ヒドロキシ−５−（２，４，６−）リメチルベンジ
ルチオ）−２゜４−へキサジエンジオエート（４，２８
ｇ）、融点１２２°Ｃ１が得られた。
ジエチル２−ジメチルアミノ−５−（２，４，６−ドラ
メチルベンジルチオ）−２，４−ヘキサジエンジオエー
トは下記の方法で製造できた：工程はジエチル２−ジメ
チルアミノ−５−７エニルチオー２．４−へキサジエン
ジオエートの製造に関する実施例２と同じであったが、
エタノール（８０ｃｃ）中でＮ−（３−ジメチルアミノ
−３−エトキシ力ルポニルブロペニリデン）−Ｎ−メチ
ルメタンアミニウムテトラフルオロポレート（ｌｏｇ）
、ナトリウムエチレートの２Ｍエタノール溶液（２１ｃ
ｃ）および（２，４，６−）リメチルベンジルチオ）酢
酸エチル（８，８ｇ）を出発物質とした。シリカカラム
上でのシクロヘキサンおよび酢酸エチルの（７０：３０
容量）混合物を溶離剤として用いるクロマトグラフィー
による精製後に、ジエチル２−ジメチルアミノ−５−（
２，４，６−ドラメチルベンジルチオ）−２，４−ヘキ
サジエンジオニートル（６，４４ｇ）が黄色の油状で得
られ、そしてそれを粗製状態で次の合成で使用した。
（２，４，６−ドラメチルベンジルチオ）酢酸エチルは
下記の方法で製造できた： 工程は（４−メチルベンジルチオ）酢酸エチルの製造に
関する実施例２９と同じであるが、エタノール（１５０
ｃｃ）中で塩化２．４．６−１−リメチルペンジル（１
０，２５ｃ　ｃ）、ナトリウムエチレートの２Ｍエタノ
ール溶液（３２，５ｃ　ｃ）および２−メルカプト酢酸
エチル（７，１ｃ　ｃ）を出発物質とした。（２，４，
６−１−リメチルベンジルチオ）酢酸エチル（ｌ１ｇ）
がそれにより得られ、そしてそれを粗製状態で次の合成
で使用ビな。
実施例５８ 工程は実施例２の如くであったが、ジエチル２−シメチ
ルアミノー５−（２−ナフチルメタンチオ）−２，４−
へキサジエンジオエート（９ｇ）、１２Ｎ塩酸水溶液（
４２ｃｃ）およびエタノール（１００ＣＣ）を出発物質
とした。混合物を１分間加熱沸騰させ、そして次に約２
０℃に冷却した。沸騰しているシクロヘキサン（１００
ｃｃ）中での再結晶化による精製後に、ジエチル２−ヒ
ドロキシ−５−（２−ナフチルメタンチオ）−２，４−
ヘキサジエンジオエート（７ｇ）、融点８８℃、が得ら
れた。
ジエチル２−ジメチルアミノ−５−（２−ナフチルメタ
ンチオ）−２，４−へキサジエンジオエートは下記の方
法で製造できた： 工程はジエチル２−ジメチルアミノ−５−フェニルチオ
−２，４−へキサジエンジオエートの製造に関する実施
例２と同じであったが、エタノール（１００ｃｃ）中で
Ｎ−（３−ジメチルアミノ−３−エトキシカルポニルプ
ロペニリデン）−Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラフ
ルオロポレート（ｌＯｇ）、ナトリウムエチレートの２
Ｍエタノール溶液（２１ｃｃ）および（２−ナフチルメ
タンチオ）酢酸エチル（９，１ｇ）を出発物質とした。
シリカカラム上でのシクロヘキサンおよび酢酸エチルの
（８０：２０容量）混合物を溶離剤として用いるクロマ
トグラフィーによる精製後に、ジエチル２−ジメチルア
ミノ−５−（２−ナフチルメタンチオ）−２，４−ヘキ
サジエンジオエート（９ｇ）が黄色の油状で得られ、そ
してそれを粗製状態で次の合成で使用した。
（２−す７チルメタンチオ）酢酸エチルは下記の方法で
製造できた： 工程は（４−メチルベンジルチオ）酢酸エチルの製造に
関する実施例２９と同じであるが、テトラヒドロフラン
（２００ｃｃ）中で２−ブロモメチルナフタレン（２０
ｇ）、５０％強度液体パラフィン中分散液状の水素化ナ
トリウム（５，１ｇ）および２−メルカプト酢酸エチル
（１０，９ｃ　ｃ）を出発物質とした。シリカカラム上
でのシクロヘキサンおよび酢酸エチルの（８０：２０容
量）混合物を溶離剤として用いるクロマトグラフィーに
よる精製後に、（２−ナフチルメタンチオ）酢酸エチル
（１２ｇ）が得られ、そしてそれを粗製状態で次の合成
で使用した。
本発明に従う薬学的組成物は、不活性であってもまたは
生理学的に活性であってもよい他の薬学的に許容可能な
相容性のある物質と組み合わされている式（Ｉ）の化合
物からなっている。本発明に従うこれらの医薬生成物は
経口的に、非経口的に、腸内にまたは局所的に使用でき
る。
経口的投与用の固体組成物としては、錠剤、丸薬、粉剤
（ゼラチンカプセル、ウェア　７−錠剤）または粒剤を
使用できる。これらの組成物中では、本発明に従う活性
物質は１種以上の不活性希釈剤、例えば澱粉、セルロー
ス、蔗糖、乳糖またはシリカ、と混合されている。これ
らの組成物は希釈剤以外の物質、例えば１種以上の潤滑
剤、例えばステアリン酸マグネシウムもしくは滑石、着
色剤、コーティング（糖衣丸）またはラッカー、も含有
できる。
経口的投与用の液体組成物としては、当技術で一般的に
使用されている例えば水、エタノール、グリコール、植
物油またはパラフィン油の類キネ活性希釈剤を含有して
いる薬学的に許容可能な溶液、懸濁液、乳化液、シロッ
プおよびエリキシルを使用することができる。これらの
組成物は希釈剤以外の物質、例えば湿潤剤、甘味剤、増
量剤、香味剤または安定用生成物、も含有できる。
非経口的投与用の殺菌性組成物は好適には懸濁液、乳化
液または非−水性溶液である。溶媒または賦形薬として
、水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール
、植物注油、特にオリーブ油、注射用有機エステル類、
例えばオレイン酸エチル、または他の適当な有機溶媒を
使用できる。
これらの組成物は佐薬、特に湿潤剤、等優性−調節剤、
乳化剤、分散剤および安定剤、も含有できる。殺菌は数
種の方法で、例えば吸引濾過により、組成物中への殺菌
剤の添加により、照射により、または加熱により、実施
できる。それらは殺菌性固体組成物の形状で製造するこ
ともでき、それを使用時に殺菌性の注射用媒体中に溶解
させることができる。
腸内投与用の組成物は、活性物質の他に例えばココアバ
ター、半一合成ボリセリド類またはポリエチレングリコ
ール類の如き賦形薬を含有している生薬または局所カプ
セルである。
局所的投与用の固体組成物は、例えばクリーム、軟膏、
ローション、限流浄液、口洗浄液、鼻用点滴またはエー
ロゾルであることができる。
人間の治療では、本発明に従う化合物は抗炎症剤として
、特に胃腸管に関する保護剤として、並びに喘息、アレ
ルギー性症状、乾解、変形関節炎および線維症、特に肝
線維症、の治療用に特に有用である。
投与量は希望する効果、治療期間および使用する投与方
法に依存しており、それらは一般的に成人の場合１日当
たり０．１〜５ｇの間であり、単位投与量は２０〜２０
０ｍｇの活性物質の範囲内である。
一般的には、治療しようとする患者の年令および体重並
びに全ての他の要素に従い医師が適当な投与量を決定す
るであろう。
下記の実施例は本発明に従う組成物を説明するものであ
る。
実施例Ａ 一般的技術に従い、５０ｍｇの活性物質を含有している
下記の組成を有するゼラチンカプセルを製造した： エチル２−ヒドロキシ−５−メチルチオ−６−オキソ−
６−（４−ピペリジノフェニル）−２，４−へキサジエ
ンジオエート　　　　５０ｍｇセルロース　　　　　　
　　　　　　　　　１８ｍｇ乳糖　　　　　　　　　　
　　　　　　　５５ｍｇコロイド状シリカ　　　　　　
　　　　　　１ｍｇナトリウムカルボキシメチル澱粉　
　　　１０ｍｇ滑石　　　　　　　　　　　　　　　　
　１０ｍｇステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　
１ｍｇ実施例Ｂ 一般的技術に従い、５０ｍｇの活性物質を含有している
下記の組成を有する錠剤を製造した：エチル５−ヒドロ
キシー２−フェニルチオ−２，４−ペンタジエノエート
　　　　　　　５０ｍｇ乳糖　　　　　　　　　　　　
　　　　　１０４ｍｇセルロース　　　　　　　　　　
　　　　　４０ｍｇボリビドン　　　　　　　　　　　
　　　ｌｏｎ＋ｇナトリウムカルボキシメチル澱粉　　
　　２２ｍｇ滑石　　　　　　　　　　　　　　　　　
１０ｍｇステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　２
ｍｇコロイド状シリカ　　　　　　　　　　　　２ｍｇ
とドロキシメチルセルロース、 グリセリンおよび酸化チタン の（７２：３−５：２４．５）混合物　　　　２４５ｍ
ｇの重量のフィルム−コーティングされた １個の錠剤にするのに 充分な量 実施例Ｃ １０ｍｇの活性物質を含有している下記の組成を有する
注射溶液を製造した： ２−ヒドロキシ−５−フェニルチオ− ５−エトキシカルボニル− ペンタジエノン酸　　　　　　　　　　　　１０ｍｇ安
息香酸　　　　　　　　　　　　　　　８０ｍｇベンジ
ルアルコール　　　　　　　　　　０−０６ｃｃ安息香
酸ナトリウム　　　　　　　　　　８０ｍｇエタノール
、９５％強度　　　　　　　　　　０．４ｃｃ水酸化ナ
トリウム　　　　　　　　　　　２４ｍｇプロピレング
リコール　　　　　　　　　１．６ｃｃ水　　　　　　
　　　　　４ｃｃとするのに充分な量５ーリポキシゲナ
ーゼの抑制 匹里 この技術はＭ．Ｍ．ステインホッフ（ＳＴＥＩＮＨＯＦ
Ｆ）他、ＢＢＡ．、ｌ１旦、２８−３４、１９８０およ
びＢ．Ａ．ジャクシフ（ＪＡＫＳＨＩＫ）、ザ・ジャー
ナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリイ（Ｊ．　Ｂ
ｉｏｌｏ．　Ｃｈｅｍ．）、２５ヱ、５３４６、１９８
２の技術に基づいている。検査物質を等量のシクロオキ
シゲナーゼ（Ｃ　Ｏ）および５−リポキシゲナーゼ（５
−ＬＯ）を含有しているＲＢＬ−１細胞の半一精製され
た溶解物に加える。両方の酵素用の基質である炭素１４
−アラキドン酸（［１４Ｃ］　−ＡＡ）を次に加える。
［１　４Ｃ］　−ＡＡを酵素の非抑制部分（ｎｏｎ−ｉ
ｎｈｉｂｉｔｅｄ　　ｆｏｒａｃｔｉｏｎ）によりそれ
の代謝経路を介してプロスタグランジンＤ２　（ＰＧＤ
２−　［１　４Ｃ］　’）　お、Ｊ：び５−１：）’Ｃ
Ｉキシエイコサテトラエノン酸（５−ＨＥＴＥ−　［１
４Ｃ］）に代謝させる。異なる代謝物を酸性化されたク
ロロホルムで抽出し、次に薄層クロマトグラフィー（Ｔ
ＬＣ）により分離する。ＰＧＤ２−［１４Ｇ］および５
−ＨＥＴＥ−　［１４Ｃ］をべルソールド型線状分析器
（Ｂｅｒｔｈｏｋｄ　ｔｙｐｅ　１ｉｎｅａｒａｎａｌ
ｙｓｅｒ）により測定する。
プロトコル ＲＢＬｌ細胞（出所光ＡＴＣＣ：　ＣＲＬ　ｌ　３７８
参照番号０５−５７９）を連続的再通過により培養した
。
培養物中のＲＢＬｌ細胞を超音波により溶解した。超音
波処理物を１．６００　ｇにおいて４℃で３０分間遠心
分離した。等量のＣＯおよび５−ＬＯを含有している上
澄み液を集め、そして不活性気体中で一７０°Ｃにおい
て凍結貯蔵した。
使用前に、上澄み液を１％ゼラチン燐酸塩緩衝液ｐＨ７
中で希釈した。上澄み液の部分標本をジメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ）中に溶解されている（ＤＭＦの最終的濃
度＜−１％）種々の濃度の検査物質と共に２０℃で５分
間にわたりインキュベーションした。３７０ｋＢｑの［
１４Ｃ］−ＡＡを反応混合物に加え、そして３７℃で８
分間インキュベーションした。酸性化されたメタノール
（見かけのｐＨ３）の添加により反応を停止した。
１４Ｇ−５−ＨＥＴＥおよび１４Ｃ−ＰＧＤ２を含んで
いる生成した代謝物を３容量のクロロホルムで抽出し、
次に上相から薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／２
．２．４−トリメチルペンタン／酢酸／水、１１０１５
０／２０／ｌ　００）により分離した。２種の代謝物を
ベルソールビ型線状分析器を用いて測定した。各濃度の
上記物質に関する抑制活性を、ＤＭＦ対照物と比較して
の放射能の％減少として計算した。７種の希釈物の濃度
の函数としての％抑制のロッグーロッグプロットの曲線
を外挿することにより、ｚｃ５０　（酵素の５０％を抑
制する濃度）を測定した。
この技術はＨ，サファイヒ（ＳＡＦＡＹＨＩ）他、バイ
オケミカル・ファーマコロジイ（Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｐ
ｈａｒｍ、）、３４、（１５）、２６９１−２６９４．
１９８５およびＪ、Ｒ，ビーテンス（ＪＢＥＥＴＥＮＳ
）他、バイオケミカル・ファーマコロジイ（Ｂｉｏｃｈ
ｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、）、３５、（６）、８８３−８９
１１９８６の技術に基づいており、そしてそれはＣａイ
オノフオア浸透療法Ａ−２３１８７により活性化された
ラットの腹膜ＰＭＮＩの活性化により放出されるＬＴＢ
　４の量をラジオノムノアッセイ（ＲＩ　Ａ）により測
定することからなっている。
プロトコル 細胞採取より１７時間前に、ウィスターラット（２００
−２５０ｇ）に生理的血清中１．２％カゼイン酸ナトリ
ウムを腹腔内注射することにより細胞応答を誘発させた
。
腹腔を４０ｍＱのハンクス（Ｈａｎｋｓ）マイナスＣａ
２＋およびＭｇ２＋（ハンクス−）で洗浄することによ
り細胞を採取した。細胞を９０Ｏｒｐｍにおいて４℃で
１０分間にわたり遠心分離した。細胞ベレットをハンク
ス−中に再懸濁させた。ＰＭＮｌをフィコル勾配上で１
３０Ｏｒｐｍにおいて３５分間精製した。不純な血球を
浸透衝撃により浄化にした。ＰＭＮＩを次にハンクス−
中で２回洗浄した。二回目の洗浄後に、細胞ペレットを
０゜１％のオバルブミンを含有しているハンクス−中に
再懸濁させた。細胞の懸濁液を１ｍＱあたり１手刀個の
細胞の濃度に調節した。１手刀個の細胞の部分標本をジ
メチルスルホキシド（ＤＭＳ○）中に溶解させである種
々の濃度の検査物質（ＤＭＦの最終的濃度は０．５％で
ある）と共に１０分間インキュベーションした。ＰＭＮ
Ｉを５μＭ（７）ＣａイオノフオアＡ−２３１８７，１
，５ｍＭＣａ”および０．７５ｍＭＭｇ”＋を用いて３
７℃ニオイて１５分間刺激した。１０Ｍｒｐｍにおける
４℃での１０分間にわたる遠心分離により、反応を停止
した。上澄み液を集め、それらをＬＴＢ４に関してアッ
セイするまで不活性気体中で一２０°Ｃにおいて貯蔵し
そして凍結した。アメルシャム（Ａｍｅｒｓｈａｍ）　
（アメルシャム・キット番号ＴＲＫ９４０）による方法
に従うＲＩＡによりＬＴＢ４を測定した。
各濃度の評価する物質に関して、対照物と比較した％抑
制を測定した。ＩＣ５０は、３〜５回の実験から計算さ
れた回帰線を外挿することにより測定されたＬＴＢ４活
性の５０％減少が観察される濃度である。
本発明の主なる特徴および態様は以下のとおりである。
■１式： ［式中、 Ｒ５はヒドロキシまたはアセトキシを示し、Ｒ２は水素
、カルボキシ、アルコキシカルボニル、フェニルまたは
ベンゾイルを示し、そして Ｒ１はアルキルチオまたはアルコキシを示し、且つＲ２
はナフトイル；ベンゾイル：または１個以上のハロゲン
、アルキル、アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ピペ
リ、ジノ、ジメチルアミノおよびヒドロキシによりまた
は３−および４−位置においてイソプロピレンジオキシ
により置換されたベンゾイルを示すか、或いは Ｒ１はアルコキシカルボニル；シクロアルキル部分の炭
素数が３〜６のシクロアルキルオキシカルボニル；また
はシアノを示し、且つＲ４は炭素数が１〜８のアルキル
：ナフチル：フェニル：フェノキシ、フェニル、ナフチ
ルもしくはベンゾイルにより置換されたフェニル；アル
キルチオ：す７チルメタンチオ；ベンジルチオ；１個以
上のアルキルによりまたはトリフルオロメチル、フェニ
ルもしくはフェノキシにより置換されたベンジルチオ；
フェニルチオ：ハロゲンもしくはアルコキシにより置換
されたフェニルチオ；す７チルチオ：７エネチルチオま
たはアリルチオを示すか、或いは Ｒ１およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一
緒になって、式： の環系を形成し、ここで Ｒ３は水素またはアルコキシを示し、そしてＸはメチレ
ンまたは硫黄を示し、但し条件として、Ｒ１がアセトキ
シを示す時にはＲ４は１個以上のヒドロキシ基により置
換されたベンゾイルを示すことはできず、そして特に断
らない限り上記の定義中ではアルキルおよびアルコキシ
基並びにアルキルおよびアルコキシ部分は直鎖もしくは
分枝鎖中の炭素数がそれぞれ１〜４のものである］ の置換されたアルカジエン、並びにＲ，がヒドロキシを
示す時の該置換されたアルカジエンの互変異性体形。
２、Ｒ１がヒドロキシを示し、Ｒ２がアルコキシカルボ
ニルを示し、Ｒ３がアルキルチオを示し、モしてＲ４が
ハロゲン、ピペリジノもしくは２個のヒドロキシにより
または３−および４−位置においてイソプロピレンジオ
キシにより置換されたベンゾネルを示す、上記ｌに記載
の置換されたアルカジエンおよびＲ４がヒドロキシであ
る時の該置換されたアルカジエンの互変異性体形。
３、Ｒ１がヒドロキシまたはアセトキシを示し、Ｒ２が
水素、カルボキシ、アルコキシカルボニルまたはフェニ
ルを示し、Ｒ３がアルコキシカルボニルを示し、そして
Ｒ４がアルキルチオ；ベンジルチオ；またはアルコキシ
により置換されたベンジルチオを示す、上記ｌに記載の
置換されたアルカジエンおよびＲ１がヒドロキシである
時の該置換されたアルカジエンの互変異性体形。
４．２−ヒドロキシ−５−７エニルチオー５−エトキテ
力ルポニルー２．４−ペンタジェノン酸である、上記１
に記載の置換されたアルカジエン。
５、エチル６−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキ
シ−５−メチルチオ−６−オキソ−２，４−へキサジェ
ノエートである、上記１に記載の置換されたアルカジエ
ン。
６、エチル２−ヒドロキシ−５−メチルチオ−６−オキ
ソ−６−（４−ピペリジノフェニル）−２゜４−ヘキサ
ジエノエートである、上記１に記載の置換されたアルカ
ジエン。
７、ジエチル２−ヒドロキシ−５−（４−メトキシフェ
ニルチオ）−２，４−へキサシエンジオエートである、
上記１に記載の置換されたアルカジエン。
８．ジエチル５−ベンジルチオ−２−ヒドロキシ−２，
４−へキサジエンジオニートである、上記ｌに記載の置
換されたアルカジエン。
９、エチル５−ヒドロキシ−２−フェニルチオ−２，４
−ペンタジエノエートである、上記１に記載の置換され
たアルカジエン。
ＩＯ，ジエチル２−アセトキシ−５−フェニルチオ−２
，４−へキサジエンジオエートである、上記ｌに記載の
置換されたアルカジエン。
１１、エチル５−オキソ−５−フェニル−２−７エニル
チオー２−ペンテノエートである、上記ｌに記載の置換
されたアルカジエン。
１２、エチル２−ヒドロキシ−６−（３，４−インプロ
ピレンジオキシフェニル）−５−メチルチオ−６−オキ
ソ−２，４−へキサジェノエートである、上記ｌに記載
の置換されたアルカジエン。
１３、エチル２−ヒドロキシ−５−メトキシ−６−オキ
ソ−６−７エニルー２．４−ヘキサジエノエートである
、上記ｌに記載の置換されたアルカジエン。
１４、ジエチル２−ヒドロキシ−５−メチルチオ−２，
４−へキサジエンジオエートである、上記ｌに記載の置
換されたアルカジエン。
１５、ジエチル２−ヒドロキシ−５−エチルチオ−２，
４−へキサジエンジオエートである、上記１に記載の置
換されたアルカジエン。
１６、Ｒ，がヒドロキシを示し、Ｒ２が水素、アルコキ
シカルボニル、フェニルまたはベンソイルを示し、そし
てＲ３およびＲ４が上記Ｉで定義されている如くである
上記１に記載の化合物の製造方法において、式： ［式中、 Ｒ２、Ｒ１およびＲ４は上記で定義されている如くであ
り、そしてＲ，８よびＲ７はアルキルを示すか、または
Ｒ６およびＲ７はそれらが結合している窒素原子と一緒
になって複素環式環を形成する］ のエナミンを酸性媒体中で加水分解し、そして得られた
上記工に記載の生成物を単離することからなる方法。
１７、エチル２−ジメチルアミノ−５−シアノ−５−フ
ェニル−２，４−ペンタジエノエート以外の、式； ［式中、 Ｒ２は水素、カルボキシ、アルコキシカルボニル、フェ
ニルまたはベンゾイルを示し、そして Ｒ１はアルキルチオまたはアルコキシを示し、且つＲ４
はナフトイル；ベンゾイル；または１個以上のハロゲン
、アルキル、アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ピペ
リジノ、ジメチルアミノおよびヒドロキシによりまたは
３−および４−位置においてイソプロピレンジオキシに
より置換されたベンゾイルを示すか、或いは Ｒ１はアルコキシカルボニル；シクロアルキル部分の炭
素数が３〜６のシクロアルキルオキシカルボニル；また
はシアノを示し、且つＲ１は炭素数が１〜８のアルキル
；ナフチル：フェニル；フェノキシ、フェニル、ナフチ
ルもしくはベンゾイルにより置換されたフェニル；アル
キルチオ；ナフチルメタンチオ；ベンジルチオ；１個以
上のアルキルによりまたはトリフルオロメチル、フェニ
ルもしくはフェノキシにより置換されたベンジルチオ；
フェニルチオ；ハロゲンもしくはアルコキシにより置換
されたフェニルチオ：ナフチルチオ；７エネチルチオま
たはアリルチオを示すか、或いは Ｒ３およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一
緒になって、式： の環系を形成し、ここで Ｒ６は水素またはアルコキシを示し、そしてＸはメチレ
ンまたは硫黄を示し、Ｒ６およびＲ７はアルキルを示す
か、またはＲ６およびＲ７はそれらが結合している窒素
原子と一緒になって複素環を形成し、但し条件として、
特に断らない限り上記の定義中ではアルキルおよびアル
コキシ基並びにアルキルおよびアルコキシ部分は直鎖も
しくは分枝鎖中の炭素数がそれぞれ１〜４のものである
］ のエナミン。
１８、ＲＩがヒドロキシを示し、Ｒ８がアルコキシカル
ボニル番示し、そしてＲ１およびＲ４が上記ｌで定義さ
れている如くである上記ｌに記載の置換されたアルカジ
エンの製造方法において、式：［式中、 Ｒ２、Ｒ３およびＲ１は上記で定義されている如くであ
る］ のエナミンを酸性媒体中で加水分解し、そして得られた
上記ｌに記載の生成物を単離することからなる方法。
１９、式： ［式中、 Ｒ３はアルコキシカルボニルを示し、そしてＲ１はアル
キルチオまたはアルコキシを示し、且つＲ４はす７トイ
ル；ベンゾイル：または１個以上のハロゲン、アルキル
、アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ピペリジノ、ジ
メチルアミノおよびヒドロキシによりまたは３−および
４−位置においてイソプロピレンジオキシにより置換さ
れたベンゾイルを示すか、或いは Ｒ１はアルコキシカルボニル；シクロアルキル部分の炭
素数が３〜６のシクロアルキルオキシカルボニル；また
はシアノを示し、且つＲ６は炭素数が１〜８のアルキル
；ナフチル；フェニル；フェノキシ、フェニル、ナフチ
ルもしくはベンゾイルにより置換されたフェニル；アル
キルチオ：す７チルメタンチオ；ベンジルチオ；１個以
上のアルキルによりまたはトリフルオロメチル、フェニ
ルもしくはフェノキシにより置換されたベンジルチオ；
フェニルチオ；ハロゲンもしくはアルコキシにより置換
されたフェニルチオ；ナフチルチオ；フェネチルチオま
たはアリルチオを示すか、或いは Ｒ１およびＲ１は、それらが結合している炭素原子と一
緒になって、式： の環系を形成し、ここで Ｒ６は水素またはアルコキシを示し、そしてＸはメチレ
ンまたは硫黄を示す］ のエナミン。
２０、Ｒ１がヒドロキシを示し、Ｒ２がカルボキシを示
し、そしてＲ１およびＲ４が上記１で定義されている如
くである上記ｌに記載の置換されたアルカジエンの製造
方法において、式： ［式中、 Ｒ２はアルコキシカルボニルを示し、モしてＲ１および
Ｒ４は上記ｌで定義されている如くである］ のエノールエステルを酸性媒体中で加水分解し、そして
得られた上記１に記載の生成物を単離することからなる
方法。
２１、Ｒ１がアセトキシを示し、そしてＲ，、Ｒ，およ
びＲ１が上記ｌで定義されている如くであるが、Ｒ１は
１個以上のヒドロキシ基で置換されたベンゾイルを示す
ことはできないという条件の上記ｌに記載の置換された
アルカジエンの製造方法において、塩化アセチルをＲ１
がヒドロキシ基を示す対応する式（Ｉ）の化合物と反応
させ、そして得られた土泥１に記載の生成物を単離する
ことからなる方法。
２２、少なくとも１種の上記ｌに記載の活性物質および
１種以上の相容性のある薬学的に許容可能な希釈剤また
は佐薬を含有している、薬学的組成物。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、 Ｒ＿１はヒドロキシまたはアセトキシを示し、Ｒ＿２は
    水素、カルボキシ、アルコキシカルボニル、フェニルま
    たはベンゾイルを示し、そして Ｒ＿３はアルキルチオまたはアルコキシを示し、且つＲ
    ＿４はナフトール；ベンゾイル；または１個以上のハロ
    ゲン、アルキル、アルコキシ、フエニル、フェノキシ、
    ピペリジノ、ジメチルアミノおよびヒドロキシによりま
    たは３−および４−位置においてイソプロピレンジオキ
    シにより置換されたベンゾイルを示すか、或いは Ｒ＿３はアルコキシカルボニル；シクロアルキル部分の
    炭素数が３〜６のシクロアルキルオキシカルボニル：ま
    たはシアノを示し、且つＲ＿４は炭素数が１〜８のアル
    キル；ナフチル；フェニル：フェノキシ、フェニル、ナ
    フチルもしくはベンゾイルにより置換されたフェニル；
    アルキルチオ；ナフチルメタンチオ；ベンジルチオ；１
    個以上のアルキルによりまたはトリフルオロメチル、フ
    ェニルもしくはフェノキシにより置換されたベンジルチ
    オ；フェニルチオ；ハロゲンもしくはアルコキシにより
    置換されたフェニルチオ；ナフチルチオ；フェネチルチ
    オまたはアリルチオを示すか、或いは Ｒ＿３およびＲ＿４は、それらが結合している炭素原子
    と一緒になって、式： ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
    式、表等があります▼ の環系を形成し、ここで Ｒ＿５は水素またはアルコキシを示し、そしてＸはメチ
    レンまたは硫黄を示し、但し条件として、Ｒ＿１がアセ
    トキシを示す時にはＲ＿４は１個以上のヒドロキシ基に
    より置換されたベンゾイルを示すことはできず、そして
    特に断らない限り上記の定義中ではアルキルおよびアル
    コキシ基並びにアルキルおよびアルコキシ部分は直鎖も
    しくは分枝鎖中の炭素数がそれぞれ１〜４のものである
    ］ の置換されたアルカジエン、並びにＲ＿１がヒドロキシ
    を示す時の該置換されたアルカジエンの互変異性体形。 ２、Ｒ＿１がヒドロキシを示し、Ｒ＿２が水素、アルコ
    キシカルボニル、フェニルまたはベンゾイルを示し、そ
    してＲ＿３およびＲ＿４が特許請求の範囲第１項で定義
    されている如くである特許請求の範囲第１項記載の化合
    物の製造方法において、式； ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、 Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は上記で定義されている如
    くであり、そしてＲ＿６およびＲ＿７はアルキルを示す
    か、またはＲ＿６およびＲ７はそれらが結合している窒
    素原子と一緒になって複素環式環を形成する］ のエナミンを酸性媒体中で加水分解し、そして得られた
    特許請求の範囲第１項記載の生成物を単離することから
    なる方法。 ３、エチル２−ジメチルアミノ−５−シアノ−５−フェ
    ニル−２，４−ペンタジエノエート以外の、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、 Ｒ＿２は水素、カルボキシ、アルコキシカルボニル、フ
    ェニルまたはベンゾイルを示し、そして Ｒ＿３はアルキルチオまたはアルコキシを示し、且つＲ
    ＿４はナフトイル；ベンゾイル；または１個以上のハロ
    ゲン、アルキル、アルコキシ、フェニル、フェノキシ、
    ピペリジノ、ジメチルアミノおよびヒドロキシによりま
    たは３−および４−位置においてイソプロピレンジオキ
    シにより置換されたベンゾイルを示すか、或いは Ｒ＿３はアルコキシカルボニル；シクロアルキル部分の
    炭素数が３〜６のシクロアルキルオキシカルボニル；ま
    たはシアノを示し、且つＲ＿４は炭素数が１〜８のアル
    キル；ナフチル；フェニル；フェノキシ、フエニル、ナ
    フチルもしくはベンゾイルにより置換されたフェニル；
    アルキルチオ；ナフチルメタンチオ；ベンジルチオ；１
    個以上のアルキルによりまたはトリフルオロメチル、フ
    ェニルもしくはフェノキシにより置換されたベンジルチ
    オ；フェニルチオ；ハロゲンもしくはアルコキシにより
    置換されたフェニルチオ；ナフチルチオ；フェネチルチ
    オまたはアリルチオを示すか、或いは Ｒ＿３およびＲ＿４は、それらが結合している炭素原子
    と一緒になって、式： ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
    式、表等があります▼ の環系を形成し、ここで Ｒ＿５は水素またはアルコキシを示し、そしてＸはメチ
    レンまたは硫黄を示し、Ｒ＿６およびＲ＿７はアルキル
    を示すか、またはＲ＿６およびＲ＿７はそれらが結合し
    ている窒素原子と一緒になって複素環を形成し、但し条
    件として、特に断らない限り上記の定義中ではアルキル
    およびアルコキシ基並びにアルキルおよびアルコキシ部
    分は直鎖もしくは分枝鎖中の炭素数がそれぞれ１〜４の
    ものである］ のエナミン。 ４、Ｒ＿１がヒドロキシを示し、Ｒ＿２がアルコキシカ
    ルボニルを示し、そしてＲ＿３およびＲ＿４が特許請求
    の範囲第１項で定義されているとおりである特許請求の
    範囲第１項記載の置換されたアルカジエンの製造方法で
    あり、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） ［式中、 Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は上記で定義されていると
    おりである］ のエナミンを酸性媒体中で加水分解し、そして得られた
    特許請求の範囲第１項記載の生成物を単離することから
    なる方法。 ５、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） ［式中、 Ｒ＿２はアルコキシカルボニルを示し、そしてＲ＿３は
    アルキルチオまたはアルコキシを示し、且つＲ＿４はナ
    フトイル；ベンゾイル；または１個以上のハロゲン、ア
    ルキル、アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ピペリジ
    ノ、ジメチルアミノおよびヒドロキシによりまたは３−
    および４−位置においてイソプロピレンジオキシにより
    置換されたベンゾイルを示すか、或いは Ｒ＿３はアルコキシカルボニル；シクロアルキル部分の
    炭素数が３〜６のシクロアルキルオキシカルボニル；ま
    たはシアノを示し、且つＲ＿４は炭素数が１〜８のアル
    キル；ナフチル；フェニル；フェノキシ、フェニル、ナ
    フチルもしくはベンゾイルにより置換されたフェニル；
    アルキルチオ；ナフチルメタンチオ；ベンジルチオ；１
    個以上のアルキルによりまたはトリフルオロメチル、フ
    ェニルもしくはフェノキシにより置換されたベンジルチ
    オ；フェニルチオ；ハロゲンもしくはアルコキシにより
    置換されたフェニルチオ；ナフチルチオ；フェネチルチ
    オまたはアリルチオを示すか、或いは Ｒ＿３およびＲ＿４は、それらが結合している炭素原子
    と一緒になって、式： ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
    式、表等があります▼ の環系を形成し、ここで Ｒ＿５は水素またはアルコキシを示し、そしてＸはメチ
    レンまたは硫黄を示す］ のエナミン。 ６、Ｒ＿１がヒドロキシを示し、Ｒ＿２がカルボキシを
    示し、そしてＲ＿３およびＲ＿４が特許請求の範囲第１
    項で定義されているとおりである特許請求の範囲第１項
    記載の置換されたアルカジエンの製造方法であり、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） ［式中、 Ｒ＿２はアルコキシカルボニルを示し、そしてＲ＿３お
    よびＲ＿４は特許請求の範囲第１項で定義されていると
    おりである］ のエノールエステルをけん化し、そして得られた特許請
    求の範囲第１項記載の生成物を単離することからなる方
    法。 ７、Ｒ＿１がアセトキシを示し、そしてＲ＿２、Ｒ＿３
    およびＲ＿４が特許請求の範囲第１項で定義されている
    とおりである、（但し、この場合Ｒ＿３は１個以上のヒ
    ドロキシ基で置換されたベンゾイルを示すことはできな
    いものとする）特許請求の範囲第１項記載の置換された
    アルカジエンの製造方法であって、塩化アセチルをＲ＿
    １がヒドロキシ基を示す対応する式（ I ）の化合物と
    反応させ、そして得られた特許請求の範囲第１項記載の
    生成物を単離することからなる方法。 ８、少なくとも１種の特許請求の範囲第１項記載の活性
    物質および１種以上の相溶性のある薬学的に許容可能な
    希釈剤または佐薬を含有している、薬学的組成物。
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