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JPH01110684A - 特異的５−ｈｔ↓３アンタゴニスト - Google Patents

特異的５−ｈｔ↓３アンタゴニスト

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Publication number
JPH01110684A
JPH01110684A JP63227352A JP22735288A JPH01110684A JP H01110684 A JPH01110684 A JP H01110684A JP 63227352 A JP63227352 A JP 63227352A JP 22735288 A JP22735288 A JP 22735288A JP H01110684 A JPH01110684 A JP H01110684A
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methyl
formulas
tables
alkyl
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Application number
JP63227352A
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Marlene L Cohen
マーレン・ルイス・コーエン
William B Lacefield
ウイリアム・ブライアント・レイスフィールド
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Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
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Publication date
Application filed by Eli Lilly and Co filed Critical Eli Lilly and Co
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、特異的５−ＨＴ、アンタゴニストとして有用
な新規な二環系エステル類およびアミド類に関するもの
である。
現在、片頭痛の治療法となり得る種々の薬物が開発され
つつある。例えば、ＭＤＬ−７２２２２（トロピン　３
．５−ジクロロベンゾエート）ハ、現在では５−ＨＴ、
受容体と呼ばれている、５−ヒドロキシトリプタミン（
５−ＨＴ）のためのＭ−受容体を遮断し、抗片頭痛効果
を与えることが報告されている［ブラッドレー等（Ｂｒ
ａｄｌｅｙ、　ｅｔ　ａｌ、）のニニーロファーマコロ
ジ−（Ｎ　ｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）２支（
６）、５６３（Ｉ９８６）参照］。文献で報告されたそ
の他の５ＨＴ３アンタゴニストには、ヨーロッパ特許出
願第１５８，２６５号に包含されているビーチャム（Ｂ
　ｓｅｃｈａｍ）の化合物１１２−５７４およびモレル
ートロイブ（Ｍｏｒｒｅｌｌ　−Ｔｏｒａｕｄｅ）の化
合物１０５−８３４（米国特許第４，４８６．４４１号
）がある。これらの化合物は全て、置換安息香酸のトロ
ピンまたはトロピン類似体エステル類またはアミド類で
ある。
本発明は、式（■）： に′ ［式中、Ｒ”およびＲｂは個別に水素、メチルまたはエ
チルであるか、またはこれらが結合している炭素原子と
一緒になってＣ，−Ｃ，シクロアルキル環を構成してい
るが、Ｒ’およびＲｂは同時に共に水素であることはで
きず；ＥはＯ，ＮＨまたはＳであり、Ｒ１およびＲ１１
ｍは個別に水素、メチル、ハロゲン、ｃ、−Ｃ，アルコ
キシ、（Ｃ，−Ｃ，アルキル）−３（０）ｔ−、トリフ
ルオロメチル、アミノ、ヒドロキシ、（ＣＨ５）ｚＮ　
Ｓ　Ｏ、−または（Ｃ，−Ｃ。
アルキル）ＣＯＮＨ−であり；Ｉは１または２であり；
ｔは０、ｌまたは２であり；ＺはＯまたはＮＨであり；
Ｒ′はキヌクリジン、キヌクリジンＮ−オキシド、ｌ−
アザビシクロ［３，３，１］ノナ−４−イル、式： （式中Ｒ３はＣ，−Ｃ，アルキルであ−リ、ｐおよびｑ
は個別に０−２であり；Ｑは０またはＳであり；ｎはＯ
または１であり；ｎがＯである蒔、Ｒ４とＲ５の一方は
Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、Ｃ，−Ｃ，アルコキシカルボニ
ル、ヒドロキシ、またはヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ，アルコ
キシまたはＣ，−Ｃ，７シルオキシで置換されているこ
ともあるＣ、−Ｃ４アルキルであり、Ｒ４とＲ５の他方
は水素またはＣ，−Ｃ４アルキルであり；ｎが１である
時、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の１つはＣ，−Ｃ４アルキル
であり、Ｒ′、Ｒ５およびＲ＠のその他の２つは個別に
水素またはＣ，−Ｃ。
アルキルである）で示される基である］で表わされる化
合物またはその薬学的に許容し得る塩を提供するもので
ある。
Ｒ１の官能基または置換骨部分の多くは、Ｗ。
８４１０３２８１に同様にあたえられており、本明細書
で使用される置換分の定義は、該文献中に見出だされる
置換分と一致する範囲における限り、該文献の記載と同
一であると考えられる。
ｒｃｓ　　Ｃ，シクロアルキル環」なる語句は、シクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロ
ヘキシルを意味する。ｒｃ、−ｃ、アルコキシ」なる語
句は、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはインプロ
ポキシを意味する。ｒｃ、−Ｃ４アルキル」なる語句は
、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、５ｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルを
意味し、その定義にｒｃ、−ｃ、アルキルＪなる語句を
包含する。「ハロゲン」なる語句は、フルオロ、クロロ
およびブロモを意味する。
本発明の好ましい化合物は、式（Ｉａ）：［式中、ｍは
１または２であり、Ｒ１は水素、メチル、フルオロ、ブ
ロモまたはとりわけクロロであり、Ｒ″はトロパン環、
即ちエンド（または３α）８−メチル−８−アザビシク
ロ［３，２，１］オクタ−３−イル基、キヌクリジン、
即ちｌ−アザビシクロ［２，２，２］オクタ−３−イル
またはエンド−９−メチル−９−アザビシクロ［３，３
，１］ノナ−３−イルであるコ で示される化合物およびその薬学的に許容し得る塩であ
る。
本発明の薬学的に許容し得る塩は、例えば塩酸、臭化水
素酸、硝酸、硫酸またはリン酸の如き無機酸、例えばグ
リコール酸、マレイン酸、ヒドロ牛シマレイン酸、リン
ゴ酸、洒石酸、クエン酸、乳酸等の如き有機カルボン酸
、または例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、
ｐ−トルエンスルホン酸またはナフタレン−２−スルホ
ン酸の如き有機スルホン酸の様な有機酸等の適当な酸と
の付加塩を包含する。上記の薬学的に許容し得る塩以外
に、ピクリン酸またはシュウ酸で得られる酸付加塩の様
なその他の酸付加塩も、本発明の化合物の精製またはそ
の他の、例えば薬学的に許容し得る塩の製造における有
用な中間体として役立ち得る。更にこれらの塩は、本発
明の化合物の同定または確認にも有用である。
本発明の化合物またはその種々の塩の水和物、またはエ
タノールまたはその他の非毒性溶媒で形成された溶媒和
物の様なその他の溶媒和物も本発明の範囲に包含される
。
Ｒ”とＲｂが異なっている時、またはＲ’、Ｒ’または
Ｒ８が水素以外である時には、種々の立体異性体が可能
であるということは理解される。同様に、Ｒ１環はα−
またはβ−位をとり得る。本発明は、全ての個々の異性
体およびその種々の混合物を包含する。
本発明はまた、式（Ｉ［ａ）： （式中、ｍは１または２であり；Ｅは０、ＮＨまたはＳ
であり　Ｒ１は水素、メチル、）＼ロゲン、トリフルオ
ロメチル、（ＣＩＣ３アルキル）−３（○）、−または
メトキシである） で示される中間体、アリールカルボン酸化合物を提供す
るものである。これらの化合物は、以下に示す如く、式
（Ｉ）で示される多数の化合物の製造に有用である。
本発明の化合物は、反応式１に従って製造することがで
きる： 反応式１ （式中、ＸはＯＨ，またはクロロ、ブロモ、Ｃ１−Ｃ４
アシルオキシ（混合無水物）等の様なカルボン酸活性化
基である）。
化合物（ＩＩ）（Ｘは活性化基である）と化合物（Ｉ［
Ｉ）の反応は、米国特許第４，４８６，４４１号、ヨー
ロッパ特許出願第１５８，２６５号およびＷＯ８４１０
３２８１号で説明されている如く、当該技術分野で周知
である。塩化チオニルの様な過剰量の試薬で処理し、カ
ルボン酸（ＩＩ、ＸはＯＨである）を対応する酸クロリ
ド（ＩＩ、Ｘは−０Ｑである）に変換するのが好ましい
。塩化チオニルを使用する場合、試薬および溶媒の両者
として使用するのが好ましい。反応を完了させるために
、通常、反応混合物を１−３時間加熱還流する。次いで
、得られた酸クロリドを適当なアミンまたはアルコール
（ＩＩＩ）で処理する。通常、ｌから２倍モル過剰量の
化合物（ＩＩ）が使用される。また、反応を進行させる
より好都合な手段として、トルエンの様な不活性な溶媒
を使用するのが好ましい。溶媒を使用する時、反応を完
全に行うために、不活性雰囲気下で混合物を加熱還流す
るのが好ましい。濃度、モル割合、溶媒等を変更する本
発明方法のその他の変法も当業者には自明であろう。例
えば、ｌ。
ｌｏ−カルボニルジイミダゾールの様なペプチドカップ
リング試薬と式（ＩＩ）のカルボン酸を使用し、次いで
、この反応混合物に化合物（Ｉ［Ｉ）を導入することが
できる。
中間体（ＩＩ）および（Ｉ）を製造するための一般的な
化学は、当業者周知である。具体的には、式（■）で示
される多数のアミンはＷＯ８４１０３２８１で使用され
ている。これらおよびその他の必要な中間体は、市販品
として入手し得るか、文献既知であるか、または当該技
術分野既知の方法で製造することができる。
また、中間体（ＩＩ）の製造は、ＷＯ８４１０３２８１
の教示と同様である。２，２−ジメチル６゜５二環系化
合物の好ましい製造法は、以下の反応式２で与えられる
。
（以下余白） 反応式２ ％式％） ［式中、ＧおよびＹの一方は０であって他方はＳであり
、Ｅ”は０またはＮＨである］反応式２によると、式（
ＩＶ）で示されるフェノールまたはアニリンを２−メチ
ル−２−プロペニルプロミドまたはクロリドでアルキル
化し、中間体（Ｖ）を得る。この変換は通常、はぼ等モ
ル量のこれら２試薬を炭酸カリウムの様な酸補足剤およ
びアセトンの様な不活性溶媒上一緒に、はぼ周囲温度か
ら反応混合物の還流温度で加熱することによって行われ
る。次いで、このアルキル化中間体（Ｖ）をクライゼン
転位させて、式（Ｖｌ）のフェノールまたはアニリンを
得る。この転位は、中間体（Ｖ）を、好ましくはｌ−メ
チル−２−ピロリジノンの様な非反応性溶媒中、約１５
０−２００℃の温度に加熱することによって達成される
。
本発明のジヒドロベンゾチオフェンを製造するためには
、得られた中間体（ＶＴ）（Ｅ’”＝０）をジメチルチ
オカルバモイルクロリドで処理し、中間体（■）（Ｇ＝
Ｏ；　Ｙ＝Ｓ）を得る。この変換は、通常、水酸化ナト
リウムの様な強塩基およびジメチルホルムアミドの様な
非反応性溶媒を使用する標準的アシル化法を含む。はぼ
２２０−２３０°Ｃで約１０分間加熱すると、このチオ
ン酸誘導体は転位して対応するチオール中間体（■）（
Ｇ＝Ｓ　；　Ｙ＝Ｏ）が得られ、これを水酸化ナトリウ
ムの様な塩基で処理して遊離チオール誘導体（■）（Ｅ
　＝　Ｓ　）を得る。
この加水分解はエステルをも加水分解するが、常法によ
って再エステル化することができる。別法として、次の
環形成のために酸同属体（■）（Ｅ−８）を使用するこ
ともできる。
化合物（■）の二環系エステル（■）（Ｘ＝ＯＣＨ，）
への変換は、９０％ギ酸と一緒に還流温度で２−３時間
加熱することによって行われる。上記の様に、ＥがＳで
ある特別な場合、カルボン酸またはエステルをメタノー
ルまたはエタノールの様なアルコールで処理し、気体状
塩化水素で飽和させることによって行われる。この変換
は、閉環だけでなく、遊離酸の再エステル化をも生じる
。この後者の変換は、反応混合物が１６−２０時間還流
される時に非常に効率がよい。
また、式（■）で示される中間体をクロロホルムの様な
非反応性溶媒中、臭化水素で処理して対応するアルキル
プロミド中間体を得、これを単離するかまたは系中で使
用し、アルコール性水酸化ナトリウムまたはカリウムで
処理することによって化合物（ＩＩ）（Ｘ＝ＯＨ）を得
ることもできる。米国特許筒３，８６０．６１９号参照
。
式（Ｉ［）で示されるエステルを、加水分解の常法によ
ってカルボン酸中間体（ＩＩ、Ｘ＝ＯＨ）に変換する。
通常、エステルを遊離酸に変換するには、２−３時間還
流させるなら、水酸化カリウムまたはナトリウムの様な
無機塩基の水溶液を用いてエステルを処理すれば十分で
ある。この変換を行うその他の方法は当業者には容易に
理解される。
類似の６．６二環系およびＲ”およびＲｂのアルキル変
異体は、適当な出発物質を使用し、上の反応式２の教示
と同様の方法、即ち、以下に記載した方法、またはＷｏ
　８４１０３２８１の様な当該技術分野で与えられてい
る様なその他の方法によって製造することができる。
本発明の化合物を更に変換および分子内変換することが
できる。例えば、式（ＩＩ）および（ｎａ）の様な中間
体または式（ｒ）の最終生成物の二環系部分のベンゼン
部位にアミン基を導入することができる。通常、硝酸と
硫酸の混合物を使用して中間体または最終生成物を直接
硝化することによって、ｌまたは２個のニトロ基が導入
される。ニトロ基のアミンへの変換は、例えば５％パラ
ジウム−炭素触媒の存在下、酢酸エチルの様な非反応性
溶媒中にて、接触水素添加することにより容易に行われ
る。１または２個のニトロ基を同時に導入するか、また
は順次、即ち第１のニトロ基がアミンに変換された後に
第２のニトロ基を導入することができる。
ハロゲン基も、中間体または最終生成物工程で直接導入
することができる。これは通常、中間体または最終生成
物をピリジン中のヨードベンゼンジクロリドまたは同等
のハロゲン化試薬の様なハロゲン化試薬で処理すること
によって行うことができる。同様に、中間体または最終
生成物からハロゲン基を除去し、対応する水素置換誘導
体を製造することができる。これは、中間体または最終
生成物を接触水素添加条件におくことによって最も好適
に行われる。
その他の変換および分子内変換は当業者には明らかであ
ろう。例えば、適当な試薬で脱アルキル化することによ
って、対応するアルコキシ、とりわけメトキン置換中間
体または最終生成物からヒドロキシ置換化合物を製造す
ることができる。好ましいこの様な試薬は、この変換を
行うために非常に有効な溶融ピリジン塩酸塩である。同
様に、前駆中間体または最終生成物を低温にて二塩化エ
チレンの様な不活性溶媒中のクロロスルホン酸で処理し
、次いでジメチルアミンで処理することによって、二環
系のベンゼン環にＮ、Ｎ−ジメチルスルホンアミド基を
導入することができる。当業者なら理解できるように、
この様な変換を行うための順序は、置換分の種類および
所望の置換分の位置によって決定すればよい。
その他の変換には、分子のＲ２部分に除去可能な保護基
を使用し、得られた２級アミノ基を再アルキル化して本
発明の化合物を得るという方法である。例えば、最終生
成物に　ＲｓがベンジルであるこのようなＲ＊ａＳＲｔ
ｂおよびＲ″′同居体を導入すると、対応するＮ−ベン
ジル同居体が得られる。Ｎ−ベンジル基は、この中間体
を水素添加条件に付す如き常法によって除去することが
できる。
次いで、得られた２級アミンを、テトラヒドロフランま
たはイソプロピルアルコールの様な溶媒中、所望により
炭酸ナトリウムの様な酸捕捉剤の存在下、適当なＣ，−
Ｃ４アルキルハライドでアルキル化することができる。
その他のこの様な保護基および保護のための方法は当業
者には明らかであろう。
本発明のチオ誘導体および中間体（ｔは０である）は、
０℃の塩化メチレン中のメタ−クロロ過安息香酸（ＭＣ
ＰＢＡ）、メタノール中の過酸化水素、または水性アル
コール中の過ヨウ素酸アルカリ金属の様な穏やかな酸化
剤で処理することによって対応するスルホキシド（ｔは
１である）化合物に変換することができる。対応するス
ルホン類（ｔは２である）は、２０−３０℃にて酢酸中
の過酸化水素または塩化メチレン中のｍ−クロロ過安息
香酸の様な強酸化剤で処理することによって、チオまた
はスルホキシド化合物から製造される。
中間体（ＩＶ）、および本発明の中間体および化合物の
製造に必要なその他の試薬は、市販品として入手し得る
か、文献既知であるか、または既知の方法によって製造
し得る。また、当業者なら、上記の特許請求した中間体
および化合物を製造するための方法の変法も、これらの
化合物の製造から逸脱することなく行い得るということ
が理解されるであろう。例えば、保護基、前駆体、二環
系のフェニル環へのカルボン酸基の直ｔＩ導入（コルベ
ーシュミ”／ト反応）と同様に、その他のエステル類を
使用することができる。更に、ある種のＲ１置換分をフ
ェニル環に直接導入することもできる。
例エバ、ヨードベンゼン、塩素およびピリジン［ムラカ
ミ等（ＭｕｒａｋａＩＩｌｉ　ｅｔ　ａｔ、、　　Ｃｈ
ｅｍ、　　ＰｈａｒＩＩｌ、　　Ｂｕｌｌ、１９．１６
９６　（Ｉ９７１）参照］またはジメチルホルムアミド
中のＮ−クロロスクンンイミド（米国特許筒４，６２３
，６５７号）で処理することによってクロロ基を導入す
ることができる。
本発明のスピロシクロアルキル化合物は、反応式３で与
えられる様な、多数の方法で製造することができる： 反応式３ ［式中、Ｗは１〜４である］ この方法は、米国特許筒４．３２９，４５９号に記載さ
れている。この反応は二重グリニヤー合成であり、二環
系の核にスピロ環を導入する。次いで、前記の様にして
中間体（Ｘ［）をカルボキシル化することができる。
Ｗ＝１　（スピロシクロプロピル化合物）である特別な
場合、パイン等（Ｐｉｎｅ、　ｅｔ　ａｌ、、　　Ｊ、
Ａ、Ｃ。
Ｓ、１１以又（９）、３２７０（Ｉ９８０）のチタニウ
ム−アルミニウム複合体法の様な嘆々の方法によって、
式（ＩＸ）で示されるケトンを対応するエキソメチレン
化合物に変換することができる。次に、このエキソメチ
レン誘導体を、シモンズおよびスミ　ス（Ｓｉｍｍｏｎ
ｓ　　ａｎｄ　　Ｓｍ１ｔｈ、　　　Ｊ、Ａ、Ｃ，Ｓ、
、　　　８１゜４２５６（Ｉ９５９）の方法に従いショ
ートメタンおよび亜鉛−銅で処理し、スピロシクロプロ
ピル化合物に変換することができる。
式（ＸＩ）で示される二環系化合物も、米国特許筒４．
６２３，６５７号またはその変法に従って製造すること
ができる。この参考文献の化学を使用する代表的な例は
、反応式４で与えられる。
反応式４ 以下に実施例を挙げ、本発明の中間体および化合物の製
造を更に説明する。実施例は単なる例示にすぎず、いか
なる意味においても本発明の範囲を限定するものではな
い。赤外、プロトン核磁気共鳴またはマススペクトル分
析によって構造を確認した。化合物には各々、“ＩＲ″
、“ＮＭＲ”または“ＭＳ″によって確認したことを示
した。
実施例］２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾチ
オフェン−７−カルボン酸 Ａ、２−（２−メチル−２−プロペニルオキシ）安息香
酸メチルエステルの製造 サリチル酸メチル１５２ｇ、３−クロロ−２−メチルプ
ロペン９９９、炭酸カリウム１５１．８ｇおよびアセト
ン５００１１２の混合物を一夜加熱還流した。冷却後、
混合物をジエチルエーテルおよび酢酸エチルで抽出した
。有機抽出物を合し、１０％塩化すｌ−’Ｊウム溶液お
よび水で２回洗條し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃
縮した。得られた液体を減圧蒸留した。１２０−１２１
°Ｃおよび１゜５　ｔｏｒｒで集めたフラクションから
、所望の副題中間体７６．２ｇを得た。ＮＭＲＳＭＳ。
元素分析（Ｃ＋ｔＴ（＋ｉｏ、とじて）計算値：　Ｃ，
６９，８９；　Ｈ，６，８４；実測値：　Ｃ，７０，０
２；　Ｈ，６，９３゜８．２−ヒドロキシ−３−（２−
メチル−２−プロペニル）安息香酸メチルエステルの製
造上の実施例ＩＡの中間体７６．２ｇの溶液を、ｌ−メ
チル−２−ピロリジノン１５０ｆｆ１２中で６時間加熱
還流した。次いで、混合物を減圧蒸留し、１０４−１０
９°Ｃおよびｌ　　２ｔｏｒｒで集めたフラクションか
ら、所望の副題中間体６゛０．６９を得た。
ＭＳ。
元素分析（Ｃ，、Ｈ，，０，として） 計算値：　Ｃ，６９，８９；　Ｈ，６，８４；実測値：
　Ｃ，６９，８７；　Ｈ，６，８９゜Ｃ，２−［ジメチ
ルアミノ（チオキソメチル）オキシ］−３−（２−メチ
ル−２−プロペニル）安息香酸メチルエステルの製造 乾燥ジメチルホルムアミド１リツトルに、油中６０％水
素化ナトリウム１６ｇを加えた。窒素雰囲気下で撹拌し
た後、２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−２−プロペ
ニル）安息香酸メチルエステル８１．７９をジメチルホ
ルムアミド中溶液として滴下した。室温で撹拌した後、
ジメチルチオカルバモイルクロリド４９．６９のジメチ
ルホルムアミド溶液を１時間で加えた。反応混合物を室
温で一４撹拌し、次いで、水に注ぎ、ジエチルエーテル
および酢酸エチルで抽出した。合した有機抽出物を１０
％水酸化ナトリウム溶液および水で順次洗條し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧濃縮した。
残留物を減圧蒸留し、１６２−１６８℃および０１（３
ｔｏｒｒで留出したフラクションから所望の副題中間体
６９．９ｇを得た。ＮＭＲ，ＭＳ０元素分析（Ｃ，、Ｈ
，、Ｎ０３Ｓとして）計算値：　Ｃ，６１，４１；　Ｈ
，６，５３，Ｎ、４．７７；実測値：　Ｃ，６４，８７
；　Ｈ，７，４５：、Ｎ、４．３７゜Ｄ、　　２−［（
ジメチルアミノ）カルボニルチオコ−３−（２−メチル
−２−プロペニル）安息香酸メチルエステルの製造 上の実施例１Ｃからの中間体（６９，５９）を２２０−
２３０℃で１０−１５分間加熱した。冷却後、残留物を
減圧蒸留した。１５３−１５５°ＣおよびＱ、１ｔｏｒ
ｒで集めたフラクションと残存している蒸留残留物を合
し、シリカゲル高圧液体クロマトグラフィー（溶離剤：
　トルエン中２０％酢酸エチル）によって精製した。適
当なフラクションを合し、減圧濃縮して、所望の副題中
間体４１．８１Ｆを得た。ＭＳ、ＩＲ，ＮＭＲ。
元素分析（Ｃ，、Ｈ，、Ｎ０３Ｓとして）計算値：　Ｃ
，６１，４１；　Ｈ，６，５３；　Ｎ、４．７７；実測
値：　Ｃ，６１，４０；　Ｈ，６，３０；　Ｎ、５．０
５゜Ｅ、２−メルカプト−３−（２−メチル−２−プロ
ペニル）安息香酸の製造 上の実施例ＩＤからの中間体４１．８９を、メタノール
１７５ｊＩＱおよび水酸化ナトリウム１２９と一緒に１
８時間加熱還流した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エ
チルで抽出した。水層を塩酸で酸性化し、再び酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧濃縮して、所望の副題中間体２８．８ｇを得た
；ｍ、ｐ、８９−９２℃。ＮＭＲ％ＭＳ０ 元素分析（Ｃ，、Ｈ，、Ｏ，Ｓとして）計算値：　Ｃ，
６３，４３；　Ｈ，５，８１；実測値：　Ｃ，６３，６
９；　Ｈ，５，８９゜Ｆ、２．２−ジメチル−２，３−
ジヒドロベンゾチオフェン−７−カルボン酸メチルエス
テルの製造 上の実施例ＩＥからの中間体２３．８ｇとメタノール１
リツトルの混合物を気体状塩化水素で飽和させ、次いで
一夜還元させた。この溶液を減圧濃縮し、水に加え、酢
酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、減圧濃縮して所望の副題中間体２４．１９を
油状物として得た。
Ｓ０ 元素分析（Ｃ、、Ｈ、，０、Ｓとして）計算値：　Ｃ，
６４，８３：　Ｈ，６，３５：実測値：　Ｃ，６４，５
６；　Ｈ，６，３３゜Ｇ、２．２−ジメチル−２，３−
ジヒドロベンゾチオフェン−７−カルボン酸の製造 上の実施例ＩＦからのエステル生成物２４．１ｇを、水
酸化ナトリウム５０ｇおよび水２００ＲＱと一緒に２−
３時間加熱還流した。冷却後、この混合物をジエチルエ
ーテルおよび酢酸エチルで抽出した。水層を塩酸で酸性
化し、再び酢酸エチルおよびジエチルエーテルで抽出し
た。これら後者の有機抽出物を合して水洗し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧’１１６縮した。得られた固形物
を酢酸エチル／へ牛サンから結晶化し、所望の表題中間
体８゜８ｇを得た：ｍ、ｐ、１７９−１８２°Ｃ，ＮＭ
Ｒ。
Ｓ０ 元素分析（Ｃ，、Ｈ，，０，Ｓとして）計算値：　Ｃ，
６３，４３；　Ｈ，５，８１；実測値：　Ｃ，６３，１
８；　Ｈ，６，１０゜実施例２−１４ 実施例ＩＧの方法に従い、対応するメチルエステルから
以下の化合物を製造した。エステル中間体の一般的な製
造は、実施例ＩＡ、ＩＢの方法、および塩化水素／メタ
ノールの組み合わせの代わりに９０％ギ酸を使用するＩ
Ｆの変法に従った。
２−モノメチル誘導体は、３−クロロ−２−メチルプロ
ペンの代わりに臭化アリルを使用し、次いで同様に変換
する、実施例ＩＡの方法に従って製造した。特に断わら
ない限り、エステルからのモル収率（％）として収率を
示す。
２、　　２．２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフ
ラン−７−カルボン酸、８２％収率（２−メチル−２−
プロペニルオキシ中間体）、ｍ、ｐ、１３５−１３７’
Ｃ，ＮＭＲ，ＭＳ０ 元素分析（Ｃ，、Ｈ，，０３として） 計算値：Ｃ，６８，７４：Ｈ，６，２９；実測値：Ｃ，
６９，０４；Ｈ，６，４７゜３、　　２．２−ジメチル
−４−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カ
ルボン酸、８７％収率、ｍ、ｐ、　１９５−１９７℃。
元素分析（Ｃ，、Ｈ０Ｃ１２０ｓとして）計算値：　Ｃ
，５８，２９、Ｈ，４，８９；実測値：　Ｃ，５８，５
５；　Ｈ，４，７６゜４、　　２．２−ジメチル−５−
クロＣ２−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボ
ン酸、７１％１１１（２−メチル−２−プロペニルフェ
ノール中間体）、ｍ、ｐ、１５８．５−１６０°ＣＳＮ
ＭＲ，Ｍ元素分析（Ｃ，、Ｈ，、ＣＣＯ，として）計算
値：　Ｃ，５８，２９；　Ｈ，４，８９；実測値・Ｃ，
５８，０８：Ｈ，４，６５゜５、　　２．２−ジメチル
−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルボン酸、６
１％収率、ｍ、Ｉ）、１７４ｉ７６°Ｃ，ＮＭＲ，ＭＳ
０ 元素分析（Ｃ，、Ｈ，、Ｏ，として） 計算値：Ｃ，６８，７４；Ｈ，６，２９；実測値：　Ｃ
，６８，５１；　Ｈ，６，３４゜６、　　２．２．５−
トリメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カル
ボン酸、８２％収率、ｍ、ｐ、１７０−１７２℃、ＮＭ
Ｒ，ＭＳ。
元素分析（Ｃ１，ＨＩ４０．として） 計算値：　Ｃ，，６９，８９；　Ｈ，６，８４；実測値
：Ｃ，７０，１９：Ｈ，６，８９゜７、　　２．２−ジ
メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−カルボン
酸、６６％収率（２−メチル−２−プロペニルフェノー
ル中間体カラ）、ｍ、ｐ、１７４−１７６℃、ＮＭＲ，
ＭＳ０元素分析（Ｃ，ｌＨ，１０３として） 計算値：Ｃ，６８，７４；Ｈ，６，２９；実測値：Ｃ，
６８，８９；Ｈ，６，２５゜８、　　２．２−ジメチル
−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−カルボン酸、８
０％収率、ｍ、ｐ、１３８−１４１℃、ＮＭＲ，ＭＳｏ 元素分析（Ｃ，、Ｈ，、Ｏｌとして） 計算値：Ｃ，６８，７４；Ｈ，６，２９；実測値：Ｃ，
６８，５０：Ｈ，６，０８゜９、　２−メチル−５−メ
トキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボン
酸、１００％収率（ブロモ中間体を経由して２−アリル
フェノール中間体から）、ｍ、ｐ、１２０−１２１°Ｃ
６元素分析（Ｃ，、Ｈ，ｆｆ１Ｏ，として）計算値：Ｃ
，６３，４５；Ｈ，５，８１；実測値：Ｃ，６３，２２
：Ｈ，５，８７゜１０、　　２．２−ジメチル−７−ク
ロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５〜カルボン酸
、７２％収率、ｍ、ｐ、１８９−１９０℃。
元素分析（Ｃ，、Ｈ，、ＣＩ２０．として）計算値：　
Ｃ，５８，２９；　Ｈ，４，８９；実測値：Ｃ，５８，
４０；Ｈ，４，９３゜１１、　　２−メチル−５−フル
オロ−２，３−ジヒドロヘンシフラン−７−カルボン酸
、７２％収率、ｍ、ｐ、１２９．５−１３１．５゜ 元素分析（Ｃ＋　ＯＨ−ｐ　ｏ　３として）計算値：Ｃ
，６１，２３；Ｈ，４，６２；実測値：　Ｃ，６１，４
１；　Ｈ，４，７８゜１２、　２−メチル−２，３−ジ
ヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸、８８％収率（２
−（２−ブロモプロピル）フェノール中間体から）、ｍ
、ｐ。
１２５−１２７°Ｃ０ 元素分析（Ｃ，。Ｈｌ。０．として） 計算値：Ｃ，６７，０３；Ｈ，６，１９；実測値：Ｃ，
６７，２３；Ｈ，５，９９゜１３、　２−メチル−５−
クロロ−２，３−ジ、ヒドロベンゾフラン−７−カルボ
ン酸、２１％収率（２−（２−ブロモプロピル）フェノ
ール中間体から）、ｍ、ｐ、１８４−１８８°Ｃ０元素
分析（Ｃ，。ＨｅＣｌ２ｏ、として）計算値：Ｃ，５６
，４９；Ｈ，４，２７；実測値：Ｃ，５６，５６；Ｈ，
４，３８゜１４、　　２．２−ジメチル−５−メトキシ
−２゜３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸、６
８％収率、ｍ、ｐ、１４０　１４２°Ｃ０元素分析（Ｃ
，！Ｈ，，０，として） 計算値：Ｃ，６４，８５；Ｈ，６，３５；実測値：Ｃ，
６４，９９；Ｈ，６，２５゜実施ＦＩ　１５　２．２−
ジメチルクロマン−８−カルボン酸 Ａ、２−（３−メチル−３−ヒドロキシブチル）フェノ
ールの製造 テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中３Ｍメチル塩化マグネ
シウム２００畦およびＴＨＦ１５０ｚＱの溶液に、ジヒ
ドロクマリン４４．４９のＴＨＦ溶液を４０分間で加え
た。ＴＨＦを更に１５０村加え、発生した熱を冷却した
後、混合物を室温で一夜撹拌した。溶液を冷却し、飽和
塩化アンモニウム溶ｉ皮５０　ｍＱおよび水ｔｏｏｘσ
で処理した。１時間撹拌後、混合物を氷水に加え、ジエ
チルエーテルで抽出した。有機層を水洗し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧濃縮して所望の副題中間体５７．５
１＋を得た：ｍ、ｐ、１１３−１１５°Ｃ０ Ｂ、２．２−ジメチルクロマンの製造 上の実施例１５Ａからのフェノール５７．５ｇを、酢酸
３２０１および２０％硫酸１２０ｆｆ１２に溶解し、４
５分間加熱還流した。溶液を冷却し、水に注ぎ、ジエチ
ルエーテルで抽出した。有機層を１０％水酸化ナトリウ
ム２００ＩＲＱおよび水で洗條し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧濃縮した。８３−８５°Ｃおよび約５　ｔｏ
ｒｒで減圧蒸留し、所望の副題中間体３６．３ｇを得た
。
Ｃ，２，２−ジメチルクロマン−８−カルボン酸の製造 ヘキサン中１．５Ｍ　　ｎ−ブチルリチウムおよびジエ
チルエーテル１５０１１（！の溶液に、室温にて１時間
で２．２−ジメチルクロマン２７ｇのジエチルエーテル
溶液を加えた。次いで、溶液を１６０分間加熱還流し、
冷却し、ドライアイス／ジエチルエーテルに注いだ。こ
の混合物を室温に戻し、氷水に注ぎ、層を分離した。有
機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して
、固形物２１ｇを得た。水層を酸性化し、生成した沈澱
をジエチルエーテル／酢酸エチルで抽出した。有機抽出
物を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、
固形物９ｇを得た。２回の単離による固形物を合し、シ
リカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：　トルエン中１
０％酢酸エチル）に付した。
適当なフラクションを合し、減圧濃縮して、所望の表題
中間体９．８ｇを得た：　ｍ、ｐ、　　９０−９２℃。
元素分析（Ｃ，、Ｈ，、Ｏ，とじて） 計算値：　Ｃ，６９，８９；　Ｈ，６，８４；実測値：
　Ｃ，６９，８４；　Ｈ，７，１２゜実施例１６　エン
ド−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−Ｎ−（８−
メチル−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタ−３−
イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルボキサミド（
Ｚ）−２−ブテンジオエート ２．２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾチオフェン
−７−カルボン酸８．８９と塩化チオニル１１９９の混
合物を３時間加熱還流した。混合物を減圧濃縮してトル
エンと共沸させた後、乾燥トルエンを加え、溶液を５°
Ｃに冷却した。トロパミン７ｇのトルエン溶液を滴下し
、反応物を一夜加熱還流した。冷却後、混合物を氷水に
加え、塩基性にし、ジエチルエーテル／酢酸エチルで抽
出した。
有機層を６Ｎ塩酸で２回洗條した。合した水性抽出物を
冷却し、水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、酢酸エチ
ルで抽出した。酢酸エチル溶液を２回水洗し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧濃縮して、表題生成物である遊離
塩基１１．６９を油状物として得た。次いで、マレイン
酸塩を製造し、エタノール／ジエチルエーテル／酢酸エ
チルから結晶化して、所望の表題生成物１１．５ｇを得
た二ｍ。
ｐ、１９７−１９９℃。ＮＭＲ，ＭＳ０元素分析（Ｃｔ
３＋４ｓｏＮｔｏｓｓとして）計算値：　Ｃ，６１，８
６；　Ｈ，６，７７；　Ｎ、６．２７；実測値：　Ｃ，
６１，５８：　Ｈ，６，８４；　Ｎ、６．ｔｏ。
実施例１７−４２ トロパンの適当なアミンまたはアルコール誘導体を使用
し、実施例１６の方法に従って、酸クロリドを経由し、
対応するカルボン酸から以下の物質を製造した。
１７、エンド−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３゜２．１］オ
クタ−３−イル）−７−ベンゾフランカルボキサミド（
Ｚ）−２−ブテンジオエート、６１％収率、ｍ、ｐ、１
６３−１６４℃。
元素分析（Ｃ，、Ｈ３゜Ｎ、Ｏ，として）計算値：Ｃ，
６４，１７；Ｈ，７，０２；Ｎ、６．５１　；実測値：
Ｃ，６４，２０：Ｈ，７，２５：Ｎ、６．２９゜１８、
　　エンド−４−クロロ−２，３−ジヒドロ−２，２−
ジメチル−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３，
２，１］オクタ−３−イル）−７−ベンゾフランカルボ
キサミド（Ｚ）−２−ブテンジオエート、１００％収率
、ｍ、ｐ、　１９８−２００℃。
元素分析（Ｃｔ３ＨｔｓＣりＮ、０．として）計算値：
Ｃ，５９，４２；Ｈ，６，２９；Ｎ、６．０３；実測値
：　Ｃ，５９，５８；　Ｈ，６，３８；　Ｎ、６．２３
゜１９、エンド−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２，
２−ジメチル〜Ｎ−（８−メチル−８−７ザビシク０［
３，２，１］オクタ−３−イル）−７−ベンゾフランカ
ルボキサミド（Ｚ）−２−ブテンジオエート、７４％収
率、ｍ、ｐ、１８４−１８６℃。
元素分析（Ｃ，、Ｈｌ、Ｃ１２Ｎ、Ｏ，として）計算値
：Ｃ，５９，４２；Ｈ，６，２９；Ｎ、６．０３　；実
測値：Ｃ，５９，２３；Ｈ，６，１８；Ｎ、６．１４゜
２０、エンド−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３゜２．１］オ
クタ−３−イル）−５−ベンゾフランカルボキサミド（
Ｚ）−２−ブテンジオエート、８３％収率、ｍ、ｐ、１
９３−１９５℃。
元素分析（Ｃ！３Ｈ３゜Ｎ、Ｏ，として）、計算値：Ｃ
，６４，１７；Ｈ，７，０２：Ｎ、６．５１；実測値：
Ｃ，６３，８９；Ｈ，６，８５：Ｎ、６．４２゜２１、
　　エンド−２，３−ジヒドロ−２，２，５−トリメチ
ル−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３，２，１
］オクタ−３−イル）−７−ベンゾフランカルボキサミ
ド（Ｚ）−２−ブテンジオエート、６５％収率、ｍ、ｐ
、１７３−１７４°Ｃ０元素分析（Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、Ｏ
，として）計算値：Ｃ，６４，８５；Ｈ，７，２６；Ｎ
、６．０３；実測値：　Ｃ，６４，５９；　Ｈ，７，４
１；　Ｎ、６．２９゜２２、エンド−２，３−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシ
クロ［３゜２．１３オクタ−３−イル）−４−ベンゾフ
ランカルボキサミド（Ｚ）−２−ブテンジオエート、２
７％収率、ｍ、ｐ、１８２−１８４℃。
元素分析（Ｃ！３Ｈ３゜Ｎ、０６として）計算値：Ｃ，
６４，１７；Ｈ，７，０２；Ｎ、６．５１　；実測値：
Ｃ，６３，９５：Ｈ，６，８０；Ｎ、６．７２゜２３、
エンド−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−Ｎ−（
８−メチル−８−アザビシクロ［３゜２．１］オクタ−
３−イル）−６−ベンゾフランカルボキサミド（Ｚ）−
２−ブテンジオエート、４３％収率、ｍ、ｐ、１７４−
１７６℃。
元素分析（Ｃｚ−Ｈ３ｏＮｔ○８として）計算値：Ｃ，
６４，１７；Ｈ，７，０２；Ｎ、６．５１；実測値：Ｃ
，６４，１１；Ｈ，６，９７；Ｎ、６．５２゜２４、エ
ンド−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−ベン
ゾフランカルボン酸、８−メチル−８−アザビシクロ［
３，２，１］オクタ−３−イルエステル（Ｚ）−２−ブ
テンジオエート、５１％収率、ｍ、ｐ、１７４−１７６
℃。
元素分析（（、、Ｈ！、ＮＯ？として）計算値：Ｃ，６
４，０２；Ｈ，６，７７：Ｎ、３．２５；実測値：Ｃ，
６４，０２；Ｈ，６，７９；Ｎ、３．２］。
２５、エンド−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−７−ベンゾフランカルボン酸、８−メチル
−８−アザビシクロＥ３．２．１］オクタ−３−イルエ
ステル（Ｚ）−２−ブテンジオエート、４８％収率、ｍ
、ｐ、１７５−１７７℃。
元素分析（ＣｙａＨｔｓＣ＆　Ｎｏ７として）計算値：
　Ｃ，５９，２９；　Ｈ，６，０６；　Ｎ、３．０１　
；実測値：Ｃ，５９，１９；Ｈ，６，１５；Ｎ、２．９
３゜２６、エキソ−２，２−ジメチル−５−クロロ−２
，３−ジヒドロ−７−ベンゾフランカルボン酸、８−メ
チル−８−アザビシクロ［３，２，，１］オクタ−３−
イルエステル（Ｚ）−２−ブテンジオエート、８６％収
率、ｍ、ｐ、２２２−２２４℃。
元素分析（Ｃ、、Ｈ，。ＣＱ　Ｎｏ、として）計算値：
Ｃ，５９，２９；Ｈ，６，０６；Ｎ、３．０１；実測値
：Ｃ，５９，４２：Ｈ，５，８８；Ｎ、２．８夏。
２７、ｄｌ−エンド−２，３−ジヒドロ−５−メトキシ
−２−メチル−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［
３，２，１］オクタ〜３−イル−７−ベンゾフランカル
ボキサミド（Ｚ）−２−ブテンジオエート、６２％収率
、ｍ、ｐ、ｌ７２−１７４°Ｃ０ 元素分析（Ｃ１３Ｈ３゜Ｎ、０．として）計算値：Ｃ，
６１，８７：Ｈ，６，７７；Ｎ、６．２７　；実測値：
Ｃ，６１，６２；Ｈ，６，８１；Ｎ、６．１０゜２８、
ｄｌ−エンド−２−メチル−５−メトキン−２，３−ジ
ヒドロー７−ベンゾフランカルボン酸、８−メチル−８
−アザビシクロ［３，２，１］オクタ−３−イルエステ
ル（Ｚ）−２−ブテンジオエート、２２％収率、ｍ、ｐ
、１６２−１６４℃。
元素分析（Ｃ＝３Ｈ２ｓＮＯ８として）計算値：Ｃ，６
１，７３；Ｈ，６，５３；Ｎ、３．１３；実測値：Ｃ，
６１，４５；Ｈ，６，６８；Ｎ、３．３５゜２９、エン
ド−２，２−ジメチル−７−クロロ−２，３−ジヒドロ
−５−ベンゾフランカルボン酸、８−メチル−８−アザ
ビシクロ［３，２，１］オクタ−３−イルエステル（Ｚ
）−２−ブテンジオエート、２０％収率、ｍ、ｐ、１５
４−１５６℃。
元素分析（ＣｔｓＨｔｓＣＣＮＯ７として）計算値：　
Ｃ，５９，２９；　Ｈ，６，０６；　Ｎ、３．０１　；
実測値：Ｃ，５９，０６；Ｈ，６，３１；Ｎ、２．９５
゜３０、エキソ−２，２−ジメチル−５−クロロ−２，
３−ジヒドロ−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［
３，２，１］オクタ−３−イル−７−ベンゾフランカル
ボキサミド（Ｚ）−２−ブテンジオエート、６３％収率
、ｍ、ｐ、　１２９−ｌ２０．５°Ｃ０ 元素分析（Ｃ＊、ＨｔｓＣＩ２　ＮｔＯａとして）計算
値：Ｃ，５８，２８；Ｈ，６，３８；Ｎ、５．９１；実
測値：Ｃ，５８，６５；Ｈ，６，６２；Ｎ、５．７２゜
３１、ｄｌ−エンド−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ
−２−メチル−７−ベンゾフランカルボン酸、８−メチ
ル−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタ−３−イル
エステル（Ｚ）−２−ブテンジオエート、２４％収率、
ｍ、ｐ、１５４−１５６°Ｃ０元素分析（Ｃ２ｔＨｔｓ
ＦＮ○７として）計算値：　Ｃ，６０，６８、Ｈ，６＝
０２　；　Ｎ、３．２２　；実測値：Ｃ，６０，９４：
Ｈ，６，２１；Ｊ３．３０゜３２゜ｄｌ−エンド−５−
クロロ−２，３−ジヒドロ−２−メチル−Ｎ−（８−メ
チル−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタ−３−イ
ル）−７−ベンゾフランカルボキサミド（Ｚ）−２−ブ
テンジオエート、３１％収率、ｍ、ｐ、１９６−１９８
℃。
元素分析（Ｃ，、Ｈ，７Ｃ２Ｎ、Ｏ，とシテ）計算値：
Ｃ，５８，６０；Ｈ，６，０４；Ｎ、６．２１；実測値
：Ｃ，５８，８８；Ｈ，６，２６；Ｎ、６．１７゜３３
．ｄｌ−エンド−２，３−ジヒドロ−２−メチル−Ｎ−
（８−メチル−８−アザビシクロ［３゜２　ｌ］オクタ
−３−イル）−７−ベンゾフランカルボキサミド（Ｚ）
−２−ブテンジオエート、４３％収率、ｍ、ｐ、１４４
−１４６°Ｃ０元素分析（ｃ　ｔ　ｔ　Ｈ−Ｎ　ｔ　ｏ
−として）計算値：Ｃ，６３，４５：Ｈ，６，７８：Ｎ
、６．１３：実測値：Ｃ，６３，７２；Ｈ，７，００；
Ｎ、６．７５゜３４、ｄｌ−エンド−５−クロロ−２，
３−ジヒドｃＩ−２−メチルー７−ベンゾフランカルボ
ン酸、８−メチル−８−アザビシクロ［３，２，１］オ
クタ−３−イルエステル（Ｚ）−２−ブテンジオエート
、１８％収率、ｍ、ｐ、１７０−１７２℃。
元素分析（Ｃ，、Ｈ！１ｌＣｆ！　Ｎｏ、とじて）計算
値：Ｃ，５８，４７；Ｈ，５，８０；Ｎ、３．１０；実
測値：Ｃ，５８，９３：Ｈ，６，０２：Ｎ、３．２８゜
３５、ｄｌ−エンド−２，３−ジヒドロ−２−メチル−
７−ベンゾフランカルボン酸、８−メチル−８−アザビ
シクロ［３，２，１］オクタ−３−イルエステル（Ｚ）
−２−ブテンジオエート、３６％収率、ｍ、ｐ、１７８
−１７９°Ｃ０元素分析（Ｃ，、Ｈ，、Ｎｏ、として）
計算値：　Ｃ，６３，３０、Ｈ，６，５２；　Ｎ、３．
３６　；実測値：Ｃ，６３，４０；Ｈ，６，７６；Ｎ、
３．６０゜３６、エンド−２，２−ジメチル−Ｎ−（８
−メチル−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタ−３
−イル）−８−クロマンカルボキサミド（Ｚ）−２−ブ
テンジオエート、３９％収率、ｍ、ｐ、１７２−１７４
℃。
元素分析（Ｃｔ　ａ　Ｈ、ｔ　Ｎ　ｔ　Ｏａとして）計
算値：Ｃ，６４，８５；Ｈ，７，２６；Ｎ、６．０３　
；実測値：Ｃ，６４，６２；Ｈ，７，２４；Ｎ、６．２
２゜３７、エンド−２，３−ジヒドロ−２，２，５−ト
リメチル−７−ベンゾフランカルボン酸、８−メチル−
８−アザピシクｏ［ａ　　２．ｔコオクタ−３−イルエ
ステル（Ｚ）−２−ブテンジオエート、３６％収率、ｍ
、ｐ、１６７−１６８℃。
元素分析（Ｃ＊４Ｈ３１ＮＯ６として）計算値：　Ｃ，
６４，７０；　Ｈ，７，０１；　Ｎ、３．１４　；実測
値：Ｃ，６４，４６；Ｈ，６，７４：Ｎ、２．９５゜３
８、ｄｌ−エキソ−２，３−ジヒドロ−２−メチル−Ｎ
−（８−メチル−８−７ザビシクロ［３゜２．１］オク
タ−３−イル）−７−ベンゾフランカルボキサミド（Ｚ
）−２−ブテンジオエート、４８％収率、ｍ、ｐ、１３
４−１３５℃。
元素分析（Ｃ＊、Ｈ、、Ｎ　、Ｏ，とじて）計算値：Ｃ
，５３，４５：Ｈ，６，７８：Ｎ、６．７３：実測値：
Ｃ，６３，１５：Ｈ，６，５３；Ｎ、６．４７゜３９、
エキソ−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−Ｎ−（
８−メチル−８−アザビシクロ［３゜２．１］オクタ−
３−イル）−７−ベンゾフランカルボキサミド（Ｚ）−
２−ブテンジオエート、４２％収率、ｍ、ｐ、１７１−
１７３℃。
元素分析（Ｃ，３Ｈ，ｏＮ、Ｏ，として）計算値：Ｃ，
６４，１７；Ｈ，７，０２；Ｎ、６．５１　；実測値：
Ｃ，６４，４９；Ｈ，７，１０；Ｎ、６．６９゜４０、
ｄｌ−エンド−２，３−ジヒドロ−２，５〜ジメチル−
７−ベンゾフランカルボン酸、８−メチル−８−アザビ
シクロ［３，２，１］オクタ−３−イルエステル（Ｚ）
−２−７’テンジオエート、６％収率、ｍ、ｐ、　１６
１−１６４℃。
元素分析（Ｃａｓ　Ｈｚ＊　Ｎ　Ｏ、として）計算値：
　Ｃ，６４，０２、Ｈ，６，７７、Ｎ、３．２８　：実
測値：Ｃ，６４，２４；Ｈ，６，５４、Ｎ、３．５２゜
４１、エンド−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
５−メトキシ−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［
３，２，１］オクタ−３−イル）−７−ベンゾフランカ
ルボキサミド（Ｚ）−２−ブテンジオエート、６５％収
率、ｍ、ｐ、１８９−１９０℃。
元素分析（Ｃ２４ＨｓｔＮｔＯ＋として）計算値：Ｃ，
６２，５９；Ｈ，７，００；Ｎ、６．０８；実測値：Ｃ
，６２，３０；Ｈ，７，１７；Ｎ、６．０３゜４２、エ
ンド−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３，２，
ｌ］オクタ−３−イル）−７＝ベンゾフランカルボキサ
ミド（Ｚ）−２−ブテンジオエート、５０％収率、ｍ、
ｐ、１７８−１８０℃。
元素分析（Ｃ！３Ｈｔ。ＦＮ、Ｏ，として）計算値：Ｃ
，６１，６０；Ｈ，６，５２；Ｎ、６．２５；実測値：
　Ｃ，６１，３１；　Ｈ，６，７７；　Ｎ、６．１５゜
実施例４３−４６ 実施例２−１４のための記載と同様の方法で以下の中間
体を製造した。
４３、　　２．２−ジメチル−２，３−ジヒドロー−６
−クロ口ペンゾフラン−７−カルボン酸、５８％収率、
ｍ、ｐ、１６４−１６６℃。
元素分析（Ｃ，、Ｈ，、Ｃ＆　０２として）計算値：　
Ｃ，５８，２９；　Ｈ，４，８９。
実測値・Ｃ，５８，１５；Ｈ，４，９２゜４４、　４−
アミノ−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−ベ
ンゾフランカルボン酸、７１％収率（メチルエステルの
Ｎ−ホルミル誘導体から）、ｍ、ｐ、１６６−１６９°
Ｃ０ 元素分析（Ｃ，、Ｈ，、ＮＯ３として）計算値：Ｃ，６
３，７６；Ｈ，６，３２；Ｎ、６．７６；実測値：Ｃ，
６３，４８；Ｈ，６，５５；Ｎ、６．８５゜４５、　　
２．２−ジメチル−４−メトキシ−２゜３−ジヒドロベ
ンゾフラン−７−カルボンＬ　６９％収率、ｍ、ｐ、１
７４−１７５°Ｃ０元素分析（Ｃ，、Ｈ，、Ｏ，として
） 計算値：Ｃ，６４，８５；Ｈ，６，３５；実測値：Ｃ，
６４，７７：Ｈ，６，１９゜４６、　　２．３−ジヒド
ロ−２，２−ジメチル−６−フルオロ−７−ベンゾフラ
ンカルボン酸、７４％収率、ｍ、ｐ、１４３−１４５°
Ｃ０元素分析（Ｃ，、Ｈ，、ＦＯ，として）計算値：Ｃ
，６２，８５；Ｈ，５，２７：実１１１ｑ値：　Ｃ，６
２，８７；　Ｈ，５，１３゜実施例４７５−アミノル４
−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−７−
ベンゾフランカルボン酸 Ａ、４−クロロ−５−二トロー２．２−ジメチル−２，
３−ジヒドロ−７−ベンゾフランカルボン酸の製造 外部水浴によって５°Ｃに冷却した硝酸４０１Ｑと硫酸
４０奸の混合物に、２８分間で４−クロロ−２，２−ジ
メチル−２，３−ジヒドロ−７−ベンゾフランカルボン
酸１０ｇを加えた。５℃で１０分間撹拌した後、撹拌下
に混合物を水に加えた。得られた固形物を濾過により集
め、水洗した。風乾後、残留物を酢酸エチル／ヘキサン
から２回結晶化し、所望の副題中間体３．５９を得た：
ｍ、ｐ、２６０−２６２°Ｃ０ 元素分析（ＣＩＩＨ、ｏ　ＣＱ　Ｎ　Ｏｓとして）計算
値：　Ｃ，４８，６４；　Ｈ，３，７１；　Ｎ、５．１
６；実測値：　Ｃ，４８，３６；　Ｈ，３，８１；　Ｎ
、５．３０゜Ｂ、　　５−アミノ−４−クロロ−２，２
−ジメチル−２，３−ジヒドロ−７−ベンゾフランカル
ボン酸の製造 酢酸エチル１５０ｄに上の実施例４７Ａで命名したニト
ロ中間体７．５３９を入れた混合物を、５％パラジウム
炭素の存在下、水素雰囲気に１６時間装いた。反応混合
物を濾過し、濾液乞濃縮して残留物を得、酢酸エチル／
ヘキサンから結晶化して、所望の表題中間体５．１ｇを
得た：ｍ、ｐ、１８５−１８７℃。
元素分析（Ｃ，、Ｈ，。ＣＱＮＯ，として）計算値：　
Ｃ，５５，１３；　Ｈ，４，２１；　Ｎ、５．８４；実
測値：　Ｃ，５４，９１、Ｈ，４，５０；　Ｎ、５．６
１゜実施例４８５−クロロ−４−メトキシ−２゜２−ジ
メチル−２，３−ジヒドロ−７−ベン７’７ランカルボ
ン酸 メチル４−メトキシ−２，２−ジメチル−２゜３−ジヒ
ドロ−７−ベンゾフランカルボキシレート、ピリジン７
．１９およびテトラヒドロフラン４００ｘρの混合物を
外部ドライアイス／アセトン浴によって一３０℃に冷却
した。混合物に、乾燥テトラヒドロフラン１００１１２
にヨードベンゼンジクロリド２７．５９を入れた溶液を
滴下した。添加が終了した後、反応物を室温で一夜撹拌
した。反応混合物を減圧濃縮して水を加え、混合物を水
蒸気蒸留した。残留物に酢酸エチルおよびジエチルエー
テルを加えた。有機混合物を水洗し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧濃縮した。この生成物１１９を上の実施例
ＩＧの方法に従い水酸化ナトリウム１５ｇおよび水２０
０ＲＱで処理し、所望の表題中間体７．６９を得た：ｍ
、ｐ、１６５−１６６．５℃。
元素分析（Ｃ、、Ｈ、、Ｃｌ２Ｏ，とじて）計算値：　
Ｃ，５６，１５；　Ｈ，５，１１；実測値：　Ｃ，５６
，０４；　Ｈ，５，２１゜同じ方法によって、メチル４
−アミノ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−７−
ペンゾフランカルポキシレーＮ９．９ｇを４−アミノ−
５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドｏ−７
−ベンゾフランカルボン酸２０．１９に変換した二ｍ、
ｐ、１７６−１７８°Ｃ０ 元素分析（Ｃ，、Ｈ，ＩＣＱＮＯ３として）計算値：　
Ｃ，５４，６７；　Ｈ，５，０１：　Ｎ、５．８０；実
測値：　Ｃ，５４，４３；　Ｈ，５，２２：　Ｎ、５．
７４゜実施例４９−５８ 実施例１６の方法に従って塩化チオニルから調製するか
または三塩化リンで処理して得られた酸クロリドを経由
し、対応するカルボン酸と適当なアミンから以下の化合
物を製造した。
４９、　　２．３−ジヒドロ−５−゛りクロロ２．２−
ジメチル−Ｎ−（Ｉ−アザビシクロ［２，２，２］オク
タ−３−イル）−７−ベンゾフランカルボキサミド（Ｚ
）−２−ブテンジオエート、７５％収率、ｍ、ｐ、１９
５−１９７°Ｃ０ 元素分析（Ｃｔ、Ｈ，、Ｃｅ　Ｎ、ｏ、として）計算値
：　Ｃ，５８，６０；　Ｈ，６，０４；　Ｎ、６．２１
　；実測値：Ｃ，５８，４６；Ｈ，６，０１：Ｎ、６．
２０ａ５０、エンド−２，２−ジメチル−２，３−ジヒ
ドｏ−（３−りａａ−Ｎ（８−メチル−８−アザビシク
ロ［３，２，１］オクタ−３−イル）−７−ベンゾフラ
ンカルボキサミド（Ｚ）−２−ブテンジオエート、７０
％収率、ｍ、ｐ、　１９８．５−２００°Ｃ０ 元素分析（Ｃｔ３Ｈ！５ＣＩ２　Ｎ、ｏ、として）計算
値：　Ｃ，５９，４２；　Ｈ，６，２９；　Ｎ、６．０
３　；実測値：Ｃ，５９，１６：Ｈ，６，２４；Ｎ、５
．９６゜５１、　　エンド−７−クロロ−２，３−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−Ｎ−（８−メチル−８−アザ
ビシクロ［３，２，１］オクタ〜３−イル）−５−ベン
ゾフランカルボキサミド（Ｚ）−２−ブテンジオエート
、７９％収率、ｍ、ｐ、１９４−１９６°Ｃ０元素分析
（Ｃ□Ｈｔ−Ｃ（ｌ　Ｎ　ｔＯ−として）計算値：Ｃ，
５９，４２；Ｈ，６，２９；Ｎ、６．０３　：実測値：
　Ｃ，５９，４８；　Ｈ，６，２３；　Ｎ、６．００゜
５２、エンド−２，３−ジヒドロ−４−メトキシ−２，
２−ジメチル−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［
３，２，１］オクタ−３−イル）−７−ベンゾフランカ
ルボキサミド（Ｚ）−，２−ブテンジオエート、５０％
収率、ｍ、ｐ、１９４−１９５℃。
元素分析（Ｃ２＋Ｈ３ｔＮｔＯ７として）計算値：Ｃ，
６２，５９；Ｈ，７，００；Ｎ、６．０８　；実測値：
Ｃ，６２，８０；Ｈ，７，１１；Ｎ、６．０９゜５３、
Ｎ−（Ｉ−アザビシクロ［２，２，２］オクタ−３−イ
ル”）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−８−カルボキサミド（Ｚ）−２−ブ
テンジオエート、３６％収率、ｍｌ）、１６９−１７０
℃。
元素分析（ＣｅｔＨｓ。Ｎ、Ｏ８として）計算値：Ｃ，
６４，１’７：Ｈ，７，０２：Ｎ、６．５１：実測値：
Ｃ，６４，ＯＯ；Ｈ，７，０３；Ｎ、６．４６゜５４、
エンド−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−Ｎ−（９−メチル−９−アザピシク０［３，３，
１］／ナー３−イア１／）−７−ベンゾフランカルボキ
サミド（Ｚ）−２−ブテンジオエート、２０％収率、ｍ
、ｐ、１７５−１７７°Ｃ０元素分析ＣＧ、、Ｈ，，Ｃ
（ｌ　Ｎ、ＯＢとして）計算値：Ｃ，６０，１８；Ｈ，
６，５２：Ｎ、５．８４　；実測値：Ｃ，６０，４２；
Ｈ，６，７５；Ｎ、６．０３゜５５、エンド−２，３−
ジヒドＣ’−２，２−ジメチル−Ｎ−（９−メチル−９
−アザビシクロ［３゜３．１］ノナ−３−イル）−７−
ベンゾフランカルボキサミド（Ｚ）−２−ブテンジオエ
ート、３６％収率、ｍ、ｐ、１５３−１５４°Ｃ０元素
分析（ＣｔａＨｓ＊ＮｔＯｓとして）計算値：Ｃ，６５
，４８；Ｈ，７，４７；Ｎ、６．１１；実測値：Ｃ，６
５，２５、Ｈ，７，２４；Ｎ、６．０１゜５６、エンド
−２，３−ジヒドロ−４−アミノ−５−クロロ−２，２
−ジメチル−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３
，２，１コオクタ−３−イル）−７−ベンゾフランカル
ボキサミド（Ｚ）−２−ブテンジオエート、４５％収率
、ｍ、ｐ、２１１−２１３°Ｃ０ 元素分析ＣＣｔ３ＨｓａＣＱ　Ｎ、Ｏ＠とＬｒ）計算値
：　Ｃ，５７，５６、Ｈ，６，３０：　Ｎ、８．７６　
；実測値：Ｃ，５７，４２；Ｈ，６，２８；Ｎ、８．６
３゜５７、エンド−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−４
−メトキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−（８−メチル−８
−アザビシクロ［３，２，１］オクタ−３−イル）−７
−ベンゾフランカルボキサミド（Ｚ）−２−ブテンジオ
エート、４９％収率、ｍ、ｐ、１７９−１８０℃。
元素骨ｔｆＴ（Ｃ，、Ｈ，、ＣＣＮ、Ｏ？、！：して）
計算値：　Ｃ，５８，２４；　Ｈ，６，３１；　Ｎ、５
．６６　；実測値：Ｃ，５７，９６；Ｈ，６，４８：Ｎ
、５．７８゜５８、　５−フルオロ−２，３−ジヒドロ
−２゜２−ジメチル−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシ
クロ［３，２，１］オクタ−３−イル）−７−ベンゾフ
ランカルボキサミド（Ｚ）−２−ブテンジオエート、５
０％収率、ｍ、ｐ、１７８−１８０℃。
元素分析（Ｃ＝　−Ｈｔｓ　Ｆ　Ｎ　ｔ　ＯＩｌとして
）計算値：Ｃ，５１，６０；Ｈ，６，５２；Ｎ、６．２
５　；実測値：Ｃ，６１，３１；Ｈ，６，７７；Ｎ、６
．１５゜実施例５９　エンド−５−［（ジメチルアミノ
）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル
−Ｎ＝（８−メチル−８−アザビシクロ［３，２，−１
］オクタ−３−イル）−７−ベンゾフランカルボキサミ
ド　（Ｚ）−２−ブテンジオエートＡ、５−［（ジメチ
ルアミノ）スルホニル］−２゜３−ジヒドロ−２，２−
ジメチル−７−ベンゾフランカルボン酸の製造 クロロスルホン酸５８ｇを１０℃に冷却シ、ｌｏ−１５
℃の温度に維持しなから２，２−ジメチル−２，３−ジ
ヒドロ−７−ベンゾフランカルボン酸１９．２９の塩化
メチレン３００ＲＱ中溶液を徐々に加えた。添加が終了
したら、この混合物を水浴中で２時間撹拌した。混合物
を氷水に加え、得られた白色沈澱を濾過によって回収し
た。この固形物を、１０℃に冷却しておいた水°中４０
％ジメチルアミン約２００１１２に加えた。−夜撹拌後
、混合物を６Ｎ塩酸で酸性化した。得られた白色沈澱を
濾過によって回収した。残留物を酢酸エチル／へ牛サン
から結晶化し、所望の副題中間体５．７ｇを得た：　ｍ
、ｐ、　　２１１−２１２℃。
元素分析（Ｃ、、Ｈ、、Ｎ　Ｓ　Ｏ、として）計算値：
　Ｃ，５２，１６；　Ｈ，５，７２；　Ｎ、４．６８；
実測値：　Ｃ，５２，４４：　Ｈ，５，７９；　Ｎ、４
．６４゜Ｂ、エンド−５−［（ジメチルアミノ）スルホ
ニル］−２，３−ジヒドロニ２．２−ジメチル−Ｎ＝（
８−メチル−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタ−
３−イル）−７−ベンゾフランカルボキサミド（Ｚ）−
２−ブテンジオエートの製造　　　′実施例１６の方法
に従い、上の実施例５９Ａのベンゾフランカルボン酸５
．７ｇを酸クロリドに変換シ、トロパミンと反応させて
、所望の表題生成物７．０ｇを得た：ｍ、ｐ、２０２　
２０３°Ｃ０元素分析（Ｃ＊　−Ｈ−ｓ　Ｎ　ｓ　Ｓ　
Ｏｓとして）計算値：　Ｃ，５５，８５；　Ｈ，６，５
６；　Ｎ−，７，８２；実測値：　Ｃ，５５，９３；　
Ｈ，６，５６；　Ｎ、７．６５゜実施例６０　２．３−
ジヒドロ−２，２−ジメチル−Ｎ−（Ｉ−アザビシクロ
［２，２，２コオクタ＝３−イル）−７−ベンゾフラン
カルボキサミド（Ｚ）−２−ブテンジオエート ２．３−ジヒドロ−５−クロロ−２，２〜ジメチル−Ｎ
−（Ｉ−アザビシクロ［２，２，２］オクタ−３−イル
）−７−ベンゾフランカルボキサミド２゜４ｇ、トリエ
チルアミン０．５１１Ｆ、５％パラジウム炭素０．．３
９およびエタノール１００３１１２の混合物を６０ｐｓ
ｉおよび４０−５０℃で一夜接触水素添加した。混合物
を冷却し、濾過し、減圧濃縮し、マレイン酸塩に変換し
た。エタノール／ジエチルエーテルから結晶化し、所望
の表題生成物２．０９を１′Ｊた：ｍ、ｐ、１８２−１
８５℃。
元素分析（Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、Ｏ，とじて）計算値：　Ｃ
，６３，４５：　Ｈ，６，７８；　Ｎ、６．７３；実測
値：　Ｃ，６３，５８：　Ｈ，６，９１；　Ｎ、６．８
６゜実施例６１　エンド−２，２−ジメチル−６−クロ
ロ−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３゜２．１
］オクタ−３−イル）−８−クロマンカルボキサミド　
（Ｚ）−２−ブテンジオエート実施例４８の一般法に従
い、エンド−２，２−ジメチル−Ｎ−（８−メチル−８
−アザビシクロ［３、２．１］オクタ−３−イル）−８
−クロマンカルボキサミド（Ｚ）−ブテンジオニー）１
．９６９、り処理およびエタ／−ル／酢酸ジエチルから
の結晶化の後、所望の表題生成物３５０＋９を単離した
二ｍ、ｐ、　　２１０−２１１’ｃ。
元素分析（Ｃ□Ｈ３，ＣσＮ、Ｏ，として）計算値：　
Ｃ，６０，１８；　Ｈ，６，５２；　Ｎ、５．８５゜実
測値：　Ｃ，５９，９４：　Ｈ，６，４７，Ｎ、５．７
５゜実施例６２　エンド−２，３−ジヒドロ−５−ヒド
ロキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−（８−メチル−８−ア
ザビシクロ［３，２，ｌ］オクタ−３−イル）−７−ベ
ンゾフランカルボキサミド　（Ｚ）−２−ブテンジオエ
ート エンド−２，３−ジヒドロ−５−メトキシ−２゜２−ジ
メチル−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３，２
，１］オクタ−３−イル）−７−ペンゾフランカルポキ
サミド１．４９およびピリジン塩酸塩１１．５９の混合
物を窒素雰囲気下、１８０℃で３時間加熱した。この溶
融した混合物を熱時氷に注ぎ、−夜撹拌した。この溶液
を水酸化ナトリウムで塩基性にし、酢酸エチルで抽出し
、この塩基性溶液に気体の二酸化炭素を吹き込んでｐＨ
を調節した。酢酸エチルで抽出し、この有機溶液を濃縮
して残留物を得、マレイン酸塩に変換した。エタノール
／ジエチルエーテルから結晶化後、表題生成物（Ｉ１４
１１９）を単離した：　ｍ、ｐ、２２８−２３１℃。
元素分析（ＣｔｓＨ、ｏＮ　ｔｏ　？として）計算値：
　Ｃ，６１，８７：　Ｈ，６，７７；　Ｎ、６．２７；
実測値：　Ｃ，６１，６７；　Ｈ，７，００；　Ｎ、６
．２−１゜実施例６３ 対応する酸クロリドと適当な８−ペンジルトロパナミン
誘導体から、以下のベンジル誘導体を製造した。これら
の化合物は、脱保護（以下の実施例６４参照）および適
当なアルキル化剤でアルキル化して本発明の化合物を製
造し得る（実施例６５参照）中間体として有用である。
エンド−２，３−ジヒドロ−２−メチル−Ｎ−（８−ベ
ンジル−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタ−３−
イル）−７−ベンゾフランカルボキサミド（Ｚ）−２−
ブテンジオエート、７０％収率、ｍ、　ｐ。
１８３−１８４°Ｃ０ 元素分析（Ｃ２ａＨ３ｔＮｔＯｓとして）計算値：　Ｃ
，６８，２８；　Ｈ，６，５５，；　Ｎ、５．６９；実
測値：　Ｃ，６７，９８；　Ｈ，６，５４；　Ｎ、５．
３９エンド−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル〜Ｎ
−（８−ベンジル−８−アザビシクロ［３，２，１］オ
クタ−３−イル）−７−ベンゾフランカルボキサミド（
Ｚ）−２−ブテンジオエート、４９％収率、ｍ、ｐ、１
８６−１８７℃。
元素分析（Ｃｔ−Ｈａ−ＮｔＯｅとして）計算値：Ｃ，
６８，７６：Ｈ，６，７７；Ｎ、５．５３　；実測値：
Ｃ，６８，９７；Ｈ，６，９４；Ｎ、５．６３゜エンド
−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
Ｎ−（８−ベンジル−８−７ザビシクロ［３，２，１１
オクタ−３−イル）−７−ベンゾフランカルボキサミド
、５９％収率。
元素分析（Ｃｔ−Ｈ＝。ＣＱ　Ｎ　ｔ　Ｏｘとして）計
算値：　Ｃ，７０，６６；　Ｈ，６，８８；　Ｎ、６．
５９　；実測値：　Ｃ，７０，３９；　Ｈ，７，００；
　Ｎ、６．４３゜エキソ−２−メチル−２，３−ジヒド
ロ−Ｎ−（８−ベンジル−８−アザビシクロ［３，２，
１］オクタ−３−イル）−７−ベンゾフランカルボキサ
ミド（Ｚ）−２−ブテンジオエート、８２％収率、ｍ。
ｐ、１２５−１２７℃。
元素分析（Ｃ２ａＨ３ｔＮｔＯｓとして）計算値：　Ｃ
，６８，２８；　Ｈ，６，５５；　Ｎ、５．６７　；実
測値：Ｃ，６８，ＯＯ；Ｈ，６，６１；Ｎ、５．４７゜
エキソ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−Ｎ−（
８−ベンジル−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタ
−３−イル）−７−ベンゾフランカルボキサミド（Ｚ）
−２−ブテンジオエート、８３％収率、ｍ、ｐ、２０８
．５−２１０°Ｃ０元素分析（Ｃ＊ｓＨａ＊Ｎ＊Ｏ，と
して）計算値：　Ｃ，６８，７６；　Ｈ，６，７７：　
Ｎ、５．５３　；実測値：Ｃ，６８，７４；Ｈ，７，０
３；Ｎ、５．６８゜実施例６４　エンド−５−クロロ−
２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−Ｎ−（８−アザ
ビシクロ［３，２，１］オクタ−３−イル）−７−ベン
ゾフランカルボキサミド　（Ｚ）−２−ブテンジオエー
ト ５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−Ｎ
−（８−ベンジル−８−アザビシクロ［３゜２．１コオ
クタ−３−イル）−７−ペンゾフランカルポキサミド３
．４ｇ、１０％パラジウム炭素２゜０ｇ、濃塩酸０．７
ＭＱおよび酢酸２０Ｍの混合物を約２５−３０°Ｃの温
度で接触水素添加した。水素の吸収が終了したら、反応
混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物１ｇを高
圧液体クロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル中、２
４％エタノールおよび１％水酸化アンモニアム）によっ
て精製した。所望のフラクションを合し、減圧濃縮し、
マレイン酸塩に変換した。エタノール／ジエチルエーテ
ルから再結晶し、所望の表題中間体６２３ＪＩ９を得た
：　ｍ、ｐ、２１０−２１２°Ｃ０元素分析ＣＣｖｔＨ
ｔｒＣσＮ、０．とじて）計算値：　Ｃ，５８，６０；
　Ｈ，６，０４；　Ｎ、６．２１；実測値：　Ｃ，５８
，８９；　Ｈ，６，１４；　Ｎ、６．４２゜実施例６５ 実施例６４の脱ベンジル化中間体を、この中間体をテト
ラヒドロフラン中の適当な（Ｃ，−Ｃ，）アルキルヨウ
ダイトまたは炭酸ナトリウムの存在下のイソプロピルア
ルコールで処理することによって、所望の本発明のＮ−
アルキル誘導体に変換することができる。
実施例６６５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−２，２−ジ
メチルベンゾフラン−７−カルボン酸９０％ギ酸と一緒
に加熱還流し、２−メチル−２−プロペニル　５−ブロ
モ〜３−（２−メチル−２−７’ロペニル）−２−ヒド
ロキシベンゾエートから表題の中間体を２０％収率で製
造した。
元素分析（Ｃ＋＋Ｈ＋＋ＢｒＯｓとして）計算値：　Ｃ
，４８，７３；　Ｈ，４，０９；実測値：　Ｃ，４８，
７３；　Ｈ，４，１３゜実施例６７−６９ 実施例１６の方法に従い、対応するベンゾフランカルボ
ン酸と適当なアミンから以下の化合物を製造した。
６７、エンド−５−ブロモ−２，２−ジメチル−２，３
−ジヒドロ−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３
，２，１］オクタ−３−イル）−７−ベンゾフランカル
ボキサミド　（Ｚ）−２−ブテンジオエート、１６％収
率、ｍ、ｐ、１８５−１８７℃。
元素分析（ＣｔａＨｔａＢｒＮ２０６として）計算値：
　Ｃ，５４，２３；　Ｈ，５，７４；　Ｎ、５．５０；
実測値：　Ｃ，５４，２２；　Ｈ，５，７９，Ｎ、５．
４７゜６８．２．２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−５
−フルオロ−Ｎ−（Ｉ−アザビシクロ［２，２，２］オ
クタ−３−イル）−７−ベンゾフランカルボキサミド　
（Ｚ）−２−ブテンジオエート、３１％収率、ｍ、ｐ、
１９９　２００°Ｃ０ 元素分析（Ｃ□Ｈ，、ＦＮ、Ｏ，として）計算値：　Ｃ
，６０，８２；　Ｈ，６，２６；　Ｎ、６．４５；実測
値：　Ｃ，６１，０７：　Ｈ，６，２２；　Ｎ、６．３
４゜６９、エンド−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシク
ロ［３，３゜ｌコノナ−３−イル）−７−ベンゾフラン
カルボキサミド　（Ｚ）−２−ブテンジオエート、１６
％収率、ｍ、ｐ、１１１　１１２℃。
元素分析（Ｃ，、Ｈ，、ＦＮ、Ｏ，として）計算値：　
Ｃ，６２，３３；　Ｈ，６，７６；　Ｎ、６．０６；実
測値：　Ｃ，６２，２８；　Ｈ，６，７０：　Ｎ、５．
８５゜本発明のその他の代表的な化合物には、以下のも
のがある： エンド−５−メチルチオ−２，３−ジヒドロ−２，２−
ジメチル−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３，
２，１］オクタ−３−イル）−７−ベンゾフランカルボ
キサミド、 エンド−５−メチルスルホニル−２，３−ジヒドロ−２
，２−ジメチル−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ
［３，２，１］オクタ−３−イル）−７−ベンゾフラン
カルボキサミド、 エンド−５−メチルスルフィニル−２，３−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシク
ロ［３，２，１］オクタ−３−イル）ニア−ベンゾフラ
ンカルボキサミド、 ５−メチルチオ−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル
−Ｎ−（Ｉ−アザビシクロ［２，２，２］オクター３−
イル）−７−ベンゾフランカルボキサミド、 ５−メチルスルフィニル−２，３−ジヒドロ−２，２−
ジメチル−Ｎ−（Ｉ−アザビシクロ［２，２゜２］オク
タ−３−イル）−７−ベンゾフランカルボキサミド、 ５−メチルスルホニル−２，３−ジヒドロ−２゜２−ジ
メチル−Ｎ−（Ｉ−アザビシクロ［２，２，２］オクタ
−３−イル）−７−ベンゾフランカルボキサミド、 エンド−５−メチルチオ−２，３−ジヒドロ−２，２−
ジメチル−Ｎ−（９−メチル−９−アザビンクロ［３，
３，１］ノナ−３−イル）−７−ベンゾフランカルボキ
サミド、 エンド−５−メチルスルフィニル−２，３−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシク
ロ［３，３，１］ノナ−３−イル）−７−ベンゾフラン
カルボキサミド、 エンド−５−メチルスルホニル−２，３−ジヒドロ−２
，２−ジメチル−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ
［３，３，１］ノナ−３−イル）−７−ベンゾフランカ
ルボキサミド、 ６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジエチル−Ｎ
−（Ｉ−アザビシクロ［２，２，２］オクタ−３−イル
）−２１（−１−ベンゾピラン−８−カルボキサミド、 ３．４−ジヒドロ−２，２−ジエチル−Ｎ−（Ｉ−アザ
ビシクロ［２，２，２］オクタ−３−イル）−２８−１
−ベンゾピラン−８−カルボキサミド、エンド−６−ク
ロロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジエチル−Ｎ−（８
−メチル−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタ−３
−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−８−カルボキサミ
ド、 エンド−３，４−ジヒドロ−２，３−ジエチル−Ｎ−（
８−メチル−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタ−
３−イル）−２８−１−ベンゾピラン−８−カルボキサ
ミド、 エンド−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジエ
チル−Ｎ−（９−メチル−９〜アザビシクロ［３，３，
１］ノナ−３−イル）−２８−１−ベンゾピラン−８−
カルボキサミド、 エンド−３，４−ジヒドロ−２，２−ジエチル−Ｎ−（
９−メチル−９−アザビシクロ［３，３，１］ノナ−３
−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−８−カルボキサミ
ド、 ６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
Ｎ−（Ｉ−アザビシクロ［２，２，２］オクタ−３−イ
ル）−２８−１−ベンゾピラン−８−カルボキサミド、 ６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−Ｎ
−（Ｉ−アザビシクロ［２，２，２］オクタ−３−イル
）−２Ｈ１−ベンゾピラン−８−カルボキサミド、 エンド−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２゜２−ジ
メチル−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３，３
，１］ノナ−３−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−８
−カルボキサミド、 エンド−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３，３，
１］ノナ−３−イル）−２８−１−ベンゾピラン−８−
カルボキサミド、 エンド−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２゜２−ジ
メチル−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３，２
，１］オクタ−３−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
８−カルボキサミド。
本発明はまた、片頭痛、嘔吐、胃腸障害、精神分裂病ま
たは不安に罹患している哺乳動物に式（Ｉ）の化合物の
有効量を投与することからなる、該動物の治療における
式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容し得
る塩の用途を提供するものである。
本発明の式（Ｉ）の化合物は、長時間作用する経口で有
効な特異的５−ＨＴ、受容体アンタゴニストであり、こ
のため、片頭痛の治療に有用となる。
このメカニズムのために、本発明の化合物は、嘔吐、動
揺病、虚血性腸疾患、糖尿病性胃不全、器械使用のため
の胃腸管の弛緩、手術、出産後または腹部痙彎としての
その他の胃腸の痛みの治療、および精神分裂病および不
安の様なＣＮＳ障害の治療にも有用となり得る。５−Ｈ
Ｔの作用をアンタゴナイズするこれらの化合物の活性を
、ラットに静脈内注射した５−ＨＴによって惹起された
フォノ・ベツォルドーヤリッシュ（Ｖｏｎ　Ｂｅｚｏｌ
ｄ　−Ｊ　ａｒｉｓｈ）反射の阻害によって評価した［
ペインタル（Ｐａｉｎｔａｌ、　　Ｐｈｙｓｉｏｌ、　
Ｒｅｖ、、　　５３＋　　１５９　（，１９７３）参照
コ。５−ＨＴ投与の１５分前に静脈内経路によって投与
した時、本発明の化合物は、以下の第１表に示した様に
、セロトニン誘発性ベツオルドーヤリッシュ反射の阻害
に有効であった；皐上者　ラットにおけるセロトニン誘
発性ベツオルドーヤリノシュ反射の阻害 ｔｇ　　　　　　　　１．２ ２１　　　　　　　８７　　　１１　　　　０．３４０
　　　　　　　　　　Ｂ７　　　　　１４　　　　　３
これらの化合物は、抗嘔吐剤として使用することもでき
る。この用途は、３５　、６　＊ｃ９／　ｋｇの静脈内
ＥＤ、。でイヌにおけるシスプラチン誘発性嘔吐を効果
的に遮断する実施例１９の化合物によって例示される。
５ＨＴ、受容体は胃腸管で有効なので、その他の可能な
用途には、虚血性腸逆流、食道逆流等の様な胃腸管のそ
の他の疾患がある。
本発明は更に、式（Ｉ）で示される化合物またはその薬
学的に許容し得る塩、およびｌまたはそれ以上の薬学的
に許容し得る担体、希釈剤または賦型剤を含有してなる
医薬組成物を提供する。
本発明の式（Ｉ）の化合物は、経口、経直腸、経皮、皮
下、静脈内、筋肉内または経鼻経路を含む種々の経路に
よって投与することができる。化合物は通常、医薬組成
物の形態で使用される。この様な組成物は、製薬技術分
野周知の方法で製造され、少なくとも１種の活性化合物
を含有する。従って、本発明は、式（Ｉ）で示される化
合物を活性成分とし、薬学的に許容し得る担体、希釈剤
または賦型剤を含有してなる医薬組成物を包含する。
本発明の組成物を製造する場合、通常、活性成分を担体
と混合するか、担体で希釈するか、またはカプセル、サ
シェ、紙またはその他の容器の形態の担体内に封入する
。担体が希釈剤として働くとき、それは活性成分のため
の賦型剤、補薬または媒質として役立つ固形、半固形ま
たは液状物質であってよい。従って、本発明の組成物は
、錠剤、火剤、粉剤、ロゼンジ、サシェ剤、カシェ剤、
エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶液剤、シロップ、エア
ロゾル剤（固形としてまたは液体媒質中）、例えば１０
重量％までの活性化合物を含有している軟膏剤、ゼラチ
ン軟および硬カプセル剤、廃剤、滅菌注射用溶液および
滅菌封入粉剤の形態をとることができる。
好適な担体、賦型剤および希釈剤の例には、ラクトース
、デキストロース、シュクロース、ソルビトール、マン
ニトール、デンプン、ガムアカシア、リン酸カルシウム
、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カル
シウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セ
ルロース、水、シロップ、メチルセルロース、オキシ安
息香酸メチル−およびプロピル、タルク、ステアリン酸
マグネシウムおよび鉱油がある。製剤に更に潤滑剤、湿
潤剤、乳化剤および懸濁化剤、保存剤、甘味剤または着
古剤を加えてもよい。当該技術分野既知の如く、本発明
の組成物は、患者に投与した後、活性成分を迅速に、持
続してまたは遅く放出するように製剤化することができ
る。
組成物は通常、約１％〜約９５重量％の活性成分を含有
し、各投与剤型が約０．５〜約５００１１９、より通常
１〜約３００１の活性成分を含有する単位剤型に製剤化
されるのが好ましい。「単位投与剤型」なる語句は、各
々の単位が所望の治療効果を生み出すよう計算されあら
かじめ決定された量の活性物質並びに好適な薬学的担体
を含有している、ヒトの患者およびその他の哺乳動物の
ための均一な投与剤型として適切な物理的に独立した単
位を意味する。
本発明の活性化合物は広範な投与量範囲で有効であり、
代表的な１日当たり投与量は通常、約０゜０２０〜約５
０ｎ／に９体重の範囲となろう。ヒト成人の治療の場合
、約０．０２０〜約ｌＯ肩ｇ／に９の範囲の投与量を１
回でまたは数回に分けて投与するのが好ましい。しかし
ながら、実際に投与される化合物の量は、治療される条
件、投与される化合物の選択および選択された投与経路
、個々の患者の年令、体重および応答、および患者の症
状の重篤間を包含する全ての関連する状況に照らし、医
師によって決定されるものであり、従って上の投与量範
囲はいかなる意味においても本発明の範囲を限定するも
のではないということは理解されるであろう。
以下の製剤例は、本発明のいずれかの薬学的化合物を活
性成分として使用することができる。これらの例は単な
る例示にすぎず、いかなる意味においても本発明の範囲
を限定するものではない。
実施例７０ 以下の成分を使用し、ゼラチン硬カプセル剤を製造する
・ エンド−５−クロロ−２，３− ジヒドロ−２，２−ジメチル− Ｎ−（８−メチル−８−アザビ シクロ［３，２，１］オクタ−３− イル）−７−ベンゾフランカル ポキサミド（Ｚ）−２−ブテン ジオエート　　　　　　　　　　　　　２５０乾燥デン
プン　　　　　　　　　　　２００ステアリン酸マグネ
シウム　　　　　　１０上の成分を混合し、４６０ｍ９
含有量でゼラチン硬カプセルに充填する。
実施例７１ 以下の成分を使用し、錠剤を製造する：量（ｊＩｇ／錠
） ｄ−エンド−５−クロロ−２＋ ３−ジヒドロ−２−エチル− ２−メチル−７−ベンゾフラン カルボン酸、８−メチル−８− アザビシクロ［３，２，１］オクタ −３−イルエステル（Ｚ）−２ −ブテンジオエート　　　　　　　　　２５０微結晶セ
ルロース　　　　　　　　　　４０〇二酸化ケイ素（い
ぶしたもの）１０ ステアリン酸　　　　　　　　　　　　　５成分を混合
し、圧縮して各々６６５Ｒｇの錠剤を製造する。
実施例７２ 以下の成分を含有するエアロゾル溶液を製造する： １−２．３−ジヒドロ−２− メチル−Ｎ−（８−メチル− ８−アザビシクロ［３，２，１］ オクタ−３−イル）−７−ペ ンゾフランカルポキサミド・ 塩酸塩　　　　　　　　　　　　　　　０．２５エタノ
ール　　　　　　　　　　　　２９．７５プロペラント
２２　　　　　　　　　７０．００（クロロジフルオロ
メタン） 活性化合物をエタノールと混合し、この混合物をプロペ
ラント２２の一部に加え、−３０℃に冷却して充填装置
に移す。次いで必要量をステンレス鋼容器に入れ、残量
のプロペラントで希釈する。
次に、バルブ装置を容器に取り付ける。
実施例７３ 以下の様にして、活性成分６ＯＮｇを含有する錠剤を製
造する： ４−フルオロ−２，３−ジヒド ロ−２，２−ジエチル−７−ベ ンゾフランカルボン酸、８− メチル−８−アザビシクロ［３゜ ２．１］オクタ−３−イル）ニス チル・ラクトビオン酸塩　　　　　　６０ｍｇデンプン
　　　　　　　　　　　　　　４５Ｒ９微結晶セルロー
ス　　　　　　　　　３５ηポリビニルピロリドン　　
　　　　　　　４ｘｇ（Ｉ０％水溶液として） カルボキシメチルデンプン ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　４　、５ＪＩ
ＩＦステアリン酸マグネシウム　　　　　　０．５ｍｇ
タルク　　　　　　　　　　　　　　　　Ｌ１合計１５
０ｕ 活性成分、デンプンおよびセルロースをＮｏ、４５メツ
シュＵ、Ｓ、ふるいに通し、十分混合する。
得られた粉末とポリビニルピロリドンの溶液を混合し、
次にＮｏ、１４メツシュＵ、Ｓ、ふるいに通す。
得られた顆粒を５０−６０°Ｃで乾燥し、Ｎｏ、１８メ
ツシュＵ、Ｓ、ふるいに通す。次いで、予めＮｏ。
６０メツシュＵ、Ｓ、ふるいに通しておいたカルボキシ
メチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウム
およびタルクを顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮
して１５０ｕの錠剤を得る。
実施例７４ 以下の様にして、薬物８０肩９を含有するカプセル剤を
製造する： ２．３−ジヒドロ−２，２，５− トリメチル−Ｎ−（８−エチル −８−アザビシクロ［３，２，ｌコ オクター３−イル）−７−ペン ゾフランカルポキサミド（Ｚ） −２−ブテンジオエート　　　　　　　　８０肩ｇデン
プン　　　　　　　　　　　　　　　５９肩？微結晶セ
ルロース　　　　　　　　　　５９肩９ステアリン酸マ
グネシウム　　　　　　　２屑９合計２００ＪＩＩＦ 活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マ
グネシウムを混合し、Ｎｏ、４５メツシュＵ、Ｓふるい
に通し、２００Ｒ９含有量でゼラチン硬カプセルに充填
する。
実施例７５ 以下の様にして、活性成分２２５ｘｙを含有する廃剤を
製造する： エンド−２，３−ジヒドロ− ２，２−ジメチル−Ｎ−（８− メチル−８−アザビシクロ［３゜ ２．１］オクタ−３−イル）−５ 一ベンゾチオフェンカルボキ サミド　　　　　　　　　　　２２５ｘ９飽和脂肪酸グ
リセリドを加えて２０００３ＩＩＦとする。
活性成分をＮｏ、６０メツシュＵ、Ｓ、ふるいに通し、
必要最低限の熱を使用して予め融解しておいた飽和脂肪
酸グリセリドに懸濁する。次いで、この混合物を公称２
ｇ容量の廃剤型に注ぎ、放冷する。
実施例７６ 以下の様にして、用量５ＭＱ当なり薬物５０肩２を含有
する懸濁剤を製造する： エンド−４−クロロ−２，３− ジヒドロ−２，２−ジメチル− Ｎ−（８−メチル−８−アザビ ンクロ［３，２，１］オクタ−３− イル）−インドールカルボキサ ミ　ド　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　５０ｍｇカルボキシメチルセルロース ナトリウム　　　　　　　　　　　　５０ｍ９シロツプ
　　　　　　　　　　　　　　　１．２５ＪＩＱ安息香
酸溶液　　　　　　　　　　　０．１０ｖ１２香料　　
　　　　　　　　　　　　　適量青色剤　　　　　　　
　　　　　　　適量精製水を加えて５ｘｉ２とする。
薬物をＮｏ、４５メノシ、Ｕ、Ｓ、ふるいに通し、カル
ボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混
合して滑らかなペーストとする。安息香酸溶液、香料お
よび着色剤をいくらかの水で希釈し、撹拌下に加える。
次いで十分量の水を加えて必要容量とする 特許出願人　イーライ・リリー・アンド・カンパニー

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＾ａおよびＲ＾ｂは個別に水素、メチルまた
    はエチルであるか、またはこれらが結合している炭素原
    子と一緒になってＣ＿３−Ｃ＿６シクロアルキル環を構
    成しているが、Ｒ＾ａおよびＲ＾ｂは同時に共に水素で
    あることはできず；ＥはＯ、ＮＨまたはＳであり；Ｒ＾
    １およびＲ＾１＾ａは個別に水素、メチル、ハロゲン、
    Ｃ＿１−Ｃ＿３アルコキシ、（Ｃ＿１−Ｃ＿３アルキル
    ）−Ｓ（Ｏ）＿ｔ−、トリフルオロメチル、アミノ、ヒ
    ドロキシ、（ＣＨ＿３）＿２ＮＳＯ＿２−または（Ｃ＿
    １−Ｃ＿４アルキル）ＣＯＮＨ−であり；ｍは１または
    ２であり；ｔは０、１または２であり；ＺはＯまたはＮ
    Ｈであり；Ｒ＾２はキヌクリジン、キヌクリジンＮ−オ
    キシド、１−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−４−イ
    ル、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾２＾ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾２＾ｂ） または ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾２＾ｃ） （式中、Ｒ＾３はＣ＿１−Ｃ＿３アルキルであり、ｐお
    よびｑは個別に０−２であり；ＱはＯまたはＳであり；
    ｎは０または１であり；ｎが０である時、Ｒ＾４とＲ＾
    ５の一方はＣ＿１−Ｃ＿４アルコキシ、Ｃ＿１−Ｃ＿４
    アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、またはヒドロキシ
    、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシまたはＣ＿１−Ｃ＿４アシ
    ルオキシで置換されていることもあるＣ＿１−Ｃ＿４ア
    ルキルであり、Ｒ＾４とＲ＾５の他方は水素またはＣ＿
    １−Ｃ＿４アルキルであり；ｎが１である時、Ｒ＾４、
    Ｒ＾５およびＲ＾６の１つはＣ＿１−Ｃ＿４アルキルで
    あり、Ｒ＾４、Ｒ＾５およびＲ＾６のその他の２つは個
    別に水素またはＣ＿１−Ｃ＿４アルキルである）で示さ
    れる基である］ で表わされる化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 ２、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾ａおよびＲ＾ｂは個別に水素、メチルまた
    はエチルであるか、またはこれらが結合している炭素原
    子と一緒になってＣ＿３−Ｃ＿８シクロアルキル環を構
    成しているが、Ｒ＾ａおよびＲ＾ｂは同時に共に水素で
    あることはできず；ＥはＯ、ＮＨまたはＳであり；Ｒ＾
    １は水素、メチル、フルオロ、クロロまたはメトキシで
    あり；ｍは１または２であり；ＺはＯまたはＮＨであり
    ；Ｒ＾２は式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾２＾ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾２＾ｂ） または ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾２＾ｃ） （式中、Ｒ＾３はＣ＿１−Ｃ＿３アルキルであり、ｐお
    よびｑは個別に０−２であり；ＱはＯまたはＳであり；
    ｎは０または１であり；ｎが０である時、Ｒ＾４とＲ＾
    ５の一方はＣ＿１−Ｃ＿４アルコキシ、Ｃ＿１−Ｃ＿４
    アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、またはヒドロキシ
    、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシまたはＣ＿１−Ｃ＿４アシ
    ルオキシで置換されていることもあるＣ＿１−Ｃ＿４ア
    ルキルであり、Ｒ＾４とＲ＾５の他方は水素またはＣ＿
    １−Ｃ＿４アルキルであり；ｎが１である時、Ｒ＾４、
    Ｒ＾５およびＲ＾６の１つはＣ＿１−Ｃ＿４アルキルで
    あり、Ｒ＾４、Ｒ＾５およびＲ＾６のその他の２つは個
    別に水素またはＣ＿１−Ｃ＿４アルキルである）で示さ
    れる基である］ で表わされる化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 ３、式（ I ａ）： ＣＯＮＨ−Ｒ’。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） ［式中、ｍは１または２であり、Ｒ＾１＾’は水素、メ
    チル、フルオロ、ブロモまたはクロロであり、Ｒ＾２＾
    ’はエンド−８−メチル−アザビシクロ［３．２．１］
    オクタ−３−イル、１−アザビシクロ［２．２．２］オ
    クタ−３−イルまたはエンド−９−メチル−９−アザビ
    シクロ［３．３．１］ノナ−３−イルである］ で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩であ
    る請求項１に記載の化合物。 ４、エンド−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２，２−
    ジメチル−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．
    ２．１］オクタ−３−イル）−７−ベンゾフランカルボ
    キサミドまたはその薬学的に許容し得る塩。 ５、請求項１〜４のいずれかに記載の式（ I ）の化合
    物またはその薬学的に許容し得る塩を活性成分とし、１
    またはそれ以上の薬学的に許容し得る担体、希釈剤また
    は賦型剤を含有する医薬製剤。 ６、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（IIａ） ［式中、ｍは１または２であり；ＥはＯ、ＮＨまたはＳ
    であり、Ｒ＾１は水素、メチル、ハロゲン、トリフルオ
    ロメチル、（Ｃ＿１−Ｃ＿３アルキル）−Ｓ（Ｏ）＿ｔ
    −またはメトキシである］ で示される化合物。 ７、５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル
    −７−ベンゾフランカルボン酸。 ８、請求項１〜４のいずれかに記載の式（ I ）の化合
    物の製造方法であって、 （ａ）式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、ＸはＯＨまたはカルボン酸活性化基であり、Ｒ
    ＾１、Ｒ＾１＾ａ、Ｒ＾ａ、Ｒ＾ｂ、Ｅおよびｍは請求
    項１と同意義である） で示される化合物と式（III）： Ｈ−Ｚ−Ｒ＾２（III） （式中、ＺおよびＲ＾２は請求項１と同意義である）で
    示される化合物を反応させるか、または （ｂ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾ａ、Ｒ＾ｂ、Ｅ、Ｚおよ
    びｍは前記と同意義である） で示されるニトロ化合物を接触水素添加してＲ＾１＾ａ
    がアミノである式（ I ）の化合物を得るか、または（
    ｃ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾ａ、Ｒ＾ｂ、Ｅ、Ｚおよ
    びｍは前記と同意義である） で示される化合物をハロゲン化してＲ＾１＾ａがハロゲ
    ンである式（ I ）の化合物を得るか、または（ｄ）式
    ： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾ａ、Ｒ＾ｂ、Ｅ、Ｚおよ
    びｍは前記と同意義である） で示されるアルコキシ化合物と脱アルキル化剤を反応さ
    せてＲ＾１＾ａがヒドロキシである式（ I ）の化合物
    を得るか、または （ｅ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾ａ、Ｒ＾ｂ、Ｅ、Ｚおよ
    びｍは前記と同意義である） で示される化合物とジメチルアミンを反応させてＲ＾１
    ＾ａが（ＣＨ＿３）＿２ＮＳＯ＿２−である式（ I ）
    の化合物を得るか、または （ｆ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾１＾ａ、Ｒ＾ａ、Ｒ＾ｂ、Ｅ、Ｚ
    およびｍは前記と同意義であり、Ｒ＾２はＲ＾２＾ａ、
    Ｒ＾２＾ｂまたはＲ＾２＾ｃであり、Ｒ＾３は水素であ
    る） で示される化合物とＣ＿１−Ｃ＿３アルキルハライドを
    反応させるか、または （ｇ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾ａ、Ｒ＾ｂ、Ｅ、Ｚおよ
    びｍは前記と同意義である） で示される化合物と酸化剤を反応させてＲ＾１＾ａが（
    Ｃ＿１−Ｃ＿３アルキル）−Ｓ（Ｏ）＿ｔ−である式（
    I ）の化合物を得、 （ｈ）所望により、得られた生成物を薬学的に許容し得
    る塩に変換する、 ことを特徴とする製造方法。
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