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JPH02134368A - 新規なピリジル‐およびピリミジル誘導体 - Google Patents

新規なピリジル‐およびピリミジル誘導体

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JPH02134368A
JPH02134368A JP1250834A JP25083489A JPH02134368A JP H02134368 A JPH02134368 A JP H02134368A JP 1250834 A JP1250834 A JP 1250834A JP 25083489 A JP25083489 A JP 25083489A JP H02134368 A JPH02134368 A JP H02134368A
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hydrogen
tables
formula
formulas
halogen
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Application number
JP1250834A
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Knut G Olsson
クヌート・グンナル・オルソン
Aina L Abramo
アイナ・リスベート・アブラモ
Erik T Lundstedt
エリク・トルビヨルン・ルンドステツト
Nordvi Curt Harry
クルト・ハリー・ノルドヴイー
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Pfizer Health AB
Original Assignee
Pharmacia AB
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 現在臨床に用いられている薬品よりも効果的で副作用の
少ない、精神障害治療に用いるのに効率的な薬品が非常
に必要とされている。現在使用されている抗精神病薬は
ある範囲の困難な錐体外運動障害（例えば急性反応失調
および連発性運動異常）を誘発し、そして、分裂症の陰
性症状（例えば感情喚起の抑制と鈍化）の改善作用に乏
しい。抗うつ剤の主な欠点は、これらが患者の３０〜４
０％ではうつ症状を軽減できない点にある。不安緩解剤
は一般的に常習化する性質を伴っている。
中枢神経系において薬理学的活性を示すピリジル−およ
びピリミジル−ピペラジン誘導体は種々のものが知られ
ている。いくつかの代表例を挙げることができる。ブチ
ロフェノン系の神経遮断薬であるアザベロンはブタ用の
鎮静剤である。不安緩解作用は５ＨＴ−受容体に対する
作用を介してもたらされると考えられている。
基でピペラジン環の４位を置換されているピリジルーお
よびピリミジル−ピペラジンが、意外にも、知られた化
合物よりも優れた薬理学的性質を示すことがわかった。
本発明によれば、次の一般式（１）： 〔式中Ｒ３はハロゲンまたは水素であり、そして、Ｒ１
はハロゲンであり； Ｘは酸素、硫黄またはメチレンのいずれかであり； Ｒ３およびＲ１は同じかまたは異なっていて、水素およ
び低級アルキルから選択され： ｎは２または３であり： Ａは次のピリミジル基またはピリジル基：フェニル ブチルまたはフエノキシブロビル （式中、Ｒ％は水素、低級アルキルまたはハロゲンから
選択され：ＲｓおよびＲ２は同じかまたは異なっていて
、水素、ハロゲン、低級アルキル、電子供与基、例えば
低級アルコキシまたはヒドロキシ、電子受容基、例えば
シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ＧＯＯＲ、、Ｃ
０ＮＲｓＲ＋ｏまたはＣ０−Ｂ　（ただしＲ４は水素ま
たは低級アルキル；Ｒ９およびＲ４゜は同じかまたは異
なっていて水素、低級アルキルおよびシクロアルキルか
ら選択され； Ｂは次の基： （式中、ｍはｌ、２．３または４であり：Ｒ１は水素ま
たは低級アルキルから選択される）から選択される）か
ら選択される）である〕の新規化合物および薬理学的に
活性のあるその塩が提供される。上記した定義において
用いる場合には、低級アルキルとは、炭素原子１〜５個
を有する直鎖および分枝鎖の飽和炭化水素基を含む意味
を有し；シクロアルキルとは炭素原子３〜８個を有する
環式炭化水素基を含む意味を有し一低級アルコキシとは
炭素原子１〜５個を有する直鎖または分枝鎖の、飽和炭
化水素基を含む意味を有し；そして、ハロゲンとはフル
オロ、クロロおよびブロモを含む意味を有する。
Ｒ１は水素であり、モしてＲ２はハロゲン、好ましくは
フルオロであることが好ましい。
Ｒ１およびＲ４については、水素またはメチル、特に水
素が好ましい。
Ｒ３については、水素、アルキルまたはハロゲン、特に
フルオロが好ましい。
Ｒ，については、水素、アルキル、アルコキシ、アミド
、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン
、ヒドロキシまたはシアノが好ましい。
Ｒ７は水素、アルキル、アルコキシ、ニトロ、カルボキ
シ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノまたはアミド基であ
るのが好ましい。
Ａが２〜置換ピリジルであるような化合物で、特に、３
位にアルコキシ、ヒドロキシ、アルキル、アミド、シア
ノまＩ；は水素置換基を有しているものが、特に興味あ
る化合物である。
式（Ｉ）の化合物は、塩基性であることから、酸または
酢酸、プロパン酸、グリコール酸、乳酸、マロン酸、蓚
酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸およびバモ
イツク酸（ｐａｍｏｉｃａｃｉｄ）のような有機酸で処
理することにより治療効力を有するその酸付加塩に変換
してよい。
逆に、塩形態はアルカリで処理することにより遊離の塩
基型に変換できる。
式（１）の化合物および薬学的に許容されるその塩は価
値ある薬理特性を有しており、精神病、うつ病および不
安症のような精神障害の治療に有用である。動物の緊張
および不安も治療できる。本発明の化合物は向精神特性
を有する。例えば、これらは脳の５−ＨＴ、およびＤ２
の結合部位に対して親和性を示す。挙動試験モデルにお
いて、化合物は大脳辺縁性の作用、即ち、探査挙動を調
べる試験、例えば階段室試験において強力な作用を示す
。
複合５　　ＨＴ２／Ｉｈ親和性を有する化合物、例えば
クロザピンは、雌体外の副作用の小さい抗精神病作用を
有する。さらに５−ＨＴ、結合部位に対する親和性を有
する化合物が不安状態と同じくうつ層性疾患にも効力を
有することがわかっている。
前記した式（Ｉ）の薬理活性化合物の有効量は、通常の
投与経路で、そして、経口用途としては薬学的に許容さ
れる担体中の溶液、乳濁液、懸濁液、丸剤、錠剤および
カプセル、そして、非経腸用途としては滅菌溶液の形態
のような通常の剤型で、治療目的のために、ヒトまたは
動物に投与してよい。活性物質の非経腸投与のためには
、賦形剤の担体は滅菌された、非経腸投与可能な液体、
例えば水、まｌ；は非経腸投与可能な油、例えばアラキ
シン油（ａｒａｃｈｉｄｉｃ　ｏｉ１）であってよい。
本発明の活性物質は、小規模な治療の場合や比較的軽い
体重の対象に投与する場合には極めて少量でも有効であ
るが、単位投与量は、通常は２ミリグラム以上、好まし
くは１０．２５または５０ミリグラム、また、治療する
症状および患者の年齢および体重、並びに薬物投与に対
する応答により、さらに多い投与量を用いる。
単位投与量は０．１−１００ミリグラム、好ましくはｌ
Ｏ〜５０ミリグラムであってよい。１日当たり投与量は
１０ミリグラム〜２００ミリグラムの範囲であるのが好
ましい。１日当たり投与量と同じく厳密な固体側用量は
、当然ながら、医者または獣医の指示の下に、標準的な
医療原則に従って決定する。
調製方法 一般式（１）の化合物は慣用の方法で調製しうる。
方法　ｌ Ｒ１ （ｎ） （ｍ） 式（■）（ただし、Ｒｌｓ　Ｒ１およびＸは上記定義の
とおりであり、モしてＹは適当な離脱基、例エバハロゲ
ンおよびアルキル− スルホネート）の化合物を式（■）（ただし、Ｒ３、Ｒ
４、Ａおよびｎは上記定義のとおりである）の化合物と
反応させる。反応は通常のＮ−アルキル化方法を用いて
行なってよい。
方法　２ Ｒ。
（ｒＶ） 式（■）（ただしＲ１、Ｒ，、　Ｒ３、Ｒいｘおよびｎ
は上記定義のとおりである）の化合物を、式（Ｖ）、（
Ｖ１）まｔ；は（■）（ただしＲ．、Ｒ．およびＲ７は
上記定義のとおりであり、モしてＺは離脱基、例えばハ
ロゲンである）の化合物と反応させる。
実施例 以下の実施例は、記載化合物が意図する目的の為に特に
有利なものであるものの、本発明を説明するものであっ
て発明の範囲を制限する意図は無い。これらの化合物は
数コード、ａ：ｂで示すが、ａはその化合物の調製が記
載されている実施例の番号であり、そして、ｂはその実
施例に従って調製されＩ；化合物の順番を示している。
即ち、化合物ｌ：２とは、実施例１に従って調製された
２番目の化合物を指す。
化合物の構造はＮＭＲ，質量スペクトルおよび元素分析
で確認しｊ；。融点が示されている場合、それは未補正
のものである。
実施例　１ ４−／４−（ｐ−フルオロフェニル）ブチル／−１−（
２−ピリジル）ピペラジン７マレート４−（ｐ−フルオ
ロフェニル）ブチルクロリド６、０９（０．０３２３モ
ル）、ピリジルピペラジン５．３ｇ（０．０３２３モル
）、炭酸ナトリウム５．２９およびヨウ化物０．１９を
、２０時間１５０℃（オイルバスの温度）で、キシレン
２５ｍαとともに加熱した。
約１００°Ｃまで反応混合物を冷却した後に、トルエン
５０＋＋＋１２を添加し、混合物を濾過しｊ：。エーテ
ル２５ｍｇをか液に加えた。有機溶液を水２５ｙａＱで
３回、そして最後に塩化ナトリウム飽和溶液２５ｍαで
１回洗浄した。
溶媒を蒸発させて粗製の塩基とし、これをシクロヘキサ
ンで結晶させＩ；。遊離塩基の融点は５７〜５８℃であ
った。
次に、遊離塩基をエタノール／エーテルに溶解し、エタ
ノール中過剰の７マル酸を用いてフマル酸塩を沈殿させ
た。
エタノールから再結晶させて標題化合物（ｌ：１）４．
８ｇを得ｊ；。融点１６０〜１６１”ｏ。
実施例　２ ４−／４−（ｐ−フルオロフェニル）ブチル／−１−／
２−（３−カルバミルピリジルペラジン２塩酸塩 １　−／４−（ｐ−フルオロフェニル）ブチル／ピペラ
ジン５．９９（０．０２５モル）、２−クロロニコチン
酸アミド：１９ｇ（０．０２５モル）および炭酸ナトリ
ウム３．１９を、２０時間トルエン２０ｍｆｆとともに
還流した。
冷却後、得られた固体混合．物を酢酸エチルおよび水に
溶解した。トルエン／酢酸エチル層を分離し、次に、水
および塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次に硫酸ナトリウ
ム上で乾燥した。
溶媒を蒸発させて粗製の遊離塩基とし、これをトルエン
から再結晶させた。得られた遊離塩基は１３５〜１３６
°Ｃで融解した。
遊離塩基５ｇをエタノールに溶解し、エタノール中過剰
の塩酸を用いて２塩酸塩を沈殿させた。再結晶により標
題化合物（２　：　１）　３．０ｇを得た。融点２１０
〜２１３℃。
本質的に同じ方法により、相当する出発物質から、以下
の化合物を調製した（純粋な塩基または相当する塩とし
て、フラッシュクロマトグラフィーにより単離精製した
）。
２：２ ２：３ ２：４ ２：５ ２：６ ４−／３−（ｐ−フルオロフェノキシ）プロピル／−　
１−／６−クロロ−２−ピリジル／ピペラジン塩酸塩、
融点１８５〜１８６℃ ４−／３−（ｐ−フルオロフェノキシ）プロピル／−　
１−／２−ピリミジル／ピペラジン塩酸塩半水和物、融
点２０８〜２１０℃ ４−／３　−　（ｐ−フルオロフェノキシ）プロピル／
−　１−／２−ピリジル／ピペラジン２塩酸塩、融点２
３３〜２３５℃４　−／３−（＋）−フルオロフェノキ
シ）プロピル／−　１−／３−カルバミル−２−ピリジ
ル／ピペラジン２塩酸塩、融点２４０〜２４２°Ｃ ４−／４−（ｐ−フルオロフェニル）ブチル／−　１−
／２−ピリミジル／ピペラジン塩酸塩、融点１９７〜１
９８℃ ４−／４−（ｐ−フルオロフェニル）ブチル／−　１−
／２−ピリジル／ピペラジンフマル酸塩、融点１６０〜
１６１　”０４−／３−（ｐ−フルオロフェノキシ）プ
ロピル／−１−／３−ニトロ−２−ピリジル／ピペラジ
ン塩酸塩、融点１８２〜１８３℃ ４−／４−（ｐ−フルオロフェニル）ブチル／−　１−
／６−クロロ−２−ピリジル／ピペラジン塩酸塩、融点
１５０〜１５１℃ ２：１０　　４　−／３−（ｐ−フルオロフェノキシ）
プロピル／−　１−／６−メドキシー２−ピリジル／ピ
ペラジン７マル酸塩、融点１８５〜１８６℃ ４−／３−（ｐ−フルオロフェノキシ）プロピル／−　
１−／３−カルバミル−２−ピリジル／ｌ，４−ジアザ
シクロへブタ２：１１ ２：９ ２：８ ２：７ ン／蓚酸塩、融点１４８〜１５０℃（塩基の融点１４０
〜１４１’ｏ） ２：１２　４−／４−（ｐ−フルオロフェニル）ブチル
／−１−／３−エトキシ−２−ピリジル／ピペラジン２
塩酸塩、半イングロバノール半水和物、融点１６８〜１
６９°Ｃ２：１３　４−／　３−　（ｐ−フルオロフェ
ノキシ）プロピル／−１−（３−カルバミル−２−ピリ
ジル）２．５−　）ランスジメチルピペラジン１．５７
マル酸塩、融点１７２〜１７３°Ｃ（塩基の融点１１５
〜１１６℃） ２：１４　４−／４−（ｐ−フルオロフェニル）ブチル
／−１−／６−メチル−２−ピリジル／ピペラジンフマ
ル酸塩、融点１７２〜１７３℃ ２：１５　４−／３−　（３，４−ジフルオロフェノキ
シ）プロピル／−１−／６−メチル−２−ピリジル／ピ
ペラジン２塩酸塩、分解２：１６ ２：１７ ２：１８ ２：１９ ２：２０ ２３０℃ ４−／３−　（３，４−ジフルオロフェノキシ）プロピ
ル／−１−／３−（Ｎ−メチル−カルバミル）−２−ピ
リジル／ピペラジン１．５塩酸塩、融点２１１〜２１３
℃４−／３−（ｐ−フルオロフェノキシ）プロピル／−
１−／３−ヒドロキシ−２−ピリジル／ピペラジン２塩
酸塩、融点２４０℃（塩基の融点１０５℃） ４−／３−（ｐ−フルオロフェノキシ）プロピル／−１
−／３−トリフルオロメチル−６−クロロ−２−ピリジ
ル／ピペラジン塩酸塩、融点１９０°Ｃ ４−／３−（ｐ−フルオロチオフェノキシ）プロピル／
−１−／３−カルバミル−２−ピリジル／ピペラジン２
塩酸塩、融点２０５℃ ４−／３−（ｐ−フルオロチオフェノキジル）プロピル
／−１−７２−ピリジル／ピペラジン２塩酸塩、融点１
５０℃ ２：２１　４−／３−（ｐ−フルオロフェノキジル）プ
ロピル／−１−１５−モルホリノ−カルボニル−２−ピ
リジル／ピペラジン ２：２２　４−／４−　（ｐ−フルオロフェニル）ブチ
ル／−’ｈ−７３−ビベリジノカルポニル−２−ピリジ
ル／ピペラジン 実施例　３ ５　　ＨＴＩ受容体との親和性 リガンドとして３Ｈ−ケタンセリンを用いて、Ｌｅｙｓ
ｅｎ等（Ｍｏ１．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、　　２１．
　３０１”１４゜１９８２）の記載と本質的に同様にし
て結合アッセイを行なった。
表　　　　１ 化合物　　　　Ｋ＋（ｎＭ） ２：９７ ２：１０　　１１ ２：１９　　７ 表１に示した化合物は本発明を制限する目的のものでは
なく、式（Ｉ）の範囲内の化合物の有用な薬理活性を例
示しノこのみである。
実施例　４ 以下の処方は、本発明の薬理活性化合物の全てに対する
代表例である。適当なカプセル処方の例を示す。
活性成分、塩として 乳　　　糖 殿　　粉 ステアリン酸マグネシウム 計 活性成分の量を増加させる場合は、乳糖の量を減少させ
てよい。適当な錠剤処方を示す。
錠剤あたり２ｍｇ 活性成分、塩として　　　　　　　　　　ｌＯじゃがい
も殿粉　　　　　　　　　　　９０コロイド状シリカ　
　　　　　　　　　　１０タ　　ル　　り　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０ステア
リン酸マグネシウム　　　　　　　２ゼラチン５％水溶
液　　　　　　　　　２５計　　　　　　　　　　　　
　　　　　１５７注射による非経腸適用のための溶液は
、好ましくは約０．５〜約５重量％の濃度で、活性物質
の水溶性の薬学的に許容される塩の水溶液として調製で
きる。これらの溶液は安定剤および／または緩衝剤も含
有してよく、そして、好都合には種々の投与単位アンプ
ルとして提供してよい。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）次の一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＿１はハロゲンまたは水素であり、そして、Ｒ
    ＿２はハロゲンであり； Ｘは酸素、硫黄またはメチレンのいずれか であり； Ｒ＿３およびＲ＿４は同じかまたは異なっていて、水素
    および低級アルキルから選択され； ｎは２または３であり； Ａは次のピリミジル基またはピリジル基： ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿５は水素、低級アルキルまたはハロゲンか
    ら選択され；Ｒ＿６およびＲ＿７は同じかまたは異なっ
    ていて、水素、ハロゲン、低級アルキル、電子供与基、
    例えば低級アルコキシまたはヒドロキシ、電子受容基、
    例えばシアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ＣＯＯＲ
    ＿５、ＣＯＮＲ＿５Ｒ＿１＿０またはＣＯ−Ｂ（ただし
    Ｒ＿３は水素または低級アルキル；Ｒ＿３およびＲ＿１
    ＿０は同じかまたは異なっていて水素、低級アルキルお
    よびシクロアルキルから選択され； Ｂは次の基： ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
    等があります▼ （式中、ｍは１、２、３または４であり；Ｒ＿１、は水
    素または低級アルキルから選択される）から選択される
    ）から選択される）である〕の新規化合物および薬理学
    的に活性のあるその塩。 ２）Ｒ＿１が水素であり、Ｒ＿２がハロゲン、好ましく
    はフルオロである請求項１記載の化合物。 ３）ｎ＝２である請求項１および２に記載の化合物。 ４）Ｒ＿３およびＲ＿４が水素またはメチル、好ましく
    は水素である請求項１または２記載の化合 物。 ５）Ａが▲数式、化学式、表等があります▼である請求
    項１、２または ３記載の化合物。 ６）Ｒ＿６が水素、アルキル、トリフルオロメチル、ア
    ルコキシ、アミド、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロま
    たはシアノであり、そして、Ｒ＿７が水素、アルキル、
    アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、カルボキ
    シ、シアノまたはアミド基である請求項４記載の化合物
    。 ７）Ｘが酸素またはメチレンである請求項１〜６のいず
    れか１項に記載の化合物。 ８）Ｒ＿６が水素、アルキル、またはトリフルオロメチ
    ルであり、Ｒ＿７はアルコキシ、水素、ヒドロキシ、カ
    ルボキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノまたはアミド基で
    あり、Ｒ＿７は３位に存在する請求項５記載の化合物。 ９）Ｘが酸素である請求項１〜８のいずれか１項記載の
    化合物。 １０）Ｒ＿６は水素であり、Ｒ＿７は水素、シアノ、ニ
    トロ、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシまたはアミド
    置換基である請求項６記載の化合 物。 １１）Ｒ＿７がアミド、ヒドロキシ、水素、メチル、シ
    アノまたはメトキシ置換基である請求項７記載の化合物
    。 １２）次の一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＿１はハロゲンまたは水素であり、そして、Ｒ
    ＿２はハロゲンであり； Ｘは酸素、硫黄またはメチレンのいずれか であり； Ｒ＿３およびＲ＿４は同じかまたは異なっていて、水素
    および低級アルキルから選択され； ｎは２または３であり； Ａは次のピリミジル基またはピリジル基： ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿５は水素、低級アルキルまたはハロゲンか
    ら選択され；Ｒ＿６およびＲ＿７は同じかまたは異なっ
    ていて、水素、ハロゲン、低級アルキル、電子供与基、
    例えば低級アルコキシまたはヒドロキシ、電子受容基、
    例えばシアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ＣＯＯＲ
    ＿８、ＣＯＮＲ＿９Ｒ＿１＿０またはＣＯ−Ｂ（ただし
    Ｒ＿８は水素または低級アルキル；Ｒ＿９およびＲ＿１
    ＿０は同じかまたは異なっていて水素、低級アルキルお
    よびシクロアルキルから選択され； Ｂは次の基： ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
    等があります▼ （式中、ｍは１、２、３または４であり；Ｒ＿１＿１、
    は水素または低級アルキルから選択される）から選択さ
    れる）から選択される）である〕の新規化合物および薬
    理学的に活性のあるその塩を、次の工程すなわち： 一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中Ｒ＿１およびＲ＿２は上記定義のとおりでありＹ
    は離脱基である〕の化合物を、一般式 （III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、Ｒ＿３、Ｒ＿４、ｎおよびＡは上記定義のとお
    りである〕の化合物と反応させるか、または、一般式（
    IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびｎは上記
    定義のとおりである〕の化合物を、式（Ｖ）、（VI）ま
    たは（VII）： ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｖ）　（VI）　（VII） 〔式中、Ｒ＿５、Ｒ＿６およびＲ＿７は上記定義のとお
    りであり、そしてＺは離脱基である〕の化合物と反応さ
    せること、 により調製する方法。 １３）好ましくは薬学的に許容される担体、そして、所
    望により他の薬理活性物質とともに、一般式（ I ）の
    化合物の１つ以上を活性成分として含有する薬学的組成
    物。 １４）一般式（ I ）の化合物を生きた動物体に投与す
    る過程から成る精神障害に罹患した生体の治療方法。
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