JPH0242069A - ベンズアミド類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、ｌＩ′Ｉ化管ａ能冗進作用を有する新規で作
用なベンズアミド額に関する。 従来の技術 特開昭５３−９０２７４号明細吉には、ある杜のＮ−［
（４１１’（ｌアルキル−２（又は３）−モルホリニル
）メチル］−置換ペンズアミド誘導体がレセルピン拮抗
作用、　ｔＡ痛作用等を存し、例えば抗うつ剤、鎮痒剤
等としてａ用である、と開示されている。 一方、４−７ミ／−５−り０Ｏ−Ｎ−ＥＣ２−ジエチル
アミ／）エチル］−２−メトキシベンズアミド［一般名
　メトクロプラミド；例えばＭｅｒｃｋｌｎｄｅ＋＋、
第１０版、　００１９　（１９８３）参照］が１９６０
年代の半ばに制吐剤あるいは消化管機能亢進剤として開
発されて以来、種々の置換ベンズアミド誘導体が合成さ
れ、その薬理学的性質が研究されてきた。 本発明の目的 本発明者らは、優れた消化管機能亢進作用を有する置換
べ／ズアミド誘導体を見いだすべく研究を続けてきたが
、アミド部分の窒素原子とモルホリン部分の２位の炭素
原子がアルキレフ基を介して結合する置換ベンズアミド
誘導体がその要外を膚たずことを見いだし、更に研究を
続けた結果、本発明を完成した。 発明の構成及び効果 本発明によれば、−形成（Ｉ） （以下余白） ［式中、Ｒは低級アルコキシカルボニル基、シクロアル
牛ル基、置換基を有する低級アルキル基（該置換基はジ
低級アルキルアミノ基、シクロアルキル基、シクロアル
ケニル基、フリル基。 ヂエニノシ基又はベンズイソオ手すゾリル甚である）、
低級アルケニル基、低級アルキニル基。 （Ｖは低級アルキレフ基を意味する）で示される基又は
−Ｔ−（Ｗ）　ｐ−Ｒｅ　（Ｒｅ、　Ｔ　、　Ｗ及びｐ
は後記定義の通りである）で示される基を意味し、ｌセ
１は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基。 低級アルコキシ基、酸素原子で中断された低級アルコキ
シ基、置換基を何する低級アルコキシ基（該置換基はカ
ルボキシル基、アミノ基又はフタルイミド基である）、
低級アルキルチオ基。 は低級アルキル基を意味し、Ｒａは低級アルキル基、シ
クロアルキル基、フェニル（低級）アルキル基を意味す
る）で示される基又はアシルアミノ基を意味し、 Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基又は
ニトロ基を意味するか、 あるいはＲ＋とＲ２が一緒になってウレイレ７基を形成
してもよ転 Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、ア
ミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ
基、低級アルカ／イルアミノ基又はニトロ基を意味し、 Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、ニ
トロ基、アミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低線アル
カノイルアミノ基、スルファモイル基又はジ低級アルキ
ルスルファモイル基を意味するか、 あるいはＲ３とＲ４が一緒になって−ＮＨ−Ｎ＝Ｎ−で
示される基を形成してもよ（、 Ｒｅ　ハ水素ｉ；ｉ　子、ハロゲン原子又は低級アルコ
キシ基を意味するか、 あるいはＲ＋、　Ｒｚ、　Ｒｓ、　　Ｒａ及びＲ６のう
ち隣接するいずれか２個が一緒になって低級アルキレン
ジオキシ基を形成してもよく、 Ｒａはフェニル基、置換フェニル基（置換基はハロゲン
Ｒ３子、低級アルキル基、低級アルコキシ双、カルボキ
シル基及びアミノ基からｉｊ！ばれる１〜３個の原子又
は基である）又はジフェニルメチル基を意味し、 Ｘは低級アルキレン基を意味し、 Ｔは単結合又は低級アルキレン基を意味し、Ｗは酸素原
子又はイミノ基を意味し、 ｐはＯ又は１を意味する。 但し、（ｉ）　Ｒ１１Ｒ１，Ｒ３，Ｒ４及びＲ８のうち
少な（とも２個は水素原子以外の葬子又は基を意味し、
（ＨＡＴが単結合のとき、ｐはＯを意味し、（ｉｉｉ）
　Ｒ＋がヒドロキシ基又は低級アルコキシ基であり、Ｒ
ｉｌがアミノ基、ジ低級アルキルアミノ法又は低級アル
カノイルアミノ基であり、Ｒ４がハロゲン原子であり、
Ｒ２及びＲ６が水素原子のとき、Ｒは−Ｔ’　−（Ｗ’
　）　ｐ−Ｒｅ’　（Ｐは前掲に同じものを意味し、Ｒ
８′はフェニル基又はハロゲノフェニル基を意味し、Ｔ
′は低級アルキレフ基を意味し、Ｗ′は酸Ｍ原子を意味
する）で示される基以外の基を意味する。］ で表される化合物及びその生理的に許容される酸付加塩
類が提供される。 式（１）で表される化合物の生理的に許容される酸付加
塩類とは、構造中に酸付加塩を形成しうる基を存する式
（Ｉ）の化合物の生理的に許容される酸付加塩を意味す
る。具体例としては塩酸塩。 臭化水′Ｉ７ｉ酸塩、酸塩化ヨウ化水素酸塩塩、リン酸
塩等の無機酸塩、及びンユウ酸塩、マレイ／酸１０フマ
ル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩。 酒石酸塩、安息香酸塩、メタ／スルホ７Ｍ塩等の有機酸
塩が挙げられる。 式（Ｉ）の化合物は、少なくとも１個の不斉炭素原子を
イｒするので、数種の立体異性体が存在しうる。これら
の立体異性体、それらの混合物及びラセミ体は本発明の
化合物に包含される。 本明細書における用語を以下に説明する。 「低級」とは、特にことわらない限り、１〜６個の炭素
原子を意味する。低級アルキル基、低級アルキル部分、
低級アルキレフ基又は低級アルキレン部分は、直鎖状で
も分枝鎖吠でもよい。「低級アルコキンカルボニル基Ｊ
の具体例としては、メトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、プａボキシ力ルボニル等が挙げられる。「シク
ロアルキルＩＡ　Ｊとは、炭素原子数３〜６のものを意
味する。 「低級アルキル基」の具体例としては、メチル。 エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソプヂル
、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。「置換基を有す
る低級アルキル基」とは、任意の位置に前掲の置換基の
１個をイｒするものを意味する。 「ジ低級アルキルアミノ基」の具体例としては、ジメチ
ルアミノ、ジエチルアミノ、メヂルエチルアミノ、メチ
ルプロピルアミノ等が挙げられる。 「シクロアルケニル基」とは、二重結合を１個有する、
炭素原子数５〜６のものを意味する。［低級アルケニル
基」とは、１−２位間以外の位置に二重結合を１個「す
る、炭素原子数３〜６のものを意味し、例えばアリル、
２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、３−もしく
は４−ペンテニル、２−．３−．４−もしくは６−ヘキ
セニル等が挙げられる。「低級アルキニル基」とは、１
−２位間以外の位置に三重結合を１個有する、炭素原子
数３〜６のものを意味し、例えば２−プロピニル、３−
ブチニル、５−へキシニル等が挙げられる。「フェニル
（低級）アルケニル基ｊの具体例としてはシンナミル等
が挙げられる。「ハロゲノ原子」とは、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素を意味する。「低級アルコキシ基」の具体
例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、インプ
ロポキシ、ブトキン、インブトキシ等が挙げられる。「
酸素原子で中断された低級アルコキシ基」とは、低級ア
ルキル部分の任意の位置が１〜２個の酸素原子で中断さ
れている低級アルコキシ基を意味し、例えば２−メトキ
シエトキシ、（２−メトキシエトキシ）メトキシ、２．
２−ジメトキシエトキシ等が挙げられる。「置換基をイ
ｒする低級アルコキシ基」とは、任意の位置に前掲の置
換基を存するものを意味するが、置換基が７ミノ基であ
るとき、これらの７１Ｖは１位以外の炭素原子に結合し
ている。 具体例としては、カルボキシメトキシ、３−アミツブ１
ボｔン、３−フタルイミドプロポキシ等が挙げられる。 「低級アルキルチオ基」の具体例としては、メチルチオ
、エヂルチオ、プロピルチオ。 イソプロピルチオ、ブヂルヂオ、インプヂルチオ等が挙
げられる。「アシル基」とは、フェニル置換不飽和術Ｉ
ｌ／Ｉ族カルボン酸残基又はハロゲン原子。 低級アル午ル基、低級アルコキシ基もしくはニドロバで
置換されていてもよい安息香酸残基を章味シ、例エハン
ンナモイル、ベンゾイル、クロロベンゾイル、メチルベ
ンゾイル、メトキシベンゾイルル、ニトロベンゾイル等
が挙げられる。「低級アルキルアミノ′ＩＩ５」の具体
例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルア
ミノ等が挙げられる。「低級アルカノイル基」の具体例
としては、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブ
チリル等が挙げられる。「ジ低級アルキルスルフイル基
」の具体例として３才、ジメチルスルファモイル 「低級アルキレン基」の具体例１としてｔ！、メチレン
、エチレン、メチルメチレン、ト１Ｊメチレン。 プロビレ／ｌ　ジメチルメチレ／，テトラメチレン。 ペンタメチレ乙へキサメチレフ等が才芥番ｆられる。 本発明の化合物のうちで好適なもの（才、式（１）にお
いてＲがべ／ジル基であり、Ｘがメチレン基であり、 （１）　Ｒ１，　　Ｒ２１　　Ｒ３，　　Ｒａ及びＲ６
のうち隣接する０ずれか２個が一緒になってＣＩ−Ｃ！
１アルキレンジオキシ基を形成し、残りの３個カ≦水索
に

【子である、 （２）　　ＲＩがＣ１〜Ｃ４アルコキシ基又ＬｔＣｔ〜
Ｃ４アルキルチオ基であり、Ｒ４がスルファモイルりｓ
　Ｒｔｒ　Ｒ３及びＲｌＩが水素原子である、（３１　
　Ｒ　＋　ｆＪ’アミノ基又はＣｔ〜Ｃ３アルキルアミ
ノであり、Ｒ３が／１０ゲン原子（特に塩素原子）又は
ニトロ基であり、Ｒｔｒ　　Ｒａ及びＲ６が水素原子で
ある、 ＋４Ｊ　　ＲＩがアミノ基又はＣ１〜Ｃ３アルキルアミ
ノ基であり．　Ｒａがニトロ基．スルファモイル基又は
ジ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）スルフ１モイル基であり，　
Ｒ２．Ｒ３及びＲ１１が水素ロチであるか、（５）　　
ＲＩがアミノ基又はＣＩ＋＋Ｃ３アルキルアミノ基であ
り、Ｒ３が７％ロゲン原子（特に塩素原子）又はＣ１〜
Ｃ３アルキルアミノ基であり、Ｒ４力≦ニトロ基であり
、Ｒ２及びＲｓが水素原子である、 化合物及びその生理的に許容される酸体カロ塩頬である
。 本発明の化合物は例えば以下の方法により製造すること
ができる。 方法（ａ）ニ 一般式（夏■） （以下余白） （式中．Ｒ２，　Ｒａ．　Ｒ４及びＲ６は前掲に同じも
のを意味し、Ｒ１′はアシルアミノ基及び置換基として
カルボキシル基を有する低級アルフキシ基以外の前掲Ｒ
＋と同じものを意味する。） で表される化合物又はその反応性誘導体と、−形成（Ｉ
ｎ） Ｒ′ （式中、Ｘは前掲に同じものを意味し、Ｒ′はカルボキ
シル基をイ丁する基以外の前掲Ｒと同じものを意味する
。） で表される化合物とを反応させることにより、式（１）
においてＲがＲ′で、ＲＩがＲ＋’である化合物を得る
ことができる。 式（ＩＩ）の化合物の反応性ＭＷ体としては、例えば低
級アルキルエステル、活性エステル、酸無水物，酸ハラ
イド（特に酸クロリド）等を挙げることができる。活性
エステルの具体例としてはｐニド［Ｉフェニルエステル
、２，４．５−トリクロロフェニルエステル、ペンタク
ロロフェニルエステル、シアンメチルエステル、Ｎ−ヒ
ドロキシコハク酸イミドエステル、Ｎ−ヒドロキシフタ
ルイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン
−２．３−ジカルボキシイミドエステル、Ｎ−ヒドロキ
シピペリジンエステル、８−ヒドロキシキノリ７エステ
ル、２−ヒドロキシフェニルエステル。 ２−ヒドロキシ−４，５−ジクロロフェニルエステル、
２−ヒドロキシピリジンエステル、２−ピリジルチオー
ルエステル等が挙げられる。酸無水物としては、対称酸
無水物又は混合酸無水物が用いられ、混合酸無水物の具
体例としてはクロル炭酸エチル、クロル炭酸インブチル
のようなりロル炭酸アルキルエステルとの混合酸無水物
、クロル炭酸ベンジルのようなりロル炭酸アラルキルエ
ステルとの混合酸無水物、クロル炭酸フェニルのような
りロル炭酸アリールエステルとの混合酸無水物、イソ吉
草酸、ピバリン酸のようなアルカ７酸との混合酸無水物
等が挙げられる。 式（■）の化合物を用いる場合には、ジシクロへキンル
力ルポジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ、Ｎ’−カルボ
ニルジイミダゾール、１−エトキシカルボニル−２−エ
トキシ−１，２−ジヒドロキノリンのような縮合剤の存
在下に反応させることができる。縮合剤きしてシンクロ
へキシルカルボジイミド又は１−エチル−３−（３−ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を用いる
場合には、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、１−ヒドロ
キシベ／シトリアゾール、３−ヒドロキシ−４−オキソ
−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン、
Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネ／−２３−ジカルボキ
シイミド等を添加して反応させてもよい。 式（ＩＩ）の化合物又はその反応性ＭＷ体と式（ＩＩＩ
）の化合物との反応は、溶媒中又は無溶媒下に行われる
。使用する溶媒は、原ｒ［化合物の種類等に従って適宜
選択されるべきであるが、例えばべ／ゼ／、トルエン、
キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル
、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類
、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲノ化炭化
水素類、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、エチレングリコール、
水等が挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、ある
いは２種以上混合して用いられる。本反応は必要に応じ
て塩基の存在下に行われ、塩基の具体例としては、重炭
酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ
、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ
あるいはトリエチルアミン。トリブチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのような
有機塩基が挙げられるが、式（ＩＩＩ）の化合物の過剰
量で兼ねることもできる。反応温度は用いる原料化合物
の１ｍ等により異なるが、通常的−３０℃ないし約２０
０℃、好ましくは約−１θ℃ないし約１５０℃である。 なあ、式（ＩＴ）の化合物又は式（Ｉｆｆ）の化合物の
構造中に反応に関与する基が存在するときは、これらの
基は常法に従って保護しておき、反応後に脱離させるの
が望ましい。 方法（ｂ）ニ 一般式（Ｉα） （式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒｓ及びＸは前掲に
同じものを意味する。） で表される化合物と一般式（ＩＶ） Ｚ　−Ｒ’ （ＩＶ） （式中、Ｒ＃はＴが単結合でＲｅがフェニル基又は置換
フェニル基である場合を除き前掲Ｒと同じものを意味し
、Ｚはアルコールの反応性エステル残基を意味する。） で表される化合物とを反応させることに上り、式（Ｉ）
においてＲがＲ＃である化合物を得ることができる。 式（ＩＶ）においてＺで表されるアルコールの反応性エ
ステル残基としては、例えば塩素、臭素。 ヨウ素のようなハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ
、エフ／スルホニルオキシのような低級アルキルスルホ
ニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオ牛シ、ｐ−トルエ
ンスルホニルオキシ、ｍ−二トロベ／ゼ／スルホニルオ
キシのようなアリールスルホニルオキシ基等が挙げられ
る。 式（■α）の化合物と式（ＩＶ）の化合物との反応は、
通常、適当な溶媒中で行われ、溶媒の具体例としては、
ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素
類、アセトン、メチルエチルケト／のようなケトン類、
テトラヒドロフラ乙ジオヤサンのようなエーテル類、エ
タノール、イソプロピルアルコールのようなアルコール
類、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等が挙げら
れる。これらの溶媒はそれぞれ単独で、又は２種以上を
混合して用いられる。本反応は塩基の存在下に行うのが
好ましく、塩基の具体例としては、（ａ）法の部分で述
べた塩基の具体例をそのまま挙げることができる。また
、式（■）においてＺが塩素又は臭素である化合物を用
いるときは、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムのよう
なアルカリ金属ヨウ化物を添加すると反応は円滑に進行
する。反応温度は用いる原料化合物の種子等により異な
るが、通常的５０℃ないし約２００℃である。なお、式
（■α）の化合物又は式（ＩＶ）の化合物の構造中に反
応に関与する基が存在するときは、これらの基は常法に
従って保護しておき、反応後に脱離させるのが望ましい
。 方法（Ｃ）ニ 一般式（Ｉβ） （式中、Ｒ＋　Ｒ！＊　Ｒ３＊　Ｒ４＋　Ｒｓ及びＸは
前掲に同じものを意味する。） で表される化合物と一般式（Ｖ） Ｚ’−Ｒｅ　　　　　　　　　　　　　　　　（Ｖ）（
式中％Ｒ９はアルキル基、シクロアルキル基、アルケニ
ル基、アルキニル２！、　ｉｌ！ｌＩ素原子で中断され
たアルキル基又は置換基を作するアルキル基を意味し、
Ｚ′はアルコールの反応性エステル残基を意味する。） で表される化合物とを反応させることにより、式（１）
においてＲＩがＯＲ９である化合物を得ることができる
。 式（Ｖ）においてＺ′で表されるアルコールの反応性エ
ステル残基としては、（ｂ）法の部分で述べた具体例を
そのまま挙げることができる。 本反応は通常、塩基の存在下に適当な溶媒中で行われる
。塩基の具体例としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ムのような炭酸アルカリ、テトラブチルアンモニウムヒ
ト「１キシド、ペンジルトリエチルアンモニウムヒドロ
キンドのような第４級水酸化アンモニウム、ナトリウム
メトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金
属アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムの
ようなアルカリ金属水素化物等が挙げられる。使用する
溶媒は、原料化合物・塩基の８ｉ類等に従って゛適宜選
択されるべきであるが、例えば塩化メチレン、アセト／
、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロ
ピルアルコール、ジグリム。 ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等が挙げ
られる。式（Ｖ）において２′が塩素又は臭素である化
合物を用いるときは、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウ
ムのようなアルカリ金属ヨウ化物を添加すると反応は円
滑に進行する。 本反応はまた、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのよ
うな強１１１！基と相間移動触媒の存在下に、塩化メチ
レン−水のような相間移動触媒反応に通ｊ７＋′使用さ
れる溶媒系を用いて行うこともできる。 相間移動触媒としては、例えばテトラブチルアンモニウ
ムプロミド、セヂルトリメチルアンモニウムブロミド、
ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、テトラブチ
ルアンモニウムビスルフェー反応昌度は用いる原料化合
物の種類等により異なるが、通常的５℃ないし約１５０
℃である。なお、式（■β）の化合物又は式（Ｖ）の化
合物の構造中に反応に閃ｌ）する基が存在するときは、
これらの基は常法に従って保護しておき、反応後に脱離
させるのが望ましい。 方法（ｄ）ニ 一般式（Ｖｌ） （式中、Ｒ２，Ｒ３，Ｒａ及びＲ５は前掲に同じものを
意味し、Ｒｈｏはアシル基からカルボニル部分を除いた
残基を意味する。） で表される化合物と、−形成（ｍ）で表される化合物と
を反応させることにより、式（Ｉ）においてＲがＲ′で
、ＲＩがアシルアミノ基である化合物を得ることができ
る。 本反応は、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロト等が挙
げられる。 フラ乙　ジオキサ乙 リルのような溶媒中、 れる。 方法（ｅ）ニ 一般式（■γ） クロロホル！い、アセトニド 約４０℃ないし約９０℃で行わ （式中、Ｒ，Ｒ２，Ｒ３，Ｒａ、　　Ｒｓ及びＸは前掲
に同じものを意味し、Ｚ＃はハロゲン原子を意味する。 ）で表される化合物と一般式（■） （式中、Ｒ７及びＲ８は前掲に同じものを意味する。）
で表される化合物とを反応させることにより、式化合物
を得ることができるヶ 本反応は、無溶媒下、又はエタノール、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシドのような溶媒中、約６０
°Ｃないし約１５０℃で行われる。 製法（ａ）、（ｂ）、（ｃ）。 （ｄ）及び（Ｃ） によって得られる生成物がその晴遣中にニド０基をイｆ
するときは、常法に従って還元することにより、対応す
るアミン誘導体に変換することができる。（１■造中に
アミノ基又は低級アルキルアミノ基をイ「するときは、
常法に従って適当なアシル化剤と反応させることにより
、対応するアシルａ　７１体に変換することができる。 また、式（Ｉ）において、ＲＩがアミノ基又はそ／置換
アミノ基で、Ｒ２がニトロＪＪ、である化合物は、常法
に従って還元した後、ホスゲ７．Ｎ、Ｎ’−カルボニル
シイミグゾールのような試薬と反応させることにより、
対応する２、３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オ
ン誘導体に変換することができる。 上記各製法により生成する化合物は、クロマトグラフィ
ー、再結晶、再沈殿等の常法により単Ｎｌ　＋精製され
る。 （１カ造中に酸付加塩を形成しうる基を有する式（１）
の化合物は、原料化合物の選定１反応・処理条件等によ
り、遊離塩基又は酸付加塩の形で得られるａ酸付加塩は
、常法、例えば炭酸アルカリ。 水酸化アルカリのような塩基で処理することにより、遊
離塩基に変えることができる。一方、遊離塩基は、常法
に従って各種の酸と処理することにより酸付加塩に導く
ことができる。 式（Ｉ）の化合物及びその生理的に許容される酸付加塩
類は、制吐＃Ｉあるいは消化管機１１ヒ瓦進剤七して、
急・慢性胃炎、胃・−二（ｈ腸潰瘍、胃神経庁、胃下垂
などの疾患における食欲不振、悪心嘔吐、腹部膨満感等
の治療及び予防に、また食道・胆遵系疾患１便秘症の治
療及び予防に用いることができる。更にまた、ンスプラ
テンのような抗癌剤投与時の悪心、嘔吐の治療及び予防
にも用いることができる。その投与経路としては、経口
投与。 Ｊｌ−経口投与あるいは直腸内投与のいずれでもよい。 投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症吠・年令
等により異なるが、通常０．００１〜２０ｆｇ／ｋｇ７
日、好ましくは０．００４〜５ｗ＊／ｋｇ／日である。 式（Ｉ）の化合物又はその塩は通常、製剤用担体と混合
して調製した製剤の形で投与される。製剤用担体として
は、製剤分野において常用され、かつ式（Ｉ）の化合物
又はその塩と反応しない物質が用いられる。具体的には
、例えば乳糖、ブドウ糖、マンニット、デキストリン、
シクロデキストリン、デンプ７．白糖、メクケイ酸アル
ミン酸マグネシウム。 合［戊ケイ酸アルミニウム、結晶セルＵ−ス、カルボキ
ンメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプ［Ｉピル
デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、イ
オン交換樹脂、メチルセルロース。 ゼラチン　アラビアゴム、プルラン、ヒドロキンプロピ
ルセルロース、低置換度ヒドロキンプロピルセルロース
、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピ
ロリド／、ポリビニルアルコール、軽質無水ケイ酸、ス
テアリン酸マグネシウム。 タルク、トラガント、ベントナイト、ビーガム。 カルボキシビニルポリマー、酸化チタ／、ンルビタ／脂
肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム。 グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン
、グリセロゼラチン、ポリソルベート、マクロゴール、
植物Ｍｈ、　ロウ、プロビレ／グリコール、水等が挙げ
られる。剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散
剤、シロップ剤、懸濁剤。 注射剤、小割等が挙げられる。これらの製剤は常法に従
って調製される。なお液体製剤にあっては、用時、水又
は他の適当な媒体に溶解又は懸濁する形であってもよい
。また錠剤、顆粒剤は周知の方法でコーティングしても
よい。 これらの製剤は、式（Ｉ＞の化合物又はその生理的に許
容される酸付加塩を０．５％以上、好ましくは１〜７０
％の割合で含をすることができる。これらの製剤はまた
、治療上価値ある他の成分を含有していてもよい。 本発明を更に具体的に説明するために、以下に参考例及
び実施例を挙げるが、本発明はこれら実施例に限定され
るものではない。なお、化合物の同定は元素分析値、マ
ス・スペクトル、　　ＩＲスペクトル、ＮＭＲスペクト
ル等により行った。 また、以下の参考例及び実施例において記αの簡略化の
ために次の略号を使用することもある。 Ｍｅ：メチル基 ：エチル基 ：プロピル基 ：フェニル基 ：アセチル基 ：エタノール ：ア七ト／ ニア七ト二トリル ：クロロホルム ：ジオキサン ：塩化メチレン ：ジエチルエーテル ：ヘキサン ：シクロヘキサン ：イソプロビルアルコール ：メタノール ：ジイソプロピルエーテル ：トルエン 参考例Ｉ ２−アミノメチル−４−ベンジルモルホリンの製造： （Ｊ）　　Ｓｙｎ、　Ｃｏｍｍｕｎ、、　１０．５９〜
７３　（１９８０）に記αの方法に従って合成した、４
−ベンジル−２−クロロメチルモルホリン８０．４ｇ　
、　　フタルイミドカリウム７８．０ｇ及びジメチルホ
ルムアミド７００■１から成る混合物を撹拌しながら５
時間加熱還流する。反応液を氷水中に注ぎ、析出する結
晶を濾取し、水洗後インプロピルアルコールから再結晶
してＮ−［（４−べ／ジルー２−モルホリニル）メチル
コツタルイミド１０７　ｇを得る。　融点　１３６〜１
３９℃（２）上記フタルイミド体６７．２ｇにエタノー
ル＋８０１と８５％抱水ヒドラジン２０．０ｇを加え、
撹拌しながら３０分加熱ａ流する。析出結晶を濾去し、
ｄ液にクロロホルムと水を加えて振盪する。有機層を飽
和食地水で洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥し
、溶媒を減圧で留去して油状の目的物３３．５ｇを得る
。この遊離塩基の一部を少量のエタノールに溶解し、フ
マル酸のエタノール溶液を加え、濃縮したのち冷却する
と目的物の３／２フマル酸塩・１／２水和物が結晶とし
て析出する。 融点１６６〜１０８℃ 参考例２ ２−アミツメデル−４−フェニルモルホリンの製造： 参考例１（１）における４−ベンジル−２−クロロメチ
ルモルホリンの代わりに２−クロロメチル−４−フェニ
ルモルホリンを用い、参考（ＰＨ（Ｉｌび（２）と同様
に反応・処理して目的物を得る。 参考例３ ２−アミ／メチル−４−べ／ジルモルホリンの製ｉ０： （＋１　４−ベンジル−２−クロロメチルモルホリン１
５．０ｇ、アジ化ナトリウム８．６ｇ及びジメチルホル
ムアミド１５０■「から成る混合物を１３０℃で２時間
撹拌する。反応液に水を加えジエチルエーテルで抽出す
る。有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧で留去して油状の２
−アジドメチル−４−ベンジルモルホリフ１５ｇを得る
。 ■　上記アジド体１５ｇのトルエン４０１溶液を、予め
一５℃に冷却しておいた水素化ビス（２−メトキシエト
キシ）アルミニウムナトリウムの７０％トルエン溶液６
０１中に少しずつ滴下する。滴下終了後室温で１．５時
間撹拌する。反応液中に１０％水酸化ナトリウム水溶液
を少しずつ加えて残余の還元剤を分解した後、有機層を
分取し水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムでＱ２．燥する。溶媒を減圧で留去して浦吠の目
的物１１ｇを得る。 参考例４ ２−アセチルアミノメチル−４−べ／ジルモルホリンの
製造： Ｎ−［（４−ベンジル−２〜モルホリニル）メチル］フ
タルイミド１１３２　ｇ＋　８５％抱水ヒドラジン４３
．３ｆｆ及びエタノール１００　ｍｌから成る混合物を
撹拌しながら２０分加熱ａ流する。析出結晶をｄ・２去
し、濾液にクロロホルムと水を加えて振盪する。有機層
を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。不溶物を濾去し、濾液に無水酢酸９８．３ｇを加え
、室温で２時間撹拌する。反応液に水酸化ナトリウム水
溶液を加えて振役後、有機層を水、次いで飽和食塩水で
洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥した有機層を減
圧で濃縮し、残渣をトルエンから再結晶して目的物１０
１　ｇを得る。 融点１１０〜１１１℃ 参考例５ ２−アセチルアミノメチルモルホリンの製造：２−アセ
チルアミツメデル−４−ベンジルモルホリン１２０Ｆ、
　　エタ／−ル１０００■！及び酢酸３０１から成る混
合物を１０％パラジウム炭素５ｇを触媒として加温上常
圧で水素添加する。計算量の水素を吸収した後、触媒を
濾去し、濾液を減圧で濃縮して７＋１１伏の目的物を得
る。 参考例６ ２−アセデルアミノメチル−４−（４−メチルベ／ジル
）モルホリノの製造： ２−アセチルアミノメチルモルホリン４．０ｇ。 ４−メチルベンジルクロリド３．５ｇ、無水炭酸カリウ
ム１７．５ｇ、　　ヨウ化カリウム０．４ｇ及びメチル
エヂルケトン４００１から成る混合物を１７時間加熱還
流する。不溶物をσ・！去し、濾液を減圧で濃縮する。 残渣にクロロホルムと水を加えて振盪し、有機層を飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶
媒を減圧で留去し、残渣をトルエン−ヘキサンから再結
晶して目的物５．１ｇを得る。　融点９７〜９８℃ 参考例７〜２３ 参考例６における４−メチルベンジルクロリドの代わり
に対応するアルキル化剤を用い、参考例６と同様に反応
・処理して表１に示す化合物を得る。 表　　１ 表　　１　（続き） 参考例２４ ２−アミツメデル−４ メチルベンジル） モルホリ／の製造： ２−アセデルアミノメチル−４−（４−メチルベンジル
）そルホリン３．０ｇにｌθ％塩ｆｆ１５０ｍ＋を加え
、４時間加熱還流する。反応液に水酸化ナトリウム水溶
液を加えてアルカリ性にし、クロロホルムで抽出する。 有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥する。 溶媒を減圧で留去して油状の目的物を得る。 参考例２５ ２−アミノメチル−４−置換モルホリンの製造：参考例
２４における２−アセチルアミツメデル−４−（４−メ
チルベンジル）モルホリノの代わりに参考例４．７．０
．１４．１［＋及び１９〜２２の生成物を用い、参考例
２４と同様に反応・処理して、対応する２−アミノメチ
ル体を得る。 参考例２６ ２−アミノメチル−４−（４−メトキシベンジル）モル
ホリンの製造： ２−アセチルアミノメチル−４−（４−メトキシベンジ
ル）モルホリン３．３ｇにＩθ％水ｆｆｉ化すトリウム
水溶液００１を加え、２０時間加熱還流する。 反応液をクロロホルムで抽出し、有機層を水、次いで飽
和食塩水で洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。ｔＢ媒を減圧で留去して油状の目的物を得る。 参考例２７ ２−アミノメチル−４−置換モルホリンの製造：参考例
２６における２−アセチルアミノメチル−４−（４−メ
トキシベンジル）モルホリンの代わりに、参考例８．１
０〜１３．１５．１７．１８及び２３の生成物を用い、
参考例２Ｂと同様に反応・処理して、対応する２−アミ
ノメチル体を得る。 参考例２８ ２−アミノメチル−４−エトキシカルボ二ルモルホリン
の製造： （１）Ｎ−［：（４−べ／ジルー２−モルホリニル）メ
チル］フタルイミド３０．０ｇにトルエン２００■１を
加え、６０℃に加温する。クロル炭酸エチル１９．４ｇ
を滴下した後、１時間加熱還流する。反応液を水、次い
で飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。溶媒を減圧で留去し、残渣をイソプロピルアル
コール−ジエチルエーテルから再結晶してＮ−［（４−
エトキシカルボニル−２−モルホリニル）メチル］フタ
ルイミド２７．８ｇを得る。　融点　１貫３〜１１５℃ （２）　上記エトキシカルボ二ル体１０．０ｇ及び８５
％抱水ヒドラジン２．９ｇ及びエタノール１０ｍ１から
成る混合物を１０分加熱還流する。析出結晶を濾去し、
濾液にクロロホルムと水を加えて振盪する。有機層を飽
和食塩水で洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥し
、溶媒を減圧で、留去して油状の目的物５．８ｇを得る
。 参考例２９ ２−ベンジルアミノ−５−ニトロ安息香酸の製造： ２−クロロ−５−二トロ安息香酸５ｇとベンジルアミン
１５　ｇのエタノール４０ｍ１溶液を１０時間加熱還流
した後、減圧で溶媒を留去する。残渣を水１００１に懸
濁し、酢酸で弱酸性（ＰＨ約４）にする。 室温で１時間撹拌し、析出結晶を濾取して目的物４．８
ｇを得る。　＠点２３Ｂ〜２４８℃（エタノールから再
結晶） 参考例３０ ２−へキシルアミノ−５−二トロ安息香酸の製造： 参考例２９におけるベンジルアミンの代わりにヘキシル
アミンを用い、参考例２９と同様に反応・処理して目的
物を得る。融点１０１〜！６３℃（ジインプロピルエー
テル−ヘキサンから再結晶）参考例３１ ２−アセチルアミノ−４−ジメチルアミノ−５−ニトロ
安息香酸の製造： ２−アセチルアミノ−４−クロロ−５−二トロ安息香ｆ
ｉ１１．３ｇ、　４０％ジメチルアミン水溶液４０１１
及びエタノール１００■１から成る混合物を５時間加熱
還流した後、減圧で濃縮する。残渣に水１００■１を加
え、酢酸で弱酸性（ＰＨ約４）にし、析出結晶を濾取し
て目的物８．６ｇを得る。 融点２３０〜２５５℃（エタノールから再結晶）参考例
３２ ２−アミノ−４−９メチルアミノ−５−ニトロ安息香酸
の製造： ２−アセチルアミノ−４−ジメチルアミノ−５ニトロ安
息香酸８．５ｇ、＋Ｃ１塩酸２０１及び水８０■から成
る混合物を１０（１℃で３０分撹拌する。冷後、反応液
に水酸化ナトリウム５ｇを加え、更に１０％水酸化ナト
リウム水溶液を均一溶液になるまで加える。次いで酢酸
で弱酸性（ｐＨ約４）にし、析出結晶を４取して目的物
番、８ｇを得る。 融点２４０〜２５０℃（メタノールから再結晶）参考例
３３ ２〜アミノ−４−メチルアミノ−５−ニトロ安息香酸の
製造： ２−アセチルアミノ−４−クロｏ−５−二トロ安息香Ｗ
ＩｉｌＯｇと４０％モノメチルアミン水溶液６０−の混
合物を８０℃で１０時間撹拌する。反応液を減圧で１５
縮し、残渣に４０％モノメチルアミン水溶液１００１を
加え、更に８０℃で２０時間撹拌する。冷後、水５０１
１を加え、酢酸で弱酸性（ｐＨ約４）にし、析出結晶を
４取して目的物７．６ｇを得る。 ＥＡ点２００〜２７２℃（アセトニトリルから再結晶）
参考例３４ ２−アセチルアミ／−４−クロロ−５−ジメチルアミノ
スルホニル安息香酸の製造： （＋）　　クロルスルホン＃２５ｇに、室温で２−アセ
チルアミノ−４−りａａ安息香ｆ＠８．５ｇを徐々に加
え、次いで温度を１５０℃までゆっくりと上げ、４．５
時間加熱する。冷後、水中に反応液をゆっくりと注ぎ、
析出する結晶をめ３取し、水洗したのち乾燥して２−ア
セチルアミノ−４−クロｎ−５−り［１０スルホニル安
息香酸４，５ｇを得る。 Ｃ）　上Ｊ己５−りｒｊＯスルホニル体４．５ｇのテト
ラヒビ０フラン５０ｗ＋ｌｆＪ液に、水冷下３０％ジメ
チルアミン水溶液３０１を加え、同温度で１時間撹拌す
る。反応液に水１００■１を加え、濃塩酸で酸性にし、
析出する結晶を濾取し、よく水洗したのち乾燥して目的
物３．９ｇを得る。 参考例３５ ２−アミノ−４−り０ｏ−５−ジメチルアミノスルホニ
ル安息香酸の製造： ２−アセチルアミノ−４−クロロ−５−ジメチルアミノ
スルホニル安息香酸３．９ｇのＩθ％塩ｆｆｉ＋００１
懸濁液を４時間加熱還流する。減圧で水を留去した後、
２０％炭酸カリウム水溶液でｐＨ５にし、析出する結晶
をｉｄＩ＆し、水洗したのち乾燥して目的物２．８ｇを
得る。 参考例３６ ２−アミ／−５−プａモー３−ニトロ安息香酸の製造： ３−ニトロアントラニル酸５．０ｇのジメチルホルムア
ミド２０ｍｌＴｔｇ液にＮ−プロモスクシ／イミド５．
５ｇを加え、室温で一夜放置する。反応液を氷水中に注
ぎ、析出する結晶を濾取し、よく水洗したのち乾燥して
目的物６．５ｇを得る。 融点２０６〜２１３℃ 参考例３７ ツージメチルアミ／−６−ニトロ−２−フェニル−４Ｈ
−３，１−ベンゾオキサジン−４−オンの製造： ２−アミ／−４−ジメチルアミノ−５−二トロ安息香＃
３．Ｏｇのピリジン３０１溶液に室温でべ７ゾイルクロ
リド５．１ｇを加えた後、８０〜１００　’Ｃで２１＋
！！間撹拌する。反応液を氷水中１＝注ぎ、酢酸で弱酸
性（ｐＨ約０）にし、析出する結晶を’ａ２取し、アセ
トニトリルから再結晶して目的物３．７ｇを得る。　融
点　１７８〜１７９℃ 参考例３８〜４６ 対応する原料化合物を用い、参考例３７と同様に反応・
処理して表２に示す化合物を得る。 （以下余白） 表２ ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキン−Ｎ−（２−モ
ルホリニルメチル 後記実施例２に記αの方法に従って製造した４−アミノ
−５−クロロ−Ｎ−　［　（４−エトキシカルボニル−
２−モルホリニル）メチル］ー２ーメトキシペ／ズアミ
ド０．１ｇ，水酸化カリウムｌＯ．１ｇ及びインプロピ
ルアルコール８０１から成る混合物を撹拌しながら３時
間加熱還流する．ｔＢ媒を減圧で留去し、残渣にクロロ
ホルムと水を加えて振りする。イ「機層を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減
圧で留去する。残渣をインプロピルアルコールからＴＩ
Ｔｍ品して目的物１．４ｇを得る。融点１０１〜１６２
℃参考例４８ ４−アミノ−Ｎ−　［　（４−ベンジル−２−モルホリ
ニル）メチル］ー５ークロロー２ーヒドロキシベンズア
ミドの製造： （＋）２−アミノメチル−４−ベンジルモルホリフ［１
．０ｇの塩化メチレン６０１溶液に４−アミノ−５−ク
ロロ−２−メトキシ安息香１！ＩＩＯ．Ｏ　ｇ　１次い
で１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カ
ルボジイミド塩酸塩ｅ．ｏ　ｇを加え、室温で３時間撹
拌する。反応液を水，水酸化ナトリウム水溶液，水，飽
和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を減圧で留去し、残渣をア七トン−トルエンか
ら再Ｐｉ品して４−アミノ−Ｎ−［（４−ベンジル−２
−モルホリニル）メチル］ー５ークロロー２ーメトキシ
ベンズアミド８．６ｇを得る。融点１４８〜１５０℃■
　６０％水素化ナトリウム０．５２ｇのジメチルホルム
アミド２０１懸濁液に、水冷下エラ／チオール０、８１
　ｇのジメチルホルムアミド５１溶液を加え、室温で０
．５時間撹拌する。反応液に４−アミノ−Ｎ　−　［（
４−べ／ジルー２ーモルホリニル）メチル］ー５ークロ
ロー２ーメトキシベンズアミド３．４ｇを加え、１００
℃で１時間撹拌する。６後、溶媒を減圧で留去する。残
渣に水を加え、クロロホルムで洗浄した後、１０％塩酸
で中和する。析出物を濾取し、水洗した後イソプロピル
アルコールから再結晶して目的物の１水和物２．３ｇを
得る。 融点１５３〜１５５℃ 参考例４９ ４−アミノ−５−クロｃｊ−２−メトキシ−Ｎ−［［：
４−　［３−（４−ニトロフェノキシ）プロピル］ー２
ーモルホリニル］メチル］ベンズアミドの製造： 参考例４ｇ（１）における２−アミノメチル−４−ベン
ジルモルホリンの代わりに、２−アミツメデル−４−　
［３−　（４−二トロフェノキシ）プロピル１モルホリ
ンを用い、参考例４８（１）と同様に反応・処理して、
目的物・１　１５　ＥｔＯｌｌを得る。 融点１４９〜１５３℃（エタノールから再結晶）実施例
Ｉ Ｎ−［（／ｌ−ベンジル−２−モルホリニル）メヂル］
ー６ーブロモー２．３ージメトキシベンズアミ　ドの製
造： クロロホルム３０１に６−ブロモ−２．３−ジメトキシ
安息香ｆｆｉ１．５ｇ，塩化チオニル１．Ｏ　ｇ及びジ
メチルホルムアミド１滴を加え、撹拌しながら１時間加
熱還流する．減圧でクロロホルムを留去した後、トルエ
ン２０１を加え更に減圧で０縮する。 残渣をクロロホルム２０１に溶解し、トリエチルアミン
８１を加えた後、室温で２−アミノメチル−４−ベンジ
ルモルホリフ １ＩＴＢ液を滴下する。反応液を室温で一夜撹拌した後
、水、水酸化ナトリウム水溶液、ｔ！和食塩水の順で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 溶媒を減圧で留去して油状の目的物２．１ｇを得る。 マス・スペクト／Ｌ＃　ｍ／ｚ　：　４４８　（Ｍ”　
）実施例２ ４−７ミノー５−クロロ−Ｎ−［（４−エトキシカルボ
二ルー２−モルホリニル）メチル］−２−メトキシベン
ズアミドの製造： ２−７ミノメチルー４−エトキシカルボニルモルホリン
５．８ｇの塩化メチレン１００ｍ１ｍ液に４アミノ−５
−クロロ−２−メトキシ安息香酸５．０２１次いで１−
エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド塩酸塩５．２ｇを加え、室温で４時間撹拌する。 反応液を水、水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水
の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒
を減圧で留去し、残渣をクロロホルムに溶解し、シリカ
ゲル８０ｇを用いてカラムクロマトグラフィーを行う。 クロロホルム溶出部を捨て、１０％０％メタノ−ルーフ
１０ホルム部を集め、ｌｉ１媒を留去して油状の目的物
７．５ｇを得る。 この遊離塩基をエタノールに溶解し、シュウ酸１．９ｇ
のエタノール溶液を加えて約１０ｍ１まで０縮した後ジ
エチルエーテルを加える。析出する結晶を６取して目的
物のシュウ酸塩を得る。 融点！４０〜１５１℃ 実施例３〜６５ 対応する原ｒ４化合物を用い、実施例１及び２と同様に
反応・処理して表３〜５に示す化合物を得る。 表３ 表 （続き） 表５ 実施例６６ ４−アミノ Ｎ−［（４−ベンジル−２−モル ホリニル）メチル］−５−クロロ−２−（３−フタルイ
ミドプロポキシ）べ／ズアミドの製造：４−アミ／−Ｎ
−［（４−ベンジル−２−モルホリニル）メチル］−５
−クロロー２−ヒドロキシベンズアミド２．０ｇをＩＮ
水酸化ナトリウム水溶液２０−１に溶解し、撹拌下、臭
化テトラブヂルアンモ二つム１．７ｇを加える。続いて
、塩化メチレン２０ｍ１．３−フタルイミドプロピルプ
ロミド１．７ｇを加え、室温で１５時間撹拌する。反応
液を減圧で濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、水、次い
で飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する
。溶媒を減圧で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、５％メタノール−クロロホルムで
溶出し、油接物２．２ｇを得る。 これをエタ／−ル２０１に溶解し、フマル酸０．６ｇを
加え、しばらく撹拌する。析出する結晶をσり取し、イ
ンプロピルアルコールから再結晶して目的物の７マル酸
塩・１／２水和物２．１ｇを得る。 融点１３９〜１４３℃ 実施例６７ ４−アミノ−Ｎ−［（４−ベンジル−２−モル：１．リ
ニル）メチルコーラ−クロロ−２−［（２−メトキシエ
トキシ）メトキシ］ベンズアミドの製造： 実施例６Ｇにおける３−フタルイミドプロピルプロミド
の代わりに、（２−メトキシエトキシ）メチルクロリド
を用い、実施例６Ｇと同様に反応・処理して目的物の２
７マル酸塩を得る。　融点１５３〜１５６°Ｃ（イソプ
ロピルアルコールから再結晶）実施例６８ ５−　［Ｎ−（４−ベンジル−２−モルホリニル）メチ
ル］カルバモイル−６−メドキシー１１１−べ／シトリ
アゾールの製造： 実施例２における４−アミ／−５−クロロ−２−メトキ
ン安息香酸と２−アミノメチル−４−エトキンカルボニ
ルモルホリンの代わりに、それぞれ５−カルボキシ−６
−メドキシー１１−１−ベンゾトリアゾールと２−アミ
ノメチル−４−ベンジルモル；ｊ、リンを用い、実施例
２の第１バラグラフと同様に反応・処理して目的物を得
る。融点１４５〜１４７°Ｃ（酢酸エチル−アセトンか
ら再結晶）実施例６９ ２−ベンゾイルアミノ−Ｎ　−［（４−ベンジル−２−
モルホリニル）メチル］−４−ジメチルアミン−５−ニ
トロベンズアミドの製造ニ ア−ジメチルアミノ−６−ニトロ−２−フェニル−４Ｈ
−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン３．３ｇ、２−
アミノメチル−４−ベンジルモルホリフ２．２ｇのテト
ラヒドロフラン６０１溶液を４時間加熱還流する。減圧
で溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルのカラムクロマ
トグラフィーに付す。 ２％メタノール−クロロホルムで溶出し、溶媒を留去し
て目的物４．５ｇを得る。融点１６１〜１０４℃（エタ
ノールから再結晶） 実施例７０〜７８ 対応する原料化合物を用い、実施例６９と同様に反応・
処理して表６に示す化合物を得る。 表６ １）　マス・スペクトルにおけるｍ／ｚ　（Ｍ”）（以
下同じ）実施例７９ Ｎ　−［（４−ベンジル−２−モルホリニル）メチルゴ
ー２−メチルアミノ−５−ジメチルアミ／スｋ　＋ｔ、
ニルベンズアミドの製造： Ｎ　−［（４−ベンジル−２−モルホリニル）メチル］
−５−ジメチルアミノスルホニル−２−フルオロベンズ
アミド１．０ｇのエタノール１０１溶液に３０％′メチ
ルアミンエタノール溶液１１を加え、４８時間加熱ｉｇ
流する。溶媒を減圧で留去し、残渣をクロロホルムに溶
解し、水洗したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 溶媒を減圧を留去し、残渣をエタ／−ルから再結晶して
目的物０．６ｇを得る。　融点　１４５〜１４０℃ 実施例８０〜８１ 対応する原料化合物を用い、実施例７９と同様に反応・
処理して表７に示す化合物を得る。 （以下余白） 表７ ５−アミ／−２−べ／シイルアミノーＮ　−［（４−べ
／ジルー２−モルホリニル）メチル］−４−ジメチルア
ミノベンズアミドの製造： ２−ベアシイルアミノ−Ｎ　−［（４−ベンジル−２−
モルホリニル）メチル］−４−ジメチルアミン−５−ニ
トロベンズアミド２．４ｇと製塩ｆｉ１５ｍ＋のメタノ
ール３５０　ｍ１Ｆｊ濁液に塩化第一スズ・２水和物５
ｇを加え、室温でｌ　１１１間撹拌する。反応液に水２
００菖ｌを加え、１０％水酸化ナトリウム水溶液でアル
カリ性にした後、クロロホルムで抽出する。 クロロホルム層を乾燥したのち減圧で濃縮し、残渣をシ
リカゲルのカラムクロマトグラフィーに付す、２％メタ
ノール−クロロホルムで溶出し、溶媒を留去して粉末状
の目的物１．９ｇを得る。 マス・スペクトルｍ／ｚ　：　４８７　（Ｍ”　）実施
例８３ ５−ベンゾイルアミノ−Ｎ　−［（４−ベンジル−２−
モルホリニル）メチル］−２−ジメチルアミノベンズア
ミドの製造： Ｎ　−［（４−ベンジル−２−モルホリニル）メチル】
−２−ジメチルアミノ−５−ニトロベンズアミド１．１
ｇとメタノール１００１の混合物を５％パラジウム炭素
１００■を触媒として室ｍ、’ｒｔ圧で水素添加する。 計算量の水素を吸収したのち触媒を〜去し、濾液を減圧
で濃縮する。残渣をクロロホルム２０１１に溶解し、ベ
ンゾイルクロリド０．５ｇを加えて室温で１時間撹拌す
る。反応液を希水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥
したのち減圧で濃縮する。残渣をシリカゲルのカラムク
ロマトグラフィーに付し、２％メタノール−クロロホル
ムで溶出し、溶媒を留去して粉末状の目的物０．８ｇを
得る。　マス・スペクトルｍ／ｚ　：　４７２　（Ｍ”
　）実施例８４ ５−アセチルアミノ−２−ベンゾイルアミノ−Ｎ　−［
（４−ベンジル−２−モルホリニル）メチル−コイ−ジ
メチルアミノベンズアミドの製造：５−アミノ−２−ベ
ンゾイルアミノ−Ｎ　−［（４−ベンジル−２−モルホ
リニル）メチル］−４−ジメチルアミノベ／ズアミド０
．６ｇと無水酸ｌ！！２１１のピリジン５１溶液を室温
で一夜放置した後、水１００　ｍｌを加え、酢酸で弱ア
ルカリ性（１））（約８）にする。水層を傾去し、残渣
の油接物質をクロロホルムで抽出し、クロロホルム層を
乾燥したのち減圧でａ縮する。残渣をシリカゲルのカラ
ムクロマトグラフィーに付し、２％メタノール−クロロ
ホルムで溶出し、溶媒を留去して粉末状の目的物０．４
ｇを得る。マス・スペクトルｍ／ｚ　：　５２９　（Ｍ
”　）実施例８５ ４−［Ｎ−［（４−ベンジル−２−モルホリニル）メチ
ル〕カルバモイル］−２，３−ジヒドロベンズイミダゾ
ール−２−オンの製造： ２−アミノ−Ｎ　−［（４−ベンジル−２−モルホリニ
ル）メチル］−３−二トロペンズアミド０．９ｇのメタ
ノールＩＯｍ＋溶液に、水冷下、塩化第一スズ１．７ｇ
の製塩１１３ｍ１溶液を滴下した後、徐々に室温にもど
し一夜撹拌する。反応液に水酸化ナトリウム水溶液を加
えてアルカリ性にし、クロロホルムで抽出し、無水硫酸
マグネシウムで９２　燥ｔ　ル。 溶媒を減圧で留去し、残渣を無水テトラヒドロ７う７５
１に溶解し、Ｎ、Ｎ’−カルボニルジイミダゾール０．
５ｇを加え、室温で一夜放置する。溶媒を威圧で留去し
、残渣をクロロホルムに溶解し、シリカゲルのカラムク
ロマトグラフィーに付す。 ２％クロロホルム−メタノールで溶出し、溶媒を留去し
て粉末状の目的物を得る。 マス・スペクトルｍ／ｚ　：　３０８　（Ｍ”　）実施
例８６ ４−アミノ−Ｎ−［［４−（４−カルボキシベンジル）
−２−モルホリニル］メチル］−５−クロロ−２−メト
キシベンズアミドの製造：４−アミ／−５−クロロ−２
−メトキシ−Ｎ−（２−モルホリニルメチル）ベンズア
ミド３．８ｇ。 ４−ブロモメチル安息香酸２．７ｇ、　ヨウ化カリウム
Ｉｇと無水炭酸カリウム１８ｇにメチルエチルヶ）　７
８０ｍ１とジメチルホルムアミド時間加熱還流する。不
溶物を濾取し、水に溶解し、濃塩酸で酸性にすると結晶
が析出する。これを濾取し、エタノールから再結晶して
目的物の塩酸塩・１水和物２．０ｇを得る。融点２４０
〜２４２°Ｃ実施例８７ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−　［［−　［３−（２．
３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン−１−イル
）プロピル］ー２ーモルホリニル］メヂル］−２−メト
キシベンズアミドの製造＝４ーアミノー５ークロロ−２
−メトキシ−Ｎ−（２−モルホリニルメチル）ベンズア
ミ３．８ｇ。 １−（３−クロロプロピル）−２．３−ジヒドロベンズ
イミダゾール−２−オン２．７ｇ，　　ヨウ化カリウム
１ｇと無水炭酸カリウム１８ｇにメチルエチルケトン８
０１とジメチルホルムアミド ２１時間加熱還流する。不溶物を濾去し、濾液を減圧′
ｔＪ縮する。残渣にクロロホルムと水を加えて振盪し、
存機層を飽和食塩水で洗ｉ９後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥する。溶媒を減圧で留去し、残渣をシリカゲル５
０ｇのカラムクロマトグラフィーに付す。ｌＯ％メタ／
−ルークロロホルム溶出部を集め、溶媒を減圧で留去し
て油伏の目的物を得る。 これをシュウ酸のエタノール溶液で処理してシュウ酸塩
となし、メタノールから再結晶して目的物の２シユウ酸
塩・１　／２　ＭｅＯｌ−１を得る。 融点１９１〜！９５℃ 実施例８８ ４−アミノ−Ｎ−　［　［４−　［３−　（４−アミノ
フェノキシ）プロビルコー２ーモルホリニル］メチル］
−５−クロロ−２−メトキシベンズアミドの製造： ４−アミノ−５−クロロ−３−メトキシ−Ｎ−［　［４
−　［３−　（４−二トロフェノキシ）プロピル〕ー２
ーモルホリニル］メチル］ベンズアミド・１　１５　Ｅ
ｔＯ）１　１．７　ｇとエタノール５０■１の混合物を
酸化白金０．３ｇを触媒として室温、常圧で水素添加す
る。計算量の水素を吸収したのち触媒を濾去し、濾液を
減圧で約１０１まで濃縮する。この残液にシ、つ酸のエ
タノール５１溶液を加え、再び約１０１まで濃縮した後
ジエチルエーテルを加える。 析出する結晶を濾取し、エタノールから再結晶して目的
物のシュウ酸塩・３／２ＥｔＯＨ・ｌ／２水和物０．８
ｇを得る。　融点２１２〜２１８℃実施例８９ ４−アミノ−２−（３−７ミノプロボキシ）−Ｎ−［（
４−べ／ジルー２−モルホリニル）メチル］−５−クロ
ロベンズアミドの製造：４−アミノ−Ｎ−［（４−ベン
ジル−２−モルホリニル）メチル］−５−クロＩ＝１−
２−　（３−フタルイミドプロポキシ）ベンズアミド１
．２　ｇのエタノール３０■１溶液に、８５％抱水ヒド
ラジン０．２２ｇを加え、撹拌しながら２時間加熱還流
する。析出結晶を濾去し、濾液にクロロホルムを加え、
水。 飽和食塩水の順で洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾
燥する。溶媒を減圧で留去し、得られる油吠物を酢酸エ
チルで結晶化して目的物の１水和物０．７ｇを得る。融
点１７７〜１７９℃実施例９０ ４−アミノ−Ｎ−［（４−ベンジル−２−モルホリニル
）メチル］−２−カルボキシメトキシ−５−クロロベン
ズアミドの製造： 実施例６Ｂにおける３−フタルイミドプロピルプロミド
の代わりに、ブロモ酢酸エチルエステルを用い、実施例
６６の第１パラグラフと同様に反応・処理して油接の４
−アミノ−Ｎ　−［（４−ベンジル−２−モルホリニル
）メチル］−５−クロロー２−エトキシカルボニルメト
キシベンズアミドを得る。 この生成物０．７ｇのエタノール１５１１溶液に、ＩＮ
水酸化ナトリウム水溶液４．５１１を加え、１時間加熱
還流する。エタノールを留去し、残液を１０％塩酸で中
和したのち濃縮乾固する。残渣を水−エタノール（１：
　１）から再結晶して目的物の１／４水和物０．３ｇを
得る。融点２５２〜２５５℃特許出願人　　大日本製薬
株式会社

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒは低級アルコキシカルボニル基、シクロアル
   キル基、置換基を有する低級ア ルキル基（該置換基はジ低級アルキルアミ ノ基、シクロアルキル基、シクロアルケニ ル基、フリル基、チエニル基又はベンズイ ソオキサゾリル基である）、低級アルケニ ル基、低級アルキニル基、フェニル（低級）アルケニル
   基、▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖは低級ア ルキレン基を意味する）で示される基又は −Ｔ−（Ｗ）＿ｐ−Ｒ＿６（Ｒ＿６、Ｔ、Ｗ及びｐは後
   記定義の通りである）で示される基を意味し、Ｒ＿１は
   水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルコキ
   シ基、酸素原子で中断さ れた低級アルコキシ基、置換基を有する低 級アルコキシ基（該置換基はカルボキシル 基、アミノ基又はフタルイミド基である）、低級アルキ
   ルチオ基、ニトロ基、アミノ基、▲数式、化学式、表等
   があります▼（Ｒ＿７は水素原子又は低級アルキル基を
   意味し、Ｒ＿８は低級アルキル基、シクロアルキル基、
   フェニル（低級）アルキル基を 意味する）で示される基又はアシルアミノ 基を意味し、 Ｒ＿２は水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基又
   はニトロ基を意味するか、 あるいはＲ＿１とＲ＿２が一緒になってウレイレン基を
   形成してもよく、 Ｒ＿３は水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、
   アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミ
   ノ基、低級アルカノイ ルアミノ基又はニトロ基を意味し、 Ｒ＿４は水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、
   ニトロ基、アミノ基、ジ低級アル キルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、スルファモ
   イル基又はジ低級アルキルスル ファモイル基を意味するか、 あるいはＲ＿３とＲ＿４が一緒になって−ＮＨ−Ｎ＝Ｎ
   −で示される基を形成してもよく、 Ｒ＿５は水素原子、ハロゲン原子又は低級アルコキシ基
   を意味するか、 あるいはＲ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４及びＲ＿５の
   うち隣接するいずれか２個が一緒になって低級ア ルキレンジオキシ基を形成してもよく、 Ｒ＿６はフェニル基、置換フェニル基（置換基はハロゲ
   ン原子、低級アルキル基、低級ア ルコキシ基、カルボキシル基及びアミノ基 から選ばれる１〜３個の原子又は基である）又はジフェ
   ニルメチル基を意味し、 Ｘは低級アルキレン基を意味し、 Ｔは単結合又は低級アルキレン基を意味し、Ｗは酸素原
   子又はイミノ基を意味し、 ｐは０又は１を意味する。 但し、（ｉ）Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４及びＲ＿
   ５のうち少なくとも２個は水素原子以外の原子又は 基を意味し、（ｉｉ）Ｔが単結合のとき、ｐは０を意味
   し、（ｉｉｉ）Ｒ＿１がヒドロキシ基又は低級アルコキ
   シ基であり、Ｒ＿３がアミノ基、ジ低級アルキルアミノ
   基又は低級アルカノ イルアミノ基であり、Ｒ＿４がハロゲン原子であり、Ｒ
   ＿２及びＲ＿５が水素原子のとき、Ｒは−Ｔ′−（Ｗ′
   ）＿ｐ−Ｒ＿６′（Ｐは前掲に同じものを意味し、Ｒ＿
   ６′はフェニル基又はハロゲノフェニル基を意味し、Ｔ
   ′は低級アルキレン基を意味し、Ｗ′は酸素原子を意味
   する）で示される基以外の基を意味する。］ で表される化合物及びその生理的に許容される酸付加塩
   類。
2. （２）Ｒがベンジル基であり、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３
   、Ｒ＿４及びＲ＿５のうち隣接するいずれか２個が一緒
   になってＣ＿１〜Ｃ＿３アルキレンジオキシ基を形成し
   、残りの３個が水素原子であり、Ｘがメチレン基である
   特許請求の範囲第１項記載の化合物及びその生理的に許
   容される酸付加塩類。
3. （３）Ｒがベンジル基であり、Ｒ＿１がＣ＿１〜Ｃ＿４
   アルコキシ基又はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルチオ基であり
   、Ｒ＿４がスルファモイル基であり、Ｒ＿２、Ｒ＿３及
   びＲ＿５が水素原子であり、Ｘがメチレン基である特許
   請求の範囲第１項記載の化合物及びその生理的に許容さ
   れる酸付加塩類。
4. （４）Ｒがベンジル基であり、Ｒ＿１がアミノ基又はＣ
   ＿１〜Ｃ＿３アルキルアミノ基であり、Ｒ＿３が塩素原
   子又はニトロ基であり、Ｒ＿２、Ｒ＿４及びＲ＿５が水
   素原子であり、Ｘがメチレン基である特許請求の範囲第
   １項記載の化合物及びその生理的に許容される酸付加塩
   類。
5. （５）Ｒがベンジル基であり、Ｒ＿１がアミノ基又はＣ
   ＿１〜Ｃ＿３アルキルアミノ基であり、Ｒ＿４がニトロ
   基、スルファモイル基又はジ（Ｃ＿１〜Ｃ＿２アルキル
   ）スルファモイル基であり、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿５
   が水素原子であり、Ｘがメチレン基である特許請求の範
   囲第１項記載の化合物及びその生理的に許容される酸付
   加塩類。
6. （６）Ｒがベンジル基であり、Ｒ＿１がアミノ基又はＣ
   ＿１〜Ｃ＿３アルキルアミノ基であり、Ｒ＿３が塩素原
   子又はＣ＿１〜Ｃ＿３アルキルアミノ基であり、Ｒ＿４
   がニトロ基であり、Ｒ＿２及びＲ＿５が水素原子であり
   、Ｘがメチレン基である特許請求の範囲第１項記載の化
   合物及びその生理的に許容される酸付加塩類。