JPH03181465A - キノリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は優れたアシル−ＣｏＡ：コレステロールアシル
トランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害作用を有するキノ
リン誘導体に関する。本発明の化合物は哺乳動物におい
てコレステロールの腸管からの吸収を阻害し、動脈壁で
のコレステロールエステルの蓄積を抑制するので、高コ
レステロール血症。

アテローム性動脈硬化症及びこれらに起因する各種疾患
（例、心筋梗塞などの虚血性心疾患および脳梗塞、脳卒
中などの脳血管障害など）の予防・治療薬として有用で
ある。

従来の技術 米国特許３７９８２２６には６−クロロ−４−フェニル
−３−フェニルアセトアミドキノリン（化合物Ａ）及び
６−クロロ−３−（ｐ−クロロフェニルアセトアミド）
−４−フェニルキノリン（化合物Ｂ）が具体的に記載さ
れ、抗トリコモナス作用、抗潰瘍作用を有すると記載さ
れている。

しかしこれらの化合物のＡＣＡＴ阻害作用、血中コレス
テロール低下作用など、動脈硬化用剤として有用な薬理
作用については何ら報告も記載もなく、その後も全く検
討されていない。従って、これらの化合物Ａ、Ｂ及びそ
の類縁化合物が動脈硬化用剤として有用か否かは全く検
討されていなかった。

発明が解決しようとする課題 本発明は、優れたアシル−ＣｏＡ：コレステロールアシ
ルトランスフェラーゼの阻害作用ヲ有シ、上記した疾病
の予防・治療薬として有用な新規化合物および当該新規
化合物を含有する医薬として有用な組成物を提供するこ
とを課題とする。

課題を解決するための手段 本発明者らは上記の化合物Ａ、Ｂ及びその類縁化合物に
つき種々検討した結果、特許には具体的に記載されてい
ない種々の新規化合物が強力なＡＣＡＴ阻害作用を示し
、動脈硬化用剤として有用なことを見いだし、さらに鋭
意研究を行い本発明を完成した。

すなわち本発明は （１）　　−数式 ［式中環Ａ、Ｂは置換基を有していてもよく、Ｘは 中Ｒ１は水素または低級アルキル基を示す）で表わされ
る基を、Ｙは式−（ＣＨ，）ｆｆｉ−（ｍはＯ〜２の整
数を示す）または−ＣＨ＝ＣＨ−で表わされる基を、Ｚ
はつぎの一般式 ［式中環Ｃ，Ｄは置換基を有していてもよく、Ｒ３、Ｒ
４は水素、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルコキ
シ、低級アシルオキシまたは水酸基を、Ｒ５はハロゲン
原子、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アシルオキ
シまたは水酸基を、Ｒ＠、Ｒ’は水素または低級アルキ
ル基を、ｎ、Ｏ＋　ｐは１または２をそれぞれ示す）で
表わされる基を、ｅはＯまたは１をそれぞれ示す］で表
わされるキノリン誘導体またはその塩および、 （２）一般式（Ｉ）で表わされるキノリン誘導体または
その塩を含有してなるＡＣＡＴ阻害剤に関するものであ
る。

一般式（Ｉ）中Ｒｓ、　Ｒ’、　Ｒ’で示されるハロゲ
ン原子としては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等
が用いられるが、好ましくはフッ素である。

一般式（１）中Ｒ’、　Ｒｔ、　Ｒｓ、　Ｒ’、　Ｒ’
、　Ｒｅ、　Ｒ’テ示される低級アルキル基としては、
たとえば炭素数１〜６の直鎖状または分枝状のものが好
ましく、例えばメチル、エチル、プロピル、インプロピ
ル、ブチル、イソブチル＋　５ｅｃ−ブチル、　ｔｅｒ
ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、
ヘキシルなどが用いられる。

Ｒ３，Ｒ’、　Ｒ’で示される低級アルコキシ基として
は例えば炭素数ｌ〜６の直鎖状または分枝状のものが望
ましく、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ
プロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ。

５ｅｃ−ブトキシ、　ｔｅｒｔ〜ブトキシ、ペンチルオ
キシ。

イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオ
キシなどが用いられる。

Ａ環、Ｂ環、Ｃ環及びＤ環は置換基を有していてもよく
、この様な置換基としてはたとえばハロゲン、ハロゲン
化されていてもよい低級アルキル基、ハロゲン化されて
いてもよい低級アルコキシ基、ハロゲン化されていても
よい低級アルキルチオ基、ニトロ基、エステル化されて
いてもよいカルボキシル基、ＣＩ−３アシルオキシ基（
たとえばホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオ
キシ基等〉水酸基、ＣＩ−１アシル基（たとえばホルミ
ル、アセチル、プロピオニル等）等が用いられる。この
様な置換基としてのハロゲンの例としてはフッ素、塩素
、臭素及びヨウ素が用いられる。ハロゲン化されていて
もよい低級アルキル基としては、たとえば炭素数１〜６
の直鎖状または分枝状の低級アルキル及びこれらにハロ
ゲン原子２〜５個の置換したもの等が用いられ、例えば
メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロ
メチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチ
ル、２，２゜２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロ
エチル。

プロピル、３，３．３−　トリフルオロプロピル、イソ
プロピル、２−トリフルオロメチルエチル、ブチル。

４．４．４−トリフルオロブチル、インブチル、　Ｓｅ
ｃ−ブチル、　ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、インペン
チル。

ネオペンチル、５，５．５−１−リフルオロペンチル。

Ａ−Ｉ＋Ｉ＋′″７＋１．譬門Ｊ革１ｂイ革＋１＋八土
ζ／Ｉｌ−Ｑ　　Ｑロートリフルオロヘキシル、５−　
）リフルオロメチルペンチルなどが繁用される。ハロゲ
ン化されていてもよい低級アルコキシ及びハロゲン化さ
れていてもよい低級アルキルチオ基としては、たとえば
上記低級アルキル基またはハロゲン化された低級アルキ
ル基と、それぞれ酸素原子及び硫黄原子とが結合してで
きるハロゲン化されていてもよい低級アルコキシ、ハロ
ゲン化されていてもよい低級アルキルチオ基などが用い
られる。またエステル化されていてもよいカルボキシル
基としては、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル。

ブチル、イソブチル、　５ｅａ−ブチル、　ｔｅｒｔ−
ブチル。

ペンチル、ヘキシルなど炭素数１〜６のアルキルでエス
テル化されたカルボキシル基等が用いられる。

かかるＡｍ、Ｂ環、Ｃ環、ＤＪｌｌの置換基は、それぞ
れの環のいずれの位置に置換していてもよく、かつそれ
ぞれ同一または異って１〜４個置換していてもよいが、
中でも特に好ましい位置としては、Ａ慣へ坩Ａ↓７　Ｉ
Ｉす忌抜へＣｈ　ワｈ士トノ斗０乃であり、Ｂ環の場合
は２位である。

キノリン誘導体（１）の塩としては、たとえば塩酸、臭
化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸。

フマール酸、マレイン酸、クエン酸、酒石酸等の無機酸
または有機酸との塩等が、またカルボキシル基等の酸性
基が分子内に存在する場合はたとえばナトリウム、カリ
ウム、カルシウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類
金属等との塩等が用いられる。

一般式（１）で表わされるキノリン誘導体またはその塩
は例えばつぎの方法で製造することができる。

ｌ）−数式 ［式中の記号は前記と同意義］で表わされる化合物（Ｉ
ｆ）またはその塩と一般式 ％式％（［） ［式中の記号は前記と同意義コで表わされる化合物（Ｉ
［［）またはその反応性誘導体を反応させ、Ｙ＝−ＣＨ
＝ＣＨ−の場合は必要によりさらに還元しｙ＝−ＣＨ，
ＣＨ，−とすることにより目的物（１）を製造できる。

（ＩＩ）で表わされる化合物またはその塩にジケテンを
反応させて一般式 ［式中の記号は前記と同意義］で表わされる化合物（Ｉ
Ｖ）を製造し、これについで−数式［式中の記号は前記
と同意義コで表わされる化合物（Ｖ）を反応させること
によっても製造することができる。

１）化合物（ＩＩ）またはその塩と化合物（Ｉ［）を反
応させる場合、通常適宜の縮合剤を用いるか、あるいは
（ＩＩＩ）を−旦その反応性誘導体に導いた後（ＩＩ）
と反応させることが好ましい。かかる縮合剤としては例
えばジシクロへキシルカルボジイミド（Ｄ　ＣＣ）、シ
アノリン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）、ジフェニルホスホリ
ルアジド（ＤＰＰＡ）などが用いられる。これら縮合剤
を用いるときは、通常溶媒（例、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ジメトキシエタン、酢酸エチル、ベンゼン
、トルエン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド）中、必要により塩基の存在下に約−１０
°Ｃ−１００’Ｃ。

好ましくは約Ｏ′Ｃ〜６０°Ｃで行われ、（ＩＩＩ）及
び縮合剤の使用量は（ＩＩ）に対しそれぞれ１〜５当量
、好ましくは１〜３当量である。塩基としては例えばト
リエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジンなど
が用いられその使用量は（ｎ）に対しｌ〜反応性誘導体
としては例えば酸７％ライド（例、クロリド、プロミド
など）、酸無水物、混合酸無水物（例、メチル炭酸との
無水物、エチル炭酸との無水物、イソヲチル炭酸との無
水物など）、活性エステル（例、ヒドロキシコハク酸イ
ミドとのエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
とのエステル、Ｎ−ヒドロキシ５−ノルボルネン−２，
３−ジカルボキシイミドとのエステル、ｐ−ニトロフェ
ノールとのエステル、８−オキシキノリンとのエステル
など）などが用いられ、とりわけ酸ノ＼ライドが好まし
い。化合物（ＩＩ）またはその塩とかかる反応性誘導体
を反応させる場合は、通常溶媒（例、クロロホルム、ジ
クロルメタン、ジエチルエーテル。

テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、
酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、ピリジンＩ　Ｎ　Ｉ
Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、必要により塩基の
存在下に約−１０°Ｃ〜１２０°Ｃ２好ましくは約０℃
〜１００℃で行われ、反応性誘導体の使用量は（ＩＩ）
に対し１〜５当量、好ましくは１〜３編８π七ｔ　市覚
シｌプｌ→の］子ｌゼＬ目丁羊ルアＳン、Ｎ−メチルモ
ルホリン、ピリジン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどが用いられ
、その使用量は（ＩＩ）に対し１〜５当量、好ましくは
１〜３当量である。

また、本反応において水と混和しない溶媒を用いる場合
、反応系に水を加え二相系で反応させてもよい。

また化合物（１）中Ｙ　＝　−ＣＨ＝　ＣＨ−で示され
る化合物の場合、必要によりこれを還元しＹ＝−ＣＨ，
ＣＨ，の化合物（１）に変換することができる。

使用される還元剤としては、たとえば水素化リチウムア
ルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リ
チウムなどが用いられ、その使用量は通常０．５〜５当
量、好ましくは０．５〜２当量である。反応は通常溶媒
（例、メタノール、エタノール、エチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンなど）中−５°Ｃ−１２０
℃、好ましくは０℃〜１００℃で行われる。

本還元反応は上記還元剤を用いる他に金属と酸あるいは
金属と塩基を用いて行うこともできる。

かかる金属として亜鉛、スズ、鉄などを用いる場合には
、水素供給源としては主として酸（例、塩酸、硫酸、酢
酸など）が用いられる。また金属としてカリウム、ナト
リウム、リチウムなどを用いる場合には、水素供給源と
して主として塩基（例、アンモニア、エチルアミン、ジ
メチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミンなど）が
用いられる。

本反応における金属の使用量は１〜１０当量好ましくは
１〜５当量である。本反応は通常溶媒（例、メタ／−ル
、エタノールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン
、ジオキサン、ジメトキシエタンなどのエーテル類など
）中で行われるが、用いた酸、塩基を溶媒として行って
もよい。反応温度は０℃〜１２０℃、好ましくはＯ℃〜
８０℃である。

本還元反応は触媒を用いる接触還元反応によって行うこ
ともできる。かかる触媒としては、例えば、パラジウム
黒、パラジウム炭素、酸化白金、白金黒、ラネーニッケ
ル、ロジウム炭素などが用いられる。反応は通常溶媒（
例、メタノール、エタノール、イソプロパツール、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ギ酸
、酢酸、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中で行わ
れ、常圧〜２０気圧、好ましくは常圧〜５気圧を用いて
行われる。反応温度はＱ’Ｃ−１ｏｏ″Ｃ１好ましくは
Ｏ℃〜８０°Ｃである。

２）つぎに化合物（ｎ）とジケテンとの反応は通常溶媒
（例、ベンゼン、トルエンなど）中、必要により塩基（
例、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジ
ンなど）の存在下に約２０’Ｃ−１２０°Ｃ１好ましく
は約５０″Ｃ−１００’Ｃで行われる。

ジケテンの使用量は（ＩＩ）に対し通常１〜２当量、好
ましくは１〜１，２当量である。また塩基の使用量は（
ｎ）に対し通常０．０１〜１当量、好ましくは０．０５
〜０．５当量である。本反応で生成したアセトアセチル
体（ＩＶ）は単離精製するか、精製することなくそのま
ま化合物（Ｖ）を反応させることにより目的化合物を製
造することができる。

（■）と（Ｖ）との反応はジメチルスルホキシド中で加
熱することにより行われ、反応温度は通常約９０’Ｃ−
１７０°Ｃ１好ましくは約１１０°Ｃ〜１５０″Ｃであ
る。また化合物（Ｖ）の使用量は（ＩＶ）に対し通常１
〜２当量、好ましくは１〜１．２当量である。

上記の方法で製造した化合物（１）中のベンゼン環に低
級アルコキシ基を含む場合、必要によりこれを例えば三
臭化ホウ素などと反応させることにより、水酸基に変換
することもできる。本反応は通常溶媒（例、ジクロルメ
タン、クロロホルム、四塩化炭素、ベンゼン、トルエン
など）巾約−２０’Ｃ〜８０℃、好ましくは約Ｏ℃〜３
０℃で行われ、三臭化ホウ素の使用量は低級アルコキシ
基１個に対し、約１〜１０当量好ましくは約１〜５当量
である。

また、上記の方法で製造した化合物Ｈ）中、ベンゼン環
に水酸基を含む場合、必要によりこれをアルキル化また
はアシル化反応することにより、それぞれアルコキシま
たはアシルオキシ基に変換することができる。アルキル
化反応は、溶媒（例、メタノール、エタノール、プロパ
ツール、ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン、アセトン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドなど
）中、塩基（例、炭酸力′リウム、炭酸ナトリウム、水
酸化カリウム、水酸化ナトリウムなど）の存在下に、置
換基を有していてもよいアルカンのハライド（例、クロ
リド、プロミド、ヨーダイトなど）、硫酸エステルまた
はスルホン酸エステル（Ｌメタンスルホネー）、ｐ−）
ルエンスルホネート、ベンゼンスルホネートなど）など
のアルキル化剤を反応させることにより行われる。反応
温度は通常−１０℃〜ｌＯＯ℃、好ましくは約０℃〜８
０℃である。これらアルキル化剤の使用量は原料フェノ
ール性誘導体に対し約１〜２当量、好ましくは約１〜１
．５当量である。

アシル化反応は所望のカルボン酸またはその反応性誘導
体を反応させることにより行われる。反応性誘導体を用
いる場合、本反応はその種類、原料フェノール性誘導体
の種類によっても異なるが、通常溶媒（Ｌベンゼン、ト
ルエン、エチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、
ジクロルメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｎ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンなど）中隔われ
、反応促進のため適宜の塩基（例、炭酸水素ナトリウム
、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
酢酸ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジンなど）を
加えることもできる。かかる反応性誘導体としては、酸
無水物、混合酸無水物、酸ハライド（例、クロリド、プ
ロミド）などが用いられる。反応温度は通常約０’Ｃ−
１５０°Ｃ１好ましくは約ｌＯ℃〜１００℃である。

また上記の方法で製造した化合物（【）中、ベンゼン環
にエステル化されたカルボキシル基またはアシルオキシ
基を含む場合、必要によりこれらを加水分解することに
よりそれぞれカルボキシル基または水酸基に変換するこ
とができる。本加水分解反応は通常溶媒（例、メタノー
ル、エタノール、プロパツールなどのアルコール類等）
の存在下にたとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
、水酸化バリウムなどのアルカリまたはアルカリ土類金
属の水酸化物を用いて行うことができる。反応温度は約
０℃〜１００℃、好ましくは約２０℃〜８０℃である。

以上の方法で得られる目的化合物（１）は、それ自体公
知の分離精製手段（例、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマ
トグラフィー、再結晶など）を用いることにより精製、
採取することができる。

また、化合物（１）が塩基性窒素原子を有しており、こ
れが遊離形で得られる場合、またはくおよび）カルボキ
シル基等の酸性基が分子内に遊離形のままで存在してい
る場合は、常法に従って塩を形成させてもよく、また、
塩の形で得られる場合には常法に従って遊離形としても
よい。

化合物（Ｉ）は優れたアシル−ＣｏＡ：コレステロール
アシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）の阻害作用を有
し、かつ急性毒性、連続投与による毒性ともに弱い。Ａ
ＣＡＴは細胞内でのコレステロールの高級脂肪酸エステ
ル化に関わる酵素で、小腸におけるコレステロールの吸
収及び細胞内でのコレステロールエステルの蓄積に重要
な役割を果していることが知られている。従ってＡＣＡ
Ｔ阻害剤は食事性コレステロールの腸管からの吸収を阻
害し、血中コレステロール値の上昇を抑制するとともに
、動脈硬化巣における細胞内コレステロールエステルの
蓄積を抑え、粥状硬化の進展を妨げることができる。本
発明化合物（１）は従って哺乳動物（例、マウス、ラッ
ト、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウマ、ウシ、ヒ
ツジ、サル、ヒトなど）における高コレステロール血症
、アテローム性動脈硬化症、及びこれらに起因する疾患
（例、心筋梗塞などの虚血性心疾患および脳梗塞・脳卒
中などの脳血管障害など）に対する安全な予防・治療剤
として有用である。

また化合物（＋）の中には過酸化脂質の生成抑制作用（
拡酸化作用）を示すものが含まれる。生体における脂質
の過酸化は、動脈硬化症や脳及び心臓血管系における虚
血性疾患の発症と深い関わりのあることが知られている
。従ってＡＣＡＴ阻害作用と抗酸化作用を併せ持つ化合
物は、血中コレステロール及び過酸化脂質の両面から、
これらに起因する種々の血管病変を予防・治療すること
ができるので医薬品としての有用性が高い。

−数式（１）で表わされる化合物を上記の医薬品として
用いる場合、適宜の薬理学的に許容され得る担体、賦形
剤、希釈剤と混合し、粉末、顆粒１錠剤、カプセル剤、
注射剤などの形態で経口的または非経口的に投与するこ
とができるが、コレステロールの吸収阻害の目的に使用
するときは経口的に投与することがより好ましい。投与
量は化合物の種類、投与ルート、症状、患者の年令など
によっても異るが、例えば成人の高コレステロール血症
患者に経口的に投与する場合、１日量は体重ＩＫｇあた
り約０．００５〜５０　ｍｇ、好ましくは約０．０５〜
ｌＯ１０ｌ１　さらに好ましくは約０．２〜４ｍｇで、
この量を１日１〜３回に分割投与するのが好ましい。

本発明化合物（Ｉ）を製造するための原料化合物（ｎ）
は自体公知の方法により製造しうるが、例えば以下に示
す方法で工業的に有利に製造することができる。

［Ａ 法］ （■） （■） （■） （■′） ［式中の記号は前記と同意義を示す］ ［Ｂ 法］ （ＩＸ） ［式中、 Ｒ”は低級アルキル基を、 他の記号は前記 と同意義を示す］ ［Ｃ 法］ ［式中Ｒ９，ＲＩｏは同一または相異って低級アルキル
基、フェニル基またはベンジル基を示スか、Ｒ”とＲ”
は互いに連結して隣接する窒素原子とともに環を形成す
る基を示す］ ［Ｄ　法］ （ＸＩ） （Ｘ［［） （Ｘ　Ｉ［Ｉ） （ＩＩ） ［式中、Ｒ１は低級アルキル基を、他の記号は前記と同
意義を示す］ ［Ａ　法］ ２−アミノベンゾフェノン（Ｖｌ）を出発原料とし、（
■）、（■）を経由して３−アミノキノリン（■′）を
製造する方法はすでにジャーナル　オプ　ケミカル　ソ
サイエティ［Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ　　Ｃｈｅｍｉｃ
ａｌＳｏｃｉｅｔｙ］、　３９１４頁（１９５３年）あ
るいは特公昭４８−６４７４に記載されており、これら
の方法またはこれに準じた方法により（■′）を製造で
きる。

［Ｂ　法］ 本法はすでに特公昭４８−６４７４あるいは薬学雑誌、
９３巻、１２６３頁（１９７３年）に記載された方法ま
たはこれに準じた方法により行うことができる。

［Ｃ法］ Ｒｓ、　ＲＩｏで示される低級アルキル基としては、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなど炭
素数１〜４のものが好ましい。Ｒ１１とＲＩＧとが連結
し窒素原子とともに環を形成する場合、かかる環はさら
にもう１個の酸素原子を有していてもよく、これらの例
としてはピロリジン環、ピペリジン環、ホモピペリジン
環１モルホリン環など５〜７員環のものが挙げられる。

化合物（Ｖｌ）と（Ｘ）との反応は通常溶媒中、酸の存
在下に行われる。溶媒としては例えば酢酸エチル、アセ
トン、ベンゼン、トルエンナト力、酸トシては塩酸、臭
化水素酸、硫酸、ベンゼンスルホン酸。

ｐ−）ルエンスルホン酸、メタンスルホン酸すどが用い
られ、かかる酸は無水の状態で使用しても、水溶液とし
て用いてもよく、反応は均−系で行っても、溶媒と水と
の二層系で行ってもよい。使用する（Ｘ）の量は（■）
１モルに対し約１〜１０モル、好ましくは約２〜６モル
である。また使用する酸の量は（■）１モルに対し約１
〜２０モル、好ましくは約２〜１０モルである。反応温
度は通常約２０’Ｃ−ＩＱＱ℃、好ましくは約５０℃〜
８０’Ｃである。

［Ｄ　法］ 化合物（ＸＩ）中のＲ１で示される低級アルキル基とし
ては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、ブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブ
チルなど炭素数１〜５のものが挙げられる。

本法では、まずキ／リン−３−カルボン酸エステル（Ｘ
Ｉ）を加水分解してカルボン酸（Ｘ［ｒ）とした後、こ
れをアジド化後加熱することにより３−イソシアナト誘
導体（ＸＩＩＩ）とする。（ＸＩ）の加水分解反応は、
通常溶媒（例、メタノール、エタノール、プロパツール
などのアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン
、ジメトキシエタンなどのエーテル類など）の存在下に
、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バ
リウムなどのアルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化
物を用いて行うことができる。反応温度は約Ｏ℃〜１０
０℃、好ましくは約２０℃〜８００Ｃである。

アルカリの使用量は（ＸＩ）に対し約１〜５当量である
。つぎにカルボン酸を酸アジドに変換する方法は文献種
々知られており、本法の化合物（ＸＩｒ）に対してその
いずれの方法も応用することができる。例えばアジド化
剤としてジフェニルホスホリルアジド（Ｄ　Ｐ　Ｐ　Ａ
）などを用いることにより（ＸＩＩ）の酸アジドを製造
することができる。本反応は通常、反応に不活性な溶媒
、例えばエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジメ
トキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの
エーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香
族炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル
類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、ピ
リジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドなど中で行うこ
とができる。また塩基（例、トリエチルアミン、トリブ
チルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなど〉の存在下に反
応を進めてもよい。反応温度は通常約００Ｃ〜２００℃
、好ましくは約１０°Ｃ〜１００℃でる。ＤＰＰＡの使
用量は（ＸＩＩ）に対し通常約１〜２当量、好ましくは
約１〜１．５当量である。生成した酸アジドは自体公知
の手段により単離精製することもできるが、通常単離す
ることなくそのまま反応液を加熱し、インシアナト体（
Ｘ（ＩＩ）に変換する。この変換反応はアジド化に用い
たと同様の溶媒を用いるのがよく、通常約６０’Ｃ〜２
００’Ｃ，好ましくは約６０″Ｃ〜１５０　’Ｃに加熱
することにより行われる。得られる（ＸＩＩＩ）は自体
公知の手段で単離するか、または単離することなく３−
アミノ体（ｎ）を製造するための原料とすることができ
る。

すなわち、（Ｘ［ｌ）を加水分解することによりアミ７
体（ｎ）とすることができる。本加水分解反応は通常溶
媒（例、メタノール、エタノール、プロパツールなどの
アルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメ
トキシエタンなどのエーテル類などのほか、（ＸＩＩ）
のアジド化に用いられる溶媒など）中、アルカリ（例、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウムな
ど）を用いて行うことができる。反応温度はＯ℃〜１５
０℃、好ましくは約り０℃〜１００’ｃ、アルカリの使
用量は（ｘ■）に対し約１〜２当量である。

化合物（ＸＩ）は例えばつぎのようにして製造すること
ができる。

［Ｅ 法］ ［式中の記号は前記と同意義を示す］ ［Ｆ 法］ ［式中ＲＩａは低級アルキル基を、 他の記号は前記 と同意義を示す］ ［Ｇ 法］ （ＸＩＸ）　　　　　　　　　　　　　（Ｘ　Ｉ　ｅ）
［式中Ｒｔａは低級アルキル基を、Ｙは脱離基を示し、
他の記号は前記と同意義を示す］ ［Ｈ法］ ［式中Ｒ１ａは前記と同意義を示す］ 上記式中Ｒ＋ａ、Ｒ＊ａで示される低級アルキル基はそ
れぞれＲｌ、　Ｒｔについて述べたと同様の低級アルキ
ル基を示す。またＹで示される脱離基としては、例えば
ハロゲン（例、塩素、臭素、ヨウ素）、アルキルスルホ
ニルオキシ基（例、メタンスルホニルオキシ、エタンス
ルホニルオキシなど）、アリールスルホニルオキシ（例
、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニル
オキシなど）、アルコキシスルホニルオキシ基（例、メ
トキシスルホニルオキシ、エトキシスルホニルオキシな
ど）が用いられる。

［Ｅ　法］ まず、２−アミノベンゾフェノン１１Ｊ導体（ＸＩＶ）
とマロン酸ジエステル（ＸＶ）を反応させるか、（ＸＩ
Ｖ）を化合物（ＸＶＩ）と反応させ、ついで塩基を用い
脱水閉環させることにより（Ｘｌ、）を製造することが
できる。（ＸＩＶ）と（ＸＶ）から（Ｘｌ、）を製造す
る場合は通常無溶媒で加熱することにより行われ、この
際ピペリジン、ピロリジン、トリエチルアミンなどの塩
基の存在下に行うことが好ましい。反応温度は通常的１
００℃〜２００’Ｃ，好々曹　ノ１Ｊ６Ｊ＋ｌ／’ｌ八
−Ｉりへ６／＋ｌ鴫セプ　七＾／Ｍ％１＼の使用量は（
ＸＩＶ）に対し約１〜５当量、好ましくは約１〜３当量
、塩基の使用量は（ＸＩＶ）に対し約０．１〜１当量で
ある。（Ｘ■）と（ＸＶＩ）との反応は通常溶媒（例、
エチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジ
メトキシエタンなどのエーテル類、酢酸メチル、酢酸エ
チルなどのエステル類、ジクロルメタン、クロロホルム
などのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエンなど
の芳香族炭化水素類、ピリジン、ジメチルホルムアミド
など）中、必要により塩基（例、トリエチルアミン、ピ
リジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリ
ウム、炭酸水素ナトリウムなど）及び水の存在下に行わ
れる。化合物（ＸＶ［）の使用量は（ＸＩＹ）に対し約
１〜５当量、好ましくは約１〜２当量、塩基の使用量は
（ＸＩＶ）に対し１〜５当量、好ましくは約１〜２当量
である。反応温度は通常的Ｏ″Ｃ〜ｔｏｏ’ｃ、好まし
くは約Ｏ℃〜６０’Ｃである。本反応では式 ［式中の記号は前記と同意義を示すコで表わされる化合
物（ＸＸｎ）が生成するので、これを単離するかまたは
単離することなく塩基を用いて閉環し化合物（ＸＩａ）
を製造する。本閉環反応は通常溶媒（例、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
ジメトキシエタンなど）中折われる。塩基としては例え
ばカリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナ
トリウムエトキシド、ピペリジン、ピロリジン、トリエ
チルアミン、１．５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノ
ン−５−エン（ＤＢＮ）、ｌ、８−ジアザビシクロ［５
゜４．０コー７−ウンデセン（ＤＢＵ）、１．４−ジア
ザビシクロ［２，２，２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）など
が用いられる。反応温度は用いる塩基の種類により異な
るが、通常約Ｏ′Ｃ〜２００℃、好ましくは約２０　’
Ｃ〜１５０°Ｃである。塩基の使用量は（ＸＩ）に対し
約０．１〜２当量、好ましくは約０．１〜１゜５当量で
ある。さらに必要により反応促進のために、反応系に生
成する水をＤｅａｎ　−５ｔａｒｋ（ディーンースター
ク）装置を用いて除去しながら行うこともできる。

［Ｆ　法］ 本反応では化合物（ＶＩ）とアシル酢酸エステル（Ｘ■
）とを反応させ（ＸＩｂ）を製造する。本反応は通常溶
媒（例、メタノール、エタノール、プロパツールなどの
アルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメ
トキシエタンなどのエーテル類、ギ酸、酢酸、プロピオ
ン酸などの有機酸類、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシドなど）中、酸触媒の存在下に行われる。し
かし、溶媒なしに（ＶＴ）と（Ｘ■）を酸触媒の存在下
に反応させてもよい。酸触媒としては、塩酸、硫酸、リ
ン酸などの鉱酸類、メタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、カンファースルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トル
エンスルホン酸などが用いられる。反応温度は通常約１
０°Ｃ〜２００°Ｃ１好ましくは約２０’Ｃ〜１５０　
’Ｃであり、（Ｘ■）の使用量は（ＶＩ）に対し１〜１
０当量、好ましくは約ｌ〜３当量である。酸触媒の使用
量は通常（Ｖｌ）に対し０．００１〜２当量、好ましく
は０．０１〜１当量である。

［Ｇ　　法コ 本法ではまず化合物（ＸＩ、）を（Ｘ■）を用いてアル
キル化することによりＮ−アルキル体（Ｘｌｄ）および
／またはＯ−アルキル体（Ｘ　Ｉ　８）を製造する。本
反応は通常溶媒（例、メタノール、エタノールなどのア
ルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメト
キシエタンなどのエーテル類、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシドなど）中、塩基の存在下に行われ
る。塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド
、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムアミド、炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウムなどが用いられる。本反応では
まず（ＸＸｃ）の溶媒中に塩基を加え、（ＸＴｃ）との
塩を形成させた後（Ｘ■）を反応させるか、あるいは塩
基と（Ｘ■）を同時に存在させて反応を行ってもよい。

通常本反応では（Ｘｌｄ）と（ＸＩ８）との混合物が生
成するので、こられを再結晶あるいはクロマトグラフィ
ーによりそれぞれ分離して使用することができる。また
０１．）の種類あるいは反応条件によってどちらか一方
が優先的に生成することもある。反応温度は通常Ｏ℃〜
１５０℃、好ましくは約１０℃〜６０°Ｃ１塩基及び（
Ｘ■）の使用量は（ｘｒ、）に対してそれぞれ通常１〜
３当量、好ましくは１〜１．５当量である。

また（ＸＩ。）をクロル化剤と反応させて（Ｘ　ＩＸ）
とし、これをアルコール（ＸＸ）とを反応させて（ＸＩ
８）とすることもできる。（ＸＩ。）のクロル化剤とし
ては例えば塩化チオニル、オキシ塩化リン、三塩化リン
、五塩化リンなどが用いられ、とりわけオキシ塩化リン
が好ましい。本反応は通常無溶媒で（ＸＩＣ）とクロル
化剤とを約５０’Ｃ−１５０℃、好ましくは約７０’Ｃ
−１２０’Ｃに加熱することにより行われるが、必要に
より不活性溶媒（例、り９０ホルム、ベンゼン、トルエ
ン、キシレンなど）中で行っても・よく、反応を促進さ
せるため、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドな
どの存在下に行ってもよい。クロル化剤の使用量は通常
（ＸＩ、）に対し１〜５０当量、好ましくは１〜２０当
量である。得られた（ＸＩＸ）は単離精製することもで
きるが、精製することなく（ＸＸ）と反応させて（ｘＩ
ｅ）とすることもできる。（ＸＩＸ）と（ＸＸ）との反
応は塩基の存在下に行うのが好ましく、本塩基としては
ＲｆｆｉａＯＨと金属とのアルコキシドの形で用いるの
が好ましい。かかるアルコキシドを形成する金属として
は例えばナトリウム、カリウムなどが用いられる。金属
アルコキシドの使用量は（Ｘ　ＩＸ）に対し通常１〜５
当量、好ましくは１〜３当量である。反応温度は通常約
２０℃〜１２０°Ｃ１好ましくは約５０℃〜１００　’
Ｃである。

また溶媒としては（ＸＸ）自身を用いるのが好ましい。

［Ｈ法コ 水洗では（ＸＩｃ）にトリアルキルオキソニウムフルオ
ロボレート（ＸＸＩ）を反応させて（ＸＩ８）を製造す
ることができる。本反応は通常溶媒（例、ジクロルメタ
ン、クロロホルムなど）中、約Ｏ℃〜６０℃、好ましく
は約１５℃〜４０℃で行うことができる。（ＸＸＩ）の
使用量は（ＸＩｃ）に対し通常１〜１０モル、好ましく
は１〜３モルである。

作用 以下にこの発明の化合物（Ｉ）またはその塩の薬理試験
の結果を示す。

（１）アシル−ＣｏＡ：コレステロールトランスフェラ
ーゼ（ＡＣＡＴ）阻害作用。

［実験法］ 酵素標本ＡＣＡＴはハイデル［ＩＩｅｉｄｅｒ］らのジ
ャーナル　オブ　リピット　リサーチ［Ｊｏｕｒｎａｌ
　　ｏｒＬｉｐｉｄ　　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ］＋　２４巻
、１１２７頁（１９８２年）に記載の方法に従って、２
０時間絶食させた６週齢雄性スブレイグードウリイ［Ｓ
ｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ］ラットの小腸粘膜ミクロ
ゾーム画分から調製した。

ＡＣＡＴ活性はへルゲルード［Ｉｌｅ１ｇｅｒｕｄ］ら
の方法（ジャーナル　オブ　リビット　リサーチ、２２
巻、２７１頁、１９８１年）に従って、［１−１４Ｃ］
オレオイル−ＣｏＡと内因性コレステロールからのラベ
ル化コレステロールエステルの生ｆｆ　量ヲ１ｌｔ１１
定することによって算出した。

［結　果］ 表１には被験化合物を１０−’Ｍ添加したときのラベル
化コレステロールエステル生成阻害率（％〉をＡＣＡＴ
阻害作用の指標として示す。

表　　１ つづく （２）過酸化脂質生成抑制作用 ［実験法］ ＣＥ−２飼料（日本タレア）と水を自由に与えて飼育し
た１０週令雄性スプレイグードウリイ（Ｓｐｒａｇｕｅ
　−Ｄａｗｌｅｙ）ラットの脳を速かに取り出し、スト
ックス（Ｓｔｏｃｋｓ）ら、クリニカル　サイエンスモ
レキュラー　メディンン（ＣＩｉｎ、　Ｓｃｉ、　Ｍｏ
ｌ。

Ｍｅｄ、）７８巻、２１５頁（１９７４年）に記載の方
法に従って自然酸化による過酸化脂質を生成させた。

化合物はｔｏ−’モル（Ｍ）をエタノールに溶かし、そ
のｌＯμＱを１Ｍ１の脳ホモジネート液に加えた。

対照群には化合物を除いたエタノールを加えた。

生成した過酸化脂質は大川ら、アナリシス　バイオケミ
ストリー（Ａｎａｌ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ）９５巻、３５
１頁（１９７９）に記載の方法（Ｔ　Ｂ　Ａ法）に従っ
てマロンジアルデヒドを側窓し、生成した過酸化脂質と
して算出した。

５０％阻害率濃度（ＩＣ，。）は、化合物濃度を細かく
広くとり、直線上の点を選び求めた。

代表的な化合物の１０−５モル（Ｍ）での阻害率（％）
及び５０％阻害濃度（Ｉ　Ｃ，。、Ｍ）を第２表に示す
。

表 実施例１ ３−アミノ−４−（２−クロロフェニル）−６゜８−ジ
メチルキノリン（１，０２ｇ）、３，５−ジーｔｅｒｔ
−ブチルー４−ヒドロキシ安息香酸（７５０ｎａｇ）、
シアノリン酸ジエチル（Ｄ　Ｅ　ＰＣ）（５８７ｍｇ）
及びＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｄ
）の混合物中に、トリエチルアミン（０，５１ｄ）のＤ
ＭＦ（２ｄ）溶液をＯｏＣで、かき混ぜながら滴下した
。０°Ｃで３０分、室温で一夜かき混ぜた汲水で希釈し
、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥（
ＭｇＳＯ，）後濃縮した。残留物をヘキサン−酢酸エチ
ル（８５：　１５．ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルクロマ
トで精製し、さらにメタ／−ルー水から再結晶すること
により、４−（２−クロロフェニル）−３−（３，５−
ジーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシベンズアミド）
−６，８−ジメチルキノリン（３７３ｍｇ、　２４．２
％）を得た。ｍｐ１２７−１２９°Ｃ０ 元素分析値　Ｃ３，Ｈ、、ＣＱＮ　、Ｏ、として計算値
：　　Ｃ、７４，６２；　　Ｈ、６，８５；　　Ｎ　、
　５．４４実測値：　　Ｃ，？４．５３；　　Ｈ，６，
９６；　　Ｎ、５．２４実施例２ 実施例１と同様にして６−クロロ−３−（３，５ジーｔ
ｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアミド）−４−
フェニルキノリンを得た。収率２３．０％、ｍｐ２３２
−２３５°Ｃ（アセトン−イソプロピルエーテルから再
結晶）。

元素分析値　Ｃ５゜Ｈ３，Ｃｌ２ＮｔＯ，とじて計算値
：　　Ｃ、７３，９８；　　Ｈ、６，４２；　　Ｎ　、
　５．７５実測値：　　Ｃ、７４，１２；　　Ｈ、６，
６７；　　Ｎ、５．４３実施例３ 実施例１と同様にして３−（３，５−ジーｔｅｒｔ　−
ブチル−４−ヒドロキシベンズアミド）−６−クロロ−
４−（３，４−ジメトキシフェニル）キノリンを得た。

収率１５．７％、ｍｐ２９３−２９４°Ｃ（酢酸エチル
−ヘキサンから再結晶）。

元素分析値　Ｃ３ｔＨｓｓＣＱＮ　ｔｏ　４として計算
値：　　Ｃ、７０，２５；　　Ｈ、６，４５；　　Ｎ　
、　５．１２実測値：　　Ｃ，７０，３４：　　Ｈ，６
，５２；　　Ｎ、４．、！１７１７実施 ３．５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシ安息香
酸（２２０ｍｇ）のジクロルメタン（２０ｄ）溶液中に
、０℃でかき混ぜながらジシクロへキシルカルボジイミ
ド（ＤＣＣ）（１８０ｒａｇ＞を少量づつ加えた。０℃
で１５分かき混ぜた後、これに３−アミノ−６−クロロ
−４−（２，３，４−トリメトキシフェニル）キノリン
（２５０ｍｇ）を加えた。混合物をざらにＯｏＣで１時
間、室温で２日間かき混ぜ、沈澱物をろ去した。ろ液を
水で希釈後、ジクロルメタンで抽出し、ジクロルメタン
層は水酸化ナトリウム水溶液、希塩酸、水の順で洗浄し
乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を留去し、残留物をヘキ
サン−酢酸エチル（３：　１　、ｖ／ｖ）を用いシリカ
ゲルクロマトで精製した。イソプロビルエーテルテ再結
晶することにより、３−（３，５−ジーｔｅｒｔ−ブチ
ルー４−ヒドロキシベンズアミド）−６−クロロ４−（
２，３，４−）リメトキシフェニル）十ノリン（１９９
ｍｇ、４７．６％）を結晶として得た。ｍｐ１９０−１
９２°Ｃ０ 元素分析値　Ｃ３３Ｈ３７ＣＣＮ　、ＯｓトＬ　テ計算
値：　　Ｃ、６８，６８；　　Ｈ、６，４６；　　Ｎ　
、　４．８５実測値：　　Ｃ，６ｇ、９７；　　Ｈ，６
，５０；　　Ｎ、４．７７実施例５ ３〜アミノ−４−（２−クロロフェニル）−６゜８−ジ
メチルキノリン（５６５ｍｇ）のジクロルメタン（２ｋ
）溶液に、かき混ぜながら３，４．５−トリメトキシベ
ンゾイルクロリド（６９０ｍｇ）を加えた。これを２日
間かき混ぜ、水冷水に注いだ後水酸化ナトリウム水溶液
を用いてアルカリ性とし、ジクロルメタンで抽出した。

ジクロルメタン層は水洗、乾燥（ＭｇＳＯ，）後溶媒を
留去し、残留物をイソプロピルエーテルから再結晶する
ことにより、４−（２−クロロフェニル）−３−（３，
４，５−トリメトキシベンズアミド）−６，８−ジメチ
ルキノリン（８６０ｍｇ、９０．２％）を無色針状晶と
して得た。ｍｐ１８７　１９０°Ｃ０ 元素分析値　Ｃ、、Ｈ、、Ｃ（Ｎ　、Ｏ，として計算値
：　　Ｃ、６７、９９；　　Ｈ、５，２８；　　Ｎ　、
　５．８７実測値：　　Ｃ、６７、７７；　　Ｈ、５，
２９；　　Ｎ　、　５．７８実施例６ ４−アセトキシ−３，５−ジシイブロピル安息香酸（６
３４ｍｇ）、塩化チオニル（３ｄ）及びＤＭＦ（１滴）
の混合物を４０分還流し濃縮乾固することにより４−ア
セトキシ−３，５−ジインプロピルベンゾイルクロリド
を得た。これをジクロルメタン（２０ｄ）に溶解し、３
−アミノ−４−（２−クロロフェニル）−６，８−ジメ
チルキノリン（５６６ｍｇ）及びトリエチルアミン（０
，３０ｄ）を加え、室温で一夜かき混ぜた。水を加えジ
クロルメタンで抽出し、ジクロルメタン層は２Ｎ−塩酸
及び水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ，）した。溶媒を留去
し、残留物をエタノールから再結晶することにより、３
−（４−アセトキシル３．５−ジイソプロピルベンズア
ミド）−４−（２−クロロフェニル）−６，８−ジメチ
ルキノリン（８１５ｍｇ、　７７．０％）を無色プリズ
ム晶として得た。ｗｐ１９５−１９６°Ｃ０元素分析値
　ＣｓｔＨｓｓＣＱＮ　ｔｏ　ｓとして計算値：　　Ｃ
、７２，６５；　　Ｈ、６，２９；　　Ｎ　、　５．２
９実測値：　　Ｃ，７２，６７；　　Ｈ，６，３２，Ｎ
、５．２１実施例７ ３−（４−アセトキシ−３，５−ジイソプロピルベンズ
アミド）−４〜（２−クロロフェニル）−６゜８−ジメ
チルキノリン（６００ｍｇ）、メタノール（４０ｍ）及
びＩＮ−水酸化ナトリウム（４Ｊ！１２）の混合物を室
温で３時間かき混ぜた。濃縮後水で希釈し、２Ｎ−塩酸
で酸性とした後酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は
水洗、乾燥（ＭｇＳ　Ｏ、）後溶媒を留去し、残留物を
アセトン−イソプロピルエーテルから再結晶することに
より４−（２−クロロフェニル）−３−（４−ヒドロキ
シ−３，５−ジイソプロピルベンズアミド）−６，８−
ジメチルキノリン（４９４ｍｇ、８９．５％）を無色プ
リズム晶として得た。ｍｐ２３７−２３８℃。

元素分析値　Ｃ４゜Ｈ３，ＣａＮｔＯｔとして計算値：
　　Ｃ，７３，９８；　　Ｈ，６，４２；　　Ｎ、５．
７５実測値：　　Ｃ、７３，８６、Ｈ、６，５５：　　
Ｎ　、　５．６４実施例８ 実施例８と同様にして３−（４−アセトキシ〜３．５−
ジメチルベンズアミド）−４−（２−クロロフェニル）
−６，８−ジメチルキノリン・メタノールツルベートを
無色プリズム品として得た。収率８６．３％、ｍｐ１３
４　１３６°Ｃ（メタ／−ルから再結晶）。

元素分析値　Ｃ，、Ｈ□ＣＱＮ　、０３・ＣＨ，Ｏとし
て計算値：　　Ｃ、６ｇ、　９７　、　　Ｈ、５，７９
、Ｎ　、　５．５４実測値：　　Ｃ，６９，２８；　　
Ｈ，５，６２；　　Ｎ、５．５１実施例９ 実施例６と同様にして３−（４−アセトキシー２．３．
５−トリメチルベンズアミド）−４−（２−クロロフェ
ニル）−６，８−ジメチルキノリンを無色プリズム品と
して得た。収率８９．４％＋ｍｐ１８０−１８２°Ｃ（
エチルエーテル−イソプロピルエーテルから再結晶）。

元素分析値　Ｃｔ−Ｈｔ７ＣＱＮ　＊Ｏ−として計算値
：　　Ｃ、７１，５２；　　Ｈ、５，５９；　　Ｎ　、
　５．７５実測値：　　Ｃ，７１，１９，Ｈ，５，５６
；　　Ｎ、５．７５実施例１０ 実施例７と同様にして４−（２−クロロフェニル）−３
−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアミド）
−６，８−ジメチルキノリンを無色プリズム品として得
た。収率８５．０％、ｍｐ１９３１９４°Ｃ（イソプロ
ピルエーテルかう酢酸）。

元素分析値　Ｃ、、Ｈ，３ＣＱＮ　、Ｏ、として計算値
：　　Ｃ，７２，４７；　　Ｈ，５，３８；　　Ｎ、６
．５０実測値：　　Ｃ，７２，３８，Ｈ，５，３５：　
　Ｎ、６．４７実施例１１ 実施例７と同様にして４−（２−クロロフェニル）−３
−（４−ヒドロ牛シー２，３．５−１リメチルベンズア
ミド）−６，８−ジメチルキノリンを無色プリズム晶と
して得た。収率８２．８％１ｐ２６１−２６４℃（アセ
トンから再結晶）。

元素分析値　Ｃ、、Ｈ□ＣＱ　Ｎ　ｔ　Ｏｔとして計算
値：　　Ｃ、７２，８８；　　Ｈ、５，６６；　　Ｎ　
、　６．３０実測値：　　Ｃ、７２，９５；　　Ｈ、５
，６６；　　Ｎ　、　６．３８実施例１２ ６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマ
ン−２−カルボン酸（１，３４ｇ）のジクロルメタン（
１００ｍ２）溶液中に、０℃でかき混ぜながらＤＣＣ（
９４５ｍｇ）を少量づつ加えた。これをＯｏＣで１５分
かき混ぜた後３−アミノ−４−（２−クロロフェニル）
−６、８−ジメチルキノリン（ｌ。

０４ｇ）を加え、ざらに０℃で１時間、室温で一夜かき
混ぜた。反応液をろ過し、ろ液を濃縮後ヘキサン−酢酸
エチル（８：　２．ｖ／ｖ）を用いてシリカゲルクロマ
トで精製した。アセトンから再結晶することにより、４
−（２−クロロフェニル）−３−（６−ヒドロキシ−２
，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルカルボ
ニル）アミノ−６，８−ジメチルキノリン（３４１ｍｇ
、　１８．０％〉を無色針状晶として得た。ｍｐ２２２
−２２４°Ｃ０元素分析値　Ｃ３ＩＨｓ　１ＣＱ　Ｎ　
＊　０３として計算値：　　Ｃ，？２．２９；　　Ｈ，
６，０７；　　Ｎ、５．４４実測値：　　Ｃ，７２，２
５：　　Ｈ，６，１０，Ｎ、５．４２実施例１３ ５−アセトキシ−２，３−ジヒドロ−２，４，７゜８−
テトラメチルベンゾフラン−２−カルボン酸を実施例１
２と同様にＤＣＣついで３−アミノ４−（２−クロロフ
ェニル）−６，８−ジメチルキノリンと反応させること
により３−（５−アセトキシ−２，３−ジヒドロ−２，
４，６，７−テトラメチルベンゾフラン−２−イルカル
ボニル）アミノ−４−（２−クロロフェニル）−６，８
−ジメチルキノリンを無色プリズム品として得た。収率
３８３％、ａ＋ｐ２５９−２６１°Ｃ０ 元素分析値　Ｃ、、Ｈ、、、ＣＱＮ　、Ｏ，とじて計算
値：　　Ｃ，？０．７７；　　Ｈ，５，７５；　　Ｎ、
５．１６実測値：　　Ｃ，７０，４８；　　Ｈ，５，９
２：　　Ｎ、５．０５実施例１４ ３−（５−アセトキシ−２，３−ジヒドロ−２゜４．６
．７−テトラメチルベンゾフラン−２−イルカルボニル
〉アミノ−４−（２−クロロフェニル）−６，８−ジメ
チルキノリン（４００ｎ＋ｇ）及び６．９２Ｎ　塩酸−
メタノール溶液（１０，ｄ）の混合物を室温で８時間か
き混ぜた。水を加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル
層は水洗、乾燥（ＭｇＳ　Ｏ、）後濃縮した。残留物を
ヘキサン−酢酸エチル（３：１．ｖ／ｖ）を用いたシリ
カゲルカラムクロマトで精製し、さらにイソプロピルエ
ーテルから再結晶することにより、４−（２−クロロフ
ェニル）−３（２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−２
，４，６゜７−テトラメチルベンゾフラン−２−イルカ
ルボニル）アミノ−６，８−ジメチルキノリン（１０４
ｍｇ、２８．２％）を無色プリズム晶として得た。ｍｐ
２０４−２０６°Ｃ０ 元素分析値　Ｃ８゜Ｈｔ　ｅ　ＣＱ　Ｎ　ｔ　Ｏｓとし
て計算値：　　Ｃ、７１，９２；　　Ｈ、５，８３；　
　Ｎ　、　５．５９実測値：　　Ｃ，７２，２３，Ｈ，
５，８６：　　Ｎ、５．６５実施例１５ ３−アミノ−４−（２−クロロフェニル）−６゜８−ジ
メチルキノリン（１，０ｇ）、トリエチルアミン（２滴
）及びベンゼン（５Ｗｌ）の混合物を７０℃に加熱し、
これにジケテン（０，２ＦＭ）を滴下した。

さらに７０℃で３０分加熱した後ジメチルスルホキシド
（１５ｄ）と２−アミノチオフェノール（０，４ｇ）を
加え、１３０　’Ｃで１時間加熱した。水で希釈後酢酸
エチルで抽出し、酢酸エチル層は食塩水で洗浄、乾燥（
ＭｇＳ　Ｏ、）　した。溶媒を留去し、残留物をヘキサ
ン−酢酸エチル（５：　３．ｖ／ｖ）を用い７す力ゲル
クロマトで精製した。酢酸エチル−エチルエーテルから
再結晶することにより、４−（２クロロフエニル）−６
，８−ジメチル−３−（３メチル−４Ｈ−１，４−ベン
ゾチアジン−２−イルカルボニル）アミノキノリン（０
，３９ｇ、２６％）を黄色プリズム品として得た。ｍｐ
１７７−１７８°Ｃ０ 元素分析値　Ｃ，７Ｈ、、ＣａＮ　、ＯＳとして計算値
：　　Ｃ，６８，７１；　　Ｈ，４，７０；　　Ｎ、８
．９０実測値：　　Ｃ，６８，６９；　　Ｈ，４，６３
；　　Ｎ、８．７２実施例１６ 実施例１５と同様にして４−（２−クロロフェニル）−
３−（７−フルオロ−３−メチル−４Ｈ１，４−ベンゾ
チアジン−２−イルカルボニル）アミノ−６，８−ジメ
チルキノリンを黄色プリズム品として得た。収率２６％
、ｍｐ１８２−１８３°Ｃ（酢酸エチル−エチルエーテ
ルから再結晶）。

元素分析値　Ｃ，、Ｈ，、Ｃｌ２ＦＮ、Ｏ３として計算
値：　　Ｃ、６６、１８；　　Ｈ、４，３２；　　Ｎ　
、　８．５１！１実測値：　　Ｃ，６６，１９；　　Ｈ
，４，３５；　　Ｎ、８．６９実施例１７ ３−アミノ−４−（２−クロロフェニル）−６゜８−ジ
メチルキノリン（５６４ｍｇ）、炭酸カリウム（２８０
ｍｇ）、酢酸エチル（８ｄ）、水（４ｊ１１２）の混合
物中に水冷下かき混ぜながら２．４−ジメチルフェニル
アセチルクロリド（４００ｍｇ）の酢酸エチル（２ｄ）
溶液を滴下した。滴下後室温にもどして３０分間かき混
ぜた後、有機層を分取し水洗後乾燥（ＭｇＳ　Ｏ、）　
した。溶媒を留去し残留物をイソプロピルエーテルから
結晶化させた（５４　ｌｆｆ１ｇ、　６０゜１％）。エ
タノールから再結晶することにより４−（２−クロロフ
ェニル）−６，８−ジメチル−３−（２、４−ジメチル
フェニルアセチルアミノ）キノリンを無色プリズム晶と
して得た。ｆｆ１ｐ１３２−１３３℃。

元素分析値　Ｃ，７８□Ｃ１２Ｎ　、０として計算値：
　　Ｃ，７５，６０；　　Ｈ，５，８７；　　Ｎ、６．
５３実測値：　　Ｃ、７５，６０：　　Ｈ、５，８８；
　　Ｎ　、　６．４８実施例１８ 実施例１７と同様にして４−（２−クロロフェニル）−
３−（２，４−ジフルオロフェニルアセチルアミ／）−
６，８−ジメチルキノリンを無色プリズム品として得た
。収率７９．３％、ｌｌ１ｐ１３３−１３４℃（エタノ
ールから再結晶）。

元素分析値　Ｃ、、Ｈ、、ＣＱＦ　、Ｎ　、Ｏとして計
算値：　　Ｃ，６８，７３；　　Ｈ，４，３９；　　Ｎ
、６．４１実測値：　　Ｃ、６１１，８８；　　Ｈ、４
，４４：　　Ｎ　、　６．４５実施例１９ 実施例１７と同様にして４−（２−クロロフェニル）−
３−（２，４−ジイソプロピルフェニルアセチルアミノ
）−６，８−ジメチルキノリンを無色プリズム晶として
得た。収率７３．２％、ｎ＋ｐ１２７−１２８℃（エタ
ノールから再結晶）。

元素分析値　Ｃ，、Ｈ３３Ｃ１２Ｎ、Ｏとして計算値：
　　Ｃ、７６、７６、Ｈ、６，８６；　　Ｎ　、　５．
７８実測値：　　Ｃ、７７、０４、Ｈ、６，８７、Ｎ　
、　５．７８実施例２０ ３−アミノ−４−（２−クロロフェニル）−６゜８−ジ
メチルキノリン（２８２ｍｇ）’、　ｔ−リエチルアミ
ン（０，１４ｍ）のジクロロメタン（４ｍ）溶１ｆｆｌ
に３．５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシフェ
ニルアセチルクロリド（３４０ｍｇ）を水冷下に滴下し
た。水冷下に１時間かき混ぜ、水洗後乾燥（ＭｇＳＯ，
）した。溶媒を留去し残留物をイソプロピルエーテル−
ヘキサンから結晶化させた（３６２ｎｇ。

６８．４％）。エタノールから再結晶することにより３
−（３，５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシフ
ェニルアセチルアミノ）−４−（２−クロロフェニル）
−６，８−ジメチルキノリンを無色プリズム晶として得
た。ｍｐ１８９−１９０’ｃ０元素分析値　Ｃ３３Ｈ、
’ｔｃ　ＱＮ　ｔｏ　ｔとして計算値：　　Ｃ，７４，
９１；　　Ｈ，７，０５；　　Ｎ、５．２９実測値：　
　Ｃ，７４，８８，Ｈ，６，８４；　　Ｎ、５．３６実
施例２１ ３−アミノ−４−（２−クロロフェニル）−６゜８−ジ
メチルキノリン（３，３８ｇ）のテトラヒドロフラン（
３０ｄ）溶１に３，４−ジアセト牛シシンナモイルクａ
リド（３，３８ｇ）を加え、室温で１５時間かき混ぜた
汲水で希釈し酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水
洗後乾燥（ＭｇＳ　Ｏ、）　シ、溶媒を留去した。残留
物はイソプロピルエーテルから結晶化させた（５．２ｇ
、９８．５％）。アセトンへキサンから再結晶すること
により３−（３，４−ジアセトキシシンナモイルアミノ
）−４−（２−クロロフェニル）−６，８−ジメチルキ
ノリンを無色針状晶として得た。憎ｐ１９６−１９７°
Ｃ０元素分析値　ＣｓｏＨｔ−ＣＱＮ　！０６として計
算値：　　Ｃ、６ｇ、　１２　；　　Ｈ、４，７６；　
　Ｎ　、　５．３０実測値：　　Ｃ，８ｇ、１２；　　
Ｈ，４，７３；　　Ｎ、５．２１実施例２２ 実施例２１と同様にして４−（２−クロロフェニル）−
３−（３，４−ジメトキシシンナモイルアミノ）−６，
７−ジメチルキノリンを無色プリズム晶として得た。収
率８３．０％、＋ｎｐ２１０　２１１’Ｃ（エタノール
から再結晶）。

元素分析値　Ｃ！ＩＩＨｔｓＣＱＮ　−０３として計算
値：　　Ｃ，？１．１１；　　Ｈ，５，３３；　　Ｎ、
５．９２実測値：　　Ｃ，？１．１６；　　Ｈ，５，３
９；　　Ｎ、５．８４実施例２３ 実施例２１と同様にして４−（２−クロロフェニル）−
３−（４−メトキシカルボニルシンナモイルアミノ）−
６，８−ジメチルキノリンを無色プリズム晶として得た
。収率４５．７％、ｍｐ２２５−２２６℃（アセトンか
ら再結晶） 元素分析値　Ｃ，、ＨｔｓＣ（ｌＮｔＯ＊トＩ、−ｃ計
算値：　　Ｃ，７１，４１；　　Ｈ，４，９２；　　Ｎ
、５．９５実測値：　　Ｃ，７１，２０；　　Ｈ，４，
９５；　　Ｎ、５．８７実施例２４ 実施例２１と同様にして４−（２−クロロフェニル）−
３−（２，３−ジメトキシシンナモイルアミノ）−６，
８−ジメチルキノリン・１／２水ｆ［ｌ物を無色プリズ
ム晶として得た。収率７４．６％＋ｍｐ１５４−１５５
°Ｃ（エタノールから再結晶）。

元素分析値　Ｃ、、Ｈ、、Ｃ＆Ｎ　、Ｏ，・１／２Ｈ，
Ｏとして 計算値：　　Ｃ、６９，１Ｂ　、　　Ｈ、５，４４；　
　Ｎ　、　５．８８実測値：　　Ｃ、７０，００、Ｈ、
５，４３：　　Ｎ　、　５．８８実施例２５ 実施例２１と同様にして４−（２−クロロフェニル）−
３−（２，５−ジメトキシシンナモイルアミ／）−６，
８−ジメチルキノリンを無色針状晶として得た。収率８
６．０％、ｎｐ２０９−２１０°Ｃ（アセトンから再結
晶）。

元素分析値　Ｃ−ｓＨｔｉｃ　ＱＮ　−Ｏｓとして計算
値：　　Ｃ，７１，Ｉｔ；　　Ｈ，５，３３：　　Ｎ、
５．９２実測値：　　Ｃ，７１，５０；　　Ｈ，５，３
７，Ｎ、５．９５実施例２６ 実施例２１と同様にして３−（４−アセトキシ−３−メ
トキシシンナモイルアミノ）−４−（２−クロロフェニ
ル）−１’；、、’ｌ−ジメチルキノリンを無色プリズ
ム晶として得た。収率７４．０％＋ｍｐ１７４−１７５
°Ｃ（エタ／−ルから再結晶）。

元素分析値　Ｃ１Ｈ、、ＣｆｆＮ　、Ｏ，として計算値
：　　Ｃ、６９，５（；　　Ｈ、５，（Ｈ；　　Ｎ　、
　５．５９実測値：　　Ｃ，８９，１７，Ｈ，５，１２
；　　Ｎ、５．２６実施例２７ 実施例２１と同様にして３−（４−アセトキシ−３，５
−ジメトキシシンナモイルアミノ）−４（２−クロロフ
ェニル）−６、８−ジメチルキノリンを無色プリズム晶
として得た。収率８３，８％。

ｍｐ１５２−１５４℃（エタ／−ルから再結晶）。

元素分析値　Ｃ８゜Ｈ、、ＣＱＮ　、０．として計算値
：　　Ｃ、６７、８６；　　Ｈ、５，１３；　　Ｎ　、
　５．２８実測値：　　Ｃ，６７，５３，Ｈ，５，０７
；　　Ｎ、５．２６実施例２８ 実施例２Ｉと同様にして３−（４−アセトキシ−３，５
−ジメチルシンナモイルアミノ）−４−（２−クロロフ
ェニル）−６，８−ジメチルキノリンを無色針状晶とし
て得た。収率９４．２％、ｍｐ２０７−２０８°Ｃ（エ
タノールから再結晶）。

元素分析値　Ｃ、、Ｈ、、ＣｐＮ　、Ｏ、として計算値
：　　Ｃ，７２，２１；　　Ｈ，５，４５；　　Ｎ、５
．６１実測値：　　Ｃ、７２，２８；　　Ｈ、５，４８
；　　Ｎ　、　５．４１実施例２９ 実施例２１と同様にして３−（４−アセトキシ−２，３
，５−１−リメチルシンナモイルアミノ）−４−（２−
クロロフェニル）−６，８−ジメチルキノリンを無色針
状晶として得た。収率９４．８％。

ｍｐ２３３　２３４℃（エタノール−クロロホルムから
再結晶）。

元素分析値　Ｃｓ＋Ｈｔ。ＣＱＮ　、Ｏ，として計算値
：　　Ｃ、７２，５８；　　Ｈ、５，７０；　　Ｎ　、
　５．４６実測値：　　Ｃ、７２，４４、Ｈ、５，６８
；　　Ｎ　、　５．４７実施例３０ ３．５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシ桂皮酸
（３３１ｍｇ）のＤＭＦ（５ｄ）溶液に１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール（１５４ｍｇ）、ジシクロへキシル
カルボジイミド（２７２ｍｇ）を加え室温で３０分間か
き混ぜた後、３−アミノ−４−（２−クロロフェニル）
−６，８−ジメチルキノリン（２８８ｍｇ）を加えさら
に室温で２４時間かき混ぜた。不溶物をろ去しろ液を水
で希釈し酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後乾燥（
ＭｇＳＯ，）。溶媒を留去し残留物をシリカゲルクロマ
トグラフィーに付しベンゼン−アセトン（９：１）で溶
出し、イソプロピルエーテルから結晶化することにより
３−（３，５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシ
シンナモイルアミノ）−４−（２−クロロフェニル）＝
６，８−ジメチルキノリン（２５７ｍｇ、４７．５％）
を得た。エタノールから再結晶することにより無色針状
晶を得た。ｍｐ２２７−２２８°Ｃ０元素分析値　Ｃ、
、Ｈ、、ＣＱＮ　、Ｏ、として計算値：　　Ｃ，７５，
４３；　　Ｈ，６，８９；　　Ｎ、５．１８実測値：　
　Ｃ，７５，２ｇ、　　Ｈ，７，００：　　Ｎ、５．１
８実施例３１ ４−（２−クロロフェニル）−３−（３，４−ジメトキ
シシンナモイルアミノ）−６，８−ジメチルキノリン（
４７３ｍｇ）のジクロロメタン（！Ｍ２）溶液に三臭化
ホウ素のジクロルメタン溶液（１：２，１ｍ）を水冷下
に加えた。水冷下に２０分間、室温で３０分間かき混ぜ
た後氷水中に加えた。炭酸水素すｌ−ＩＪウム飽和水溶
液を加え中和後酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗、
乾燥（ＭｇＳＯ，）後溶媒を留去することにより４−（
２−クロロフェニル）−３−（３，４−ジヒドロキシシ
ンナモイルアミノ）６．７−ジメチルキノリン（２１２
ａ＋ｇ、４４．８％）を結晶として得た。アセトンから
再結晶することにより黄色プリズム晶（ｌ／２アセトン
ツルベート）を得た。ｍｐ２７２−２７４℃。

元素分析値　ＣｅｅＨ、ＣＱＮ　ｔｏ　ｓ・１／２Ｃ，
Ｈ，０として 計算値：　　Ｃ、６９，６９、Ｈ、５，１０；　　Ｎ　
、　５．９１実測値：　　Ｃ，６９，４４：　　Ｈ，４
，８８，Ｎ、６．０６実施例３２ ４−（２−クロロフェニル）−３−（２，３−ジメトキ
シシンナモイルアミノ）−６，８−ジメチルキノリン（
０，９４ｇ）のジクロルメタン（１５ｍ）溶液に、水冷
下かき混ぜながら三臭化ホウ素のジクロルメタン溶液（
１：　２，２ｄ）を滴下した。水冷下に３０分間、室温
で１．５時間かき混ぜた後、氷水中に加え炭酸水素ナト
リウムの飽和水溶液を加えて中和した。酢酸エチルで抽
出後、抽出液は水洗、乾燥（ＭｇＳＯ，）後溶媒を留去
した。残留物を酢酸エチル（５ｄ）に溶解し、４Ｍ　Ｈ
ＣＲ−酢酸エチル溶液（２ｄ）を加えることにより４−
（２−クロロフェニル）−３−（２，３−ジヒドロキシ
シンナモイルアミ／）−６，８−ジメチルキノリン塩酸
塩・水和物（０，８５ｇ、８３．３％）を黄色結晶とし
て得た。メタノールから再結晶することにより黄色針状
晶を得た。ｍｐ２５３−２５６°Ｃ０元素分析値　Ｃｔ
ｅＨ、ｃ　ＱＮ　ｔｏ　ｓ・ＨＣＱ・３／２Ｈ，Ｏとし
て 計算値：　　Ｃ，６１，４３；　　Ｈ，４，，９６；　
　Ｎ、５．５１実測値：　　Ｃ，６１，７３，Ｈ，５，
０１，Ｎ、５．４４実施例３３ ３−（４−アセトキシ−３，５−ジメトキシシンナモイ
ルアミノ）−４−（２−クロロフェニル）−６，８−ジ
メチルキノリン（３００ｍｇ）、２Ｎ水酸化ナトリウム
（１，２ｄ）、メタノール（３ｄ）、ジオキサン（３，
ａｄりの混合物を６０−７０　’Ｃで１０分間加熱汲水
で希釈し２Ｎ塩酸でｐＨ４に調整した。

クロロホルムで抽出し抽出液は水洗、乾燥（ＭｇＳＯ，
）後溶媒を留去し、エーテルから結晶化させることによ
り、４−（２−クロロフェニル）−３−（４−ヒドロキ
シ−３，５−ジメトキシシンナモイルアミノ）−６，８
−ジメチルキノリン（２３０ｍｇ。

７６．２％）を得た。エタノールから再結晶することに
より無色プリズム晶を得た。１Ｉｌｐ１４０−１４３℃
。

元素分析値　ＣｔａＨｔｓｃ　ＱＮ　ｔｏ　４として計
算値：　　Ｃ、６７、３６；　　Ｈ、５，８４；　　Ｎ
　、　５．２４実測値：　　Ｃ、６７、３７；　　Ｈ、
５，８７；　　Ｎ　、　５．２７実施例３４ 実施例３３と同様にして４−（２〜クロロフエニル）−
３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルシンナモイル
アミノ）−６，８−ジメチルキノリンを淡黄色プリズム
晶として得た。収率６９．７％。

ｍｐ２４９−２５１’Ｃ（アセトン−ヘキサンから再結
晶）。

元素分析値　Ｃ２＠ＨｔｌｌＣＱＮ　ｔｏ　ｚとシテ計
算値：　　Ｃ，７３，５６；　　Ｈ，５，５１；　　Ｎ
、６．１３実測値：　　Ｃ，７３，８３；　　Ｈ，５，
５７；　　Ｎ、６．１６実施例３５ 実施例３３と同様にして４−（２−クロロフェニル）−
３−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルシンナ
モイルアミノ）−６，８−ジメチルキノリン・水和物を
無色プリズム晶として得た。収率８０．５％、ｍｐ１６
０−１６３℃（アセトンから再結晶）。

元素分析値　ＣｔａＨ−？Ｃ１２Ｎ　ｔｏ　−・Ｈｔｏ
として計算値：　　Ｃ，７１，２３：　　Ｈ，５，９８
，Ｎ、５．７３実測値：　　Ｃ，７１，５４：　　Ｈ，
６，０８；　　Ｎ、５．７９実施例３６ ３．４−ジメトキシシンナモイルクロリド（６７８ｍｇ
）、３−アミノ−４−（２−クロロフェニル’）−１，
６，８−トリメチル−２（ＩＨ）−キノロン（５１１ｍ
ｇ）、ピリジン（０，２１り、ＴＨＦ（１０ｄ）の混合
物を室温で４日間かき混ぜた検水で希釈し酢酸エチルで
抽出した。抽出液は水洗、乾燥（ＭｇＳ　Ｏ、）後溶媒
を留去しベンゼン−アセトン（４：ｌ）を用いるシリカ
ゲルクロマトグラフィーによって精製することにより４
−（２−クロロフェニル）−３−（３，４−ジメトキシ
シンナモイルアミノ）−１，６，８−）ジメチル−２（
ＩＨ）−キノロン・水和物（５１０ｍｇ、６５．６％）
を結晶として得た。エタノールから再結晶することによ
り無色プリズム品を得た。

元素分析値　Ｃ＝−Ｈｔｔｃ　ＱＮ　ｔｏ　４・Ｈ，Ｏ
として計算値：　　Ｃ、６６、８５；　　Ｈ、５，６１
；　　Ｎ　、　５．３８実測値：　　Ｃ，６７，０１；
　　Ｈ，５，２７；　　Ｎ、５．３６実施例３７ 実施例３３と同様にして４−（２−クロロフェニル）−
３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシンナモイルアミ
ノ）−６，８−ジメチルキノリン・エタノールツルベー
トを無色プリズム晶として得た。

収率６８，７％、Ｂ１３３−１３４°Ｃ（エタノール−
クロロホルムから再結晶）。

元素分析値　Ｃ、、Ｈ，３ＣＱＮ　、０３−　Ｃ、Ｈ、
ＯＨとして 計算値：　　Ｃ、６８，９７；　　Ｈ、５，７９；　　
Ｎ　、　５．５５実測値：　　Ｃ、６９，２６；　　Ｈ
、５，８８；　　Ｎ　、　５．６０実施例３８ ３−（３，４−ジアセトキシシンナモイルアミノ）−４
−（２−クロロフェニル）−６，８−ジメチルキノリン
（４，０ｇ）、炭酸カリウム（３，１３ｇ）、ジオキサ
ン−メタノール−水（２＋　２　：　１，５０ｄ）の混
合物をアルゴン気流下室温で３時間かき混ぜた後、水で
希釈し２Ｎ−塩酸でｐＨ４に調整した。

酢酸エチルで抽出し抽出液は水洗乾燥（ＭｇＳ　Ｏ、）
後溶媒を留去した。残留物をイソプロピルエーテルから
結晶化させ４−（２−クロロフェニル）−３−（３，４
−ジヒドロキシシンナモイルアミノ）−６，８−ジメチ
ルキノリン（２，７ｇ、８０．４％）を得た。酢酸エチ
ルから再結晶することにより淡黄色プリズム晶を得た。

ｍｐ２２４−２２６°Ｃ０元素分析値　Ｃ，、Ｈ，、Ｃ
ＣＮ、Ｏ，として計算値：　　Ｃ，７０，１９；　　Ｈ
，４，７６；　　Ｎ、８．３０実測値：　　Ｃ，７０，
１２；　　Ｈ，４，７７、Ｎ、６．２８実施例３９ ３−アミノ−４−（２〜クロロフエニル）−６゜８−ジ
メチルキノリン（２８２ｍｇ）、４−アセトキシシンナ
モイルクロリド（２５０ｍｇ）、テトラヒドロフラン（
５ｄｌ＞の混合物を室温で６時間かき混ぜた。水で希釈
し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で中和後、酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液は水洗、乾燥（ＭｇＳＯ４）後溶
媒を留去した。残留物をテトラヒドロフラン−メタノー
ル（１：　１．６ｄ）に溶解後２Ｎ−水酸化ナトリウム
（１，０ｄ）を加え室温で１．５時間かき混ぜ、水で希
釈後２Ｎ−塩酸でｐＨ４に調整し酢酸エチルで抽出した
。抽出液は水洗、乾燥（ＭｇＳ　Ｏ、）後溶媒を留去す
ることにより４−（２−クロロフェニル）−３−（４−
ヒドロキシシンナモイルアミノ）−６，８−ジメチルキ
ノリン（３３５＋＊ｇ、７８．３％）を結晶として得た
。

エタノールから再結晶することにより無色針状晶を得た
。ｍｐ２２８−２３０’Ｃ０ 元素分析値　Ｃ！ｌｌＨ□ＣＱＮ　、０　、として計算
値：　　Ｃ，７２，８１；　　Ｈ，４，９３；　　Ｎ、
６．５３実測値：　　Ｃ，７２，８１，Ｈ，４，９０：
　　Ｎ、６．４７実施例４０ ３−（４−アセトキシ−３，５−ジメチルシンナモイル
アミノ）−４−（２−クロロフェニル）−６゜８−ジメ
チルキノリン（２００ａｇ）のテトラヒドロフラン−メ
タノール（１：　１，５３！１２）溶液に５％パラジウ
ム炭素（５０％含水、　４０　ｍｇ）を加え常温、常圧
にて接触還元した。還元終了後触媒をろ去しろ液を濃縮
することにより３−［３−（４−アセトキシ−３，５−
ジメチルフェニル〉プロピオニルアミノ］−４−（２−
クロロフェニル）−６，８−ジメチルキノリンを結晶と
して得た。エタノールから再結晶することにより無色針
状晶を得た。（１４６ｍｇ、７３．０％）、ｍｐ１７８
−１７９°Ｃ０元素分析値　Ｃ５゜Ｈｔｍｃ　ＱＮ　ｔ
ｏ　ｓとして計算値：　　Ｃ、７１，９２；　　Ｈ、５
，８３；　　Ｎ　、　５．５９実測値：　　Ｃ，７１，
７９；　　Ｈ，５，８８：　　Ｎ、５．５７実施例４１ 実施例４０と同様にして４−（２−クロロフェニル）−
３−［３−（２，３−ジヒドロキシフェニル）プロピオ
ニルアミノ］−６．８−ジメチルキノリンを無色プリズ
ム晶として得た。収率７７月％＋ｍｐ１８１−１８２℃
（エタノール−イソプロピルエーテルから再結晶）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中環Ａ、Ｂは置換基を有していてもよく、Ｘは式▲
   数式、化学式、表等があります▼（式中Ｒ＾１は水素、
   低級アルキルまたは低級アルコキシ基を示す）または▲
   数式、化学式、表等があります▼（式中Ｒ＾２は水素ま
   たは低級アルキル基を示す）で表わされる基を、Ｙは式
   −（ＣＨ＿２）＿ｍ−（ｍは０〜２の整数を示す）また
   は−ＣＨ＝ＣＨ−で表わされる基を、Ｚはつぎの一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中環Ｃ、Ｄは置換基を有していてもよく、Ｒ＾３、
   Ｒ＾４は水素、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アル
   コキシ、低級アシルオキシまたは水酸基を、Ｒ＾５はハ
   ロゲン原子、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アシ
   ルオキシまたは水酸基を、Ｒ＾６、Ｒ＾７は水素または
   低級アルキル基を、ｎ、ｏ、ｐは１または２をそれぞれ
   示す）で表わされる基を、ｌは０または１をそれぞれ示
   す］で表わされるキノリン誘導体またはその塩 ２、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中環Ａ、Ｂは置換基を有していてもよく、Ｘは式▲
   数式、化学式、表等があります▼（式中Ｒ＾１は水素、
   低級アルキルまたは低級アルコキシ基を示す）または▲
   数式、化学式、表等があります▼（式中Ｒ＾２は水素ま
   たは低級アルキル基を示す）で表わされる基を、Ｙは式
   −（ＣＨ＿２）＿ｍ−（ｍは０〜２の整数を示す）また
   は−ＣＨ＝ＣＨ−で表わされる基を、Ｚはつぎの一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中環Ｃ、Ｄは置換基を有していてもよく、Ｒ＾３、
   Ｒ＾４は水素、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アル
   コキシ、低級アシルオキシまたは水酸基を、Ｒ＾５はハ
   ロゲン原子、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アシ
   ルオキシまたは水酸基を、Ｒ＾６、Ｒ＾７は水素または
   低級アルキル基を、ｎ、ｏ、ｐは１または２をそれぞれ
   示す）で表わされる基を、ｌは０または１をそれぞれ示
   す］で表わされるキノリン誘導体またはその塩を含有し
   てなるアシル−ＣｏＡ：コレステロールアシルトランス
   フェラーゼ阻害剤