JPH03501025A

JPH03501025A - 縁内障または眼圧亢進の治療のためのプロスタグランジン誘導体

Info

Publication number: JPH03501025A
Application number: JP1509228A
Authority: JP
Inventors: シエルンシヤンツ，ヨハン・ドウツベルトヴエー; レスル，バーラム
Original assignee: フアーマシア・アンド・アツプジヨン・アー・ベー
Priority date: 1988-09-06
Filing date: 1989-09-06
Publication date: 1991-03-07
Anticipated expiration: 2013-03-04
Also published as: ATE420857T1; EP1348437A2; ES2062102T3; EP1348437A3; JPH08109132A; US5849791A; EP1224934A3; JP2721414B2; DE03014533T1; LU91541I2; DE68929435D1; ES2193901T1; EP1225168B1; ES2062102T5; AU4189889A; US5627208A; HK1048106A1; ES2317964T5; HU211593A9; NL970039I1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】緑内障または眼圧亢進の治療のためのプロスタグランジン誘導体本発明は環構造を有するようにオメガ鎖が変性されたことを共通の特徴とするＰＧＡ、ＰＧＢ、ＰＧＤ、ＰＧＥおよびＰＧＦのプロスタグランジン誘導体の緑内障または眼圧亢進の治療のための、使用に関する。また本発明はこれらのプロスタグランジン誘導体の有効量を含有する眼科用組成物およびこれらの組成物の製造に関する。

緑内障は眼圧増大、視神経頭部の陥凹および徐々に視野を失うという特徴を有する眼の疾患である。異常に高い眼圧が眼に悪影響を与えることは一般的に知られており、緑内障患者においてはこれはおそらく網膜の退行性変化の最重要因子であることが明らかに示されている。

しかしながら、開放角緑内障の病理生理学的機構は未だ明らかにされていない。

もし緑内障の治療が成功しないと早暁失明するが、その段階に至る過程は概して遅く、視界の低下の進行を伴う。

眼圧、即ちＩＯＰは下記式：％式％（１）〔式中、Ｐ６は強膜上静脈圧で一般的に約９　ｍｍＨｇとされており、Ｆは房水の流量を示しており、Ｒは小柱網および隣接組織を通過してシュレム管へ房水が流出する際の抵抗である〕に従って定めることができる。シュレム管を通過するほか、さらに房水は毛様体筋を通過して脈絡上板窩へ至り、最終的に強膜を通過して眼を離れる場合もある。このブドウ膜強膜経路は例えばＢ１１１により報告されている（１９７５）。

この場合の圧力勾配は前に述べた場合のシュレム管と隣接組織の内壁にかかる勾配と比較して取るに足りないものである。ブドウ膜強膜経路の流動の律速段階は前眼房から脈絡上板窩への流動であると考えられている。

より完全には式は以下の通りである。

１０Ｐ＝　Ｐｅ＋　（Ｆｔ　Ｆｕ）ｘ　Ｒ（２）（式中、ｐｅおよびＲは前記したとおりであり、ＦＬは房水の全流量そしてＦｕはブドウ膜強膜経路を通る画分である）。

ヒトのＩＯＰは正常では１２〜２２ｍｍＨｇの範囲である。より高い値、例えば２２ｍｍＨｇを超えた場合、眼が冒される危険がある。緑内障の１つの形態である低圧緑内障においては、生理学的に正常であるとみなされる水準ではない眼圧において障害が起こる場合がある。その原因はこれらの患者個人の眼が圧力に対して特に敏感であるためと考えられる。逆の場合も知られており、患者によっては、視野や視神経頭部に何ら明らかな障害もないのに異常に高い眼圧を示す場合もある。このような症状は通常眼圧亢進と呼ばれている。

緑内障の治療は薬物、レーザーまたは外科的処置により行うことができる。薬物療法においては、流量（Ｆ）または抵抗（Ｒ）の低下を目的としており、これにより、前記の式（１）に従って、ＩＯＰが低下する。あるいは、ブドウ膜強膜経路の流量を増大させることにより、式（２）に従って、圧力を低下させる。コリン作用性のアゴニスト、例えばピロカルピンは、主にシュレム管からの流出量を増加させることにより眼圧を低下させる。

近年１０Ｐ低下物質としてますます注目されているプロスタグランジンはブドウ膜強膜流出量を増大させる作用を有している（Ｃｒａｗｆｏｒｄ等、１９８７年；　Ｎｉ１ｓｓｏｎ等、１９８７年）。しかしながらこれらは房水の形成またはシュレム管からの従来の流出量に対する作用を有していないと考えられている（　Ｃｒａｗｆｏｒｄ等、　１９８７年）。

プロスタグランジンおよびその誘導体の使用は、例えば、米国特許４５９９３５３号、欧州特許８７１０３７１４．９号に記載されており、また、Ｂｉｔｏ　ＬＺ等（１９８３年）　、　Ｃａｍｒａｓ　ＣＢ等（１９８１年、１９８７年ａ、１９８７年す、１９８８年）　、Ｇｉｕｆｆｒ６　Ｇ（１９８５年）　、Ｋａｕｆｍａｎ　ＰＬ　（１９８６年）　、Ｋｅｒｓｅｔｔｅｒ　ＪＲ等（１９８８年）、ＬｅｅＰ−Ｙ等（１９８８年）、およびＶｉｌｌｕｍｓｅｎ　Ｊ等（１９８９年）により報告されている。

前記したプロスタグランジンおよび誘導体のいくつかの、緑内障または眼圧亢進治療薬としての実用上の有効性に関しては、それらが結膜の表面刺激および血管拡張を誘発する性質を有する点が１種の制限因子となっている。さらに、グロスタグランジンは各膜の知覚神経に対しても刺激作用を有すると考えられる。即ち、プロスタグランジンの投与量が極めて少量である場合でも、即ち、投与量が最大の圧力低下を達成するのに望ましい用量より低い場合でも、眼における局所的な副作用が起る。例えば、この理由のために最大の降圧低下を与える量でＰＧＦ２．−１−イングロビルエステルを使用することは臨床的に不可能であることがわかっている。天然のオータコイドであるプロスタグランジンは薬理学的に極めて強力であり、知覚神経および血管の平滑筋の両方に作用する。眼にＰＧＦ２．およびそのエステルを投与することにより起こる作用には、降圧作用の外に刺激作用および充血作用（血流増大）も含まれるため、現在臨床試験で実際に用いられる用量は極めて少量とならざるを得ない。

ＰＧＦ、、またはそのエステルを適用した場合に生じる刺激は、主に眼のざらつきや異物感であり、これには通常流涙増加が伴う。

今回、我々は、緑内障または眼圧亢進の治療のために、環構造を有するようにオメガ鎖を変性したプロスタグランジンＡ、ＢＳＤ、ＥおよびＦの特定の誘導体を使用することにより、上記の問題点が解決されることを発見した。

グロスタグランジン誘導体は一般的構造として下記式％式％上記式中Ａは０８〜ＣＩ２脂環式基を有し、そして環と側鎖との間の結合は種々の異性体を示す。ＰＧＡ、ＰＧＢｌＰＧＤ。

ＰＧＥおよびＰＤＦにおいては、Ａはそれぞれ下記式：％式％［本発明はオメガ鎖に特徴を有する誘導体を使用することを基本にするが、さらにアルファ鎖の種々の変形が可能である。アルファ鎖は典型的には天然のアルファ鎖であり、これをエステル化して下記式：〔式中、Ｒ３はアルキル基、好ましくは１〜１０個、特に好ましくは１〜６個の炭素原子を存するもの、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ネオペンチルまｊ；はベンジルである〕を有する構造にするかまたは緑内障剤としての最終物質に等しい特性を与えるような誘導体とする。この鎖は飽和されているか、または１つ以上の二重結合、アレンまたは三重結合を有する不飽和のＣ１〜ＣＩＧ鎖であり、そして鎖は、場合によりヘテロ原子を有するアルキル基、脂環式基または芳香族環のような置換基１つ以上を含んでいてよい。

オメガ鎖は下記式：％式％）〔式中、Ｃは炭素原子（数はカッコ内に表示）であり、Ｂは単結合、二重結合または三重結合であり、Ｄは炭素原子１−１０個、好ましくは２〜８個、より好ましくは２〜５個、特に好ましくは３個の鎖であるが、場合によりヘテロ原子（Ｏ，ＳまたはＮ）好ましくは２個以下で中断されていてよく、各炭素原子上の置換基はＨ１アルキル基、好ましくは炭素原子１〜５個の低級アルキル基、カルボニル基、またはヒドロキシル基であり、ここでＣ０上の置換基は好ましくはカルボニル基または（Ｒ）−０Ｈまたは（Ｓ）−０Ｈであり；各り鎖はヒドロキシル基好ましくは３個以下またはカルボニル基３個以下を有し、Ｒ２はフェニル基のような環構造であり、未置換であるか、または０１〜Ｃ，アルキル基、Ｃ４〜Ｃ４アルコキシ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１〜Ｃ１脂肪族アシルアミノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、およびフェニル基から選択される置換基の少なくとも１つを有するもの：または、環原子５〜６個を有する芳香族へテロ環基、例えばチアゾール、イミダゾール、ピロリジン、チオベンおよびオキサゾール；または環内に炭素原子３〜７個を有するシクロアルカンまたはシクロアルケン、ただし、場合により炭素原子１〜５個の低級アルキル基で置換されているものである〕の構造により定義される。

評価を行なった誘導体のいくつかの例を以下に示す（構造は表■を参照）。

（１）　１６−フェニル−１７，１８，１９，２０−テトラツルーＰＧＦ、。

−イソプロピルエステル（２）　１７−７二二ルー１８．１９．２０−トリノル−ｐｃＦ＊、−イソプロピルエステル（３）　１５−デヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＦ、、−イソプロピルエステル（４）　１６−フエツキシー１７．１８．１９．２０−テトラツルーＰＧＦ！、−イソプロピルエステル（５）　１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＥ、−イソプロピルエステル（６）　１３．１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−）リノルーＰＧＡ　１−イソプロピルエステル（７）　１５−（Ｒ）−１７−７−ｒ−＝ルー１８，１９．２０−１−！ＪツルーＰＧＦ２．−イソプロピルエステル（８）　１．６−　（４−（メトキシ）−フェニル）　−１７，１８，１９，２０−テトラツルーＰＧＦ　２−−イソプロピルエステル（９）　１３．１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−１−リノルーＰＧＦ２．−イソプロピルエステル（１０）　１８−　フェニル−１９，２０−ジノル−ＰＧＦ２． −イソプロピルエステル（２０）　１９−フェニル−２０−ツルーＰＧＦ、、−イソプロピルエステル現在最も好ましい誘導体は、プロスタグランジンのオメガ鎖が１８．１９．２０ −　）リノル型、特に１７−フェニル類縁体、例えば１５−（Ｒ）−１１５−デヒドロおよび１３．１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル型を有するものである。このような誘導体は表Ｉに示す式の（３）、（６）、（７）および（９）により表わされる。

従って、上記式において、現在最も好ましい構造は、プロスタグランジンがＰＧＡ、ＰＧＤ、ＰＧＥまたはＰＧＦ、特にＰＧＡ　、、ｐｃｐｔ、ＰＧＥ、およびＰＧＦ、、の誘導体であり、Ｂが単結合まｔ；は二重結合であり、Ｄが炭素原子２〜５個、特に３個を有する炭素鎖であり、Ｃ１，がカルボニルまたは（Ｓ）− ０Ｈｌｆ換基を有し、Ｃ１ｌ〜ＣＩ、が低級アルキル置換基または好ましくはＨを有し、Ｒ３は場合によりアルキルおよびアルコキシ基から選択される置換基を有するフェニル環である場合に得られる。

即ち本発明は、緑内障または眼圧亢進の治療のためのＰＧＡ、　ＰＧＢ、ＰＧＤ、ＰＧＥおよびＰＧＦの特定の誘導体の使用に関する。前に定義したこれらの誘導体のうち、いくつかのものは刺激性を有するかまたは他の点で適さないことが判明し、さらに特定の症例に対しては副作用のために使用できないことが解ったためこれらを除外し、前記したプロスタグランジン誘導体の群は治療に有効でありそして生理学的に許容される誘導体に限定することにした。

即ち、例えば、（１）の１６−フェニル−１７，１８，１９，２０−テトラツルーＰＧＦ　＊　、−イソプロピルエステルは刺激性が有るが、メトキシ基でフェニル環を置換して治療上より有効な化合物である式（８）とすることにより刺激性を除くことができる。

緑内障または眼圧亢進の治療法は眼圧を低下させ、低下した状態を維持するために、前述したように、眼圧低下゛有効量の組成物を眼と接触させることからなる。組成物は前記活性物質、即ち、治療活性を有し生理学的に許容される誘導体を、適用１回あたり、０．１〜３０μり、特に１〜１０μ９含有する。治療は約３０μａに相当する組成物１滴を患者の眼に１日当たり約１〜２回投与するのが有利である。この治療は人間および動物の両方に対して適用することができる。

さらに本発明は緑内障または眼圧亢進の治療のための眼科用組成物の調製のための、前記治療活性があり生理学的に許容されるグロスタグランジン誘導体の使用ｉ：関する。プロスタグランジン誘導体はそれ自体知られた眼科用−こ週するビヒクルと混合する。本発明の組成物を調製するのに用いてよいビヒクルとしては水溶液、例えば生理食塩水、油性溶液または軟こうである。さらにビヒクルは眼科用に適する保存料、例えば塩化ベンザルコニウム、界面活性剤、例えばポリソルベート８０も含有してよく、リポソームまたは重合体、例えばメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンおよびヒアルロン酸も、粘度を増大するために使用してよい。

さらにまた、薬物投与時には可溶性または不溶性の薬剤インサートも使用してよい。

本発明はまた、前記したプロスタグランジン誘導体の眼圧降下有効量および眼科用に適するビヒクルを含有する、緑内障または眼圧亢進の局所治療のための眼科用組成物に関し、この場合有効量は組成物約ｌθ〜５０μ中約０．１〜３０μの薬物投与量を含有する。

本試験において実施した実験では、薬物の効力に応じて３０μｇ〜３００μｇ／ｌ１ＩＱの範囲の量の活性化合物を、可溶化剤として０．５％ポリソルベー）８０を含有する滅菌水溶液（食塩０．９％）に溶解した。

本発明を以下の実施例により説明するがこれに限定されるものではない。

プロスタグランジン誘導体の合成実施例　１１６−フェニル−１７，１８，１９，２０−テトラノルＰＧＦ、、−イソプロピルエステル（１）の調製磁気撹拌子を有する５０＋Ａ１２の丸底フラスコに１６−フェニル−１７，１８，１９，２０−テトラノルＰＧＦ２．（Ｃａｙｍａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ）社製１７．５＋ｌＩｇ（０，０４ミリモル）　、ＣＨｌＣＱｚ　５　ｔＩＱｓ　ジイソプロピルエチルアミン３０．２１１１９　（０，２３ミリモル）を仕込んだ。

この溶液を一１０℃で撹拌し、イソプロピルトリフレート（新たに調製）　１３．５＋ｉｇ（０，０７ミリモル）を添加した。この溶液を１５分間−１０℃で放置し、次にゆっくり室温まで加温した。ＴＬＣによりエステル化が終了したことを確認して（通常、室温で３〜４時間）、溶媒を真空下に除去した。残留物を酢酸エチル２０＋（２で希釈し、５％炭酸水素ナトリウム（２Ｘ　ｌＯｍ＜＋）および３％クエン酸（２×１０ｍＱ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。

溶媒を真空下に除去し、残留物を、酢酸エチル：アセトン（２：　ｌ）を溶離剤とするシリカゲル６０のカラムクロマトグラフィーにより精製した。標題化合物を無色油状物として得た（収率７１％）。

ＮＩＪＲスペクトル（ＣＤＣＱｓ）　−ｐＩ）ｍ　：δ１．２　（６Ｈｄ）　３．３　（ＩＨｑ）２．８５　（２Ｈｄ）　５．０　（ＩＨｍ）３．８５　（ＩＨｍ）　５．３−５．７　（４Ｈｍ）４．１５　（ＩＨｔ）　７．１５−７．３５　（５Ｈｍ）実施例　２１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノルＰＧＦ、、−イソプロピルエステル（２）の調製磁気撹拌子付き５０ｍＱ容丸底フラスコに、１７−フェニル−１８，１９，２０ −）リノルＰＧＦ、、　−（Ｃａｙｍａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）　２０ｉｇ（０，０５ミリモル）、アセトン６　ｖＲＱ％ＤＢＵ　３９．２１１１ｇ（０，２５ミリモル）およびヨウ化イソプロピル４２．５１Ａｇ（０，２５ミリモル）を入れた。溶液を２４時間室温で放置し、溶媒を真空下に除去し、残留物を酢酸エチル３０Ｉ＋ＩＱで希釈し、２回５％炭酸水素ナトリウム１ＱｔｎＱおよび３％クエン酸１ＯＩｌｌａで洗浄した。溶媒を真空下に除去し、粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル：アセトン（２：ｌ）を用いたシリカゲル６０上のクロマトグラフィーに付した。標題化合物（２）を油状物として得た（収率６５％）。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ４３）−１）ｐｍ：δ１．２　（６＋ｎ）　４．９　（ＩＨｍ）３．９　（ＩＨｍ）　５．４−５．６　（４Ｈｎ＋）４．１　（ＩＨｔ）　７．１−７．３　（５Ｈｍ）４．２　（ＩＨｍ）実施例　３１５−デヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−ｈジノルＰＧＦ２．−イソプロピルエステル（３）の調製ＤＤＱ　２０．９ｍｇ（０，０９２ミリモル）をジオキサンｌｌｌ＋Ω中の１７−フェニル−１８，１９，２０−）リノルＰＧＦ、、−イソプロピルエステル（２）１０ｍｇ（０，０２３ミリモル）の溶液中に添加した。

反応混合物は直ちに茶色に変わり、反応混合物を２４時間室温で撹拌しｔ；。形成した沈澱を濾過し、酢酸エチル１０ＩｌＩＱで洗浄し、炉液を酢酸エチルｌＱｍ１２で希釈し、水２×１０ｍＱ、ＮａＯＨＩＭ　２　Ｘ　１０ｔｎＱおよび食塩水２０＋＋Ｑで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下に除去し、残留物を溶離剤として酢酸エチル：エーテル（１：　ｌ）を用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。標題化合物（３）を無色油状物として得た（収率７６％）。

ＮＭＲスペクトルＣＧＤＣＱｓ）−ｐｐｍ　’δ１．２　（６Ｈｄ）　５．４　（２）１　ｍ）４．０　（１８ｍ）　６．２　（ＩＨｄ）４．２　（ＩＨｍ）　６．７　（ＩＨｑ）５．０　（ＩＨｍ）　７．１５−７．３５　（５８ｍ）実施例　４１６−フニノキシー１７．１８，１９．２０−テトラノルＰＧＦ、、−イソプロピルエステル（４）の調製１６−フエツキシー１７．１８．１９．２０−テトラノルＰＧＦ、。

（Ｃａｙｍａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）　２０ｒｎ９　（０，０５１ミリモル）を用いて実施例２と同様の方法で行なった。標題化合物（４）は油状物質であった（収率５３．２％）。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ（２３）　−ｐＩ）ｍ　：δ１．２　（６Ｈｄ）　５．４　（２Ｈｍ）３．９　（３Ｈｍ）　５．７　（２Ｈｍ）４．２　（ＩＨｍ）　６．９　（３Ｈｍ）４．５　（ＩＨｍ）　７．３　（２Ｈｍ）５．０　（ＩＨｍ）実施例　５１７−フェニル−１８，１９，２０−）リノルＰＧＥ　、−イソプロピルエステル（５）の調製１７−ツユニル−１８，１９，２０−トリノルＰＧＥ、　（ＣａｙｍａｎＣｈｅｍｉｃａｌｓ）　１０ｍｇ（０，０２６ミリモル）を用いて実施例２と同様の方法で行った。粗生成物は、溶離剤としてエーテルを用すｔ；シリカゲル６０のカラムクロマトグラフィーにより精製した。標題化合物（５）は油状の物質であった（収率３８．９％）。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ４，）　−ｐｐｍ　：　δ１．２　（６Ｈｄ）　５．３　（２Ｈ口）３．９−４．１　（２Ｈｍ）　５．６　（２Ｈｍ）４．９　（ＩＨｍ）　７．２　（５８ｍ）実施例　６１３．１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノルＰＧＡ　、−イソプロピルエステル（６）の調製１３．１４−ジヒドロ−１７−フェニルＰＧＡ、　（Ｃａｙｍａｎ　Ｃｈｅｍｉ−ｃａｌ、ｓ）　１０ｍｇ（０，０２６ミリモル）を用いて実施例２の方法と同様に行っｔ；。粗生成物を、溶離剤としてエーテルを用いｔ；シリカゲル６０のクロマトグラフィーに付しｔ；。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ２５）　−ｐｐｍ　：δ１．２　（６１ｄ）　５．４　（２８ｍ）４．３５　（ＩＨｍ）　７．３　（５Ｈｍ）５．０　（ＩＨ刊）実施例　７１５−　（Ｒ）−１７−フェニル−１８，１，９，２０−）リノルＰＧＦｚ、− イソプロピルエステル（７）（表Ｍ）の調製７．１　１−　Ｃ３）−２−オキサ −３−オキソ−６−（Ｒ）−（３−オキソ−５−フェニル−１−トランス−ペンテニル）−７−（Ｒ）−（４−フェニルベンゾイルオキシ）−シス−ビシクロ（３，３，０）オクタン（１３）の調製アルコール（１１）１８９　（０，０５モル）　、ＤＣＣ３２９（０，１５モル）、ＤＭＳＯ（ＣａＨｚより新しく蒸留）　３９．１ｇ（０，５モル）およびＤＭＥ３０ＩＩＱを窒素下２００＋＋＋（ｌ容のフラスコに入れた。オルトリン酸を１回で加え、発熱反応を起こした。反応混合物を２時間室温で機械的に撹拌し、得られｔ；沈澱を濾過し、ＤＭＥで洗浄した。炉液（１２）を直接用いてＥｍｍｏｎ縮合反応を行なった。

窒素下ＤＭＥ　ＩＱＯｍＱ中のＮａＨ（８０％、ｎ−ペンタンで洗浄して鉱油を除いたもの）　１．２９　（０，０４モル）の懸濁液に、ＤＭＥ　３０ｍ（２中のジメチル−２−オキソ−４−フェニルブチルホスホネート１２．３９　（０，０４８）を滴下して添加した。混合物を室温で１時間機械的に撹拌し、次に一１０℃に冷却し、粗製のアルデヒド（１２）の溶液を滴下して添加した。

θ℃１５分間、そして室ｍ１時間の後、反応混合物を氷酢酸で中和し、溶媒を真空下に除去し、残留物に酢酸エチル１００ｔＱを添加し、水５Ｑｉ（ｌおよび食塩水５０ｍＱで洗浄した。

有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空下に除去し、得られた自沈を濾過し、冷エーテルで洗浄した。標題化合物（１３）は結晶として得られた。融点１３４．５〜１３５．５　（収率５３％）。

７．２１−　（Ｓ）−２−オキサ−３−オキソ−６−（Ｒ）−（３−（Ｒ，Ｓ） −ヒドロキシ−４−フェニル−１−トランス−ペンテニル）　−７−（Ｒ）−（４−フェニルベンゾイルエキシ）シス−ビシクロ（３，３，０）オクタン（１４）の調製メタノール５０＋Ｊ中のエノン（１３）　１０９　（０，０２１モル）および塩化セリウム７水利物３−１ｇ　（０，００８モル）およびＣＬＣＬ　２０ｍＱを磁気撹拌子付き２００ｍ１２容丸底フラスコに入れ、窒素下−７８℃に冷却しｌ；。ナトリウムポロハイドライドを少しづつ加え、３０分後反応混合物に飽和ＮＨ，ＣＭを加えてクエンチングし、酢酸エチル２Ｘ５０＋１１１２で抽出した。

抽出液を乾燥し、濃縮して無色油状物とした（収率９８％）。

７．３１−（Ｓ）−２−オキサ−３−オキソ−６−（Ｒ）−（３−（Ｒ，Ｓ）− ヒドロキシ−４−フェニル−１−トランス−ペンテニル）−７−（Ｒ）−ヒドロキシ−シス−ビシクロ（３，３，０）オクタン（１５）の調製無水メタノール１ＯＯＩｌａ中のケタ／−ル（１４）　９．８ｇ（０，０２モル）の溶液に、炭酸カリウム１．７９（０，０１２モル）を添加した。混合物を３時間室温で磁気撹拌子で撹拌した。混合物をＩＭ塩酸４０ｍ１２で中和し、酢酸エチル２Ｘ５Ｑ＋ｎｆｆで抽出しｌ；。次に抽出液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。

粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル；アセトンを用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。標題化合物（１５）は油状の物質として得られた（収率８５％）。

７．４１−　（Ｓ）−２−オキサ−３−ヒドロキシ−６−（Ｒ）−（３−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニル−１−トランス−ペンテニル）−７−（Ｒ）− ヒドロキシーンスービシクロ（３，３，０）オクタン（１６）の調製磁気撹拌子で撹拌し、−７８°Ｃに冷却した無水ＴＨＦ　６０ｍＱ中のラクトン（ｆ５）　３ｇ（０，０１１モル）の溶液に、トルエン中ＤＩＢＡＬ−Ｈ４，５９（０，０３１５モル）を滴下して添加した。２時間後、メタノール７５ｍＱを添加して反応混合物をクエンチングした。混合物を濾過し、ろ液を真空下に濃縮し、残留物を、溶離剤として酢酸エチル：アセトン（１：　１）を用いたシリカゲル６０のクロマトグラフィーに付しｔ；。

標題化合物（１６）を半固体物質として得た（収率７８％）。

７．５　１．５−（Ｒ，５）−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノルＰＧＦ、、　（１７）の調製ＤＭＳＯ中ナトジナトリウムメチルスルフィニルメチドナトリウムとＤＭＳＯより新しく調製）　２．５ｇ（２５ミリモル）をＤＮＳｏ　１２ｍ１２中の４−カルボキシブチルトリフェニルホスホニウムプロミド５．６９　（１２，６ミリモル）の溶液に滴下して添加した。得られたイリドの赤色溶液をＤＭＳＯ１３＋＋１１２中のへミアセクール（１６）　１．２ｇ（４，２ミリモル）の溶液に滴下して添加し、混合物を１時間撹拌した。反応混合物を氷ｌｏｇおよび水１０＋１２を用いて希釈し、酢酸エチル２×５０ｔａＱで抽出した後、水層を冷却し、１Ｍ塩酸で酸性化し、酸性エチルで抽出し、次に有機層を乾燥して濃縮した。

得られた粗生成物は無色の物質であった。標題化合物（１７）の純度は、溶離剤として酢酸エチル；アセトン：酢酸１：ｌ：０−２（容量）を用いたシリカゲル上のＴＬＣにより推定した。

７．６１５−　（Ｒ）−１７−−ｙ　工＝ルー　］、８．１９，２０−　ト！Ｊ　／　ルＰＧＦ、。

−イソプロピルエステル（７）の調製粗生成物（１７）を実施例２に記載の方法と同様の方法でエステル化した。生成物は、溶離剤として酢酸エチルを用いたシリカゲル６０上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、得られたＣ１ｌエピマーアルコールの混合物を分離した。

標題化合物（７）は無色油状物として得られた（収率４６％）。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＱ、）　−ｐｐｍ　：δＬ２　（６Ｈｍ）　５．４　（２Ｈｍ）３．９　（ＩＨｍ）　５．６　（２Ｈｍ）４．１５　（２Ｈｍ）　７．２　（５Ｈｍ）４．９５　（ＩＨｍ）実施例　８１６−　（４−（／　トキシ）　フェニル〕−１７，１８，１９，２０−テトラノルＰＧＦ、、−イソプロピルエステル（８）の調製工程７−２を変更して実施例７記載の方法に従い、工程７−２に記載のアルデヒド１２をジメチル−２−オキソ−３−（４−（メトキシ）フェニルツープロピルホスホネートを反応させ、溶離剤として酢酸エチル；トルエン（１，：１）を用いたシリカゲル６ｏのカラムクロマトグラフィーにより精製した。無色の油状物を得た（収率５７％）。

標題化合物１６−（４−（メトキシ）フェニル）　−１７，１８゜１９．２０− テトラノルＰＧＦ、、−イソプロピルエステル（８）は油状物として得られ、溶離剤として酢酸エチルを用いたシリカゲル６０のカラムクロマトグラフィーにより精製した（収率４６％）。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ４３）−ｐｉ）ｍ：δ１．２　（６Ｈｄ）　５．０　（ＩＨｍ）２．８　（２Ｈａ）　５．４　（２Ｈｍ）３．７５　（３Ｈｓ）　５．６　（２Ｈｍ）３．９　（ＩＨｎ＋）　６．８　（２Ｈｄ）４．１５　（ＩＨｍ）　７．２　（２１（ｄ）４．３　（ＩＨｍ）実施例　９１３．１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノルＰＧＦ！、−イソグロビルエステル（９）の調製わずかに変更を加えた実施例７の方法に従い、ＴＨＦｌＯいｉ中エノン（１３）　５ｇ（０，０１８モル）を水素雰囲気下ｌＯ％ｐｄ／ｃ　２．０３ｇを用いて還元した。反応終了後（溶離剤として酢酸エチル：トルエン（１：ｌ）を用いたシリカゲル上のＴＬＣにより測定）、混合物をセライトで濾過した。

炉液を真空下に濃縮し、油状物を得た（収率８６％）。

ｃｐｓエピマーアルコール混合物を含有する最終生成物１３．１４−ジヒドロ− １７−フェニル−１８，１９，２０−）リノルＰＧＦ、−イソグロビルエステルは、溶離剤として水中４０％ＣＨ，ＣＮ（ｖ／ｖ）を用いた調製用液体クロマトグラフィーにより分離した。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ２ａ）　−ｐｐｍ　：δ１．２　（６Ｈｄ）　５．０　（ＩＨｍ）３．６　（ＩＨｍ）　５−４　（２８ｍ）３．９　（ＩＨｍ）　７．２　（５Ｈｍ）４．１５　（ＩＨｍ）実施例　１０１８−フェニル−１９，２０−トリノルｐｃｒｔ、−イソプロピルエステル（１０）の調製工程７−２を変更して実施例７の方法に従い行った。

７−２に記載のアルデヒド（１２）をジメチル−２−オキソ−５−フェニルペンチルホスホネートと反応させて、結晶物質のトランスエノンラクトンを得た（収率６７％）。

最終生成物１８−７二二ルー１９．２０−ジノルＰＧＦ、、−イソプロピルエステル（１０）は、溶離剤として酢酸エチルを用いたシリカゲル６０上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色油状物を得た（収率４１％）。

１．２　（６Ｈｄ）　５．０　（ＩＨｍ）３．９５　（ＩＨｍ）　５．４　（２Ｈｍ）４．１０　（ＩＨｍ）５．６　（２Ｈｑ）４．２０　（ＩＨｍ）　７−２　（５Ｈｍ）実施例　１１１９−フェニル−２０−ツルーＰＧＦ、、−イソプロピルエステル（２０）の調製工程（７−２）を変更して実施例７記載の方法を用いた。

工程７−２に記載のアルデヒド（１２）をジメチル−２−オキソ−６−フェニル −へキシルホスホネーと反応すせ、無色の油状物としてトランスエノンラクトンヲ得ｔ：（収率５６％）。

最終生成物１９−フェニル−２０−ツルーＰＧＦｚ、−イソプロピルエステル（２０）は無色の油状物であり、これは溶離剤として酢酸エチルを用いたシリカゲル６０上のカラムクロヤトグラフイーにより精製し、た（収率３０％）。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＩ２３）−ｐｐｍ：δ１．２　（６Ｈｄ）　５．０　（ＩＨｍ）２．６　（２Ｈｔ）　５．４　（２Ｈｍ）３．９　（ＩＨｍ）　５．５　（２Ｈｔ）４．１　（ＩＨｍ）　７．２　（５Ｈｍ）４．２　（ＩＨｍ）眼圧降下作用および副作用に関する検討眼圧（ＩＯＰ）は特定の種の目に合わせて特に調節した呼吸圧計（Ｄｉｇｉｌａｂ　Ｍｏｄｕｌａｒ　Ｏｎｅ”、　Ｂｉｏ　Ｒａｄ製）を用いて動物により測定した。各１０Ｐ測定の前にオキシブプロ力イン１〜２滴を用いて角膜を麻酔した。ａｌｉ体のボランティアによって圧平眼圧測定によるかまたは空気噴射眼圧計（Ｋｅｅｌｅｒ　ｐｕｌｓａｉｒ）を用いてＩＯＰを測定した。圧平眼圧測定には、スリットランプ顕微鏡上に搭載した呼吸圧計（［１１ｇ１ｌａｂ）またはＧｏｌｄｍａｎｎの圧平眼圧計を用いた。

角膜はオキシブグロ力インを用いて麻酔した後に各々圧平眼圧測定を行った。Ｐｕ１ｓａｉｒ眼圧測定計を用いる測定の前には局所麻酔は行わなかった。

被験物質適用後の目の不快感をネコにより測定した。

被験薬物の局所適用後のネコの挙動を追跡観察し、目の不快感を０〜３の点数で評価した。その際、０は如何なる不快徴候も全く無いことを示し、３は完全なまぶたの閉鎖として現われる最大刺激を示すものとした。

被験物質の局所適用の後の結膜の充血をウサギにより評価した。目の上直筋の挿入部の結膜を、一定間隔をおいて観察または写真撮影し、後に、盲検法により充血の程度をカラー写真から評価した。結膜の充血はＯ〜４の点数で評価しｔ；。

その際０は全く充血のない状態、そして４は結膜の水腫を伴った顕著な充血を示すものとしｔ；。

眼圧に対する作用の測定には主にサル（カニクイザル）を用いた。その理由は、サルの眼はヒトの眼に極めて似ており、そのため一般的に、薬剤の作用をヒトの眼の場合に容易に当てはめることができるためである。しかしながら、モデルとしてサルの眼を用いる場合の不都合な点は、この種の結膜は着色されており、結膜の充血を評価・、、、　！：ｚ、また、サルの眼は比較的刺激に対して感受性が低い点である。従って、プロスタグランジンに対して極めて感受性の高いネコの眼を用いて成年快感評価を行い、充血性応答の傾向が顕著なウサギの眼を用いて結膜および強膜上の充血を評価した。

表■よりプロスタグランジン骨格のオメガ鎖の変性により、プロスタグランジンに眼の刺激（不快感）に関する、新しい、そして予想外の特徴が導入したことは明白である。特に１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＦ２．− ＩＥおよびその類縁体はサルにおいてＩＯＰの低下作用の持続を伴った眼の刺激の完全な消失を示した点で特徴的なものであった。１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ｐｃｐｚ、誘導体は極めて高い耐容性をしめしたが、１６− フェニル−１７，１８，１９，２０−テトラツルーｐｃＦｔ、　−ＩＥはｐｃＦ＊、−ｒＥまたは１５−プロピオネート−ＰＧＥ、　−ＩＥより低い程度ではあったものの顕著な眼の不快感を誘発した（表■）。しかしながら、フェニル環の水素原子を電子供与性を有するメトキシ基で置換することにより、分子の眼の刺激作用を事実上無くすことができた（表■）。

さらにまた、表■より、１８−フェニル−１９，２０−ジノル−ＰＧＦ２．ＩＥ、　１９−フェニル−２０−ツルーＰＧＦ！、−ＩＥならびに１７−フェニル− １８，１９，２０−）ジノル−ＰＧＥ２−ＩＥおよび１３．１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−）ジノル−ｐｃＡ、　−ＩＨのネコの眼の刺激作用は全く無いかあるいは極めて小さかった。これは、本発明はＰＧＦ２．の１６−１および１７−チトラーおよびトリノル類縁体に対してのみならず、オメガ鎖が変性され環が置換されたＰＧＦ、、類縁体のある範囲（例えば１６−フェニル−１７，１８，１９，２０−テトラツルーＰＣＩ；Ｆ、、−ＩＥから１９− フェニル−２０−ツルーＰＧＦ！、−ＩＥ）に対しても、そして更に重要なことは、同様に変性されたｐｃＥ＊およびＰＧＡ　！のようなグロスタグランジン同族物質に族する別のものに対しても有効であることを示している（表■）。即ち、オメガ鎖を変性し、鎖内の炭素原子を環構造で置換することにより、結膜と角膜への刺激作用が無くなるという、完全に新しい、予期しなかった有利な性質が天然のプロスタグランジンに導入されるのである。ある程度の刺激作用を示す１６−フェニル−１７゜１８．１９．２０−テトラツルーＰＧＦ、、　−ＩＥの場合は、環構造内の水素原子を例えばメトキシ基で置換することにより、刺激作用を低下ないし消失させることができる。

眼の不快感の消失に加えて、オメガ鎖変性類縁体は、それらの結膜充血誘発性が、ウサギの眼の試験で示されたとおり、かなり低いものである点において、天然のプロスタグランジンよりも有利である性質を示した（表■）。

特に、１５−デヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−）ジノル−ＰＧＦｚ−−ＩＥｓ　１３．１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８゜１９．２０−　トリノル−ＰＧＦ２．−　ＩＥおよび１３．１４−ジヒドロ−１７−フェニル− １８，１９，２０−トリノル−ＰＧＡ、−ＩＥはこの点において有利であった。

また、１８−フェニル−１９，２０−ジノル−ＰＧＦ、、　−ＩＥおよび１９− フェニル−２０−ツルーＰＧＦ、、−ＩＥの結膜充血誘発性は殆ど無かった（表 ■）。

オメガ鎖変性および環置換プロスタグランジン類縁体の眼圧降下作用を表Ｖに示しＩ；。特に１６−フエニルーチトラノルおよび１７−フエニルードリノルプロスタグランジン類縁体が動物の眼のＩＯＰを有意に低下させることが解る（表Ｖ）。２つの一連の試験を除いて全ての実験で、カニクイザルを用いた。眼刺激性を全く示さず、結膜／強膜上の充血の程度も低い１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノルＰＧＦ、、−誘導体が、霊長類のＩＯＰを有意に低下させたことは特に興味深い。さらに、１６−フェニル−１７，１８゜１９．２０−テトラツルーＰＧＦ、−ＩＥ、　１８−フェニル−１９，２０−ジノル−ＰＧＦ、、−ＩＥおよび１９−フェニル−２０−ツルーＰＧＦ、−ＩＥがともに眼圧を低下させること、即ち、オメガ鎖の変性と鎖の炭素原子の環構造による置換は、眼圧に対する作用の点においては、分子を不活性化させないことも観察されている。

さらに、１６−フェニル−１７，１８，１９，２０−テトラツルーＰＧＦ、、− ＩＨの環構造上の水素原子をメトキシ基で置換することにより、眼圧降下作用は殆ど維持したまま眼の刺激作用の大部分を取り除くことができることも観察されている。即ち、オメガ鎖が変性され、環置換されたプロスタグランジン類縁体は動物のＩＯＰを効果的に低下させる。さらにまた、表Ｖにおいては、１６−７エノキシー１７゜１８．１９．１０−テトラツルーＰＧＦ、、　−ＴＥが、ネコで観察されたとおり、効果的に眼圧を低下させることも示されている。即ち、オメガ鎖の１７炭素をヘテロ原子、この場合は酸素で置換しても、ＩＯＰに対する作用の面では分子を不活性化させないのである。

殆どの１７−７二二ルー１８．１９．２０−トリノル−プロスタグランジン類縁体は、高投与量においても、ネコに対する眼圧降下作用が小さいことも注目に値する。表■に示された化合物の用量は、例えば表■の用量より低いことがわかる。表■の用量は同じ表内の天然プロスタグランジンの用量とはっきりと比較しなければならない。同様のこと力、く表■の場合にも言える。用量を増大させるにつれて副作用も増大することは明白である。しかしながら、サルで用いられたグロスタグランジン誘導体の用量はヒトボランティアで使用された用量と相対的に同じであり（表■）、副作用は事実上無い。

オメガ鎖変性プロスタグランジン類縁体の幾つか、特に、１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＦ２．−　ＩＥ。

１５−デヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＦ２．− ＩＥ、　１５−　（Ｒ）−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＦ、、−ＩＥ、　１３．１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８゜１９．２０− 　トリノル−ＰＧＦ２．−ＩＥおよび１８−フェニル−１９゜２０−ジノル−ＰＧＦ、、−ＩＨの健常人ボランティアの眼圧に対する作用を表■に示す。全化合物とも眼圧を有意に低下させている。この点においては、化合物の何れも、有意な眼の刺激作用（眼の不快感）を有さず、そして、１３゜１４−ジヒドロ−１７ −フェニル−１８，１９，２０−１−リノルーＰにＦ、、　−ＩＥおよび１５− デヒドロ−１７−フェニルー１８．１９゜２０−トリノル−ＰＧＦ２．−ＩＨのヒトにおける結膜／強膜充血の誘発性が極めて小さかったことは、特に重要である。

即ち、オメガ鎖が変性され、環置換されたプロスタグランジン類縁体の特徴は、これらの化合物が充血や不快感のような顕著な眼への副作用を誘発することなくＩＯＰを低下させるという点である。

以上のように本発明は、眼への副作用が小さく眼圧降下作用が維持されているという独特の性質を示す１群の化合物である。上記したとおり、分子の重要な変形はオメガ鎖の環構造である。さらに、ある分子では環構造および／またはオメガ鎖の置換基を導入しても、なお、ある程度の眼への副作用が認められる場合がある。ヘテロ原子もまた環置換オメガ鎖に導入してよし１、現在の時点では、特に１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＦ、。

誘導体が緑内障の治療のために非常に期待されている。

技術文献により、ＰＧＥ　！およびｐｃＡ＊＊たはそのエステルがサルのＩＯＰを低下させることが知られている（Ｂｉｔｏ等（１９８９）を参照）。ＰＧＥ２の臨床試験も行われており、ヒトにおけるＩＯＰの低下作用が認められている（ＦｌａｃｈおよびＥｌｉａｓｏｏ　（１９８８）　）−即ち、霊長類のＩＯＰを低下させるＰＧＦ２．およびそのエステルの類似性は理論的である。オメガ鎖が変性されたその他のプロスタグランジンがオメガ鎖が変性されたＰＧＦ２．と本質的に同じ性質、即ち、副作用の無いＩＯＰの低下作用を示すと推定することが最も合理的である。

表１Ｈ表　■ 試薬：　ａ）　ＤＣＣ／　ＤＭＳＯ／　ＤＭＥｂ）　ＮａＨ／ジメチル−２−オキソ−４−フェニルブチルホスホネート／　ＤＭＥｃ）　ＣｅＣｌ２ｓ、７ＨｚＯ／ＮａＢＨａ／ＣＨｓ−ＯＨ／　７８℃ａ）　ＫｚＣＯ３／ＣＨｓＯＨｅ）　Ｄｔｂａｌ／　−７８℃ ｆ）　ＮａＣＪＳＯＣＨｓ／　（４−カルボキシブチル）−トリフェニルホスホニウムプロミド／ＤＭＳＯ表　■ ネコの眼にイソプロピルエステルとして適用した天然プロスタグランジン（ＰＧＦｘ、、　ＰＧＤ２およびＰＧＥ２）およびオメガ鎖変性類縁体の刺激作用。不信は表Ｉ参照。

用量　眼の刺激物　質　（μ９）　の程度ＰＧＦ　、　、−イソプロピルエステル（−１Ｅ）　１　３．０±０．０１５− プロピオネート−ＰＧＥｚ−ＩＥ　０．１〜１　３．０士００Ｏ１５−プロピオネート−ＰＧＤ、−ＩＥ　１　１．３±０．２１９−フェニル−２０−ツルーＰＧＦ２．−ＩＥ　（２０）　Ｉ　Ｏ，５±０．１表　■ イソプロピルエステルとして適用した天然プロスタグランジン（ＰＧＦ２．およびＰＣ，Ｅ　、）およびオメガ鎖変性類縁体の適用後のウサギの眼における結膜充血度用量物　質　９０　充血度ＰＧＦ、、−イソプロピルエステル（−１Ｅ）　０．１　２．８±０．２１５− プロピオネート−ＰＧＥ、−ＩＥ　Ｏ，５２，７±０．３２０−トリノル−ＰＧＦｚ、−ＩＥ　（３）　０．５　０．７±０．３１９−フェニル−２０−ツルーＰＧＦ＊、−ＩＥ　（２０）　０．ｊ　０．２±０．２国際調査報告、１＋−７−１＋、ｅ−ｖＡｃ−１゜９．−０−、ＰＣＴ／Ｓε８９１００４７５

Claims

【特許請求の範囲】１）オメガ鎖は下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｃは炭素原子（数はカッコ内に表示）であり、Ｂは単結合、二重結合または三重結合であり、Ｄは炭素原子１〜１０個の鎖であるが、場合によりヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮで中断されていてよく、各炭素原子上の置換基はＨ、アルキル基、好ましくは炭素原子１〜５個の低級アルキル基、カルボニル基、またはヒドロキシル基であり、Ｒ２はフェニル基のような環構造であり、未置換であるか、またはＣ１〜Ｃ５アルキル基、Ｃ２〜Ｃ４アルコキシ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１〜Ｃ３脂肪族アシルアミノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、およびフェニル基から選択される置換基の少なくとも１つを有するもの；または、環原子５〜６個を有する芳香族ヘテロ環基、例えばチアゾール、イミダゾール、ピロリジン、チオペンおよびオキサゾール；または環内に炭素原子３〜７個を有するシクロアルカンまたはシクロアルケン、ただし、場合により炭素原子１〜５個の低級アルキル基で置換されているものである〕の構造を有する、プロスタグランジンＰＧＡ、ＰＧＢ、ＰＧＤ、ＰＧＥまたはＰＧＦの、治療活性があり生理学的に許容される誘導体の、緑内障または眼圧亢進の治療の為の眼科用組成物の調製のための使用。２）式中、Ｄが炭素原子２〜８個を有する鎖である請求項１記載の使用。３）式中、Ｄが炭素原子２〜５個を有する鎖である請求項１記載の使用。４）式中、Ｄが炭素原子３個を有する鎖である請求項１記載の使用。５）式中、Ｂが単結合または二重結合であり、Ｃ１５上の置換基がカルボニル基または（Ｒ）−ＯＨまたは（Ｓ）−ＯＨである請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用。６）式中、Ｒ２がフェニル基ただし未置換であるかまたはＣ１〜Ｃ５アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１〜Ｃ３脂肪族アシルアミノ基、ニトロ基、ハロゲン原子またはフェニル基から選択される置換基の少なくとも１つを有するものである請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用。７）プロスタグランジン誘導体が１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル類縁体である請求項６記載の使用。８）プロスタグランジン誘導体が１５−デヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル類縁体または１３，１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル類縁体である請求項７記載の使用。９）プロスタグランジン誘導体がＰＧＡ、ＰＧＥまたはＰＧＦの１３，１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル誘導体である請求項８記載の使用。１０）プロスタグランジンがＰＧＡ、ＰＧＥまたはＰＧＦの１５−デヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル誘導体である請求項８記載の使用。１１）プロスタグランジン誘導体がアルキルエステルである請求項１〜１０のいずれか１項に記載の使用。１２）オメガ鎖が下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｃは炭素原子（数はカッコ内に表示）であり、Ｂは単結合、二重結合または三重結合であり、Ｄは炭素原子１〜１０個の鎖であるが、場合によりヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮで中断されていてよく、各炭素原子上の置換基はＨ、アルキル基、好ましくは炭素原子１〜５個の低級アルキル基、カルボニル基、またはヒドロキシル基であり、Ｒ２はフエニル基のような環構造であり、未置換であるか、またはＣ１〜Ｃ５アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１〜Ｃ３脂肪族アシルアミノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、およびフエニル基から選択される置換基の少なくとも１つを有するもの；または、環原子５〜６個を有する芳香族ヘテロ環基、例えばチアゾール、イミダゾール、ピロリジン、チオベンおよびオキサゾール；または環内に炭素原子３〜７個を有するシクロアルカンまたはシクロアルケン、ただし、場合により炭素原子１〜５個の低級アルキル基で置換されているものである〕の構造を有する、ブロスタグランジンＰＧＡ、ＰＧＢ、ＰＧＤ、ＰＧＥまたはＰＧＦの、治療活性があり生理学的に許容される誘導体の、眼圧低下有効量と眼の表面を接触させることからなる、対象の眼の緑内障または眼圧亢進を治療する方法。１３）式中、Ｄが炭素原子２〜８個を有する鎖である請求項１２記載の方法。１４）式中、Ｄが炭素原子２〜５個を有する鎖である請求項１２記載の方法。１５）式中、Ｄが炭素原子３個を有する鎖である請求項１２記載の方法。１６）式中、Ｂが単結合または二重結合であり、Ｃ１５上の置換基がカルボニル基または（Ｒ）−ＯＨまたは（Ｓ）−ＯＨである請求項１２〜１５のいずれか１項に記載の方法。１７）式中、Ｒ２がフエニル基、ただし未置換であるかまたはＣ１〜Ｃ５アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１〜Ｃ３脂肪族アシルアミノ基、ニトロ基、ハロゲン原子またはフエニル基から選択される置換基の少なくとも１つを有するものである請求項１２〜１６のいずれか１項に記載の方法。１８）プロスタグランジン誘導体が１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル類縁体である請求項１７記載の方法。１９）プロスタグランジン誘導体が１５−デヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル類縁体または１３，１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル類縁体である請求項１８記載の方法。２０）プロスタグランジン誘導体がＰＧＡ、ＰＧＥまたはＰＧＦの１５−デヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル誘導体である請求項１９記載の方法。２１）プロスタグランジンがＰＧＡ、ＰＧＥまたはＰＧＦの１３，１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル誘導体である請求項２０記載の方法。２２）プロスタグランジン誘導体がアルキルエステルである請求項１２〜２１のいずれか１項に記載の方法。２３）オメガ鎖が下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｃは炭素原子（数はカッコ内に表示）であり、Ｂは単結合、二重結合または三重結合であり、Ｄは炭素原子１〜１０個の鎖であるが、場合によりヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮで中断されていてよく、各炭素原子上の置換基はＨ、アルキル基、好ましくは炭素原子１〜５個の低級アルキル基、カルボニル基、またはヒドロキシル基であり、Ｒ２はフェニル基のような環構造であり、未置換であるか、またはＣ１〜Ｃ５アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１〜Ｃ３脂肪族アシルアミノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、およびフェニル基から選択される置換基の少なくとも１つを有するもの；または、環原子５〜６個を有する芳香族ヘテロ環基、例えばチアゾール、イミダゾール、ピロリジン、チオベンおよびオキサゾール；または環内に炭素原子３〜７個を有するシクロアルカンまたはシクロアルケン、ただし、場合により炭素原子１〜５個の低級アルキル基で置換されているものである〕の構造を有する、プロスタグランジンＰＧＡ、ＰＧＢ、ＰＧＤ、ＰＧＥまたはＰＧＦの、治療活性があり生理学的に許容される誘導体の、眼圧低下有効量を眼科用に適する担体中に含有する緑内障または眼圧亢進の局所治療のための眼科用組成物。