JPH03502798A

JPH03502798A - コレステロール合成の阻害剤トランス‐６‐〔２‐（置換ピロール‐１‐イル）アルキル〕ピラン‐２‐オンの改良法

Info

Publication number: JPH03502798A
Application number: JP1503113A
Authority: JP
Inventors: バトラー，ドナルド・ユージーン; デイーリング，カール・フランシス; ミラー，アラン; ナニンガ，トマス・ノーマン; ロス，ブルース・デイビツド
Original assignee: ワーナー−ランバート・コンパニー
Priority date: 1988-02-22
Filing date: 1989-02-22
Publication date: 1991-06-27
Anticipated expiration: 2014-01-06
Also published as: FI904118A0; KR900700478A; DK197090A; JP2843627B2; EP0330172A3; DK197090D0; WO1989007598A2; DE68917336T2; WO1989007598A3; FI94958B; NZ228050A; HK1000732A1; IE63994B1; PT89774B; PT89774A; JPH10195071A; US5003080A; EP0448552A1; JP3009139B2; AU635171B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】コレステロール合成の阻害剤トランス−６−（２−（置換ビロール−１−イル）アルキルコピラン−２−オンの改良性発明の背景米国特許第４．６４７．５７６号（本明細書に参考文献として引用する）にはトランス−６−（２−（置換ビロール−１−イル）アルキルシービラン−２−オンが開示されている。

米国特許第４．６８１．８９３号（本明細書に参考文献として引用する）にはトランス−６−（２−（３−または４−カルボキサミド−置換ビロール−１−イル）アルキルツー４−ヒドロキシ−ビラン−２−オンが開示されている。

上記の米国特杵中において開示された化合物は酵素３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａレダクターゼ（ＨＭＧ　−ＣｏＡレダクターゼ）の阻害剤として有用であり、すなわち有用な低脂肪血症剤（ｈｙｐｏＪｉｐｉｄｅｍｉｃ　ａｇｅｎｔ）および低コレステロール血症剤（ｈｙｐｏｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉｃａｇｅｎｔ）である。特に低脂肪血症および低コレステロール血症剤として有用なのはトランス（±）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１− メチルエチル）−Ｎ、４−ジフェニル−１−（２−（テトラヒトｏ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ビロール−３− カルボキサミドおよび（２１？−トランス）−５−（４−フルオロフェニル）− ２−（１−メチルエチル）−Ｎ、４−ジフェニル−１−（２−（テトラヒドロ− ４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ビロール−３−カルボキサミドである。上記の化合物は注意深く制御された条件下で低温度（−７８℃）において行なわれる２つの反応を採用した一次合成ルートにより製造されている。２つの反応にはエチルアセトアセテートジアニオンのアルデヒドへの付加およびこの反応で生成したヒドロキシケトンの水素化ホウ素ナトリウムとトリアルキルポランを用いての還元が含まれている。これらの反応は目的化合物を高いジアステレオマー純度で与えるが、これらは大きなスケールで行なうことが困難でありまた取り扱いが難しい高価な試薬を使用する。これらはまたエナンチオマー的に純粋な生成物を生成しない。初期の方法により製造された物質はエナンチオマー的に純粋な生成物に分離することができるが、この方法は非常に高価で、時間を消費しそして出発物質の５０％以上を損失する。

本発明の目的は新規な合成を用いることによる上記の化合物を製造するための改良された方法である。

さらに本発明者らは予想外に特に有用な低脂質および低コレステロール血症剤であるトランス（±）５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）　−Ｎ、４−ジフェニル−１−（２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ビロール−３−カルボキサミドおよび（２Ｒ−トランス）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ、４−ジフェニル−１−（２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ −６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル）−１８−ピロール−３−カルボキサミドが新規な中間体から従来の方法より少ない工程でしかも高収率で製造することができることを見い出した。その上、本発明の方法は安価な出発物質から進行しそして大きなスケールでの合成が可能である。

発明の概要従って、本発明の第１の態様は式（１）％式％：７ッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシまたは２〜８個の炭素原子のアルカノイルオキシで置換されたフェニル；ベンジル、２−１３−もしくは４−ピリジニルまたは２−１３−もしくは４−ピリジニル−Ｎ−オキシドであり、ＲｌｔｈたはＲ１は独立して水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル；フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、１〜４個の炭素原子のアルキルまたは１〜４個の炭素原子のアルコキシで置換されたフェニル；シアノ、トリフルオロメチルまたは−ＣＯＮＲｓＲｓ　（ここでＲ６およびＲ６は独立して水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、フェニル；フッ素、塩素、臭素、シアノまたはトリフルオロメチルで置換されたフェニルである）であり、そしてＲ４は１〜６個の炭素原子のアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ・ブチル、シクロヘキシルまたはトリフルオロメチルである）で表わされる化合物の製造法において、（ａ）　１．６−へブタジェン−４−オールを（１）アルキルリチウム次いで（２）ヨウ素および二酸化炭素と反応させそして（３）得られたヨードカーボネート中間体をその場で塩基とともに水性アルコール巾約θ℃〜約４０℃で処理して式（ｆｆ）の化合物を得、（ｂ）式（Ｉ［）の化合物を（１）約り℃〜約４０℃においてアルカリシアン化物で処理しそして（２）得られたジオール中間体をその場でケタール生成試薬と酸の存在下で反応させて式（■）（式中、Ｒ７およびＲ，は独立して水素、１〜３個の炭素原子アルキル、フェニルであるか、またはＲ７およびＲ１は一緒になって−（ＣＨｚ）ｎ−（ここでｎは４または５である）である）の化合物を得、（ｃ）式（■）の化合物を（１）不活性溶媒中オゾンで処理しそして（２）得られた中間体をその場で酸素およびトリフェニルホスフィンと約−２０℃〜約−７８℃で反応させて式（■）（式中、Ｒ７およびＲ，は上記で定義したとおりである）の化合物を得、（ｄ）式（■）の化合物を約０℃において酸化試薬で処理して式（Ｖｌ）（式中、Ｒ７およびＲ，は上記で定義したとおりである）の化合物を得、（ｅ）式（Ｖｌ）の化合物を塩基の存在下式Ｈａ（１−Ｒｓａ　Ｃ式中、ＨａｄはハロゲンでありそしてＬａは１〜８個の炭素原子のアルキルまたは３〜６員環のシクロアルキル基である）の化合物で処理して式（Ｖａ）（式中、Ｒ１、Ｒ１およびＲ１１は上記で定義したとおりである）の化合物を得るか、または式（Ｖｌ）の化合物を活性化剤、触媒量の塩基および不活性溶媒の存在下式ＨＯ−Ｒ，ｂ（式中、Ｒｌｂはｔ−ブチル、ｔ−アミルまたはａ、ａ− ジメチルベンジルである）の化合物で処理して式（ｖｂ）（式中、Ｒ２、Ｒ１およびＲｌｂは上記で定義したとおりである）の化合物を得、（ｆ）式（Ｖａ）の化合物を触媒および酸の存在下、約り℃〜約７０℃において水素で処理して式（ｆｆａ）（式中、Ｒ７、Ｒ８およびＲＩｉＬは上記で定義したとおりである）の化合物を得るか、または式（ｖ　ｂ）の化合物を触媒および酸もしくは触媒および塩基の存在下、約り℃〜約７０℃において水素で処理して式（■ｂ）（式中、Ｒ１、Ｒ８およびＲｌｂは上記で定義したとおりである）の化合物を得、（ｇ）式（ＩＶａ）の化合物を不活性溶媒中、式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ□、Ｒ２、ＲｓおよびＲ６は上記で定義したとおりである）の化合物で処理して式（Ｉ［ａ）（式中、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ１、ＲいＲ２、Ｒ，およびＲＩＢは上記で定義したとおりである）の化合物を得るか、または式（ｒｖｂ）の化合物を不活性溶媒中、式（ｍ）の化合物で処理して式（ｎｂ）（式中、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ３、ＲいＲ２、Ｒ６およびＲｉｂは上記で定義したとおりである）の化合物を得、（ｈ）そして最終的に式（Ｉ［ａ）の化合物を（１）不活性溶媒の存在下、酸で処理し、（２）塩基で加水分解し、（３）酸で中和し、そして（４）水を除去しながら不活性溶媒中で溶解および／または加熱して式ＣＩ）の化合物を得るか、または式（ｎｂ）の化合物を（１）不活性溶媒の存在下、酸で処理し、（２）塩基を添加し、（３）酸で中和し、そして（４）水を除去しながら不活性溶媒中で溶解および／または加熱して式（Ｉ）の化合物を得、（ｉ）また所望ならば得られた式（１）の化合物を慣用の加水分解により構造式（Ｉ）のラクトン環が開環されたものに相当するジヒドロキシ酸に変換し、そしてさらに所望ならばそのジヒドロキシ酸を慣用の方法により相当する薬学的に許容しうる塩に変換し、また所望ならばその相当する薬学的に許容しうる塩を慣用の方法によりジヒドロキシ酸に変換し、そして所望ならばそのジヒドロキシ酸を不活性溶媒′中で加熱することにより式（Ｉ）の化合物に変換することからなる改良された該製造法にある。

本発明の第２の態様は式（Ｉａ）の化合物並びに式（Ｉａ）の化合物のラクトン環が開環されたものに相当するヒドロキシ酸およびその薬学的に許容しうる塩を製造する方法において、（ａ）式（Ｘ■）の化合物を式（式中ｓ　Ｒ７およびＲ，は独立して水素、１〜３個の炭素原子のアルキル、フェニルであるか、またはＲ７およびＲ，は−緒になって−（ｃｎｚ）ｎ−（ここでｎは４または５でゾ・Ｈｊと不活性溶媒中で反応させ、次いで得られた中間体を酸で処理して式（Ｉａ）の化合物を得、（ｂ）そして所望ならば得られた式（Ｉａ）の化合物を慣用の加水分解により構造式（Ｉａ）のラクトン環が開環されたものに相当するヒドロキシ酸に変換し、さらに所望ならばそのヒドロキシ酸を慣用の方法により相当する薬学的に許容しうる塩に変換し、また所望ならばそのヒドロキシ酸を不活性溶媒中で水を除去しながら溶解および／または加熱することにより式（Ｉａ）の化合物に変換する、ことからなる改良された該製造法にある。

本発明の第３の態様は式（Ｉａ）の化合物並びに式（Ｉａ）の化合物のラクトン環が開環されたものに相当するヒドロキシ酸およびその薬学的に許容しうる塩を製造する方法において、（ａ）４−メチル−３−オキソ−Ｎ−フェニルペンタンアミドを触媒および不活性溶媒の存在下でベンズアルデヒドと反応させて式（Ｘ■）の化合物を得、（ｂ）式（Ｘ■）の化合物を触媒、塩基および不活性溶媒の存在下で４−フルオロベンズアルデヒドと反応させて式（Ｘ■）の化合物を得、（Ｃ）式（Ｘ■）の化合物を触媒および不活性溶媒の存在下で式たものに相当するヒドロキシ酸に変換し、さらに所望ならばそのヒドロキシ酸を慣用の方法により相当する（式中、Ｒ１，およびＲ１１は１〜８個の炭素原子のアルキルであるか、またはＲ１゜およびＲ１１は一緒になってＣＢ。

で表わされる新規な中間体にあり、それは式（Ｉａ）のコレステロール生合成阻害剤の製造において有用である。

本発明の第６の態様は式ＣｒＶ）（式中、Ｒ７、Ｒ６およびＲ９は上記で定義したとおりである）で表わされる新規な中間体にあり、それは式（Ｉ）の化合物の製造において有用であり、またこの式（ＩＩ）の化合物は式（１）のコレステロール生合成阻害剤の製造において有用である。

本発明の第７の態様は式（ｘｎ）（式中、Ｒ２およびＲ１は独立して水素、１〜３個の炭素原子のアルキル、フェニルであるか、またはＲ７およびＲ８は一緒になって−（ｃＨ２）ｎ−（ここでｎは４または５である）である）で表わされる新規な中間体にあり、それは式（Ｉａ）のコレステロール生合成阻害剤の製造において有用である。

本発明の第８の態様は式（Ｖ）（式中、Ｒｌｓ　Ｒ，およびＲ９は上記で定義したとおりである）で表わされる新規な中間体にあり、それは式（ｍＶ）の化合物の製造において有用であり、また式（ＩＶ）の化合物は式（Ｉ［）の化合物の製造において有用であり、さらにまたこの式（Ｉｆ）の化合物は式（１）のコレステロール生合成阻害剤の製造において有用である。

本発明の第９の態様は式（Ｖｌ）（式中、Ｒ２およびＲ１は上記で定義したとおりである）で表わされる新規な中間体にあり、それは式（Ｖ）の化合物の製造において有用であり、また式（Ｖ）の化合物は式（ＩＶ）の化合物の製造において有用であり、また式（ＩＶ）の化合物は式（■）の化合物の製造において有用であり、さらにまたこの式（ＩＩ）の化合物は式（Ｌ）のコレステロール生合成阻害剤の製造において有用である。

本発明の第１Ｏの態様は式（■）（式中、Ｒ？およびＲ１は上記で定義したとおりである）で表わされる新規な中間体にあり、それは式（Ｖｌ）の化合物の製造において有用であり、また式（Ｖｌ）の化合物は式（Ｖ）の化合物の製造において有用であり、また式（Ｖ）の化合物は式（ＩＶ）の化合物の製造において有用であり、また式（ｒＶ）の化合物は式ＣＩ＋）の化合物の製造において有用であり、さらにまたこの式（Ｉｆ）の化合物は式（Ｉ）のコレステロール生合成阻害剤の製造において有用である。

本Ｊ？’明の＄１１の態様は式（■）わされる新規な中間体にあり、それは式（■）の化合物の製造において有用であり、また式（■）の化合物は式（ＶＩ）の化合物の製造において有用であり、また式（Ｖｌ）の化合物は式ＣＶ）の化合物の製造において有用であり、また式（Ｖ）の化合物は式（ＩＶ）の化合物の製造において有用であり、また式（ＩＶ）の化合物は式（ＩＩ）の化合物の製造において有用であり、さらにまたこの式（ＩＩ）の化合物は式（Ｉ）のコレステロール生合成阻害剤の製造において有用である。

本発明の第１２の態様は式（Ｘ■）で表わされる新規な中間体にあり、それは式（ＸＶＩ）の化合物の製造において有用であり、また式（ＸＶＩ）の化合物は式（Ｉａ）のコレステロール生合成阻害剤の製造において有用である。

本発明の第１３の態様は式（Ｘ■）で表わされる新規な中間体にあり、それは式（Ｘ■）の化合物の製造において有用であり、また式（Ｘ■）の化合物は式（ＸＶＩ）の化合物の製造において有用であり、さらにまた式（ＸＶＩ）の化合物は式（Ｉａ）のコレステロール生合成阻害剤の製造において有用である。

発明の詳細な記述本発明において、「アルキル」なる用語は１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｔ−アミル、ｎ −ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｒｌ−オクチルなどが含まれる。

「シクロアルキル」は３〜６員環の飽和度化水素環を示し、例えばシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれる。

「アルコキシ」はアルキルが上記で定義したとおりである０−アルキルである。

「アルカノイルオキシ」はカルボニル基に、すなわち酸素原子を通して親分子の残基に結合されたアルキル基（上記で定義したとおりである）である。

「カルボアルコキシ」は酸素原子に、すなわちカルボニル基を通して親分子の残基に結合されたアルキル基（上記で定義したとおりである）である。

「ノルボルネニル」はビシクロ（２，２，１）ヘプト−２−エンから（橋頭炭素原子上以外の）水素原子を除去して誘導された基である。

「ハロゲン」はヨウ素、臭素および塩素である。

「アルカリ金属」は周期律表のＩＡ族の金属でありそして例えばリチウム、ナトリウム、カリウムなどが含まれる。

「アルカリ土類金属」は周期律表のＩＡ族の金属でありそして例えばカルシウム、バリウム、ストロンチウムなどが含まれる。

「貴金属」は白金、パラジウム、ロジウム、ルテニウムなどである。

本発明の改良方法により製造された好ましい式ＣＩ）の化合物はＲ８がｌ−す７チル、ノルボルネニル、フェニル、またはフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシもしくは２〜８個の炭素原子のアルカノイルオキシで置換されたフェニルである化合物である。

Ｒ１が１〜６個の炭素原子のアルキル、シクロプロピルまたはトリフルオロメチルである本発明の改良方法により製造された式（Ｉ）の化合物もまた好ましい。

本発明の改良方法により製造された、特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、トランス−６−（２−（２−（４−フルオロフェニル−５−　（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ビロール−１−イル〕エチル〕テトラヒドロー４ーヒドロキシ− ２Ｈ−ビラン−２−オン：トランス−６−　（２−　（２−　（４−７ルオロフエニル）−５−メチル−ｌＢ−ビロール−１−イル〕エチル〕テトラヒドロー４ーヒドロキシ−２Ｈ−ビラン−２−オン：トランス−６−　（２−　（２−　（４−フルオロフェニル）−５−　（１−メチルエチル）−１Ｈ−ビロール−１− イル〕エチル〕テトラヒドロー４ーヒドロキシ−２Ｈ−ビラン−２−オン：トランス−６−（２−　（２−シクロプロピル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−［：’ロールー１ーイル〕エチル〕テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ− ビラン−２−オン：トランス−６−（２−（２−　（１．１−　ジメチルエチル）−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ビロール−１−イル〕エチル〕テトラヒドロー４ーヒドロキシ−２Ｈ−ビラン−２−オン；トランス−テトラヒドロ −４−ヒドロキシ−６−　１：２−　（２−　（２−メトキシフェニル）−５− メチル−ＩＨ−ビロール−１ーイル〕エチル）−２Ｈ−ビラン−２−オン；トランス−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−　（２−　（２−　（２−メトキシフェニル）−５−（１−メチルエチル）−】Ｈ−ビロール−１−イル〕エチル〕 −２Ｈ−ピラン−２−オン；トランス−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−〇−（２−（２−メチル−５−（ｌ−ナフタレニル）−１Ｈ−ビロール−１−イル）エチルシー２Ｈーピランー２ーオン；トランス−６−（２−（２−ビシクロ（２．２．１）ヘプト−５−エン−２−イル−５−メチル−ＩＨ−ビロール−ｌ−イル）エチルコテトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ビラン−２−オン；トランス（±）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ，４− ジフェニル−１−（２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ− ビラン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ビロール−３−カルボキサミド：（２Ｒ− トランス）−５−　（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ．４−ジフェニル−１−（２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ− ２Ｈ−ビラン−２−イル）エチル〕ーＩＨーピロール−３−カルボキサミド；トランス−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ．４−ジフェニル−１−（２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ビラン−２−イル）エチル］ −５−トリフルオロメチル−１１（−ビロール−３−カルボキサミドおよびトランス−５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，４−ジフェニル−ｌ−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ビラン−２−イル）エチル）− ２−トリフルオロメチル−ＩＨ−ビロール−３−カルボキサミド、並びに構造式（Ｉ）のラクトン環が開環されたものに相当するジヒドロキシ酸およびその薬学的に許容しうる塩である。

前述したように、式（１）の化合物は酵素３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａレダクターゼ（ＨＭＧ　ＣｏＡレダクターゼ）の阻害剤として有用であり、したがって低脂肪血症または低コレステロール血症剤として有用である。

本発明の最初の態様における方法は式（１）のＨＭＧ　ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を製造するための新規で改良された、経済的および商業的に実行可能な方法である。本発明の最初の態様の方法をスキームＩに示す。

スキーム　Ｉ ■　　　　　　　　　　　　■ ＨＨＨ１ｉ ■　　　　　　　　　　　　■ ＩＶａ（Ｒ＊ａ）　　　　　　　　　　　Ｖａ（Ｒｓ６）ＩＶｂ（Ｒｏｂ）　　　　　　　　　　　Ｖｂ（Ｒｏｂ）スキーム　■（継続）Ｘｍ式（Ｉりの化合物は公知の１，６−へブタジェン−４−オール（ｎ）からＢｏｎｇｉｎｉ、　Ａ、らのＪｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、　４７．４．６２６〜４．６３３（１９８２年）およびＭａｊｅｖｓｋｉ。

Ｍ、らのＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、　２５．２．１０１〜Ｌ１０４（１９８４年）に記載の方法を用いて製造される。すなわち、ホモアリルアルコール（Ｕ）をアルキルリチウム例えばｎ−ブチルリチウムと、次いでヨウ素および二酸化炭素と反応させて一３５℃〜−２０℃でヨードカーボネート（Ｘ）を得、これを単離しないでその場で１〜３個の炭素原子の水性アルコール例えばメタノール、エタノール、イソプロパツールなどの存在下、約θ℃〜約４０℃において塩基例えばアルカリまたはアルカリ土類金属水酸化物または炭酸塩例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムなどで処理して式（ＩＩ）のエポキシドを得る。好ましくは反応は水性メタノール中、約り℃〜約４０℃好ましくは０℃で炭酸カリウムを用いて行なわれる。式（Ｉりのエポキシド環は約り℃〜約４０℃で例えばメタノール、エタノール、ｔ−ブタノール、イソプロパツールなどの水性アルコール中、シアン化カリウムまたはナトリウムを用いて開環される。好ましくは反応は約２５℃で水性イソプロパツール中、シアン化カリウムを用いて行なわれる。

その結果得られたジオール中間体は単離しないでその場で酸例えばカンファースルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの存在下、過剰の試薬の存在下または例えばジクロロメタンなどのような不活性溶媒中、約り℃〜試薬または溶媒の還流温度において、ケタール生成試薬例えばアセトン、ジメトキシプロパン、２−メトキシプロペン、ベンズアルデヒド、シクロペンクン、シクロヘキサノン、１．１−ジメトキシシクロペンタン、１．１−ジメトキシシクロヘキサンなどを用いて処理して式（■）の化合物（式中、Ｒ２およびＲ８は独立して水素、１〜３個の炭素原子のアルキル、フェニルであるか、またはＲ２およびＲ８は一緒になって−（ＣＨ＊）ｎ−（ここでｎは４または５である）である）を得る。式（■）の化合物を例えばジクロロメタンなどのような不活性溶媒中、オゾンで処理しそして得られた中間体のオシニドを単離しないで、その場で酸素を流してオゾンを除去し、次いで約−２０℃〜約−７８℃好ましくは約−７８°Ｃにおいてトリフェニルホスフィンまたはジメチルスルフィドで処理して式（■）の化合物（式中、Ｒ７８よびＲ１は上記で定義したとおりである）を得る。式（■）の化合物を約０℃において酸化試薬例えば三酸化クロム−ｆＥｒａ−水などを用いて処理して式（Ｖｌ）の化合物（式中、Ｒ７およびＲ，は上記で定義したとおりである）を得る。式（ＶＩ）の化合物を塩基例えば１．８−ジアザビシクロ（５，４，０）ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）などの存在下で式Ｈａｆｆ−Ｒ＊ａ（式中、Ｈａ（ｌはハロゲン例えばヨウ素、塩素、臭素でありそしてＲｌａは１〜８個の炭素原子のアルキルまたは３〜６員環のシクロアルキル基好ましくはイソプロピル、イソブチルなどである）の化合物で処理して式（Ｖａ’）の化合物（式中、Ｒ１、ＲａおよびＲ４は上記で定義したとおりである）を得る。さらに、式（Ｖｌ）の化合物を活性化剤例えばジシクロへキシルカルボジイミド、１．１’−カルボニルジイミダゾールなどの存在下、そして塩基例えば４−ジメチルアミノピリジンなどの存在下、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフランなどのような不活性溶媒中、式ＨＯ−Ｒ，１）（式中、Ｒｉｂは【−ブチル、ｔ−アミルまたはａ、ａ−ジメチルベンジルである）の化合物で処理して式（ｖｂ’）の化合物（式中、Ｒ７、Ｒ，およびＲｓｂは上記で定義したとおりである）を得る。式（Ｖａ）の化合物を触媒例えば貴金属例えば白金、バラ・ジウム、ロジウム、ルテニウム、その誘導体などまたはラネーニッケル、好ましくは二酸化白金；および酸例えば酢酸、プロパン酸など、好ましくは酢酸の存在下、約り℃〜約７０℃において約１４〜約１００ボンド／平方インチの圧力の水素で処理して式（Ｎ　ａ’ ）の化合物（式中、Ｒｙ、ＲａおよびＬａは上記で定義したとおりである）を得る。さらに、式（ｖｂ）の化合物を触媒例えば貴金属例えば白金、パラジウム、ロジウム、ルテニウム、その誘導体など、および酸例えば酢酸、プロパン酸など：または触媒例えばラネーニッケル、ラネーコバルトなどの存在下、例えば水性アンモニアで飽和された、または水性水酸化アンモニウムもしくは水性水酸化ナトリウムで飽和されたメタノール、エタノール、イソプロパツール、テトラヒドロフランなどのような不活性溶媒中（好ましくは反応は水性アンモニアで飽和されたメタノール中ラネーニッケルを用いて行なわれる）、約り℃〜約７０℃において、約１４〜約１００ポンド／平方インチの圧力の水素で処理して式（ｔｖｂ ’）の化合物（式中、Ｒ７，Ｒ。

およびＲｉｂは上記で定義したとおりである）を得る。上記のラネーニッケルとラネーコバルトは微粉状形態のニッケルとコバルトである。

式（ｘｎ）の化合物は式（ＶＩ）（式中、ＲアおよびＲ，は上記で定義したとおりである）の化合物を例えば水性アンモニアで飽和されたまたは水酸化アンモニウム水溶液で飽和されたメタノール、エタノール、イソプロパツール、テトラヒドロフランなどのような不活性溶媒中において例えば微粉状形態のラネーニッケル、ラネーコバルトなどのような触媒、あるいは例えばメタノール、エタノール、イソプロパツール、テトラヒドロ７ランなどのような不活性溶媒中において例えば白金、パラジウムなどのような触媒の存在下そして例えば酢酸、プロパン酸などのような酸の存在下、約り℃ 〜約７０℃において約１４〜約１００ポンド／平方イチンの圧力の水素で処理して式（ＸＩＩ）の化合物を得ることにより製造される。

式（ｘｘｍ）の化合物は式（ＸＸＶ）（式中ｓＲ１およびＲ，は上記で定義したとおりである）の化合物から、前記した式（ｘ　ｎ）の化合物の式（Ｖｌ）の化合物からの製造法を用いて製造される。

式（ＸＸＶ）の化合物は式（ＶＴ）（式中、Ｒ７およびＲ，は上記で定義したとおりである）の化合物およびｔ−ブチルアルコールを例えばジクロロメタンなどのような不活性溶媒中において、例えば４−ジメチル−アミノピリジンなどのような塩基の存在下、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドなどのようなカップリング試薬で処理して式（ＸＸＶ）の化合物を得ることにより製造される。

式（ＸＸｎ［ａ）の光学活性（Ｒ）な化合物はスキーム■に示されるようにして製造される。出発物質の式ＣＸＸＵ’）の（Ｒ）−４−シアノ−３−（（（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕ブタン酸は当業者に良く知られている合成法を用いてインアスコルビン酸から出発して合成される。この化学はアスコルビン酸を用いて（Ｓ）−４−シアノ−３−（（（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕ブタン酸を生成する米国特許第して引用する）に開示されているものと同一である。

注ｌ：米国特許第４．６１１，０６７号は明らかに間違ってアスコルビン酸を出発物質とするこのシーケンスの反応の生成物をＲ配置と定めている。

従って、光学活性な化合物は公知のインアスコルビンスキーム　■ ＸＸＶＩ　　　　　　　　　　　ＸＸＶＩよびメタノールで−７８℃〜−１１０ ℃好ましくは一１００℃で酸からＶｏｌａｎｔｅ　Ｒ，Ｐ、らの米国特許第４．６１１．０６７号に記載の方法（しかし、本性ではアスコルビン酸を出発物質としている）を用いて製造される。これは式（ＸＸｖａ）およ処理して式（ＸＸＶＩ）の（Ｒ−（Ｒ”、Ｒ本））−１，１−ジメチルエチル　６−ジアツー３．５ −ヒドロキシヘキサノエートを得る。式（ＸＸＶＩ）のジオールをケタール生成試薬例え物は式（ＩＩ）の光学活性なエポキシドから出発して製造することができる。式（Ｉりの光学活性なエポキシドの製造はＫｏｃｉｅｎｓｋｉ、　Ｐ、　Ｊ、らのＪｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　ＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ　Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎ　　Ｉ　、　２＋１８３〜２＋１８７（１９８７年）に記載されている。

式（１）の化合物の製造工程をスキーム■に示す。

スキーム　■ ＩＶａ（Ｒ，６）　　　　　　　　　　　　　　　ｚＩＩ　ａ（Ｒｓａ）ｎ　ｂ（Ｒｓｂ）！Ｒ３はｌ−す７チル、２−す７チル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ノルボルネニル、フェニル；フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシまたは２〜８個の炭素原子のアルカノイルオキシで置換されたフェニル：ベンジル、２−１３−もしくは４−ピリジニルまたは２−１３−もしくは４−ピリジニル− Ｎ−オキシドであり、Ｒ８またはＲ１は独立して水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル：フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、１〜４個の炭素原子のアルキルまたは１〜４個の炭素原子のアルコキシで置換されたフェニル：シアノ、トリフルオロメチルまたは−ＣＯＮＲｉＲｓ　（ここでＲｓおよびＲ，は独立して水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、フェニル；フッ素、塩素、臭素、シアノまたはトリフルオロメチルで置換されたフェニルである）であり、そしてＲ１は１〜６個の炭素原子のアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはトリフルオロメチルである）の化合物と例えばトルエンなどのような不活性溶媒中においてその溶媒の還流温度で反応させて式（Ｉ［ａ）またはおよびＲｉｂは上記で定義したとおりである）を得る。最後に、式（Ｉ［ａ）の化合物を例えばテトラヒドロフランのような不活性溶媒中において例えば水性塩酸などのような酸で処理し、次いで例えば水酸化ナトリウムのような塩基で加水分解する。反応を例えば水性塩酸のような酸で中和しそして水を除去しながら例えばトルエンなどのような不活性溶媒中に溶解および／または加熱して式ＣＩ）の化合物（式中、ＲｈＲ，、Ｒ１およびＲ４は上記で定義したとおりである）を得る。

さらに、式（ｎｂ）の化合物を例えばテトラヒドロフランなどのような不活性溶媒中において例えば水性塩酸などのような酸で約１５時間処理し、次いで例えば水酸化ナトリウムなどのような塩基を添加しそして約３０時間撹拌する。反応を例えば水性塩酸のような酸で再び酸性化しそして水を除去しながら例えばトルエンなどのような不活性溶媒中に溶解および／または加熱して式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ８およびＲ６は上記で定義したとおりである）を得る。

本発明の第２の態様における方法は式（Ｉａ）のＨＭＧ　ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を製造するための新規で改良された、経済的および商業的に実行可能な方法である。本発明の第２の態様の方法をスキーム■に示す。

スキーム　■ Ｘ■　　　　　　　　　　　Ｘ■ 式（Ｘ■）の化合物を式（ｘｎ）（式中、Ｒ？およびＲ・は独立して水素、ｌ〜３！の炭素原子のアルキル、フェニルであるか、またはＲ１およびＲ８は一緒になって＝（ＣＨｘ）ｎ−（ここでｎは４または５である）である）の化合物と例えばジメチルスルホキシドなどのような不活性溶媒の存在下、約１０５℃において水を除去しながら約１５時間行応させて中間体の誘導体（Ｘ！Ｎ）を得る。好ましくは反応はジメチルスルホキシド中、約１０５℃において約１５時間行なわれる。中間体の誘導体（ｘ　ｎ）を単離しないで、例えば酢酸エチルなどのような不活性溶媒中において例えば濃塩酸などのような酸で処理して式（Ｉａ）の化合物を得る。好ましくは反応は酢酸エチル中において濃塩酸を用いて行なわれる。

さらに、式（Ｘ■）の化合物は式（ＸＸＩ［［）（式中、Ｒ？およびＲ１は独立して水素、１〜３個の炭素原子のアルキル、フェニルであるか、またはＲ７およびＲ，は−緒になって−（ＣＬ）ｎ−（ここでｎは４または５である）である）の化合物と例えばヘキサン、トルエンなどのような不活性溶媒（複数回）中においてその溶媒の還流温度で反応させる。中間体の誘導体（ＸＸＩＶ）を単離しないで例えば１０％塩酸水溶液のような酸で約１５時間処理し、次いで例えば水酸化ナトリウムなどのような塩基を添加しそして約３０時間酸を用いて再び酸性化して式（Ｉａ）の化合物を得る。

本発明の第３の態様における方法は式（Ｉａ）のＨＭＧ　ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を製造するための新規で改良された、経済的および商業的に実行可能な方法である。本発明の第３の態様における方法をスキームＶに示す。

４−メチル−３−オキソ−Ｎ−フェニルペンタンアミド（ＸＩＩ）はメチル　４ −メチル−３−オキソペンタノエート（ＸＸ）、アニリンおよびエチレンジアミンの混合物をトルエン中で加熱することにより得られる。４−メチル−３−オキソ−Ｎ−フェニルペンタンアミド（ｘｎ）を次いでベンズアルデヒドと約り０℃ 〜約１２０°Ｃにおいて例えばピペリジンおよび氷酢酸、エチレンジアミンおよび氷酢酸、β−アラニンおよび氷酢酸などのような触媒の存在下、例えばトルエン、ヘプタン、ヘキサンなどのような不活性溶媒中、約２４〜約３６時間水を除去しながら反応させて４−メチル−３−オキソ−Ｎ−フェニル−２−（フェニルメチレン）ペンタンアミド（Ｘ■）を得る。好ましくは反応はヘキサン中β−アラニンおよび氷酢酸を用いて還流下で約２４時間行なわれる。４−メチル−３− オキソ−Ｎ−７エニルー２−（フェニルメチレン）−ペンタンアミド（Ｘ■）を４−フルオロベンズアルデヒドと例えば塩化３−ベンジル−５−（２−とドロキシエチル）−４−メチルチアシリ９ム、ヨウ化３．４−ジメチル−５−（２−ヒドロキシエチル）チアゾリウム、臭化３−エチル−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾリウム、チアミン塩酸塩などのような触媒および例えばＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、　Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、トリエチルアミン、１．８−ジアザビシクロ（５，４，０）ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）　、１．４−ジアザビシクロ（２，２，２）オクタン（ＤＡＢＣＯ）　、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）　、Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）などのような塩基の存在下、直接にまたは例えばテトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、エタノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル、メチルイソブチルケトン、酢酸エチル、イソプロパツール、ピリジンなどのような溶媒の存在下で、無水条件下室温付近の温度〜溶媒の還流温度において約２０〜約３０時間反応させて式（Ｘ■）の化合物を得る。

好ましくは反応はエタノール中、臭化３−エチル−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾリウムおよびトリエチルアミンの存在下、約７５〜８０℃ において約２４時間行なわれる。式（Ｘ■）の化合物を式（式中％Ｒ１゜およびＲ□□は１〜８個の炭素原子であるか、またはＲ１１１およびＲｏは一緒になッテ−ＣＨＩＣＨ−１−ＣＨ２ＣＨｘ−ＣＨ。

もＬ　＜　バーＣＨＩＣＨ，ＣＨ！−Ｔある）の化合物と式ＲＩ　ｍ　ｃｏ　ｚ　ａ　Ｃ式中、Ｒ８，はＣＯ，、ＣＦ３、ＣＱＣＨ！−１Ｃ，ＨｓＣＨｓＣＨ＊ −１ＣａＨｓＣＨ＊−１ＨＯｚＣＣＨｚ−１ＨＯｚＣＣＨｚＣＨｘ−１ｃ、ｎ、 −１ｐ　−Ｃ（１−Ｃ，Ｈ，−１ＣＱＣ１’ｈＣＨｘ−１ｍ−Ｈ，Ｃ−Ｃ，Ｈ， −１ｐ−Ｈ，Ｃ−Ｃ，Ｈｌ、ｔ　−Ｃ，Ｈ，−ｒある）またはトリエチルアミン塩酸塩の触媒および例えばテトラヒドロフラン、ヘキサン、トルエン、エタノール、酢酸ｔ−ブチル、酢酸エチル、１，２−ジクロロエタン、インプロパツール、ジメチルスルホキシドなどのような溶媒またはその混合物の存在下、約り℃〜溶媒の還流温度において水を除去しながら約２４〜約４８時間反応させて式（ＸＶＩ）の化合物を得る。好ましくは反応は水を除去しながら還流温度においてピバリン酸およびトルエンとへブタンとの混合物の存在下約４８時間行なわれる。

式（ＸＶＩ）の化合物は米国特許第４．６８１．８９３号に記載の方法を用いる慣用の方法で式（Ｉａ）の化合物に変換される。

ある種の式（Ｉ［［）の化合物は公知であるか、または当該技術分野において公知の方法により製造することができる。式（式中、Ｒ１、Ｒ，、Ｒ，およびＲ４は上記で定義したとおりである）の開環されたジヒドロキシ酸は式（Ｉ）のラクトン化合物から例えばメタノール中における水酸化ナトリウム、テトラヒドロ７ランー水中における水酸化ナトリウムなどを用いて式ＣＩ）のラクトン化合物の慣用の加水分解を行なうことにより製造することができる。

式（ＩＩ［）の開環されたジヒドロキシ酸は式（Ｉａ）のラクトン化合物から、この化合物の慣用の加水分解を行なうことにより製造することができる。

開環されたジヒドロキシ酸形態で、本発明の化合物は薬学的に許容しうる金属、並びに有機および無機塩基から生成したアミンカチオンと反応して塩を生成する。

［薬学的に許容しうる金属塩」なる用語はナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネジ９ム、アルミニウム、鉄および亜鉛イオンを用いて生成した塩を包含するものである。「薬学的に許容しうるアミン塩」なる用語はアンモニア、およびカルボン酸との塩を形成するには十分な強さの含窒素有機塩基との塩を包含するものである。

本発明の化合物の薬学的に許容しうる非毒性の塩基付加塩の生成に有用な塩基は１つのクラスを形成し、そしてその範囲は当業者に容易に理解される。

ジヒドロキシ遊離酸形態の本発明の化合物は所望ならば塩形態からその塩を例えば塩酸のような酸の希釈水溶液と接触させることにより再生することができる。

閉環されたラクトン形態の本発明の化合物はジヒドロキシ酸形態の本発明の化合物を例えばトルエン、ベンゼン、酢酸エチルなどのような不活性溶媒中に約θ℃ 〜溶媒の沸点付近の温度において、通常は必ずしも得られた水を除去することなく、また必ずしも例えば濃塩酸などのような強酸触媒を用いることなく、溶解することにより再生することができる。

本発明の化合物の塩基付加塩はその遊離酸形態の化合物とは、例えば溶解度および融点のような物理的性質において異なるが、他の点では本発明の目的に関してその遊離酸形態と同等であると考えられる。

本発明の化合物は溶媒和または非溶媒和形態で存在することができ、そしてこのような形態は本発明の目的に関して非溶媒和形態と同等である。

上記の構造式（Ｉ　）、（Ｉ　ａ’）および（ＩＩ）の化合物は２つの不斉炭素中心を有し、その一方はアルキルビロール基が結合したビラン−２−オン環の４ −ヒドロキシ位にありそして他方はそのビラン−２−オン環の６−位にある。

この不斉により４つの可能な異性体が生じ、そのうちの２つは４Ｒ，６Ｓ−および４Ｓ、６Ｒ−異性体でありそして他の２つは４Ｒ，６Ｒ−および４Ｓ、６Ｓ− 異性体である。本発明において好ましい異性体は上記の式（１）、（Ｉ　ａ）および（ＩＮ）の以下の実施例は、本発明の化合物を製造する本発明の好適な方法を説明する。しかしながら、以下の実施例は、本発明を限定するために示すものではない。

実施例　ｌトランス−６−（２−（２−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ビロール−１−イル〕エチル〕−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ビラン− ２−オン工程Ａ　：　（Ｒ”、Ｒ”）　−ａ　−２−プロペニルオキシラン−エタノールの製造トリフェニルメタン指示薬が赤色に変るまで、ｎ−ブチルリチウム１２９ｍｆｆ　（２００ミリモル）を、無水のテトラヒドロフラン２００ｍｍ中の１．６−ヘブタジエンー４−オール２２．４ｇ（０，２モル）の０℃の溶液に滴加する。次に、二酸化炭素を３０分起泡導入（レクチュアーびん二酸化炭素をドリーライト（ｄｒｉｅｒｉｔｅ）を通して通過させる）しそして明るい黄色の溶液を二酸化炭素のバルーン下で３０分撹拌する。この溶液に、無水のテトラヒドロフラン〜２００ｍｆｆに溶解した沃素１０１．４９（０，４モル）を６０分にわたって加える。混合物を一夜室温に加温し、酢酸エチルでうすめ、１０％酸性亜硫酸ナトリウム溶液、重炭酸ナトリウムの飽和溶液、食塩水で洗滌し次に乾燥（硫酸マグネシウム）する。粗生成物をメタノール２００ｍｆｆおよび水２０ｒａＱに溶解し、０℃に冷却しそして固体の炭酸カリウム０．５ｇを加える。混合物を６時間はげしく撹拌し、濾過し、濃縮しそして酢酸エチルおよび食塩水の間に分配する。水性層を酢酸エチルで抽出（２Ｘ）した後、合した有機相を食塩水で洗滌しそして乾燥（硫酸マグネシウム）する。フラッシュクロマトグラフィー（４：ｌのベキサン−酢酸エチル）によって、真空濃縮後、（Ｒ本、Ｒ本）−、−２−プロペニルオキシランエタノール１８ｇを得ル。

２００　ＭＨｚ　ＮＭＲ（ＣＤＣＬ）８１．５−１．６５（ａ＋、ｌＨ）、　１．９０（ｄｔ、ｌＨ。

Ｊ＝１５．４Ｈｚ）、　２２−２（，３Ｈ）、　２．５３（ｍ、ｌＨ）、　２．７９（＋、ｌＨ）、　３．１２（ｍ、ＬＨ）、　３．９４（＋、ＩＨ）、　５．１９（ｍ、２Ｈ）、　５．８０（ｍ、ＩＢ）。

ＩＲ（フィルム）　３４００．　３０７７、　２９８０．　２９２５．　１６４３．　１４１２゜１２６０、９１８．８２７ｃｍ−’。

工程Ｂ：（±）−シス−２，２−ジメチル−６−（２−プロペニル）−１，３− ジオキサン−４−アセトニトリルの製造シアン化カリウム１．３９（２０ミリモル）を、４：ｌのインプロパノ−ル−水２５ｍｆｆ中の（Ｒ本、Ｒ本）　−ａ　−２−プロペニルオキシランエタノール２．５６９（２０ミリモル）の室温の溶液に加える。溶液を、周囲温度で２０時間撹拌し、濃縮しそして酢酸エチルおよび食塩水の間に分配する。水性層を酢酸エチルで抽出（２Ｘ）Ｌそして合した酢酸エチル抽出液を食塩水で洗滌し次に乾燥（硫酸マグネシウム）する。粗生成物を２．２−ジメトキシプロパン２０ｍ（ｌに溶解し、樟脳スルホン酸を加えそして溶液を室温で１８時間撹拌する。濃縮およびフラッシュクロマトグラフィーによって、（±）−シス−２，２−ジメチル−６−（２−プロペニル）−１，３−ジオキサン−４−アセトニトリル１．３０ｇを得る。

２００　ＭＨｚ　ＮＭＲ（ＣＤＣＱ、）δ１１−３５（、ｌＨ）、１．４０（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｓ、３Ｈ）、１．６７（ｍ、ｌＨ）、２．２０（ｍ、ＩＨ）、２．３３（ｍ、ＬＨ）、２．５０（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｍ、ｌＨ）、４４−１Ｏ（、ｌＨ）、５．１０（ｍ、２Ｈ）、５．７−５．９（ｍ、ＩＨ）。

ＩＲ（フィルム）　２９９５．２９４４．２２５５．１６４４．１３３４ｃ＋ｍ −’。

工程Ｃ：（±）−シス−６−（２−オキソエチル）−２，２−ジメチル−１，３ −ジオキサン−４−アセトニトリルの製造ジクロロメタン１００１２中の（±）−シス−２，２−ジメチル−６−（２−プロペニル）−１，３−ジオキサン−４−アセトニトリル３９　（１５，３６ミリモル）の溶液を、窒素下で一７８℃に冷却する。次に、オゾン（Ｗｅｌｓｂａｃｈゼネレーター、流速０．１１電圧−９０ｖ）を、オゾンの青色が現出するまで、フリットガス入口管を通して溶液中に導入する。

流れを中止しそして酸素を、青色が消失するまで、起泡導入する。トリフェニルホスフィン４．２ｇ（１６ミリモル）を加えそして無色の溶液を室温に加温する。フラッシュクロマトグラフィーによって、真空濃縮後、純粋な（±）−シス− ６−（２−オキソエチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−アセトニトリル２．５ｇを得る。

２００　ＭＨｚ　ＮＭＲ（ＣＤＣｆｆｓ）δ１．３０（＋ｓ、ＩＨ）、　１．３９（ｓ、３）ｆ）、　１．４８（ｓ、３Ｈ）、　１．７８（＋ｏ、ＩＨ）、　２．４６−２．７５（ｍ、４Ｈ）、　４．２（ｍ、ＩＨ）。

４．４０（＋ｏ、ＩＨ）、　９．７９（ｔ、ＩＨ，Ｊ−１，６Ｈｚ）。

ＪＲ（７イルＡ　）　２２５０．１７２０ｃｍ−凰。

工程Ｄ：（±）−シス−６−（シアノメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−酢酸の製造アセトン５０ｍＱに溶解した（±）−シス−６−（２ −オキソエチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−アセトニトリル１．５０９　（７，６ミリモル）の０℃の溶液に、ジ鱈ンズ試薬（三酸化クロム−硫酸−水）　３．８１１Ｑ　（７，６ミリモル）を、オレンジ色が消失しなくなるまで滴加する。

さらに１５分撹拌した後、混合物をジエチルエーテル３００ＩＩＱに注加しそして水性洗液が無色になるまで食塩水で洗滌する。ジエチルエーテル層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し次に濃縮して酸１．２ｇを得る。このものは、放置により固化する。イソプロピルエーテルとともにすりつぶして無色の固体として（±）〜シス−６−（シアノメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン −４−酢酸を得る。融点９２〜９５℃。イソプロピルエーテルからの第２回のすりつぶし／再結晶によって融点９８〜１０３℃の物質を得る。

２００　ＭＨｚ　ＮＭＲ（ＣＤＣｆｆｓ）δ１．３５（＋ａ、ｌＨ）、　１．４２（ｓ、３Ｈ）、　１．４９（ｓ、３Ｈ）、　１．８２（１１，ＩＨ）、　２．４−２−７（０１，４Ｈ）、　４−１８（Ｉｌ、ｌＨ）。

４．３５（ｍ、　１１）。

”　Ｃ−ＮＭＲ（ｄｌ−アセトン、　５０　ＭＨｚ）δ　１９．９５．２４．旧。

３０．１７．３５．８８．４１．３４．６５．７９．６６．３５．９９．７０．１１７．７７゜１７１．８３゜ＩＲ（ＫＢｒ）ブロードＯＨ３５００−２４００，２２５４，１７１１，９４０ｃｍ−’・工程Ｅ：（±）−シス−１−メチルエチル６−（シアノメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−アセテートの製造アセトニトリル２１１＋２中の（±）−シス−６−（シアノメチル”）　−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−酢酸０．６９（３ミリモル）の溶液に、１．８−ジアザビシクロ（５，４，０）−ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）　０．４５肩ｌ２（３ミリモル）および２−ヨードプロパン０．３３ｍ１２（３，３ミリモル）を加える。溶液を室温で一夜撹拌し、ジエチルエーテルでうすめ、食塩水で洗滌し次に乾燥（硫酸マグネシウム）する。フラッシュクロマトグラフィーによって、（±）−シスー１−メチルエチル６−（シアノメチル）−２，２− ジメチル−１，３−ジオキサン−４−アセテ−）０．５５９を得る。

９０　ＭＨｚ　ＮＭＲ（ＣＤＣ（２ｓ）δ　１．２２（ｄ、６Ｈ，Ｊ・７Ｈｚ）、　１．３（ｍ、ｌＨ）。

１．３５（ｓ、３Ｈ）、　１．４０（ｓ、３Ｈ）、　１．７５（ｍ、ｌＨ）、　２．２−２．７（ｍ、４Ｈ）。

３．９−４．４（ｍ、２Ｈ）、　４．９５（ｓｅｐｔｅｔ、ＩＨ，Ｊ＝７Ｈｚ）。

工程Ｆ：（±）−シス−１−メチルエチル６−（２−アミノエチル）−２，２− ジメチル−１，３−ジオキサン−４−アセテートの製造氷酢酸中の（±）−シス−１−メチルエチル６−（シアノメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−アセテート０．５５９の混合物を、１平方吋当り５０ボンド（５０ＰＳＩ）で二酸化白金を使用して水素添加する。濃縮、酢酸エチルによる希釈および重炭酸塩洗滌次いで食塩水による洗滌および乾燥を行って、（±）−シス−１−メチルエチル６−（２−アミノエチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−アセテ−）　２５０ｍｇを得る。ＭＳ　２６０．１゜２０（）　ＭＨｚ　ＮＭＲＣＣＤＣＱｓ）８１．２５（ｄ、６Ｈ，Ｊ冨７Ｈｚ）、　１．３２（ｍ、ｌＨ）、　ｌ−３６（ｓ、３Ｈ）、　１．４５（ｓ、３Ｈ）、　１．６０（ｍ、ＩＨ）、　２．３３（ｄｄ、ｌＨ，Ｊ−１５，６Ｈｚ）、　２．４９（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ・１５．６Ｈｚ）、　２．８５（ｂｒｔ、２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、　３−４０（ｂｒｓ、２Ｈ）、　４．００（ｍ、ｌＨ）、　４．２９（ｍ。

ＩＨ）、　１２−０３（ｓｅｐｔｅｔ、ＩＨ，Ｊ＝７Ｈｚ）。

ＩＲ（フィルム）　１７３４．１３８７ｃ禦−真。

工程Ｇ：（±）−シス−１−メチルエチル６−（２−［：２−エチル−５−（４ −フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル〕エチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−アセテートの製造トルエンＳｍｆｆ中の（±）− シス−１−メチルエチル６−（２−アミノエチル）−２，２−ジメチル−１，３ −ジオキサン−４−アセテート０．１５ｇ（０，５８ミリモル）および１−（４ −フルオロフェニル）−１，４−ヘキサンジオン（実施例Ａ　）　０．１２５ｇ（０，６ミリモル）の溶液を、−夜撹拌および加熱還流する。冷却した溶液を濃縮しモして溶離剤として４：１のヘキサン−酢酸エチル（２×）を使用して、分収用薄層クロマトグラフィーによって、高度にＵＶ活性なピロールを出発物質から分離する。これは、純粋な（±）−シス−１−メチルエチル６−　（２−（２ −エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル〕エチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−アセテート１３０１１９を与える。

２００　ＭＨｚ　ＮＭＲ（ＣＤＣＭｓ）８１．５１（ｍ、ｌＨ）、　１．２３（ｄ、６Ｈ。

Ｊ＝６Ｈｚ）、　１．３３（ｍ、９Ｈ）、　１．５−１．６（ｍ、３Ｈ）、　２．２７（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１５．３．６Ｈｚ）、　２−４４（ｄｄ、ｌＨ，Ｊ− １５，３，６Ｈｚ）、　２．６６（ｑ、２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、　３．６２（ｍ、ｌＨ）、　３．８−４．２（ｍ、３Ｈ）、　５−０３（ｓｅｐｔｅｔ、ｌＨ。

Ｊ・６Ｈｚ）、　５．９７（ｄ、ｌＨ，Ｊ−δ３．５Ｈｚ）、　６．１１（ｄ、ｌＨ，Ｊ−３，５Ｈｚ）。

７．０−７．４（ｍ、４Ｈ）。

ｌ：２の２Ｍ塩酸−テトラヒドロ７ラン１２１ＩＱ中の（±）−シス−１−メチルエチル６−　（２−（２−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル〕エチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−アセテ−）　０．１３ｇ（０，３ミリモル）の溶液を、室温で一夜撹拌する。これに、ｐＨをｌＯにするのに十分な量の２Ｍ水酸化ナトリウムを加える。撹拌を３０分つづけ、水（３（ｈ＊ｆｆ）を加えそして混合物をジエチルエーテルで抽出する。水性層を水冷６Ｎ塩酸で酸性にしそして酢酸エチル（２×）で抽出する。

有機層を食塩水で洗滌しそれから乾燥（硫酸マグネシウム）する。濾過および濃縮により残留した残留物を、トルエン（５０ｍＱ）に溶解しそして水を共沸的に除去しながら（６時間）加熱還流する。冷却した溶液を、濃縮しそしてフラッシュクロマトグラフィー処理してトランス−６−（２−（２−エチル−５−（４− フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル〕エチル〕−テトラヒドロ−４ −ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン（２：１のヘキサン−酢酸エチルで溶離）　６０ｔａｇを得る。

９０　ＭＨｚ　ＮＭＲ（ＣＤＣｆｆ、）δ　１．２５（ｄ、６Ｈ，Ｊ−７Ｈｚ）、　１．３−１．８（ｍ、４Ｈ）、　２．３（ｂｒｓ、ｌＨ，−０Ｈ）、　２．５５（ｍ、２Ｈ）、　２．６５（ｑ、２Ｈ。

Ｊ−７Ｈｚ）、　３．９−４．５（ｍ、４Ｂ）、　５．９０（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、　６．０５（ｄ。

ＩＨ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、６．９−７．４（ｍ、４Ｈ）。

実施例　２トランス−（±）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（ｌ−メチルエチル） −Ｎ、４−ジフェニル−１−（２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ビロール−３−カルボキサミ　　ド方法　Ａ工程Ａ：４−メチルー３−オキソ−Ｎ−フェニル−２−（フェニルメチレン）ペンタンアミドの製造ヘキサン６６０ｋｇ中の４−メチル−３−オキソ−Ｎ−７エニルーペンタンアミド（実施例Ｂ）　１００＃ｇの懸濁液を、窒素下で撹拌しながら、β−アラニン８ｋｇ、ベンズアルデヒド４７ｋｇおよび氷酢酸１３ｋｇで九理する。得られた懸濁液を、水を除去しながら、２０時間加熱還流する。さらに、ヘキサン３９６ｋｇおよび氷酢酸３ｋｔｉを加えそして水を除去しながら、１時間還流をつづける。反応混合物を２０〜２５℃に冷却しそして生成物を濾過により単離する。生成物を、５０〜６０℃でヘキサン中でスラリー化し、冷却しそして濾過することにより精製する。生成物を２０〜２５℃で水で２回スラリー化し、濾過し次に真空乾燥して４−メチル−３−オキソ−Ｎ−７二二ルー２−（フェニルメチレン）ペンタンアミド１１０ｋｇを得る。融点１４３．７〜１５４．４℃。

気相クロマトグラフィー（ＶＰＣ）　：３０ｍ　ＤＢ　　５毛管カラム５０〜２７０℃、１５℃７分１９．３３分、９９．７％（面積）。

ガスクロマトグラフィー／質量スペクトロメトリー（ＧＣ／ＭＣ）　：　Ｍ／Ｚ　２９３Ｕ％ｌ）”。

核磁気共鳴（ＮＭＲ）　：　ＣＣＤＣＱｓ）δ１．１６（６Ｈ，ｄ）、　３．３０（ＩＨ。

ｑｕｉｎ、）、　７．０９（ＩＨ，ｍ）、　７．２８（５Ｈ，ｎ＋）、　７．４９（５Ｈ，ａ＋）、　８．０１（ｌＨ，ｂｒｓ）。

工程Ｂ：（Ｒ−（Ｒ本、Ｒ蓚）〕、　（Ｒ−（Ｒ本、５本）〕、　（〕Ｓ−ＣＲ本、Ｒ本〕および（Ｓ−（Ｒ本、５本）〕異性体の（±’）−４−フルオロ−α −〔２−メチル−１−オキソプロピル〕−γ−オキソーＮ、β−ジフェニルベンゼンブタン−アミド混合物の製造無水のエタノール３００Ｑ中の３−エチル−５−（２−ヒドロキシエチル）−４ −メチルチアゾリウムブロマイド１７．５７２９の溶液を、エタノール２７５ａの蒸留により濃縮する。

アルゴンの雰囲気下において、４−メチル−３−オキソ−Ｎ−フェニル−２−（フェニルメチレン）ペンタンアミド１００Ｊ２９　（３４０ミリモル）、トリエチルアミン４７．５ｇ（３４０モル）８よび４−フルオロベンズアルデヒド４０Ｉ２（３７５モル）を加える。得られた溶液を７５〜８０℃で２３時間撹拌加熱する。本質的に完全な変換に対しては約２４時間を必要とするけれども、約１．５時間後に生成物が固体として形成しはじめる。スラリーを、８０℃でイソプロパツール６００ａに溶解する。得られた溶液を徐々に冷却しそして（Ｒ−（Ｒ本、Ｒ本）〕、　（Ｒ−（Ｒ本、５本）〕、　（Ｓ　−（Ｒ本、Ｒ本）〕および（Ｓ−（Ｒ本、５本）〕異性体の（±）４−フルオロ−α−〔２−メチル−１−オキソプロビル〕−γ−オキソ−Ｎ、β−ジフェニルベンゼンブタンアミド混合物を、濾過により単離スル。沈殿をイソプロパツールで洗滌しそして真空乾燥して（Ｒ−（Ｒ本、Ｒ本）〕、　（Ｒ−（Ｒ本、５本）〕、　（Ｓ−（Ｒ本、Ｒ本）〕および（Ｓ−（Ｒ本、５本）〕異性体の（±）４−フルオロ−ａ−〔２−メチル−１−オキソプロピルツー１−オキソ−Ｎ、β−ジフェニルベンゼンブタンアミド混合物９９ｋｇを得る。融点２０６．８〜２０７．６℃。

ＮＭＲ：　（ＣＤＣｆｆｓ）δ１．０３（３Ｈ，ｄ）、　１．２２（３Ｈ，ｄ）、　２．９８（ＩＨ。

ｑｕｉｎ、）、　４．９１（ｌＨ，ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ）、　５．５１（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１１Ｈｚ）。

６．９８−７．４３（１２Ｈ，ｍ）、　８．１７（２Ｈ，ｄｄ）、　９．４１（１Ｂ、ｂｒｓ）。

高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）　　：　　（アセトニトリル：テトラヒドロ７ラン：水）　　（４０：　２５：　５５）エコノシルＣｐｓ　５μ　２５ＣＩＩ１．０１１Ｉ２／分、２５４ｎｍ　１６．７７分、９９．２％（面積）。

工程Ｃ：　１−（３，３−ジェトキシプロピル）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ、４−ジフェニル−ＩＨ−ビロール−３−カルボキサミドの製造機械的撹拌器を具備した窒素掃過フラスコに、（Ｒ−（Ｒ本、Ｒ本）〕、　（Ｒ −（Ｒ本、５本）〕、（Ｓ　−（Ｒ本、Ｒ本）〕および（Ｓ−（Ｒ本、５本）〕異性体の（±）４−フルオロ−ａ−〔２−メチル−１−オキソプロピルツー１− オキソ−Ｎ、β−ジ７ェニルベンゼンブタンアミト混合物１３０ｋｇ（３１１モル）、ヘプタン５４０１２およびトルエン６０α、３−アミノ−１，１−ジェトキシプロピル５９７ｇ（４００モル）およびピバル酸２２．３＆ｇ（２１８モル）を加える。混合物を、ジエーンスタークトラップで水を除去しながら、撹拌加熱還流する。混合物を３２時間還流し次に徐々に６０〜６５℃に冷却し、２−プロパノ−ルー水（３：　２）　５００Ｑでうすめ、種子を加えそして２０〜２５ ℃に冷却する。生成物を濾過により単離し、２−プロパノール３００Ｑで洗滌し次に真空乾燥して、エタノールからの再結晶化後、！−（３，３−ジェトキシプロピル）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ、４ −ジフェニル−ＩＨ−ビロール−３−カルボキサミド１３３．５＃ｇを得る。融点１２５．１−１２７．７℃。

ＨＰＬＣ：　（アセトニトリル：テトラヒドロフラン：水）（４０：　２５　：　５５）　１．５ｍ＜２／分　２５４ｎｍ　　エコノシルＣＩ畠　５μ２５ｃｍ　Ｒ，Ｔ、−３７，７０分９９．４％（面積）。

ＮＭＲ：　（（ＣＤＳ）ＩＣｏ）δ　１．０４（６Ｈ，ｍ、ｔ）、　１．４７（６Ｈ，ｄ）、　１．８２（２Ｈ４）、　３．４０（５Ｈ，＋＋）、　３．９９（２Ｈ，ｍ）、　４．４３（ＩＨ，ｂｒｔ）、　６．９Ｏ−７−５０（１４Ｂ、＋ｏ）、　８．２６（ＩＨ，ｂｒｓ）。

適当な出発物質を使用して工程Ｃと同様な方法において、式ＸＶＩの次の化合物が製造される。

１−　（３，３−ジメトキシプロピル）−５−（４−フルオロフェニル）−２− （１−メチルエチル）−Ｎ、４−ジフェニル−ＩＨ−ビロール−３−カルボキサミド、融点１６７〜１６８．２℃。

５−（４−フルオロフェニル）−１−（２−（４−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−エチル〕−２−（ｌ−メチルエチル）−Ｎ、４−ジフェニル− ＩＨ−ピロール−３−カルボキサミド、沸点１４１．５〜１４５．９℃。

工程Ｄ：５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−１−（３ −オキソプロピル）−Ｎ、４−ジフェニル−ＩＨ−ピロール−３−カルボキサミドの製造頂部撹拌器、温度計およびコンデンサーを具備した窒素掃過フラスコに、アセトン２００Ｑと一緒に、１−（３，３−ジェトキシプロピル’）　−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ、４−ジフェニル−１■−ピロール−３−カルボキサミド２０ｋｇ　（３７，８モル）を加える。

溶液を撹拌し次に２Ｎ塩酸溶液１００１２を加える。混合物を４時間加熱還流しそれから５０℃±５℃に冷却し、種子を加えモして０℃±５℃に冷却する。生成物をか過により集め、２−プロパノ−ルー水（１：　１）　１００ｃで洗滌し次に５０℃で６４時間真空乾燥して灰白色の固体として５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−１−（３−オキソプロピル）−Ｎ、４−ジフェニル−ＩＨ−ピロール−３−カルボキサミド１６．２７２９を得る。

工ｍＥ：２−＜４−フルオロフェニル）−δ−ヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−β−オキソ−３−フェニル−４−（（フェニルアミノ）カルボニル〕− ＩＨ−ｔ’ロール−１−へブタン酸メチルエステルの製造頂部撹拌器、低温度温度計および２Ｑの目盛りの添加漏斗を具備した２２１２の二頭フラスコを、窒素掃過で乾燥しそして鉱油中の６０％水素化ナトリウム７８９　（１，９５モル）次いでジイソプロピルアミン２４８＋ａａ（１，７６モル）およびテトラヒドロフラン８ａを加える。反応混合物を一１０＠〜０℃に冷却し、有意な窒素掃過をフラスコを通して導入し次にアセト酢酸メチル２１２ｍ１２（１，９２モル）を１０〜３０分にわたって緩慢な流れとして加える。撹拌をさらに１０〜３０分−１Ｏ〜ｌＯ℃でつづける。−１５〜−５℃に冷却した後、ヘキサン中の１．６Ｍ　　ｎ−ブチルリチウム２．２ａを、温度を０℃以下に維持しながら３０〜６０分にわたり加える。撹拌をさらに一１５〜θ℃で１−１．５時間つづけそして混合物を−３５〜−１５℃に冷却する。

分離した５ｇのフラスコ中において、５−（４−フルオロフェニル）−２−（１ −メチルエチル）−１−（３−オキソプロピル）−Ｎ、４−ジフェニル−ＩＨ− ピロール−３−カルボキサミド０．７＆９（１，５４モル）を乾燥テトラヒドロフラン２．Ｏｆｆで溶解し、θ〜−５℃に冷却しそして３０〜４５分にわたって、アニオン溶液に加える。反応混合物を−２０〜−１５℃で３０〜４５分撹拌しそれから急速に撹拌しながら、５〜１５秒にわたって、水性の２Ｎ塩酸溶液４ｇを添加することにより反応を停止する。撹拌を中止した後、下部層を分離しそして残留有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗滌する。

工程Ｆ：シスー（４−フルオロフェニル）−β、δ−ジヒドロキシー５−（１− メチルエチル）−３−フェニル−４−（（フェニルアミノ）カルボニル〕−ＩＨ −ピロール−１−ヘプタン酸メチルエステルの製造５０ｆｌのジャケット付ガラスかま中に含有されている工程Ｅから得られた反応溶液を、真空蒸留することにより濃縮して増粘油を得、それからテトラヒドロ７ラン１９Ｑで溶解しそして真空雰囲気下で０℃に冷却する。ヘキサン中の１モル溶液トリエチルボランＣ３，２０Ｑ１工程Ｅを基にして１．４当量）を１０分にわたり加え、フラスコ上の雰囲気を窒素に切換えそしてフラスコを３．５時間にわたり一１０５℃に冷却する。この期間中、温度が一６７℃に達したときにメタノール２１２を加える。粉末状の硼水素化ナトリウム（１８４ｇ、　４．８モル）を、１．５時間にわたり２０〜５０ｇずつ加えそして反応混合物を一９５℃と一１０６℃との間に１３時間それから一６０℃と一１００℃との間に１０時間保持する。４５分にわたり５０ｍＱずつ酢酸７５０ｍｆｆ（１２−７モル）を添加することにより、未反応の硼水素化ナトリウムを反応停止する。実質的なガス発生および一６０℃から一４０℃への温度上昇が起る。さらに、１５分にわたり、３０％過酸化水素１．０ｆ２（９，７モル）、水３．Ｏａおよび燐酸二水素ナトリウム１００９を添加することにより反応停止を達成する。温度は、−４０℃から０℃に上昇する。反応混合物を一夜室温に加温し、それから下部層を分離しそして上部層を飽和塩化ナトリウム水溶液４．Ｏｎで洗滌する。

工程Ｆの変形：シスー２−（４−フルオロフェニル）−β、ａ−ジヒドロキシー５−（ｌ−メチルエチル）−３−フェニル−４−（フェニルアミノ）カルボニル −ＩＨ−ピロール−１−へブタン酸メチルエステル工程Ｅから得られた反応溶液を、真空濃縮して５〜８Ｑの容量となしそれから窒素雰囲気下でテトラヒドロ７ラン２０Ｉ２およびメタノール４ａに溶解する。この溶液を一８５℃に冷却しそしてテトラヒドロフラン中のメトキシジエチルポランの１５％溶液２．１ｆｆ　（２，１モル、工程Ｅを基にして１．０当量）を加える。反応混合物を１時間にわたり一９７℃に冷却しそして１．５時間にわたり硼水素化ナトリウム１４４９（３，７８モル）を２０〜５０ｇずつ加える。反応混合物を一９３°Ｃ〜−９７℃の間に１３時間保持し次に室温に加温しそして窒素雰囲気下で６０時間放置する。

反応を酢酸４６０ｍＱ　（７，９モル）の添加により停止しそして真空蒸留により濃縮して油を得る。残留物をメタノール８ａで溶解し、真空蒸留により濃縮し、メタノール８Ｑで再溶解し次に真空蒸留により再濃縮して６ａの容量にする。

溶液をテトラヒドロフラン８Ｑ、ヘキサン４Ｑでうすめそして次の工程に使用する。

工程Ｇニドランス−（±）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ、４−ジフェニル−１−（２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシー６−オキソ−２Ｈ−ビラン−２−イル）エチル〕＝ＩＨ−ビロールー３−カルボキサミドの製造工程Ｆの粗製反応混合物を、８℃に冷却し、２．ＯＮ水性水酸化ナトリウム８．０Ｑを加えそして反応混合物を１５〜１８℃で２時間撹拌する。

反応混合物を水１２Ｑでうすめそして上部層を除去する。残留する水性層をヘキサン８ａで洗滌しそれから酢酸エチル８ａ次いで濃塩酸水溶液１を加える。よく撹拌した混合物を分離し、下部層を捨てそして上部層をそれぞれ２Ｎ塩酸水溶液４ａずつで４回洗滌する。

酢酸エチル層を真空蒸留により濃縮してフオーム状のシロップを得そして残留物をトルエン８ａに溶解する。

トルエンを真空蒸留により濃縮して６ａとなし、それから室温で１６時間放置する。得られた粘稠なスラリーを、ブ７ナー漏斗上で濾過し、冷トルエンＩＱで洗滌し、ヘキサン２Ｑで洗滌し次に真空かま中で室温で２４時間乾燥してトランス −（±）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（ｌ−メチルエチル）−Ｎ、４ −ジフェニル−１−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ −ビラン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ビロール−３−カルボキサミドロ８６ｇを得る。炉液な２Ｎ塩酸水溶液で洗滌しそして真空濃縮して２Ｑの容量となし、それから室温で３日間放置する。得られた固体を、上述したように濾過し、洗滌しそして乾燥して、トランス−（±）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ、４−ジフェニル−１−（２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ビラン−２−イル）エチル〕−ＩＨ−ビロールー３−カルボキサミド１５７ｇを得る。固体のＨＰＬＣは、第１の得量については９５％トランスおよび１．３％シスラクトンを示しそして第２の得量については９５％トランスおよび２．３％シスラクトンを示す。固体のこの２つの得量を５０〜６０℃に加熱することにより酢酸エチル８Ｑに溶解しそれから５０℃に加温したヘキサン８ａとともにブ７ナー漏斗を通して濾過する。溶液を１６時間にわたり室温に冷却し、得られたスラリーをプフナー漏斗を通して濾過し次に固体をヘキサン２ａで洗滌する。得られた固体を室温で真空かま中で２４時間乾燥して、ＨＰＬＣ試験で９８％二０．９％のトランス：シスのトランス−（±）−５− （４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ、４−ジフェニル− １−（２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ビラン−２− イル）エチル〕−ＩＨ−ビロールー３−カルボキサミドア２０ｇを得る。前述したような濃縮により得られＩ；第２の得量は、約１００ｇである。

方法　Ｂ工程Ａ：（±）−シス−６−（２−アミノエチル）−２，２−ジメチル−１，３ −ジオキサン−４−酢酸の製造無水のアンモニアで飽和したメタノール１００ａｌ中の（±）−シス−６−（シアノメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−酢酸１．０４ｇ（４，８８ミリモル）の溶液を、水湿潤ラネーニッケル＃３００．５３９を含有するバール振盪びんに加える。溶液を、４５℃および５０ｐｓｉｇの水素圧下で１７時間加熱する。懸濁液を冷却しモして濾過助剤を使用して濾過してラネーニッケルを除去しそして沈殿をメタノールで洗滌する。炉液を減圧濃縮する。残留物を無水のアンモニアで飽和したメタノールに溶解し、脱色炭で処理し、濾過助剤を使用して濾過し次に蒸発して（±）−シス−６ −（２−アミノエチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−酢酸０．５６９を得る。融点１６５℃（１６９℃で分解）。

７−リエトランスホーム赤外線（ＦＴＩＲＸＫＢｒ）　：　１２０１．ｌ。

１３９９．２．１５６１．２．２９２４．４．３５６９．９ｃｍ−’。

’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ＊０．２００　ＭＨｚ）δ０−８４（＋ｎ、ｌＨ）、　０．９６（ｓ、３Ｈ）。

１．１１（ｓ、３Ｈ）、　１−２−１．５（ｍ、３Ｈ）、　１．８４（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝Ｉ１４．ＯＨｚ。

Ｊ寓６．６Ｈｚ）、　１．９９（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１４．ＯＨｚ、Ｊ−６，８Ｈｚ）、　２．６８（ｔ、２Ｈ。

３□７．２　Ｈｚ）、　３．６−３．８５（＠、ＩＨ）、　３．８５−４．１５（ｍ、ＩＨ）。

五”Ｃ−ＮＭＲ（Ｄｘｏ、５０　　ＭＨｚ）　δ　　１９．６４．　２９．３２．　３２．９４．　３５．８６゜３６．９５．４４．７３．６８．１６．６８．２５．１００．１８．１７８．５６゜質量スペクトル（ＧＣ／ＭＳ）、ｗｒ／ｚ　２０２．１９８．１７３．１４２゜１３８、１２０．９７．８２．５９．４３゜工程Ｂニドランス−（±）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ、４−ジフェニル−１−（２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ −６−オキソ−２Ｈ−ビラン−２−イル）エチルツー１Ｈ−ビロールー３−カルボキサミドの製造ジメチルスルホキシド５ｒＩＬＱ中の（±）−シス−６−（２ −アミノエチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−酢酸０．２６９　（１，２１ミリモル）および（Ｒ−（Ｒ本、Ｒ本）〕、（Ｒ−（Ｒ本、Ｓ本）〕、（Ｓ−（Ｒ本、Ｒ本）〕オヨび（Ｓ−（Ｒ”、Ｓ本）〕異性体の（±）４ −フルオロ−α−〔２−メチル−１−オキソプロピル〕−γ−オキソ−Ｎ、β− ジフェニルベンゼンブタンアミド混合物０．５０４ｇ（１，２０ミリモル）の溶液を、１０５℃で１５時間加熱する。溶液を冷却しモしてジエチルエーテル１００ｍ（２および水中の飽和塩化アンモニウム５０ｍ１２に注加する。層を分離しそして有機層を水（２Ｘ　５（ｍ２）および５％水酸化ナトリウム溶液（２Ｘ　１００ｍｆｆ１−未反応ジケトンから中間体を抽出する）で洗滌する。水性層を希塩酸溶液で酸性にしそして酢酸エチル３０ｔａＱで抽出する。濃塩酸１滴を酢酸エチル溶液に加えそして１８時間放置する。溶液を真空濃縮しそして濃縮液を酢酸エチル３（ｍ２に再溶解しそして濃塩酸１滴で処理する。溶液を２時間撹拌し、真空濃縮し次にトルエン６ｒｎＱに溶解する。トランス−（±）−５−（４ −フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ、４−ジフェニル−１− （２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ビラン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを結晶化させそして濾過により単離する。全体でトランス−（±）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ、４−ジフェニル−１−（２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ビラン−２−イル）エチル）−１Ｈ−とロール− ３−カルボキサミド０．１６９が、２つの得量で単離される。

方法　Ｃ工程Ａ：（±）−（２ｇ、４β、６β）または（±）−（２，，４，。

６β）−２−７二二ルー６−（２−プロペニル）−１，３−ジオキサン−４−アセトニトリルの製造シアン化カリウム１．３９（２０ミリモル）を、４：ｌのイングロパノール：水 ’１５ｍＱ中の（Ｒ本、Ｒ本）−ａ　−２−プロペニル−オキシランエタノール２．５６９（２０ミリモル）の室温しそして酢酸エチルと食塩水との間に分配する。水性層を酢酸エチル（２×）で抽出しそして合した酢酸エチルする。粗生成物をベンズアルデヒドジメチルアセタール２０ｍ１２に溶解し、樟脳スルホン酸を加えそして溶液を室温で１８時間撹拌する。濃縮および真空濃縮後の７ラツシユクロマトグラフイーによって（±）−（２ａ、４β、６β）または（±’）− Ｃ２ａ　、４ｅ１．６β）−２−フェニル−６−（２−プロペニル）−１，３− ジオキサン−４−アセトニトリル１．３０９を得る。

２００　ＭＨｚ　ＮＭＲ（ＣＤＣ４，）δ１．４８（ｍ、ｌＨ）、　１．７１（ａ＋、ＩＨ）、　２．４１（ｍ、２Ｈ）、　２２−５８（，２Ｈ）、　３−８７（Ｏｌ、ＩＨ）、　４．０３（ｍ、ＩＨ）、　５．１−５．２（ａ＋、２Ｈ）、　５．５３（ｓ、１Ｂ）、　５．８７（ｍ、ｌＨ）、　７．３−７．６（ｍ、５Ｈ）。

目Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１２ｓ、５０　ＭＨｚ）δ２４．２．３５．０７．３９．７９゜７１．５７．７５．４８，１００．４４，１１６．３７，１１７．５３，１２５．８９゜１２７．９１，１２８．６１，１３３．０５．１３７．７１゜ＧＣ／ＭＳ　ｍ／ｅ　２４３　（Ｍつ、２４２．２０３．２０２．１２０．１０７．１０５．７９．７５．４１゜ＦＴＩＲに−ト）６９９．６．７５８．７．９２０．８．　１０２８．８．　１０５１．９゜１１２０．４．１３４５．２．１３８３．７．１４０１．７．２２５３．１，２９１６．６ｃｉ＋−”・工程Ｂ：（±）−（２ｇ、４ｇ、６ｇ）または（±）−（２ａ。

４β、６β”）−６−２−オキソエチル）−２−７エニルー１．３−ジオキサン −４−アセトニトリルの製造ジクロロメタン１００ｍ（２中の（±）−（２ｒ、４β、６β）または（±）− （２ａ、４ａ、６α）の２−フェニル−６−（２−プロペニル）−１，３−ジオキサン−４−アセトニトリル４．１１ｇ（１６，８９ミリモル）の溶液を、窒素下で一７８℃に冷却する。

オゾン（Ｗｅｌｓｂａｃｈゼネレーター、流速０．ｌ、電圧−＋９０ｖ）を、オゾンの青色が現出するまで、フリットガス入口管を通して溶液に通す。流れを中止しそして酸素を、青色が消失するまで起泡導入する。トリフェニルホスフィン４．８７ｇ（１８，５８ミリモル）を加えそして無色の溶液を室温に加温する。

フラッシュクロマトグラフィー処理によって、真空濃縮後、純粋な（±）−Ｃ２ｇ　、４σ、６σ）または（±）−（２σ、４β、６β）−６−（２−オキソエチル）−２−７二二ルー１．３−ジオキサン−４−アセトニトリル３．７５９を得る。

ＧＣ／ＭＳ　　ｒｎ／ｅ　　２４５　　（Ｍ”）、２４４，１２３，１０５．９５．９４．７７゜５１．４１゜工程Ｃ：（±）−（２σ、４σ、６σ）または（±）−Ｃ２ａ　、４β、６β） −６−（シアノメチル）　−２−７二二ルー１，３−ジオキサン−４−酢酸の製造ジョンズ試薬（三酸化クロム−硫酸−水）　３．８ｍＱ（９７，６ミリモル）を、オレンジ色が消失しなくなるまで、アセトン５ＱｍＱに溶解した（±）−（２ｇ、４ａ、６ａ）または（±）−Ｃ２ａ、４β、６β）−６−（オキソエチル）−２−７エニルー１．３−ジオキサン−４−アセトニトリル１．８６９（７，６ミリモル）の０℃の溶液に滴加する。さらに１５分撹拌した後に、混合物をジエチルエーテル３００ｍｇに注加しそして食塩水で水性溶液が無色になるまで洗滌する。ジエチルエーテル層を乾燥（ｖＬ酸マグネシウム）し、濾過し次に濃縮して、黄色のゴム状物として（±）−（２ｒ、４ａ、６σ）または（±）−Ｃ２ａ　、４β、６β）−６−（シアノメチル）−２−フェニル−１，３−ジオキサン−４−酢酸ｆ、８４ｇを得る。

２００１４Ｈｚ　ＮＭＲ（ＣＤＣ１２ｓ）δ１．６１（ｏ、ｌＨ）、　２．０４（＋、ｌＨ）、　２．６−２．８（＋ａ、３Ｈ）、　２．８２（ｄｄ、ｌＨ，Ｊ −１５，９Ｈｚ、Ｊｇ７．１Ｈｚ）、　４．２０（ａ＋、ＩＨ）、　４．４０（ｍ、ＩＨ）、　５．６０（ｓ、ＬＨ）、　７．２−７．５（＋ｏ、５Ｈ）。

工程Ｄ＝（±）−Ｃ２ａ、４ａ、６ａ’）または（±）−（２α、４β、６β） −６−（２−アミノエチル）−２−７エニルー１．３−ジオキサン−４−酢酸の製造無水のアンモニアで飽和したメタノール５０ｍｆｆ中の（±）−（２σ、４σ、６ａ）または（±）−（２ｒ、４β、６β）−６−（シアノメチル）−２−７エニルー１．３−　ジオキサン−４−酢酸帆１６９（０，６１ミリモル）の溶液を、水湿潤ラネーニッケル＃３００．２ｇを含有するバール振盪びんに加える。溶液を１平方吋当り５０ボンド（５０ｐｓｉｇ）の水素圧下で４０℃に６時間加熱する。懸濁液を冷却しそして濾過助剤を使用して濾過してラネーニッケルを除去しそして沈殿をメタノールで洗滌する。炉液を減圧濃縮する。残留物を無水のアンモニアで飽和したメタノールに溶解し、脱色炭で処理し、濾過助剤を通して濾過し次に蒸発して（±）−Ｃ２ａ　、４ａ、６ａ　）または（±）−（２ｒ、４ β、６β）−６−（２−アミノエチル）−２−７エニルー１．３−　ジオキサン −４−酢酸０．１１９を得る。融点２１５．９〜２１７．９６（分解）。

２００　ＭＨｚ　ＮＭＲ（Ｄ、０）８１．４−１．９（＋ｏ、４Ｈ）、　２．３９（ｄｄ、ｌＨ。

Ｊ＝１４．８Ｈｚ、　Ｊ＝６．７Ｈｚ）、　２．５５（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ−１４，８Ｈｚ、　Ｊ＊７．４Ｈｚ）。

２．７３（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝７−２Ｈｚ）、　４．１１（ｍ、ｌＨ）、　４４−３３（、ｌＨ）、　５．７０（ｓ。

ＬＨ）、　７．４−７．６（ｍ、５Ｈ）。

”Ｃ−ＮＭＲ（Ｄｉｏ、　５０　ＭＨｚ）δ３９．２０．３９．７８．４０．８３．４７．１１゜７８．３４．７８．７３．１０４．０６．１２９．１５．１３１．５６．１３２．３８゜１４０．５１．１８１．８９゜工程Ｅニドランス−（±）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ、４−ジフェニル−１−（２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ− ６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル〕−ＩＨ−ピロールー３−カルボキサミドの製造ジメチルスルホキシド５１ＩＩ２中の（±）−（２α、４α、６ α）または（±）−（２ａ、４β、６β）−６−（２−アミノエチル）−２−フェニル−１，３−ジオキサン−４−酢酸Ｃ１３Ｃ１３ｌ、２０ミリモル）および（Ｒ−（Ｒ本、Ｒ本））、（Ｒ−ＣＲ本、５本）〕、（Ｓ−（Ｒ本、Ｒ本）〕および（Ｓ−（Ｒ本、５本）〕異性体の（±）−４−フルオロ−σ−〔２−メチル −１−オキソプロピル〕−γ−オキソ−Ｎ、β−ジフェニルベンゼンブタンアミド混合物０．５０４９（１，２０ミリモル）の溶液を、１０５℃で１５時間加熱する。溶液を冷却しモしてジエチルエーテル１００ｍＱおよび水中の飽和塩化アンモニウム５０ＩＩＱに注加する。層を分離しそして有機層を水（２Ｘ　５０ｍＱ）および５％水酸化ナトリウム溶液（２Ｘ　１００ｍ（２−未反応ジケトンから中間体を抽出する）で洗滌する。水性層を希塩酸溶液で酸性にし、３時間撹拌しそして酢酸エチル３０ｍ（２で抽出する。濃塩酸１滴を酢酸エチル溶液に加え、溶液を撹拌しそして１８時間放置させる。溶液を真空濃縮し次に濃縮物を酢酸エチル３０ｒｔｒＱに再溶解しそして濃塩酸１滴で処理する。溶液を２時間撹拌し、真空濃縮しそしてトルエン５ｒａ（ｔに溶解する。トランス−（±）−５− （４−フルオロフェニル）−２−（ｌ−メチルエチル）−Ｎ、４−ジフェニル− １−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２− イル）エチル）−１１（−ピロール−３−カルボキサミドを結晶化させモして濾過により単離する。全体でトランス−（±）−５−（４−フルオロフェニル）− ２−（ｌ−メチルエチル）−Ｎ、４−ジフェニル−１−〔２−（テトラヒドロ− ４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド０．１６９を２回の得量で単離する。

方法　Ｄ工程Ａ：（±）−シス−９−（２−プロペニル）−６，１０−ジオキサスピロ（４，５）デカン−７−アセトニトリルの製造シアン化カリウム１．３９　（２０ミリモル）を、４：１のインプロパツール：水２ＳｍＱ中の（Ｒ本、Ｒ本）−α−２−プロペニル−オキシランエタノール２．５６ｇ（２０ミリモル）の室温の溶液に加える。溶液を周囲温度で２０時間撹拌し、濃縮しそして酢酸エチルと食塩水との間に分配する。水性層を酢酸エチル（２Ｘ）で抽出しそして合した酢酸エチル抽出液を食塩水で洗滌し次に乾燥（硫酸マグネシウム）する。粗生成物を１．１−ジメトキシシクロペンタン２ＱｒａＱに溶解し、樟脳スルホン酸を加えそして溶液を室温で１８時間撹拌する。濃縮および真空濃縮後の７ラツシユクロマトグラフイーによって（±）−シス−９− （２−プロペニル）−６，１０−ジオキサスピロ（４，５）デカン−７−アセトニトリル１．４０９を得る。

工程Ｂ：（±）−シス−９−（２−オキソエチル）−６，１０−ジオキサスピロ（４，５）デカン−７−アセトニトリルの製造ジクロロメタン１００ｍ１２中の（±）−シス−９−（２−プロペニル）−６，１０−ジオキサスピロ（４，５）デカン−７−アセトニトリル３．４ｇ（１５，３６ミリモル）の溶液を、窒素下で一７８℃に冷却する。オゾン（Ｗｅｌｓｂａｃｈゼネレーター、流速０．１、電圧−９０Ｖ）を、オゾンの青色が現出するまで、７リツトガス入口管を通して溶液に通す。流れを止めそして酸素と青色が消失するまで起泡導入する。トリフェニルホスフィン４．２ｇ（１６ミリモル）を加えそして無色の溶液を室温に加温する。７ラツシユクロマトグラフイーによって真空濃縮後、純粋な（±）−シス−９−（２−オキソエチル）−６，１０−ジオキサスピロ（４，５）デカン−７−アセトニトリル２．５ｇを得る。

工程Ｃ：（±）−シス−９−（シアノメチル）−６，１０−ジオキサスピＤ　Ｃ４，５）デカン−７−酢酸の製造ジョンズ試薬（三酸化クロム−硫酸−水）　３．８ｗ、Ｑ　（９７，６ミリモル）を、オレンジ色が消失しなくなるまで、アセトン５０ＩＩ１１２に溶解した（±）−シス−９−（２−オキソエチル）−６，１０−ジオキサスピロ（４，５）デカン−２−アセトニトリル１．７０　（７，６ミリモル）の０℃の溶液に滴加する。

さらに１５分撹拌した後、混合物をジエチルエーテル３００ｍＱに注加しそして食塩水で水性洗液が無色となるまで洗滌する。ジエチルエーテル層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し次に濃縮して無色の固体として（±）−シス−９−（シアノメチル）−６，１０−ジオキサスピロ（４，５）デカン−７−酢酸１．２０ｇを得る。

工程Ｄ＝（±）−シス−９−（２−アミノエチル）−６，１０−ジオキサスピロ（４，５）デカン−７−酢酸の製造無色のアンモニアで飽和したメタノール１ｏＯａ（２中の（±）−シス−９−（シアノメチル）　−６，１０−ジオキサスピロ（４，５）デカン−７−酢酸１．１７９　（４，８８ミリモル）の溶液を、水湿潤ラネーニッケル＃３００．５３９を含有するバール振盪びんに加える。溶液を４５℃および１平方吋当り５０ボンド（５０ｐｓ　ｉｇ）の水素圧下で１７時間加熱する。懸濁液を冷却しそして濾過助剤を使用し濾過してラネーニッケルを除去しそして沈殿をメタノールで洗滌する。炉液を減圧濃縮する。残留物を、無水のアンモニアで飽和したメタノールに溶解し、脱色炭で処理し、濾過助剤を通して濾過し次に蒸発して（±）−シス−９−（２−アミノエチル）−６，Ｏ−ジオキサスピロ（４，５）デカン−７−酢酸０．５６９を得る。

工程Ｅニドランス−（±）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ、４−ジフェニル−１−（２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ− ６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル）二チル）−ＩＨ−ピロール−３−カルボキサミドの製造ジメチルスルホキシド５ｌｌＱ中の（±）−シス−９−（２−アミノエチル）−６，１０−ジオキサスピロ（４，５）デカン−７−酢酸０．２９５ｇ（１，２１ミリモル）および（Ｒ−（Ｒ本、Ｒ本）〕、（Ｒ−（Ｒ本、５本）〕、（Ｓ−（Ｒ本、Ｒ本）〕および（Ｓ−（Ｒ本、５本）〕異性体の（±）− ４−フルオロ−ａ−〔２−メチル−１−オキソプロピルクー１−オキソ−Ｎ、β −ジフェニルベンゼンブタンアミド混合物０．５０４９　（１，２０ミリモル）の溶液を、１０５℃で１５時間加熱する。溶液を、冷却しそして次にジエチルエーテル１００ｍ１！および水中の飽和塩化アンモニウム５Ｑａｆｆに注加する。

層を分離しそして有機層を水（２×５０ｍｆｆ）および５％水酸化ナトリウム溶液（２Ｘ　１００ｍＱ−未反応ジケトンから中間体の保護された酸を抽出する）で洗滌する。水性層を、希塩酸溶液で酸性にし、３時間撹拌し、そして酢酸エチル３０ｍ１２で抽出する。濃塩酸１滴を酢酸エチル溶液に加えそして１８時間放置する。溶液を、真空濃縮しそして濃縮液を酢酸エチル３０１１１２に再溶解しそして濃塩酸１滴で処理する。溶液を２時間撹拌し、真空濃縮しそしてトルエン６１Ｉｆｉに溶解する。トランス−（±）−５−（４−フルオロフェニル）−２ −（１−メチルエチル）−Ｎ、４−ジフェニル−１−（２−（テトラヒドロ−４ −ヒドロキシ−６−オキソー２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル）−１８−ビロール−３−カルボキサミドを、結晶化させそしてか過により単離する。全体で０．１６ｇのトランス−（±）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ、４−ジフェニル−１−（２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ− ６−オキソ−２Ｈ−ビラン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ビロール−３−カルボキサミドを、２回の得量で単離する。

方法　Ｅ工程Ａ：（±）−シス−４−（２−プロペニル）−１，５−ジオキサスピロ（５，５）ウンデカン−２−アセトニトリルの製造シアン化カリウム１．３９（２０ミリモル）を、４：１のイソプロパツール：水２５諺ａ中の（Ｒ１，Ｒ本）−α−２−７’ロペニルーオキシランエタノール２．５６９（２０ミリモル）の室温の溶液に加える。溶液を周囲温度で２０時間撹拌し、濃縮し次に酢酸エチルと食塩水との間に分配する。水性層を酢酸エチル（２×）で抽出しそして合した酢酸エチル抽出液を、食塩水で洗滌し次に乾燥（硫酸マグネシウム）する。粗生成物を２．２−ジメトキシシクロヘキサン２０ｍｆｆ１に溶解し、樟脳スルホン酸を加え次に溶液を室温で１８時間撹拌する。濃縮および真空濃縮後の７ラツシユクロマトグラフイーによって、（±）−シス−４ −（２−プロペニル）−１，５−ジオキサスピロ（５，５）ウンデカン−２−アセトニトリル１．５０９を得る。

２００　ＭＨｚ　ＮＭＲ（ＣＤＣＬ）８１．２６（＋ｏ、ＬＨ）、　１．４−１．７（＋ａ、８Ｂ）。

１．８７（＋、２Ｈ）、　２．１−２．３（ｍ、２Ｈ）、　２．５１（ｄ、２Ｈ，Ｊ・６．０５Ｈｚ）。

３．９５（ａ＋、ＬＨ）、４．１５（ｍ、ｌＨ）、５．０−５．２（ａ、２Ｈ）、５．８３（＋、ｌＨ）。

”Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣ４，、５０ＭＨｚ）δ　２２．１６．２４．７１．２５．４２゜２８．２０．３５．４７．３８．３３．４０．３０．６４゜０８．６６．８７．９８．８４゜１１６．５３．１１６．８３．１１３．４６゜ＧＣ／ＭＳ　ａｌｅ　２３５（ｍつ、　２０６．１９２．１２０．９９．９３．７９．６９゜５５、４１゜ＦＴＩＲ（フィルム）９６４．５．１１２１．４．１１６０．０．２２５３．１゜２９３７．２ｃｍ−’。

工程Ｂ：（±）−シス−４−（２−オキソエチル）−１，５−ジオキサスピロ（５，５）ウンデカン−２−アセトニトリルの製造ジクロロメタン１００ｍＭ中の（±）−シス−４−（２−プロペニル）−１，５ −ジオキサスピロ（５，５）ウンデカン−２−ア七ト二トリル４．２６９　（１９，４２ミリモル）の溶液を、窒素下で一７８℃に冷却する。オゾン（Ｗｅｌｓｂａｃｈゼネレーター、流速０．１．電圧−９０ｖ）を、オゾンの青色が現出するまで、フリットガス入口管を通して溶液に通す。流れを止めそして酸素を、青色が消失するまで、起泡導入する。トリフェニルホスフィン５．６９（２１，３６ミリモル）を加えそして無色の溶液を室温に加温する。フラッシュクロマトグラフィーによって、真空濃縮後、純粋な（±）−シス−４−（２−オキソエチル）−ジオキサスピロ（５，５）ウンデカン−２−アセトニトリル４．０４９を得る。

２００　ＭＨｚ　ＮＭＲ（ＣＤＣｆｆｉｓ）δ　１．３−２−０（Ｉｏ、１２Ｈ）、　２．５−２．７（ｍ、４Ｈ）、　４．２０（ｍ、ｌＨ）、　４．３６（＋、ｌＨ）、　９．８１（ｔ、ＩＨ，Ｊ−１，７４Ｈｚ）。

目Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣ（２ｓ、５０　ＭＨｚ）δ２２．３９．２２．４４．２４．９７゜２５．５９．２８．４４．３５．８２．３８．４８．４９．５４．６３．２５．６４．１７゜９９．６６、１１６．５７．１１９．８２゜ＧＣ／ＭＳ　ｌｌ１ｅ　２３７（＋９．２０８．１９４．１２２．９４．８１．５５．４２゜４１゜ＦＴＩＲ（フィルム＞　９６９．６．１０６９．９．１１２６．５．１１６０．０゜１３６８．３．１３８６．３．１７２８．４．２９３４．６ｃｍ−”。

工程Ｃ：（±）−シス−４−（シアノメチル）−１，５−ジオキサスピロ（５，５）ウンデカン−２−酢酸の製造ジョンズ試薬（三酸化クロム−硫酸−水）　４．４ｒｔｒＱ　（８，８５ミリモル）を、アセトン３０＋＊ｆｆの（±）−シス −４−（２−オキソエチル）−１，５−ジオキサスピロ（５，５）ウンデカン− ２−アセトニトリル３．６２ｇ（１２，６ミリモル）の０℃の溶液に、オレンジ色が消失しなくなるまで滴加する。さらに１５分撹拌した後、混合物をジエチルエーテル３００ｍｆｆに注加しそして水性洗液が無色になるまで、食塩水で洗滌する。ジエチルエーテル層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し次に濃縮して黄色の固体として（±）−シス−４−（シアノメチル）−１，５−ジオキサスピロ（５，５）ウンデカン−２−酢酸３．６５ｇを得る。

２００　ＭＨｚ　ＮＭＲ（ピリジン）δ　１．２−２．０（＋ａ、１２Ｈ）、　２．５−２．９（ｍ、４Ｈ）、　４．１９（０１，１８）、　４．５０（１１，ＩＨ）。

工程Ｄ＝（±）−シス−４−（２−アミノエチル）−１，５−ジオキサスピロ（５，５）ウンデカン−２−酢酸の製造無水のアンモニアで飽和したメタノール２０ｍｆｆ中の（±）−シスー４−（シアノメチル）−１，５−ジオキサスピロ（５，５１ウンデカン−２−酢酸０．１３ｇの溶液を、水湿潤ラネーニッケル＃３００．２９を含有するパール振盪びんに加える。溶液を４０℃および１平方吋当り５０ポンド（５０ｐｓｉｇ）の水素圧下で１７時間加熱する。懸濁液を冷却しモして濾過助剤を通して濾過してラネーニッケルを除去しそして沈殿をメタノールで洗滌する。炉液を減圧濃縮する。

残留物を、無水のアンモニアで飽和したメタノールに溶解し、脱色炭で処理し、濾過助剤を通して濾過し次に蒸発して（±）−シス−４−（２−アミノエチル） −１，５−ジオキサスピロ（５，５）ウンデカン−２−酢酸０．１３９を得る。

２００　ＭＨｚ　ＮＭＲ（ＤｚＯ）δ１．ｌ−１，７（＋ａ、ｌ０Ｈ）、　ｌ− ７５−２，１（ｍ、４Ｈ）。

２．１９（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ−１４，６Ｈｚ、　Ｊ−６，７Ｈｚ）、　２．３１（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ、　Ｊ□７．３Ｈｚ）、　２．６９（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　４．０９（ｍ、ｌＨ）、　４．３４（ｍ、ＬＨ）。

口Ｃ−ＮＭＲ（Ｄｚｏ、　５０　ＭＨｚ）δ２４．５０．２４．７３．２７．５５．３０．８０゜３８、旧、　３９．３９．３９．６３．４０．４８．４７．０３．６９．３７．６９．５４゜１０２゜７４．１８１．３３゜工程Ｅニドランス−（±）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ、４−ジフェニル−１−（２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ− ６−オキソ−２Ｈ−ビラン−２−イル）エチル〕−ＩＨ−ビロールー３−カルボキサミドの製造ジメチルスルホキシド５ｉ＋ｇ中の（±）−シス−４−（２−アミノエチル）−１，５−ジオキサスピロ（５，５）ウンデカン−２−酢酸０．３１ｇ（１，２１ミリモル）および（Ｒ−（Ｒ本、Ｒ本）〕、（Ｒ−（Ｒ本、５本）〕、（Ｓ−（Ｒ本、Ｒ本）〕および（Ｓ−（Ｒ本、５本）〕異性体の（±）− ４−フルオロ−ａ−〔２−メチル−１−オキソプロピル〕−γ−オキソ−Ｎ、β −ジフェニルベンゼンブタンアミド混合物０．５０４ｇ（１，２０ミリモル）の溶液を、１０５℃で１５時間加熱する。溶液を冷却しそしてジエチルエーテル１００ｍＱおよび水中の飽和塩化アンモニウム５０ｍαに注加する。層を分離しそして有機層を水（２Ｘ　５０ｍ１２）および５％水酸化ナトリウム溶液（２Ｘ　１００＋ｘｄ−未反応ジケトンから中間体酸を抽出する）で洗滌する。水性層を希塩酸溶液で酸性にし、３時間撹拌し次に酢酸エチル３０ｍＱで抽出してラクトン化前に保護基を除去する。この抽出液を濃縮しそして酢酸エチル３０ｍＱに溶解する。濃塩酸１滴を酢酸エチル溶液に加えそして１８時間放置する。溶液を真空濃縮して濃縮液を酢酸エチル３０ｍ（２に再溶解しそして濃塩酸１滴で処理する。溶液を２時間撹拌し、真空濃縮しそしてトルエン５ｍｆｆに溶解する。トランス−（±）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ、４−ジフェニル−１−（２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ− ２■−ビラン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを結晶化させそして濾過により単離する。全体でトランス−（±）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ、４−ジフェニル−１−（２− （テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ビラン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ビロール−３−カルボキサミド０．１５５ｇを、２回の得量で単離する。

方法　Ｆ工程Ａ：（±）−シス−６−（２−プロペニル）−１，３−ジオキサン−４−アセトニトリルの製造シアン化カリウム１．３９（２０ミリモル）を、４：ｌのインプロパノール二水２５＋ｗＩ２中の（Ｒ本、Ｒ本）−σ−２−プロペニルーオキシランエタノール２．５６９（２０ミリモル）の室温の溶液に加える。溶液を周囲温度で２０時間撹拌し、濃縮し次に酢酸エチルと食塩水との間に分配する。水性層を酢酸エチル（２Ｘ）で抽出しそして合した酢酸エチル抽出液を食塩水で洗滌しそして乾燥（硫酸マグネシウム）する。粗生成物をジメトキシメタン２０ｔｘＱに溶解し、樟脳スルホン酸を加え次に溶液を室温で１８時間撹拌する。濃縮および真空濃縮後のフラッシュクロマトグラフィーによって、（±）−シス−６−（２−プロペニル）−１，３−ジオキサン−４−アセトニトリル１．２０ｇを得る。

工程Ｂ：（±）−シス−６−（２−オキソエチル）−１，３−ジオキサン−４− アセトニトリルの製造ジクロロメタン１００ｍ１２中の（±）−シス−６−（２ −プロペニル）−１，３−ジオキサン−４−アセトニトリル２．５７ｇ（１５，３６ミリモル）の溶液を、窒素下で一７８℃に冷却する。

オゾン（Ｗｅｌｓｂａｃｈゼネレーター、流速０．１．電圧−９０ｖ）を、オゾンの青色が現出するまで、フリットガス入口管を通して溶液に通す。流れを止めそして酸素を、青色が消失するまで起泡導入する。トリフェニルホスフィン４．８７ｇ（２８，５８ミリモル）を加えそして無色の溶液を室温に加温する。フラッシュクロマトグラフィーによって、真空濃縮後、純粋な（±）−シス−６−（２−オキソエチル）−１，３−ジオキサン−４−アセトニトリル２．３ｇを得る。

工程Ｃ：（±）−シス−６−（シアノメチル）−１，３−ジオキサン−４−酢酸の製造ジ３ンズ試薬（三酸化クロム−硫酸−水）　３．８ｔａＱ　（９７，６ミリモル）を、アセトン５０峠に溶解した（±）−シス−６−（２−オキソエチル）−１，３−ジオキサン−４−アセトニトリル１．２９９　（７，６ミリモル）の０℃ の溶液に、オレンジ色が消失しなくなるまで滴加する。さらに１５分撹拌した後、混合物をジエチルエーテル３００ｍｎに注加しそして水性洗液が無色になるまで、食塩水で洗滌する。ジエチルエーテル層を乾燥（硫酸マグネシウム）シ、濾過し次に濃縮して無色の固体として（±）−シス−６−（シアノメチル）−１，３−ジオキサン−４−酢酸１．２ｇを得る。

工程Ｄ：（±）−シス−６−（２−アミノエチル）−１，３−ジオキサン−４− 酢酸の製造無水のアンモニアで飽和したメタノール１００＋ｍｆｆ中の（±）−シス−６− （シアノメチル）−１，３−ジオキサン−４−酢酸１．０４ｇ（４−８８ミリモル）の溶液を、湿潤ラネーニッケル＃　３００．５３ｇを含有するバール振盪びんに加える。溶液を、４５℃および１平方吋当り５０ボンド（５０ｐｓ　ｉｇ）の水素圧下で１７時間加熱する。懸濁液を冷却しモして濾過助剤を通して濾過してラネーニッケルを除去し次に沈殿をメタノールで洗滌する。炉液を減圧濃縮する。残留物を、無水のアンモニアで飽和したメタノールに溶解し、脱色炭で処理し、濾過助剤を通して濾過し次に蒸発して（±）−シスー６−（２−アミノエチル）−１，３−ジオキサン−４−酢酸０．５６ｇを得る。

工程Ｅニドランス−（±）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ、４−ジフェニル−１−（２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ− ６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチルツー１１−ピロール−３−カルボキサミドの製造ジメチルスルホキシド５ｍＭ中の（±）−シス−６−（２−アミノエチル）−１，３−ジオキサン−４−酢酸０．２６９（１，２１ミリモル）および（±）−４−フルオロ−σ−〔２−メチル−１−オキソプロピル〕−γ−オキソ−Ｎ、β−ジフェニルベンゼンブタンアミド０．５０４９　（１，２０ミリモル）の溶液を、１０５℃で１５時間加熱する。溶液を冷却しそしてジエチルエーテル１００１１Ｑおよび水中の飽和塩化アンモニウム５０ｅｆｆｉに注加する。層を分離しそして有機層を水（２Ｘ　５０ｍＱ）および５％水酸化ナトリウム溶液（２Ｘ　１００ｍ（１−未反応ジケトンから中間体酸を抽出する）で洗滌する。水性層を希塩酸溶液で酸性にしそして酢酸エチル３０１１１２で抽出する。

濃塩酸１滴を酢酸エチル溶液に加えそして１８時間放置する。溶液を真空濃縮しそして濃縮液を酢酸エチル３０ｍ１２に再溶解しそして濃塩酸１滴で処理する。

溶液を２時間撹拌し、真空濃縮しそしてトルエン６ｍｆｆに溶解スル。トランス −（±）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ、４ −ジフェニル−１−（２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ −ピラン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを結晶化させそしてか過により単離する。全体でトランス−（±）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ、４−ジフェニル−１−（２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル） −１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド０．１５を、２回の得量で単離する。

方法　Ｇ工程Ａ：（±）−（２σ、４β、６β）または（±）−Ｃ２ａ　、４ｇ　、６σ ）−２−メチル−６−（２−プロペニル）−１，３−ジオキサン−４−アセトニトリルの製造シアン化カリウム１−３９　（２０ミリモル）を、４：ｌのインプロパツール：水２５ｍ１２中の（２京、２本）−ａ　−２−プロペニル−オキシランエタノール２．５６９（２０ミリモル）の室温の溶液に加える。溶液を周囲温度で２０時間撹拌し、濃縮し次に酢酸エチルと食塩水との間に分配する。水性層を酢酸エチル（２×）で抽出しそして合した酢酸エチル抽出液を食塩水で洗滌し次に乾燥（硫酸マグネシウム）する。粗生成物を１．１−ジメトキシエタン２０ｍ（ｌに溶解し、樟脳スルホン酸を加え次に溶液を室温で１８時間撹拌する。

濃縮および真空濃縮後のフラッシュクロマトグラフィーによって、（±）−（２ｇ、４β、６β）または（±）−Ｃ２ｇ　、４ｇ　、６ａ　）　−２−メチル− ６−（２−プロペニル）−１，３−ジオキサン−４−アセトニトリル１．３０ｇを得る。

工程Ｂ：（±）−（２ａ、４ｇ、６ａ）または（±）−Ｃ２ａ、４β、６β）− ２−メチル−６−（２−オキソエチル）−１，３−ジオキサン−４−アセトニトリルの製造ジクｏｏメタン１００ｔａ（ｌ中の（±）−Ｃ２ｇ　、４β、６β）または（± ）−（２ｙ　、４σ、６ｇ）−２−メチル−６−（２−プロペニル）−１，３− ジオキサン−４−アセトニトリル２．７８ｇ（１５，３６ミリモル）の溶液を、窒素下で一７８°Ｃに冷却する。

オゾン（Ｗｅｌｓｂａｃｈゼネレーター、流速０．１１電圧−９０Ｖ）を、オゾンの青色が現出するまで、フリットガス入口管を通して溶液に適す。流れを止めそして酸素を、青色が消失するまで起泡導入する。トリフェニルホスフィン４− ２９（１６ミリモル）を加えそして無色の溶液を室温に加温する。フラッシュクロマトグラフィーによって、真空濃縮後、純粋な（±）−（２ｇ、４σ、６ａ）または（±）−（２ｙ。

４β、６β）−２−メチル−６−（２−オキソエチル）−１，３−ジオキサン− ４−アセトニトリル２．５ｇを得る。

工程Ｃ＝＜±）−Ｃ２ａ　、４ａ　、６ａ）または（±）−（２α、４β、６β ）−６−（シアノメチル）−２−メチル−１，３−ジオキサン−４−酢酸の製造ジョンズ試薬（三酸化クロム−硫酸−水）　３．８＋＋＋ｆｆ　（７，６ミリモル）を、アセトン５０ｍｇに溶解した（±）−（２α、４σ、６ａ）または（± ）−（２ｅ、４β、６β）−２−メチル−６−（２−オキソエチル）−１，３− ジオキサン−４−アセトニトリル１．４０９　（７，６ミリモル）の０℃の溶液に、オレンジ色が消失しなくなるまで滴加する。さらに１５分撹拌した後に、混合物をジエチルエーテル３００ｍ４に注加しそして水性洗液が無色となるまで食塩水で洗滌する。ジエチルエーテル層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し次に濃縮して、無色の固体として（±）−（２ｇ　、４ａ　、６ａ　）または（± ）　−（：）ｒ　、４β、６β）−６−（シアノメチル）−２−メチル−１，３ −ジオキサン−４−酢酸１．０１９を得る。

工程Ｄ：（±）−（２ｇ、４ｇ、６ｇ）または（±）−（２σ、４β、６β）− ６−（２−アミノエチル）−２−メチル−１，３−ジオキサン−４−酢酸の製造無水のアンモニアで飽和したメタノール１００ｍｆｆ１中の（±）−Ｃ２ａ、４ σ、６ａ）または（±）−（２σ、４β、６β）−６−（シアノメチル）−２− メチル−１，３−ジオキサン−４−酢酸０．９７ｇ（４，８８ミリモル）の溶液を、水湿潤ラネーニッケル＃　３００．５３９を含有するパール振盪びんに加える。溶液を４５℃および１平方吋当り５０ボンド（５０ｐｓｉｇ）の水素下で１７時間加熱する。懸濁液を冷却しモして濾過助剤を通し濾過してラネーニッケルを除去しそして沈殿をメタノールで洗滌する。炉液を減圧濃縮する。残留物を無水のアンモニアで飽和したメタノールに溶解し、脱色炭で処理し、濾過助剤を通して濾過し次に蒸発して（±）−（２σ、４σ、６ａ）または（±）−（２ｒ、４β、６β）−６−（２−アミノエチル）−２−メチル−１，３−ジオキサン− ４−酢酸０．５０９を得る。

工程Ｅニドランス−（±）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ、４−ジフェニル−１−（２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ− ６−オキソ−２Ｈ−ピランー２−イル）エチル〕−ＩＨ−ピロール−３−カルボキサミドの製造ジメチルスルホキシドＳｍｆｆ中の（±）−（２σ、４ａ、６α ）または（±）−（２ｇ、４β、６β）−６−（２−アミノエチル）−２−メチル−１，３−ジオキサン−４−酢酸０．３１９および（±）−４−フルオロ−ａ −〔２−メチル−１−オキソプロピルツー１−オキソ−Ｎ、β−ジフェニルベンゼンブタンアミド０．５０４ｇ（１，２０ミリモル）の溶液を、１０５℃で１５時間加熱する。溶液を冷却しそしてジエチルエーテル１００ｔｘ（ｌおよび水中の飽和塩化アンモニウム５０Ｍ１２に注加する。

層を分離しそして有機層を水（２Ｘ　５０ｍｍ）および５％水酸化ナトリウム溶液（２Ｘ　１００ｍ（２−未反応ジケトンから中間体酸を抽出する）で洗滌する。水性層を希塩酸溶液で酸性にし、３時間撹拌しそして酢酸エチル３０ｒａＱで抽出する。濃塩酸１滴を酢酸エチル溶液に加えそして１８時間放置する。溶液を真空濃縮しそして濃縮液を酢酸エチル３０１１＋２に再溶解しそして濃塩酸１滴で処理する。溶液を２時間撹拌し、真空濃縮しそしてトルエン６ｍｆｆに溶解する。

トランス−（±）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル） −Ｎ、４−ジフェニル−１−（２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ビラン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを結晶化させそして濾過により単離する。全体でトランス−（±）−５−（４− フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ、４−ジフェニル−１−Ｃ２−Ｃテトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ビラン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド０．１４９を、２回の得量で単離する。

方法　Ｈ工程Ａ：（±）−シス−１，１−ジメチルエチル６−（シアノメチル）−２，２ −ジメチル−１，３−ジオキサン−４−アセテートの製造（±）−シス−６−（シアノメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン −４−酢酸（３，７２９，１７，４４ミリモル）を、ジクロロメタン２０ｍ（ｌに溶解し、０℃に冷却しモして４−ジメチルアミノピリジンＣＤＭＡＰ）　０．２ｇ次いでｔ−ブチルアルコール次いでジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）４．３２９を加える。この溶液を、７６．５時間にわたり徐々に室温に加温する。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、主に生成物および若干の僅かに低いＲｆの副生成物を示す。

混合物を、１時間撹拌しそしてジクロロメタン５Ｑｍ！を加えそして撹拌を５時間つづける。さらに、ジエチルエーテル１００ｍｆｆを加えそして混合物を濾過する。沈殿を、ジエチルエーテルで洗滌する。炉液を濃縮して油を得る。

粗生成物を、溶離剤として４：１のヘキサン：酢酸エチルを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。溶離液を濃縮して（±）−シス−１，１−ジメチルエチル６−（シアノメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン− ４−アセテートを得る。

２００　ＭＨｚ　ＮＭＲ（ＣＤＣ１２１）δ１．３６（ｍ、ＩＨ）、　１．４２Ｃｓ、３Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｂ）、　１．５０（ｓ、３Ｈ）、　１．７９（ｄｔ、ＩＨ，Ｊ＝２．５Ｈｚ、　Ｊ＝１２．１Ｈｚ）。

２．４０（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ□６．２Ｈｚ、　　Ｊ−１５−４Ｈｚ）、　２．５− ２．７（ｍ、ｌＨ）、　２．５５（ｄ、２８．Ｊ□６．ＩＨｚ）、　　４．１８（ｍ、ＩＨ）、　　４．３２（ｍ、ＩＨ）。

１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣ（２ｉ、　　５０　ＭＨｚ）＃　　１９．８０．２５− １６．２８−３０゜２９．９４，３５．６６．４２．５６，６５．２７．６５．８７．８０．９６，９９．５７゜１１６．７２，１９６．８３゜ＧＣ／ＭＳ　　ｍ／ｅ　　２５４．１９９，１９８，１５４，１３８．５９．５７．４３゜４！。

ＦＴＩＲに−ト’）９５４．２，９８７．６．１１５２．３．　１２０１．１゜１２５７．７．１３１６．９．１３６８．３．１３８３．７，１７２８．４．２２５３．１゜２９４２．４．２９８３．５ｃ冨１゜工程Ｂ：（±）−シス−１，１−ジメチルエチル６−（２−アミノエチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−アセテートの製造ガス状アンモニアで飽和したメタノール８０ｔｓ（ｌ中の（±）−シス−１，１ −ジメチルエチル６−（シアノメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−アセテート６．７５ｇの溶液を１平方吋当り５０ポンド（５０ｐｓｉｇ）および４０℃で振盪基中において、ラネーニッケル＃３００．７ｇおよび水素ガスで処理する。１０時間後に、薄層クロマトグラフィーは、出発ニトリルが存在しないことを示す。懸濁液を冷却し、濾過助剤を通して枦遇しそして次に濃縮して油を得る。この粗製油を、溶離剤として３０：２０：ｌの酢酸エチル：メタノール：水酸化アンモニウムを使用してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー処理することにより精製して、透明の油として（±）−シス−１，１−ジメチルエチル６−（２−アミノエチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−アセテート５．４８９　（９８，２面積％）を得る。この油は、若干の時間後に固化する。

２００　ＭＨｚ　ＮＭＲ（ＣＤＣｆｆｓ）δ１．０−１．２（ｍ、ｌＨ）、　１．２２（ｓ、３Ｈ）。

１．３１（ｓ、１２Ｈ）、　１．３５−１．４５（ｍ、ｌＨ）、　１．７７（ｂｒｓ、２Ｈ）、　２．１５（ｄｄ、ｌＨ，Ｊ−１５，１Ｈｚ、　Ｊ・６．２Ｈｚ）、　２．２９（ｄｄ、ｌＨ，Ｊ−１５，１Ｈｚ。

Ｊ・７．０Ｈｚ）、　２．６６（ｔ、２Ｈ，Ｊ−６，６Ｈｚ）、　３．８２（ｍ、ＩＨ）、　４．１２（ｍ。

ＩＨ）。

目Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１２１，５０ＭＨｚ）δ　１９．５６．２７．９２．２９．９６゜３６．４３．３８．１８．３９．６５．４２．５５．６６．０３．６７．１６．８０．１９゜９８．３２．１６９．８０゜ＧＣ／ＭＳ　＋ｍ／ｅ　２５８．２１６．２１５．２０２．２００．１４２．１１３゜１００、９９．７２．５７．４３゜ＦＴＩＲに−ト）９１５．６．１１５７．４．１２０１．１．１２６０．３゜１３１４．３．１３６８．３．１３８１．２．１７２８．４．２３６１．１．２９３９．８゜２９８０．９ｃ寵−１０工程Ｃニドランス−（±）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（］−メチルエチル）−Ｎ、４−ジフェニル−１−（２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ− ６−オキソ−２Ｈ−ビラン−２−イル）−エチル〕−ＩＨ−ビロールー３−カルボキサミドの製法へブタン：トルエン（９：１）１５禦ａ中の（±）−シス−１，１−ジメチルエチル６−（２−アミノエチル）−２，２−ジメチル−１，３− ジオキサン−４−アセテート０．７９ｇ（２，８９ミリモル）および（Ｒ−ＣＲ本、２本）〕、（Ｒ−（２本、３京）〕、（Ｓ−（２本、２本）〕および（Ｓ− （２本、８本）〕異性体の（±）−４−フルオロ−σ−〔２−メチル−１−オキソプロピル〕−γ−オキソ−Ｎ、β−ジフェニルベンゼンブタンアミド混合物１．００９（２，４１ミリモル）の溶液を２４時間加熱還流する。

溶液を冷却しそしてテトラヒドロフラン１００ｍ１２および水中の飽和塩化アンモニウム５０１１１２に注加する０層を分離しそして有機層を食塩水で洗滌する。有機層にｌＯ％塩酸溶液５ｍＱを加えそして溶液を１５時間撹拌する。この溶液に水酸化ナトリウム１．２ｇを加え次に混合物を３０時間撹拌する。反応を水５０１ＩＭ、ヘキサン３０ｍｆｆを添加することにより中止しそして層を分離する。水性層を希塩酸溶液で酸性にし、３時間撹拌し次に酢酸エチル５０１１ｆｆで抽出する。濃塩酸１滴を酢酸エチル溶液に加えそして溶液を１８時間放置する。溶液を真空濃縮しそして濃縮液を酢酸エチル５０ｒａＱに再溶解しそして次に濃塩酸１滴で処理する。溶液を２時間撹拌し、真空濃縮し次にトルエン１ＯＩＩＩ２に溶解する。

トランス−（±）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（ｌ−メチルエチル） −Ｎ、４−ジフェニル−１−（２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ビラン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを２回の得量で単離する。

方法　ｌ工程Ａ：（±）−（２ｇ、４ａ、６ｇ）または（±）−（２ｇ、４β。

６β）−１，１−ジメチルエチル−６−（２−シアノメチル）−２−フェニル− １，３−ジオキサン−４−アセテートの製造（±）−（２σ、４σ、６ａ）または（±）−（２σ、４β、６β）−６−（シアノメチル）−２−フェニル−１，３−ジオキサン−４−酢酸（３，０７ｇ、　１１．７５ミリモル）を、ジクロロメタン１５ｍｆｆに溶解し、０℃に冷却しモして４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）　０．１９次いでｔ−ブチルアルコール次いでジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）　２．９１９を加える。この溶液を、徐々に室温に加温しそして１６．５時間にわたり撹拌する。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、主として生成物および若干の僅かに低いＲｆの副生成物を示す。混合物を。１時間撹拌しそしてジクロロメタン５０ｍｍを加え次に撹拌を５時間つづける。さらにジエチルエーテル１００肩ａを加えそれから濾過する。沈殿をジエチルエーテルで洗滌する。炉液を濃縮して油を得る。粗生成物を溶離剤として４：ｌのヘキサン：酢酸エチルを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。溶離液を濃縮して（±）−（２α、４σ、６ａ）または（±）（２ｒ、４β、６β）−１，１−ジメチルエチル６−（２−シアノメチル）−２−フェニル−１，３−ジオキサン−４−アセテートを得る。

ＧＣ／ＭＳ　＋ｎ／ｅ　２６０．２４４．２０２．１３８．１０７．１０５．７７、５７゜４１゜工程Ｂ：（±）−（２ｅ、４ａ、６ｇ）または（±）−（２α、４β、６β）− １，１−ジメチルエチル６−（２−アミノエチル）−２−フェニル−１，３−ジオキサン−４−アセテートの製造ガス状アンモニアで飽和したメタノール３０峠中の（±）−（２α、４σ、６ｔＩ）または（±）−（２σ、４β、６β）−１，１−ジメチルエチル６−（シアノメチル）−２−フェニル−１，３−ジオキサン−４−アセテート１．７２９の溶液を、ｌ平方吋当り５０ポンド（５０ｐｓｉｇ）および４０℃でラネーニッケル１３００．３ｇおよび水素ガスで処理する。１０時間後に薄層クロマトグラフィーは、出発ニトリルが存在しないことを示す。懸濁液を冷却し、濾過助剤を通してか遇しそして濃縮して油を得る。この粗製油を、溶離剤として３０：２０：１の酢酸エチル：メタノール：水酸化アンモニウムを使用して、シリカゲル上でフラッシュクロマトクラフィー処理することにより精製して透明な油として（± ）−Ｃ２ａ、４ａ、６ａ）または（±）−（２ｇ、４β、６β）−１，１−ジメチルエチル６−（２−アミノエチル）−２−フェニル−１，３−ジオキサン−４ −アセテート１．５６９　（９８，２面積％）を得る。この油は、若干の時間後に固化する。

２００　ＭＨｚ　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ２ｓ）８１．２−１．９（０１，４Ｈ）、　１．４４（Ｓ、９Ｈ）。

２．０’３（ｂｒ、ｓ、２Ｂ）、　２．４２（ｄｄ、ｌ）１．Ｊ＝１５．３Ｈｚ、　Ｊ＝６．３Ｈｚ）。

２．６３（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ、　Ｊ・７．０Ｈｚ）、　２．８９（ｔ、２Ｈ，Ｊ−６，８Ｈｚ）、　３．９７（ｎ＋、ｌＨ）、　４４−２６（、ＩＨ）、　５．５６（ｓ、ＬＨ）、　７．３−７．４（ｍ、３Ｈ）、　７．４４− ７−５（，２Ｈ）。

目Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．．５０　ＭＨｚ）８２８．０７．３６．５？、　３８．２３゜３９．２５．４２．１７．７３．４７，７４．８７，８０．６０，１００．３６，１２５．８２゜１２７．８８，１２８．３４，１３８．４５，１６９．７３゜ＧＣ／ＭＳ　ｍ／ｅ　３２１．３２０．２４８．２１５．１７４．１４２．１０５．５７゜ＦＴＩＲ（フィルム）　６９９．６．７５６．２．１０２６．２．１１１６．２゜１１４９．７．１３６８．３．１３９４．０．１７１８．１．１７３３．５．２８７２．９゜２９３２．１ｃｍ−凰。

工程Ｃニドランス−（±）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ、４−ジフェニル−１−（２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ− ６−オキソ−２Ｈ−ビラン−２−イル）エチル〕−ＩＨ−ビロールー３−カルボキサミドの製造（±）−シス−１，１−ジメチルエチル６−（２−アミノエチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−アセテートの代りに（±）− （２α、４ａ、６ａ）または（±）−Ｃ２ａ　、４β、６β’）−１，１−ジメチルエチル−６−（２−アミノエチル’）−２−フェニル−Ｘ、３−ジオキサン −４−アセテートを使用することにより、方法Ｈと同様な方法において、標記化合物を得る。

工程Ａ：（±）−シス−１，１−ジメチルエチル４−（シアノメチル）−１，５ −ジオキサスピロ（５，５３ウンデカン−２−アセテートの製造（±）−シス−４−（シアノメチル）−１，５−ジオキサスピロ（５，５）ウンデカン−２−酢酸３．３２ｇ（１３，１２ミリモル）を、ジクロロメタン１５ｍ１２に溶解し、０℃に冷却しモして４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）　０．１１？次いでｔ−ブチルアルコール次いでジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）　３．２５ｇを加える。この溶液を撹拌しそして１６．５時間にわたって徐々に室温に加温する。ＴＬＣは、主として生成物および若干の僅かに低いＲｆの副生成物を示す。混合物を、１時間撹拌し次にジクロロメタン５０ｍＡを加えそして撹拌を４時間つづける。ジエチルエーテルｌｏＯｍＱを加えそしてそれから濾過する。炉液を減圧濃縮する。この粗製の濃縮液をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理しそして４：ｌのヘキサン：酢酸エチルで溶離して（±）− シス−１，ｌ−ジメチルエチル４−（シアノメチル）−１，５−ジオキサスピロ（５，５）ウンデカン−２−アセテートを得る。

２００　ＭＨｚ　ＮＭＲ（ＣＤＣＱｓ）８１．１−２．０（ｍ、１２Ｈ）、　ｌ −４３（ｓ、９Ｈ）。

２２−３６（，２Ｈ）、　２２−４８（，２Ｈ）、　４−１−４．４（ｍ、２Ｈ）。

口Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱ、、　５０　ＭＨｚ）２２．３７．２２．４５．２５．０８．２８．１５゜２８．５５．３５．８０．３８．５７．４２−５９．６４．３１．６４．９２．８０．７６゜９９．５６．１１６．６５．１６９．８２゜ＧＣ／ＭＳ　ｗ／ｅ　３０９（ａ＋つ、　２６６、２２４．２１０．１３８．１２０．９９゜５７、５５゜ＦＴ＋Ｒ（ＫＢｒ）９６４．５．１１４９．７．１１５７．４．１３３２．３．１３６８．３゜１７１２−９．２９３９．８ｃ＋ｍ−’。

工程Ｂ：（±）−シス−１，１−ジメチルエチル４−（２−アミノエチル）−１，５−ジオキサスピロ（５，５）ウンデカン−２−アセテートの製造ガス状アンモニアで飽和したメタノール３０峠中の（±）−シスー１．１−ジメチルエチル４−（シアノメチル）−１，５−ジオキサスピロ（５，５）ウンデカン−２−アセテート１　、１９９の溶液を、１平方吋当り５０ボンド（５０ｐｓ　ｉｇ）および４０℃で、振盪ロウで、ラネーニッケル＃３００．３ｇおよび水素ガスで処理する。２２時間後に薄層クロマトグラフィーは、出発ニトリルが存在しないことを示す。懸濁液を冷却し、濾過助剤を通し濾過し次に濃縮して油を得る。

この粗製油をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（３０：２０：１の酢酸エチル：メタノール：水酸化アンモニウム）により精製して透明な油として（± ）−シス−１，１−ジメチルエチル４−（２−アミノエチル）−１，５−ジオキサスピロ（５，５）ウンデカン−２−アセテート１．１８ｇを得る。この油は、放置により固化する。

２００　關Ｈｚ　　ＮＭＲ（ＣＤＣＬ）８１．２−２．０（ｍ、１２Ｈ）、　　１．４３（ｓ、９Ｈ）。

２．３４（＋ｉ、２Ｂ）、　２．５０（ｂｒ、ｓ、２Ｈ）、　２．８４（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）。

３．９９（ｍ、ＩＨ）、　４．２８（ｍ、ｌＨ）。

ＧＣ／ＭＳ　ｍ／ｅ　３１３．２７０．２１４．１８５．１４４．１４２．９９゜ＦＴＩＲ（フィルム）９６１．９，１０９Ｂ、２，１１５４．８，１３６８．３゜１７２５．８．２９３４．６ｃｍ−’。

工程Ｃニドランス−（±）−５−（４−７ルオロフエニル−２−（１−メチルエチル）−Ｎ．４−ジフェニル−１−（２−（テトセヒドロー４ーヒドロキシ−６ −オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル〕ーＩＨービロールー３ーカルボキサミドの製造（±）−シス−１．１−ジメチルエチル６−（２−アミノエチル） −２．２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−アセテートの代りに（±）−シス−１．１−ジメチルエチル４−（２−アミノエチル）−１．５−ジオキサスピロ（５．５）ウンデカン−２−アセテートを使用して方法Ｈと同様な方法で、標記化合物を得る。

実施例　３Ｃ２Ｒ−　トランス−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ．４−ジフェニル−１−（２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ビラン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ビロール−３−カルボキサミド方法　Ａ工程Ａ：（Ｒ）−１．１−ジメチルエチル６−シアノ−５−（（（１．１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕−３−オキソヘキサノエートの製造（Ｒ）−４−シアノ−３　−　（（（１．１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕ブタン酸３２ｇ　（０−１３２モル）ヲ、テトラヒドロ７ラン３００ＩＩＱに溶解する。溶液を−２０”０に冷却しそしてカルボニルジイミダゾール２７ｇ　（０．１６５モル）を加える。溶液を撹拌しそして２時間にわたり２５℃に加温する。溶液を、乾燥アセトニトリル７００ｍｒｌ中のカリウム１、１−ジメチルエチルマロネート（半エステル、手塩）６０９（０．３モル）、無水の塩化マグネシウム２７．２９（０．２４６モル）、ジイソプロピルエチルアミン５３ｍｆｆ（０．３モル）のスラリーに加える。混合物を、５℃で１８時間および１５℃で１０８時間撹拌する。混合物を、ＩＮ塩酸！ｆｆｉおよび酢酸エチルｌＩ２の混合物に注加しそして得られた二相系を１５分撹拌する。層を分離する。有機層を飽和塩溶液５００ｍＱで洗滌し次に濃縮して油を得る。この油は、（Ｒ） −１．１−ジメチルエチル６−シアノ−５　−　（（（１．１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕−３−オキソヘキサノエートおよび若干の１．１− ジメチルエチルマロネート（半エステル、半酸）からなる。このものは工程Ｂに直接使用する。この油は、採取したマロネートスペクトルを差引いた後の許容し得るＮＭＲスペクトルを有す。

工程Ｂ　：　（Ｒ）−　１．１−ジメチルエチル６−シアノ−５−ヒドロキシ− ３−オキソ−ヘキサノエートの製造テトラヒト０フ９フ３５０チルエチル６−シアノ−５　−　（（（１．１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕−３−オキソヘキサノエート４３ｇ（０．１２６モル）の溶液を、テトラブチルアンモニウムフルオライド溶液（ヘキサン中１−ＯＭ）　２１３＋ｍｆｆで処理する。

得られた混合物を、２５℃で５時間撹拌する。混合物を水５００ｍ＋２で処理し、ジエチルエーテル３００ｍ１２を加えそして層を分離する。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）しそしてそれから無水のジエチルエーテルの助けによってシリカゲルのプラグを通して濾過する。溶剤を真空下で除去して許容し得るＮＭＲ，　ＭＳおよびＩＲスペクトルを有する粗製の（Ｒ）−１，１−ジメチルエチル６ −シアノ−５−ヒドロキシ−３−オキソヘキサノエート２１ｇを得る。

２００　ＭＨｚ　ＮＭＲ（ＣＤＣｆｆｓＭ　１．４８（ｓ、９Ｈ）、　２−６２（＋ｓ、２Ｈ）、　２−８９（ｄ、２８．Ｊ＝６．１）、　３．４３（ｓ、２Ｈ）、　４．４１（ｐｅｎｔｅｔ、２Ｈ，Ｊ−６，１Ｈｚ）。

”Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣＲｓ、５０　＋ａＨｚ）δ２５．０５．２７．８６．４８．０３゜５０．８１．６３．３９．８２．４３．１１７．０３．１６５．８４．２０２．０３゜ＭＳ（化学的イオン化）　ｍ／ｅ　２２８．２００．１７２．１５４゜ＦＴＩＲ（ＫＢｒ）１１４４−５．１３２７．２．１３７０．９．１７１５．５．１７３３．５゜２２５３．１．２９３４．６．２９８０．９．３４５９ −３０！ｌ−’。

工程Ｃ：　（Ｒ−（Ｒ本、Ｒ本））−１，１−ジメチルエチル６−シアノ粗製の（Ｒ）−１．１−ジメチルエチル６−シアノ−５−ヒドロキシ−３−オキソヘキサノエート２１ｇ（０．０９２４モル）を、窒素雰囲気下において、テトラヒドロフラン９４０ｍｄおよびメタノール１９０ＩＩＱに溶解する。この溶液を、− ８５℃に冷却しそしてテトラヒドロフラン中のメトキシジエチルボランの１５％溶液９５＋ＩＱを加える。反応混合物を一９７℃に冷却しそして硼水素化ナトリウム６、５ｇ（０．１７２モル）を、１．５時間にわたって０．５ｇつづ加える。反応混合物を−９３〜−９７℃の間に１３時間保持しそして室温に加温しそして窒素雰囲気下で６０時間放置する。反応を、酢酸２５ｍ１２（０．３９５モル）の添加によって停止しそして真空蒸留により濃縮して油を得る．残留物を、メタノール５００ｍｆｆで溶解し、真空蒸留により濃縮し、メタノール５００ｍｆｆで再溶解しそして真空蒸留により再濃縮して暗褐色の油を得る。この油を、酢酸エチル５００ｍａにとりそして酢酸エチル２５０ｍｆｆの助けによってシリカゲルのプラグを通して濾過する。溶液を蒸発して粗製の（Ｒ　−　（Ｒ本．Ｒ本））−１．１−ジメチルエチル６−シアノ−３．５−ジヒドロキシヘキサノエート１５ｇを得る。このものは、さらに精製することなしに使用する。

工程Ｄ　：　（４Ｒ−シス）−１．１−ジメチルエチル６−シアノメチル−２．２−ジメチル−１．３−ジオキサン−４−アセテートの製造粗製の（Ｒ−（Ｒ本，Ｒ本））−１．１−ジメチルエチル６−シアノ２、２−ジメトキシプロパン１５（ｈＱに溶解し、樟脳スルホン酸を加え次に溶液を室温で１８時間撹拌する．濃縮および真空濃縮後のフラッシュクロマトグラフィーによって、灰白色の固体として（４Ｒ−シス）−１．１−ジメチルエチル６−シアノメチル−２．２−ジメチル−１．３−ジオキサン−４−アセテート１１．８９を得る。融点６４７〜６８℃。許容し得るＩＲｌＮＭＲ，　Ｃ−ＮＭＲおよび分析を有す。

２００　ＭＨｚ　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ２ｓ）８１．３６（ｍ．ｌＨ）、　１．４２（ｓ．３Ｈ）、　１．４９（ｓ．９Ｈ）、　１．５０（ｓ，３Ｈ）、　１．７９（ｄｔ，ＩＨ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，　Ｊ−１２．１Ｈｚ）。

２−４０（ｄｄ，ＩＨ．Ｊ本６．２Ｈｚ．　Ｊ＝１５．４Ｈｚ）、　２．５−２．７（＋ｏ，ＩＨ）。

２、５５（ｄ．２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、　４．１８（ａ＋．ｌＨ）、　４．３２（＋ａ．ＩＨ）。

”Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ！ｓ．５０　ＭＨｚ）δ　１９．７４．　２５．０９．　２８．２４。

２９、８８．　３５．５８．　４２．５０，　６５．２０．　６５−８１．　８０．８７．　９９．４８。

１１６、６８，　　１６９．７５。

ＧＣ／ＭＳ　ｍ／ｅ　２５４，　１９８，　１５４，　１３８，　１２０，　５９．　５７，　４３。

４１ゆＦＴＩＲ（ＫＢｒ）　９４１．４．　１１１６−２．　１１５４．８．　　１１８８．３．　１２５７．７。

１２９３、７．　１３０９．１．　１３６８．３．　１７２５．８．　２３６１．１．　２９８３．５。

２９９６、４ｃｍ−’。

工程Ｅ　：　（４Ｒ−シス）−１．１−ジメチルエチル６−（２−アミノエチル）−２．２−ジメチル−１．３−ジオキサン−４−アセテートの製造ガス状アンモニアで飽和したメタノール１００＋ｍｆｆｉ中の（４Ｒーシス）− １．１−ジメチルエチル６−シアノメチル−２．２−ジメチル−１．３−ジオキサン−４−アセテート５．６３ｇ（０．０４８モル）の溶液を、５０ｐｓ　ｉおよび４０℃下で、振盪ロウで、ラネーニッケル＃３００．５ｇおよび水素ガスであ理する。１６時間後に、薄層クロマトグラフィーは、出発ニトリルが存在しないことを示す。懸濁液を冷却し、濾過助剤を通して濾過し次に濃縮して油を得る。この粗製油を、溶離剤として３０：２０：１の酢酸エチル：メタノール：水酸化アンモニウムを使用して、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー処理することにより精製して、許容し得るＩＲ％ＮＭＲ１Ｃ−ＮＭＲおよびＭＳスペクトルを有する（４Ｒ−シス）−１．１−ジメチルエチル６−（２−アミノエチル）−２．２−ジメチル−１．３−ジオキサン−４−アセテート４．９３ｇ（９８．２面積％）を得る。

２００　ＭＨｚ　ＮＭＲ（ＣＤＣ１２ｍ）１．０−１．２（１１．ｌＨ）、　１．２２（ｓ．３Ｈ）。

１、３１（ｓ．１２Ｈ）、１．３５−１．４５（ｍ．３Ｈ）、２−１５（ｄｄ，ＩＨ，Ｊ＝１５．ｌＨｚ。

Ｊ−６．２Ｈｚ）、２．２９（ｄｄ，ＬＨ．Ｊ−１５．１Ｈｚ，Ｊ□７．ＯＨｚ）、２．６６（ｔ．２Ｈ。

Ｊ・６．６）１ｚ）、３．８２（ｍ．ＬＨ）、４．１２（ｍ．ＩＨ）。

”Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣ４ｓ．５０　　ＭＨｚ）δ　１９．６０．２７．９６．３０．００。

３６、５０．３Ｂ．２５．３９．７９，４２．６１，６６、０８．６７、１８．８０．２１。

９８、３５，１６９．８２。

ＧＣ／ＭＳ　ＤＩｌｅ　２０２．２００，１７３，１５８，１４２，１４０，１１４，１１３。

１００、９９．９７，７２，５７。

ＦＴＩＲ　にート）９５１．６．１！５９．９，１２０１．１，１２６０．３。

１３１４、３．１３６８．３，１３８１．２．１？３１．０．２８７０．３．２９３９．８。

２９８０、９．３３８２．２ｃｍ−’。

工程Ｆ　：　（４Ｒ−シス）−１．１−ジメチルエチル６−（２（２−（４−フルオロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−（（フェニルアミノ）カルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル〕エチル）−２．２−ジメチル−１．３−ジオキサン−４−アセテートの製造ヘプタン：トルエン（９　：　ｌ）　５０ｍＩ２中の（４Ｒ−シス）−１、１− ジメチルエチル６−（２−アミノエチル）−２．２−ジメチル−１．３−ジオキサン−４−アセテート１．３６ｇ（４．９７モル）および（Ｒ−（Ｒ本，Ｒ本）〕、（Ｒ　−　（Ｒ本，５本）〕、（Ｓ−（Ｒ本，Ｒ本）〕および（Ｓ−（Ｒ本．５本）〕異性体の（±）−　４　−　フルオロ−σ−〔２−メチル−ｌ−オキングロビル〕−γーオキソーＮ，β−ジフェニルベンゼンブタンアミド混合物１　、６０ｇ（３．８３モル）の溶液を、２４時間加熱還流する。溶液を僅かに冷却しモして２−グロバノール１５ｒｘＱを加える。

混合物を２５℃に冷却しそして濾過して、許容し得るＰＮＭＲおよびＣ−ＮＭＲを有する黄色の固体として（４Ｒ−シス）−１，１−ジメチルエチル６−　（２（２−（４−フルオロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−３−７エニルー４−〔（フェニルアミノ）カルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル〕エチル） −２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−アセテート１．８６ｇを得る。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ２ｓ、２００　ＭＨｚ）δｌ−１，７（ｍ、５Ｈ）、　１．３０（ｓ、３Ｈ）。

１．３６（ｓ、３Ｈ）、　１．４３（ｓ、９Ｈ）、　１．５３（ｄ、６Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　２．２３（ｄｄ、ＬＨ，に１５．３Ｈｚ、　Ｊ−６，３Ｈｚ）、　２．３９（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ−１５，３Ｈｚ、　Ｊ＝６．３Ｈｚ）、　３．５ −３．９（＋ｎ、３Ｈ）、　４．０−４．２（ｍ、２Ｈ）、　６．８−７．３（ｍ。

１４Ｈ）。

１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ２ｓ、５０　ＭＨｚ）δ　１９．６９．２１．６０．２１．７４゜２６．１．２．２ＬＯ４，２ｇ、１２．２９．９５．３６．０５．３８．１０．４０．８９゜４２．５４．６５．９２．６６．４６．８０゜５９．９８．６１．１１５．００．１１５．３４゜１１５．４２．１１９．５２．１２１．７８．１２３．３６．１２６．４４．１２８．２１゜１２８．３１．１２８．５２．１２８．７５．１３０．４３．１３３．０１．１３３．１７゜１３４．６９．１３８．３８．１４１．４７．１５９．７２．１６４．６４．１６９．９６゜工程Ｇ　：　（２Ｒ−トランス）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ、４−ジフェニル−１−［：２−（テトラヒドロ−４− ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ビラン−２−イル）エチルシー１Ｈ−ピロールー３−カルボキサミドの製造（４Ｒ−シス）−１，１−ジメチルエチル６−　Ｃ２Ｃ２−（４−フルオロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル −４−（（フェニルアミノ）カルボニル）−１Ｈ−ビロール−１−イル〕エチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−アセテート４．３７９（６，６８モル）を、テトラヒドロフラン２００ｍｆｆに溶解しそして１０％塩酸溶液１５ｒｒｒＱを加え次に溶液を１５時間撹拌する。この溶液に、水酸化ナトリウム（３，６９）を加えそして混合物を３０時間撹拌する。反応を、水１５０ＩＩＩ２、ヘキサン９０＋ｍｆｆの添加により中止し、そして層を分離する。水性層を希塩酸溶液で酸性にし、３時間撹拌し次に酢酸エチル１５０＋Ｑで抽出する。

濃塩酸１滴を酢酸エチル溶液に加えそして溶液を１８時間放置する。溶液を真空濃縮しそして濃縮液を酢酸エチル５０＋＋＋ｆｆに再溶解しそして濃塩酸１滴で処理する。溶液を２時間撹拌し、真空濃縮しそしてトルエン３．Ｑｍ＜２に溶解する。（２Ｒ−トランス）−５−（４−７ルオロフエニル２−（ｌ−メチルエチル）−Ｎ，４−ジフェニル−ｌ−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６− オキソ−２Ｈ−ビラン−２−イル）エチル〕ーＩＨーピロールー３ーカルボキサミド（３．０１ｇ）を、２回の得量で単離する。

方法　Ｂヘプタン：トルエン（９　：　ｌ）　６０＋＋ｆｆ中のＣ４Ｒ−シス）−１、１ −ジメチルエチル６−（２−アミノエチル）−２．２−ジメチル−１．３−ジオキサン−４−アセテート２．５６ｇ（９．３６モル）および（Ｒ　−　（Ｒ本，Ｒ本）〕、［Ｒ　−　（Ｒ本，３本）〕、（Ｓ−（Ｒ本，Ｒ本）〕および［Ｓ− （Ｒ本，３本）〕異性体の（±）−４　−　フルオロ−α−〔２−メチル−１− オキソグロビル〕−γ−オキソ−Ｎ，β−ジフェニルベンゼンブタンアミド混合物３．００ｇ（７．２０モル）の溶液を、２４時間加熱還流する。溶液を冷却しそしてテトラヒドロフラン３００＋ｉ＋＜２および水中の飽和塩化アンモニウムの１５０２１２に注加する。層を分離しそして有機層を１０％塩酸溶液１５＋ｉｆｆに加えそして溶液を１５時間撹拌する。この溶液に、水酸化ナトリウム（３．６９）を加え次に混合物を３０時間撹拌する。反応を、水１５０ｍ＋２、ヘキサン９ＱｍＱの添加により中止しそして層を分離する。

水性層を希塩酸溶液で酸性にし、３時間撹拌し次に酢酸エチル１５０＋＋１２で抽出する。濃塩酸１滴を酢酸エチル溶液に加えそして溶液を１８時間放置する。

溶液を真空濃縮しそして濃縮液を酢酸エチル５０１ＩＩｆｆに再溶解しそして濃塩酸１滴で処理する。溶液を２時間撹拌し、真空濃縮しそしてトルエン３．０ｍＱに溶解する。（２Ｒ−）ランス）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１ −メチルエチル）−Ｎ，４−ジフェニル−１−［２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ビラン−２−イル）エチル〕ーＩＨービロールー３ーカルボキサミド（２Ｊ２ｇ）を、２回の得量で単離する。

出発物質の製造実施例　Ａ１−（４−フルオロフェニル）１．４−ヘキサンジオン４−フルオロベンズアルデヒド３６．６１ｇ（２９５ミリモル）、エチルビニルケトン２５９　（２９７．２ミリモル）、トリエチルアミン２９＋ａｆｆ（２０６−９ミリモル）および３−ベンジル−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−チアゾリウムクロライド１１　、９４９（４４．２５ミリモル）の混合物を、７０℃で６時間撹拌加熱する。冷却した溶液を、ジエチルエーテル２Ｉ２テうすめモして水２　Ｘ　３０ｋＱ，　２　Ｍ塩酸２　Ｘ　１００ｍｆｆ。

水１００ｍ（２、重炭酸ナトリウムの飽和溶液２００ａ（２および食塩水で洗滌する。有機層を分離し、乾燥（硫酸マグネシウム）シ、濾過し次に濃縮して、メタノールからの再結晶（ｔ１Ｍ点５６〜５７℃の１−（４−フルオロフェニル） −１．４−ヘキサンジオン５５９を得る。

実施例　Ｂ４−メチル−３−オキソ−Ｎ−７エニルペンタンアミド機械的撹拌器、温度計および蒸留に対する装置を具備した１２ｒｌの二頭丸底フラスコに、トルエン２．６１２，メチル４−メチル−３−オキソペンタノエート１．７３Ｊ２９（１２モル）およびエチレンジアミン７２に９　（１．１８モル）を入れる。混合物を８０°Ｃに加熱しそしてアニリン０．４９ｋｇを充填する。

混合物を還流しそして蒸留を開始する。４０分後に、ざらにアニリン０．２４５ｊｚｇを充填しそして４０分の間隔でさらにアニリン（０．２４５ｋｇおよび０．２５ｋｇ）を２回充填する。全体で９８５肩Ｑの溶剤が除去されるまで、蒸留をさらに１〜５時間つづける。溶液を室温で１６時間撹拌しそしてさらに溶剤５５０１１Ｉ２を真空蒸留（約８５ｍｍＨｇを使用）により除去する。

混合物を冷却しそして水２Ｑを入れて油を得る。混合物を４０℃に加温しそしてさらに水１．０Ｑを入れる。トルエン−水混合物７００ｒａＱを真空蒸留（約２０ｍｍＨｇ）により除去する。

水２Ｑを充填しそして混合物を１０日間放置する。生成物を濾過により単離しモしてヘキサンで３回洗滌する。真空乾燥して、水和物として４−メチル−３−オキソ−Ｎ−７エニルペンタンアミド１．７ｋｇを得る。融点４６．５〜５８．８ ℃。

ＨＰＬＣ：　９８．８％−保持時間３．５６分。６５／３５のアセトニトリル／水（乾燥を基にして）。

ＶＰＣ：　８７．５％−保持時間１２．４３分。また１０．８％アニリン（分解）。

国際調査報告ｗ″１“”１ｐＣ〒７７１Ｑ　　貴旬／Ｉ’１ｆ１７１り国際調査報告 υＳ　８９００７１９

Claims

【特許請求の範囲】１）式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ（式中、Ｒ１は１−ナフチル、２−ナフチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ノルボルネニル、フェニル；フッ素、塩素、塩素、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシまたは２〜８個の炭素原子のアルカノイルオキシで置換されたフェニル；ベンジル、２−、３−もしくは４−ピリジニルまたは２−、３−もしくは４−ピリジニル− Ｎ−オキシドであり、Ｒ２またはＲ３は独立して水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フエニル；フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、１〜４個の炭素原子のアルキルまたは１〜４個の炭素原子のアルコキシで置換されたフェニル；シアノ、トリフルオロメチルまたは−ＣＯＮＲ５Ｒ６（ここでＲ６およびＲ６は独立して水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、フエニル；フッ素、塩素、臭素、シアノまたはトリフルオロメチルで置換されたフェニルである）であり、そしてＲ４は１〜６個の炭素原子のアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはトリフルオロメチルである）で表わされる化合物の製造法において、（ａ）１，６−ヘプタジエン−４−オールを（１）アルキルリチウム次いで（２）ヨウ素および二酸化炭素と反応させそして（３）得られたヨードカーボネート中間体をその場で塩基とともに水性アルコール中約０℃〜約４０℃で処理して式（ＩＸ） ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＸの化合物を得、（ｂ）式（ＩＸ）の化合物を（１）約０℃〜約４０℃においてアルカリシアン化物で処理しそして（２）得られたジオール中間体をその場でケタール生成試薬と酸の存在下で反応させて式（ＶＩＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩＩＩ（式中、Ｒ７およびＲ８は独立して水素、１〜３個の炭素原子アルキル、フェニルであるか、またはＲ７およびＲ８は一緒になって−（ＣＨ２）ｎ−（ここでｎは４または５である）である）の化合物を得、（ｃ）式（ＶＩＩＩ）の化合物を（１）不活性溶媒中オゾンで処理しそして（２）得られた中間体をその場で酸素およびトリフェニルホスフィンと約−２０℃〜約−７８℃で反応させて式（ＶＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩＩ（式中、Ｒ７およびＲ８は上記で定義したとおりである）の化合物を得、（ｄ）式（ＶＩＩ）の化合物を約０℃において酸化試薬で処理して式（ＶＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩ（式中、Ｒ７およびＲ６は上記で定義したとおりである）の化合物を得、（ｅ）式（ＶＩ）の化合物を塩基の存在下式Ｈａｌ−Ｒ９ａ（式中、ＨａｌはハロゲンでありそしてＲ９ａは１〜８個の炭素原子のアルキルまたは３〜６員環のシクロアルキル基である）の化合物で処理して式（Ｖａ）▲数式、化学式、表等があります▼Ｖａ（式中、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９ａは上記で定義したとおりである）の化合物を得るか、または式（ＶＩ）の化合物を活性化剤、触媒量の塩基および不活性溶媒の存在下式ＨＯ−Ｒ９ｂ（式中、Ｒ９ｂはレーブチル、ｔ−アミルまたはα，α−ジメチルベンジルである）の化合物で処理して式（Ｖｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖｂ（式中、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９ｂは上記で定義したとおりである）の化合物を得、（ｆ）式（Ｖａ）の化合物を触媒および酸の存在下、約０℃〜約７０℃において水素で処理して式（ＩＶａ）▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶａ（式中、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９ａは上記で定義したとおりである）の化合物を得るか、または式（Ｖｂ）の化合物を触媒および酸もしくは触媒および塩基の存在下、約０ ℃〜約７０℃において水素で処理して式（ＩＶｂ）▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶｂ（式中、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９ｂは上記で定義したとおりである）の化合物を得、（ｇ）式（ＩＶａ）の化合物を不活性溶媒中、式（ＩＩＩ）▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記で定義したとおりである）の化合物で処理して式（ＩＩａ）▲数式、化学式、表等があります ▼ＩＩａ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９ａは上記で定義したとおりである）の化合物を得るか、または式（ＩＶｂ）の化合物を不活性溶媒中、式（ＩＩＩ）の化合物で処理して式（ＩＩｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩｂ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９ｂは上記で定義したとおりである）の化合物を得、（ｈ）そして最終的に式（ＩＩａ）の化合物を（１）不活性溶媒の存在下、酸で処理し、（２）塩基で加水分解し、（３）酸で中和し、そして（４）水を除去しながら不活性溶媒中で溶解および／または加熱して式（Ｉ）の化合物を得るか、または式（ＩＩｂ）の化合物を（１）不活性溶媒の存在下、酸で処理し、（２）塩基を添加し、（３）酸で中和し、そして（４）水を除去しながら不活性溶媒中で溶解および／または加熱して式（Ｉ）の化合物を得、（ｉ）また所望ならば得られた式（Ｉ）の化合物を慣用の加水分解により構造式（Ｉ）のうクトン環が開環されたものに相当するジヒドロキシ酸に変換し、そしてさらに所望ならばそのジヒドロキシ酸を慣用の方法により相当する薬学的に許容しうる塩に変換し、また所望ならばその相当する薬学的に許容しうる塩を慣用の方法によりジヒドロキシ酸に変換し、そして所望ならばそのジヒドロキシ酸を不活性溶媒中で加熱することにより式（Ｉ）の化合物に変換する、ことからなる該製造法。２）工程（ａ）におけるアルキルリチウムがｎ−ブチルリチウムである請求項１記載の方法。３）工程（ｂ）におけるアルカリシアン化物がシアン化カリウムである請求項１記載の方法。４）工程（ｄ）における酸化試薬が三酸化クロムー硫酸−水である請求項１記載の方法。５）式（ＩＶａ）の化合物を製造するための工程（ｆ）における触媒が二酸化白金である請求項１記載の方法。６）式（ＩＶｂ）の化合物を製造するための工程（ｆ）における触媒および塩基がそれぞれラネーニッケルおよび無水アンモニアである請求項１記載の方法。７）工程（ｈ）における酸が塩酸である請求項１記載の方法。８）工程（ｈ）における塩基が水酸化ナトリウムである請求項１記載の方法。９）Ｒ１が１−ナフチル、ノルボルネニル、フェニルまたはフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシもしくは２〜８個の炭素原子のアルカノイルオキシで置換されたフェニルである請求項１記載の方法。１０）Ｒ４が１〜６個の炭素原子のアルキル、シクロプロピルまたはトリフルオロメチルである請求項９記載の方法。１１）トランス−６−〔２−〔２−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル〕エチル〕テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン；トランス−６−〔２−〔２−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル〕エチル〕テトラヒドロ−４ −ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン；トランス−６−〔２−〔２−（４−フルオロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル〕エチル〕テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン；トランス−６ −〔２−〔２−シクロプロピル−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル〕エチル〕テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン；トランス−６−〔２−〔２−（１，１−ジメチルエチル）−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル〕エチル〕テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン；トランス−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ− ６−〔２−〔２−（２−メトキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−１ −イル〕エチル〕−２Ｈ−ピラン−２−オン；トランス−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−〔２−〔２−（２−メトキシフェニル）−５−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル〕エチル〕−２Ｈ−ピラン−２−オン；トランス−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−〔２−〔２−メチル−５−（１−ナフタレニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル〕エチル〕−２Ｈ−ピラン−２−オン；トランス−６−〔２−（２−ビシクロ〔２，２，１〕ヘプト−５−エン−２−イル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル〕テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン；トランス（±）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ，４−ジフェニル−１−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル〕−１Ｈ −ピローノレ−３−カルボキサミド；（２Ｒ−トランス）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ，４−ジフェニル−１−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル〕 −１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；トランス−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，４−ジフェニル−１−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６− オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル〕−５−トリフルオロメチル−ｌＨ− ピロール−３−カルボキサミドおよびトランス−５−（４−フルオロフェニル） −Ｎ，４−ジフェニル−１−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル〕−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドからなる群から選択された化合物を製造するための請求項１記載の方法。１２）式（Ｉａ） ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉａの化合物並びに式（Ｉａ）の化合物のラクトン環が開環されたものに相当するヒドロキシ酸およびその薬学的に許容しうる塩を製造する方法において、（ａ）式（ＩＶＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＶＩＩの化合物を式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ７およびＲ８は独立して水素、１〜３個の炭素原子のアルキル、フェニルであるか、またはＲ７およびＲ８は一緒になって−（ＣＨ２）ｎ−（ここでｎは４または５である）であり、そしてＲ１３は水素または▲数式、化学式、表等があります▼である）と不活性溶媒中で反応させ、次いで得られた中間体を酸で処理して式（Ｉａ）の化合物を得、（ｂ）そして所望ならば得られた式（Ｉａ）の化合物を慣用の加水分解により構造式（Ｉａ）のラクトン環が開環されたものに相当するヒドロキシ酸に変換し、さらに所望ならばそのヒドロキシ酸を慣用の方法により相当する薬学的に許容しうる塩に変換し、また所望ならばそのヒドロキシ酸を不活性溶媒中で加熱することにより式（Ｉａ）の化合物に変換する、ことからなる該製造法。１３）工程（ａ）における酸が塩酸である請求項１２記載の方法。１４）（２Ｒ−トランス）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ，４−ジフェニル−１−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ− ６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル〕−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを製造するための請求項１２記載の方法。１５）式（Ｉａ） ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉａの化合物並びに式（Ｉａ）の化合物のラクトン環が開環されたものに相当するヒドロキシ酸およびその薬学的に許容しうる塩を製造する方法において、（ａ）４−メチル−３−オキソ−Ｎ−フェニルペンタンアミドを触媒および不活性溶媒の存在下でベンズアルデヒドと反応させて式（ＸＶＩＩＩ）▲数式、化学式、表等があります▼ＸＶＩＩＩ（ｂ）式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を触媒、塩基および不活性溶媒の存在下で４−フルオロベンズアルデヒドと反応させて式（ＸＶＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＶＩＩの化合物を得、（ｃ）式（ＸＶＩＩ）の化合物を触媒および不活性溶媒の存在下で式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１０およびＲ１１は１〜８個の炭素原子のアルキルであるか、またはＲ１０およびＲ１１は一緒になって▲数式、化学式、表等があります▼、−ＣＨ２−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−である）の化合物と反応させて式（ＸＶＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＶＩ（式中、Ｒ１０およびＲ１１は１〜８個の炭素原子のアルキルであるか、またはＲ１０およびＲ１１は一緒になって▲ 数式、化学式、表等があります▼、−ＣＨ２−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−である）の化合物を得、（ｄ）そして最終的に式（ＸＶＩ）の化合物を慣用の方法で変換して式（Ｉａ）の化合物を得、（ｅ）また所望ならば得られた式（Ｉａ）の化合物を慣用の加水分解により構造式（Ｉａ）のラクトン環が開環されたものに相当するヒドロキシ酸に変換し、さらに所望ならばそのヒドロキシ酸を慣用の方法により相当する薬学的に許容しうる塩に変換し、また所望ならばそのヒドロキシ酸を不活性溶媒中で加熱することにより式（Ｉａ）の化合物に変換する、ことからなる該製造法。１６）工程（ａ）における触媒がピペリジンおよび氷酢酸、エチレンジアミンおよび氷酢酸そしてβ−アラニンおよび氷酢酸からなる群から選択されるものである請求項１５記載の方法。１７）触媒がβ−アラニンおよび氷酢酸である請求項１６記載の方法。１８）工程（ｂ）における触媒が塩化３−ベンジル−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾリウム、ヨウ化３，４−ジメチル−５−（２−ヒドロキシエチル）チアゾリウム、臭化３−エチル−５−（２−ヒドロキシエチル）−４ −メチル−チアゾリウムおよびチアミン塩酸塩からなる群から選択されるものである請求項１５記載の方法。１９）触媒が臭化３−エチル−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−チアゾリウムである請求項１８記載の方法。２０）工程（ｃ）における触媒がＲ４ＣＯ２Ｈ（式中、Ｒ４はＣＨ３、ＣＦ３、ＣｌＣＨ２−、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＣＨ２−、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２−、ＨＯ２ＣＣＨ２− 、ＨＯ２ＣＣＨ２ＣＨ２−、Ｃ６Ｈ５−、ｐ−Ｃｌ−Ｃ６Ｈ５−、ＣｌＣＨ２ＣＨ２−、ｍ−Ｈ３Ｃ−Ｃ６Ｈ５−、ｐ−Ｈ３Ｃ−Ｃ６Ｈ５−またはｔ−Ｃ４Ｈ９ −である）およびトリエチルアミン塩酸塩からなる群から選択されるものである請求項１５記載の方法。２１）触媒がｔ−Ｃ４Ｈ９ＣＯ２Ｈである請求項２０記載の方法。２２）工程（ｂ）における塩基がＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウンデカ−７−エン、１，４−ジアザビシクロ〔２，２，２〕オクタン、４−ジメチルアミノピリジンおよびＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミンからなる群から選択されるものである請求項１５記載の方法。２３）塩基がトリエチルアミンである請求項２２記載の方法。２４）（２Ｒ−トランス−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ，４−ジフェニル−１−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６ −オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル〕−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを製造するための請求項１５記載の方法。２５）式（ＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ（式中、Ｒ１は１−ナフチル、２−ナフチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ノルボルネニル、フェニル；フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシまたは２〜８個の炭素原子のアルカノイルオキシで置換されたフェニル；ベンジル、２−、３−もしくは４−ピリジニルまたは２−、３−もしくは４−ピリジニル− Ｎ−オキシドであり、Ｒ２またはＲ３は独立して水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル；フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、１〜４個の炭素原子のアルキルまたは１〜４個の炭素原子のアルコキシで置換されたフェニル；シアノ、トリフルオロメチルまたは−ＣＯＮＲ５Ｒ６（ここでＲ５およびＲ６は独立して水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、フェニル；フッ素、塩素、臭素、シアノまたはトリフルオロメチルで置換されたフェニルである）であり、そしてＲ４は１〜６個の炭素原子のアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ７およびＲ８は独立して水素、１〜３個の炭素原子のアルキル、フェニルであるが、またはＲ７およびＲ８は一緒になって−（ＣＨ２）−（ここでｎは４または５である）であり、そしてＲ９は１〜８個の炭素原子のアルキル、３〜６員環のシクロアルキル基またはα ，α−ジメチルベンジルである）で表わされる化合物。２６）Ｒ７およびＲ８がメチルであり、Ｒ９がｔ−ブチルでありそして２つの光学活性中心がＲである請求項２５記載の化合物。２７）Ｒ１が４−フルオロフェニルであり、Ｒ２およびＲ３が水素であり、Ｒ４がエチルであり、Ｒ７およびＲ８がメチルでありそしてＲ９がイソプロピルである請求項２５記載の化合物。２８）Ｒ１が４−フルオロフェニルであり、Ｒ２がフェニルであり、Ｒ３がＣ６Ｈ５ＮＨＣＯ−であり、Ｒ４がイソプロピルであり、Ｒ７およびＲ８がメチルでありそしてＲ９がｔ−ブチルである請求項２５記載の化合物。２９）２つの光学活性中心がＲである請求項２８記載の化合物。３０）式（ＸＶＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＶＩ（式中、Ｒ１０およびＲ１１は１〜８個の炭素原子のアルキルであるか、またはＲ１０およびＲ１１は一緒になって▲ 数式、化学式、表等があります▼、もしくは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−である）で表わされる化合物。３１）Ｒ１０およびＲ１１はメチルもしくはエチルであるか、またはＲ１０およびＲ１１は一緒になって▲数式、化学式、表等があります▼である請求項３０記載の化合物。３２）式（ＩＶ） ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶ（式中、Ｒ７およびＲ８は独立して水素、１〜３個の炭素原子アルキル、フェニルであるか、またはＲ７およびＲ８は一緒になって−（ＣＨ２）ｎ−（ここでｎは４または５である）であり、そしてＲ９は１〜８個の炭素原子のアルキル、３〜６員環のシクロアルキル基またはα， α−ジメチルベンジルである）で表わされる化合物。３３）▲数式、化学式、表等があります▼である請求項３２記載の化合物。３４）Ｒ７およびＲ８がメチルでありそしてＲ９がイソプロピルである請求項３２記載の化合物。３５）Ｒ７およびＲ８がメチルでありそしてＲ９がｔ−ブチルである請求項３２記載の化合物。３６）（４Ｒ−シス）−１，１−ジメチルエチル６−（２−アミノエチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−アセテート；〔２Ｒ−（２α，４α ，６α）〕−１，１−ジメチルエチル６−（２−アミノエチル）−２−フェニル −１，３−ジオキサン−４−アセテート；〔２Ｓ−（２α，４α，６β）〕−１，１−ジメチルエチル６−（２−アミノエチル）−２−フェニル−１，３−ジオキサン−４−アセテート；（７Ｒ−シス）−１，１−ジメチルエチル９−（２− アミノエチル）−６，１０−ジオキサスピロ〔４，５〕デカン−７−アセテート；（２Ｒ−シス）−１，１−ジメチルエチル４−（２−アミノエチル）−１，５ −ジオキサスピロ〔５，５〕−ウンデカン−２−アセテート；（４Ｒ−シス）− １，１−ジメチルエチル４−（２−アミノエチル）−１，３−ジオキサン−４− アセテート；〔２Ｒ−（２α，４α，６α）−１，１−ジメチルエチル６−（２ −アミノエチル）−２−メチル−１，３−ジオキサン−４−アセテートおよび〔２Ｓ−（２α，４β，６β）〕−１，１−ジメチルエチル６−（２−アミノエチル）−２−メチル−１，３−ジオキサン−４−アセテートからなる群から選択された請求項３２記載の化合物。３７）式（ＸＸＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＸＩ（式中、Ｒ７およびＲ８は独立して水素、１〜３個の炭素原子アルキル、フェニルであるか、またはＲ７およびＲ８は一緒になって−（ＣＨ２）ｎ−（ここでｎは４または５である）である）で表わされる化合物。３８）（４Ｒ−シス）−６−（２−アミノエチル）−２，２−ジメチル−１，３ −ジオキサン−４−酢酸；〔２Ｒ−（２α，４α，６α）〕−６−（２−アミノエチル）−２−フェニル−１，３−ジオキサン−４−酢酸；〔２Ｓ−（２α，４ β，６β）〕−６−（２−アミノエチル）−２−フェニル−１，３−ジオキサン −４−酢酸；（７Ｒ−シス）−９−（２−アミノエチル）−６，１０−ジオキサスピロ〔４，５〕デカン−７−酢酸；（２Ｒ−シス）−４−（２−アミノエチル）−１，５−ジオキサスピロ〔５，５〕−ウンデカン−２−酢酸；（４Ｒ−シス）−４−（２−アミノエチル）−１，３−ジオキサン−４−酢酸；〔２−（２α ，４α，６α）〕−６−（２−アミノエチル）−２−メチル−１，３−ジオキサン−４−酢酸および〔２Ｓ−（２α，４β，６β）〕−６−（２−アミノエチル）−２−メチル−１，３−ジオキサン−４−酢酸からなる群から選択された請求項３７記載の化合物。３９）式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ（式中、Ｒ７およびＲ８は独立して水素、１〜３個の炭素原子アルキル、フェニルであるか、またはＲ７およびＲ８は一緒になって−（ＣＨ２）ｎ−（ここでｎは４または５である）であり、そしてＲ９は１〜８個の炭素原子のアルキル、３〜６員環のシクロアルキル基またはα，α−ジメチルベンジルである）で表わされる化合物。４０）Ｒ７およびＲ８がメチルでありそしてＲ９がイソプロピルである請求項３９記載の化合物。４１）Ｒ７およびＲ８がメチルであり、Ｒ９がｔ−ブチルでありそして２つの光学活性中心がＲである請求項３９記載の化合物。４２）式（ＶＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩ（式中、Ｒ７およびＲ８は独立して水素、１〜３個の炭素原子アルキル、フェニルであるか、またはＲ７およびＲ８は一緒になって−（ＣＨ２）ｎ−（ここでｎは４または５である）である）で表わされる化合物。４３）Ｒ７およびＲ８はメチルでありそして２つの光学活性中心はＲである請求項４２記載の化合物。４４）式（ＶＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩＩ（式中、Ｒ７およびＲ８は独立して水素、１〜３個の炭素原子アルキル、フェニルであるか、またはＲ７およびＲ８は一緒になって−（ＣＨ２）ｎ−（ここでｎは４または５である）である）で表わされる化合物。４５）Ｒ７およびＲ８はメチルでありそして２つの光学活性中心はＲである請求項４４記載の化合物。４６）式（ＶＩＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩＩＩ（式中、Ｒ７およびＲ８は独立して水素、１〜３個の炭素原子のアルキル、フェニルであるか、またはＲ７およびＲ８は一緒になって−（ＣＨ２）ｎ−（ここでｎは４または５である）である）で表わされる化合物。４７）Ｒ７およびＲ８はメチルでありそして２つの光学活性中心はＲである請求項４６記載の化合物。４８）式（ＸＶＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶＩＩ）で表わされる化合物。４９）式（ＸＶＩＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶＩＩＩ）で表わされる化合物の混合物。