JPH1059909A

JPH1059909A - β−アミノ−α−ヒドロキシ酸誘導体の製造方法

Info

Publication number: JPH1059909A
Application number: JP8234728A
Authority: JP
Inventors: Shingo Matsumoto; 慎吾松本; Kazuhiko Matsuo; 和彦松尾; Tadashi Sugakawa; 忠志菅河; Tadashi Moroshima; 忠諸島; Kenji Inoue; 健二井上
Original assignee: Kanegafuchi Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Kanegafuchi Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 1996-08-16
Filing date: 1996-08-16
Publication date: 1998-03-03
Anticipated expiration: 2016-08-16
Also published as: US6020518A; EP0930292A4; EP0930292A1; DE69716452D1; DE69716452T2; EP0930292B1; ES2185967T3; WO1998007687A1; US6087530A; JP3863230B2

Abstract

(57)【要約】【課題】効率的且つ工業的な利用が可能になるような
工程で、β−アミノ−α−ヒドロキシ酸誘導体を製造す
る方法を提供する。【解決手段】下記一般式（１）で表されるα−アミノ
−α′，α′−ジハロケトン誘導体を塩基の存在下に加
水分解した後、アミノ基を保護するか又は保護しないこ
とを特徴とする下記一般式（２）で表されるβ−アミノ
−α−ヒドロキシ酸誘導体の製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、α−アミノ酸から
誘導されるα−アミノ−α′，α′−ジハロロケトン誘
導体を塩基の存在下に加水分解することにより、β−ア
ミノ−α−ヒドロキシ酸誘導体を製造する方法に関す
る。更に詳しくは、本発明は、Ｌ−フェニルアラニン等
の光学活性α−アミノ酸をα−アミノ−α′，α′−ジ
ハロロケトン誘導体に誘導した後、塩基の存在下に加水
分解することによる光学活性β−アミノ−α−ヒドロキ
シカルボン酸誘導体の製造方法に関し、特には、いわゆ
るエリスロ型の立体配置を有するβ−アミノ−α−ヒド
ロキシカルボン酸誘導体の製造方法に関する。なお、こ
こでエリスロ型の立体配置とは、α−ヒドロキシ基とβ
−アミノ基が以下の式で表される相対配置になっている
ことを示す。

【０００２】

【化１２】

【０００３】本発明の製造方法により得られる（２Ｓ，
３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪
酸誘導体は、抗ウイルス剤等の医薬品の中間体として重
要な化合物であり、本発明は医薬品製造中間体の製造方
法として極めて有用である。

【０００４】

【従来の技術】従来、光学活性なβ−アミノ−α−ヒド
ロキシカルボン酸誘導体の製造方法としては、例えば、
Ｎ−保護フェニルアラニナール誘導体をシアノ化した
後、加水分解する方法等を挙げることができる（（１）
シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、１９８９年、７０
９頁；（２）ジャーナル・オブ・メディシナルケミスト
リー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、３７巻、２９１８
頁、１９９４年；（３）ジャーナル・オブ・メディシナ
ルケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、２０巻、
５１０頁、１９７７年））。

【０００５】しかし、Ｎ−保護フェニルアラニナール誘
導体をシアノ化した後、加水分解する方法は、シアノ化
反応時の立体選択性がいわゆるスレオ選択的か、又は、
殆ど立体選択性が無く、エリスロ型のβ−アミノ−α−
ヒドロキシ酸誘導体を製造するには適さない。また、毒
性の強いシアノ化剤を使用する必要があるという問題を
有している。なお、ここでスレオ型立体配置は、前述の
エリスロ型立体配置と逆の相対的な立体配置を表す。

【０００６】また、α，β−不飽和エステルにＮ−ベン
ジル−α−フェネチルアミンを立体選択的にマイケル付
加させた後、ヒドロキシル化する方法（シンレット（Ｓ
ｙｎｌｅｔｔ）、１０巻、７３１頁、１９９３年）等が
知られているが、光学活性なアミン及び酸化剤を当量以
上使用しなければならないという問題を有していた。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記に鑑
み、効率的且つ工業的な利用が可能になるような工程
で、β−アミノ−α−ヒドロキシ酸誘導体を製造する方
法を提供することを目的とするものである。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明の要旨は、下記一
般式（１）；

【０００９】

【化１３】

【００１０】（式中、Ｒ¹は、炭素数１〜２０の置換若
しくは無置換のアルキル基、炭素数７〜３０の置換若し
くは無置換のアラルキル基、又は、炭素数６〜３０の置
換若しくは無置換のアリール基を表す。Ｘ¹、Ｘ²は、
独立して、ハロゲン原子を表す。Ｐ¹、Ｐ²は、独立し
て、水素原子若しくはアミノ基の保護基を表すか、又
は、Ｐ¹及びＰ²が一緒になってフタロイル基を表
す。）で表されるα−アミノ−α′，α′−ジハロケト
ン誘導体を塩基の存在下に加水分解した後、アミノ基を
保護するか又は保護しないことにより下記一般式
（２）；

【００１１】

【化１４】

【００１２】（式中、Ｒ¹は、前記と同じ。Ｑ¹、Ｑ²
は、独立して、水素原子若しくはアミノ基の保護基を表
すか、又は、Ｑ¹及びＱ²が一緒になってフタロイル基
を表す。）で表されるβ−アミノ−α−ヒドロキシ酸誘
導体を製造するところにある。

【００１３】本発明の要旨は、また、下記一般式
（３）；

【００１４】

【化１５】

【００１５】（式中、Ｒ¹は、炭素数１〜２０の置換若
しくは無置換のアルキル基、炭素数７〜３０の置換若し
くは無置換のアラルキル基、又は、炭素数６〜３０の置
換若しくは無置換のアリール基を表す。Ｘ¹は、ハロゲ
ン原子を表す。Ｐ¹、Ｐ²は、独立して、水素原子若し
くはアミノ基の保護基を表すか、又は、Ｐ¹及びＰ²が
一緒になってフタロイル基を表す。）で表されるα−ア
ミノ−α′−モノハロケトン誘導体をハロゲン化剤で処
理することにより、上記一般式（１）で表されるα−ア
ミノ−α′，α′−ジハロケトン誘導体を得、更にこれ
を塩基の存在下に加水分解した後、アミノ基を保護する
か又は保護しないことにより上記一般式（２）で表され
るβ−アミノ−α−ヒドロキシ酸誘導体を製造するとこ
ろにある。

【００１６】本発明の要旨は、更に、下記一般式
（４）；

【００１７】

【化１６】

【００１８】（式中、Ｒ¹は、炭素数１〜２０の置換若
しくは無置換のアルキル基、炭素数７〜３０の置換若し
くは無置換のアラルキル基、又は、炭素数６〜３０の置
換若しくは無置換のアリール基を表す。Ｒ²は、炭素数
１〜１０の置換若しくは無置換のアルキル基、炭素数６
〜１５の置換若しくは無置換のアラルキル基、炭素数７
〜２１の置換若しくは無置換のアリール基、又は、水素
原子を表す。Ｐ¹、Ｐ²は、独立して、水素原子若しく
はアミノ基の保護基を表すか、又は、Ｐ¹及びＰ²が一
緒になってフタロイル基を表す。）で表されるα−アミ
ノ酸誘導体を、上記一般式（３）で表されるα−アミノ
−α′−モノハロケトン誘導体に変換し、更にハロゲン
化剤で処理することにより、上記一般式（１）で表され
るα−アミノ−α′，α′−ジハロケトン誘導体を得、
更にこれを塩基の存在下に加水分解した後、アミノ基を
保護するか又は保護しないことにより上記一般式（２）
で表されるβ−アミノ−α−ヒドロキシ酸誘導体を製造
するところにある。以下に本発明を詳述する。

【００１９】本発明において使用されるα−アミノ−
α′，α′−ジハロケトン誘導体は、上記一般式（１）
で表される化合物である。上記Ｒ¹としては、炭素数１
〜２０の置換若しくは無置換のアルキル基、炭素数７〜
３０の置換若しくは無置換のアラルキル基、又は、炭素
数６〜３０の置換若しくは無置換のアリール基を表す。
上記炭素数１〜２０の置換若しくは無置換のアルキル基
としては特に限定されず、例えば、メチル基、エチル
基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ヒ
ドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、メルカプ
トメチル基、メチルチオメチル基等を挙げることができ
る。

【００２０】上記炭素数７〜３０の置換若しくは無置換
のアラルキル基としては特に限定されず、例えば、ベン
ジル基、ｐ−ヒドロキシベンジル基、ｐ−メトキシベン
ジル基、フェニルチオメチル基、α−フェネチル基等を
挙げることができる。上記炭素数６〜３０の置換若しく
は無置換のアリール基としては特に限定されず、例え
ば、フェニル基、ｐ−ヒドロキシフェニル基、ｐ−メト
キシフェニル基等を挙げることができる。

【００２１】上記Ｒ¹は一般的なα−アミノ酸の側鎖、
又は、一般的なα−アミノ酸を加工して得られたα−ア
ミノ酸誘導体の側鎖であり、炭素数１〜２０の置換若し
くは無置換のアルキル基、炭素数７〜３０の置換若しく
は無置換のアラルキル基、炭素数６〜３０の置換若しく
は無置換のアリール基であれば特に限定されない。

【００２２】上記Ｐ¹、Ｐ²は、独立して、水素原子若
しくはアミノ基の保護基を表すか、又は、Ｐ¹及びＰ²
が一緒になってフタロイル基を表す。Ｐ¹、Ｐ²がとも
に水素原子である場合も含む。上記アミノ基の保護基と
しては特に限定されず、例えば、プロテクティブ・グル
ープ・イン・オーガニック・シンセシス第２版（Ｐｒｏ
ｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐＩｎＯｒｇａｎｉｃ
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄＥｄ．）、テオドラ・ダ
ブリュ・グリーン（ＴｈｅｏｄｏｒａＷ．Ｇｒｅｅ
ｎ）著、ジョン・ウイリー・アンドサンズ（ＪＯＨＮ
ＷＩＬＥＹ＆ＳＯＮＳ）出版（１９９０年）の３０
９〜３８４頁に記載されているようなエトキシカルボニ
ル基、メトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル
基、ベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、トリフ
ルオロアセチル基、ベンジル基、ジベンジル基、トシル
基、ベンゾイル基、フタロイル基等を挙げることができ
る。

【００２３】上記保護基の選択は、各工程の反応性、立
体選択性等を考慮して行われるが、上記一般式（４）、
上記一般式（３）、上記一般式（１）、上記一般式
（２）で表される各化合物の合成において、最も好まし
い保護基として、エトキシカルボニル基、メトキシカル
ボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシ
カルボニル基等のカルバメート類を挙げることができ、
特に好ましくはエトキシカルボニル基を挙げることがで
きる。また、エトキシカルボニル基等のカルバメート類
は、一般に、上記一般式（１）から上記一般式（２）を
生成する段階で、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤中間体とし
て有用なエリスロ型の立体異性体を優先的に与える傾向
がある。上記Ｘ¹、Ｘ²は、ハロゲン原子を表し、例え
ば、ふっ素、塩素、臭素、よう素等を挙げることができ
る。好ましくは、Ｘ¹とＸ²とがいずれも塩素である。

【００２４】上記一般式（１）で表されるα−アミノ−
α′，α′−ジハロケトン誘導体としては、例えば、光
学活性な（Ｓ）−（１−ベンジル−３，３−ジクロロ−
２−オキソプロピル）カルバミン酸エチルエステル、
（Ｒ）−（１−ベンジル−３，３−ジクロロ−２−オキ
ソプロピル）カルバミン酸エチルエステル、（Ｓ）−
（１−ベンジル−３，３−ジクロロ−２−オキソプロピ
ル）カルバミン酸メチルエステル、（Ｒ）−（１−ベン
ジル−３，３−ジクロロ−２−オキソプロピル）カルバ
ミン酸メチルエステル、（Ｓ）−（１−ベンジル−３，
３−ジクロロ−２−オキソプロピル）カルバミン酸ベン
ジルエステル、（Ｒ）−（１−ベンジル−３，３−ジク
ロロ−２−オキソプロピル）カルバミン酸ベンジルエス
テル、（Ｓ）−（１−ベンジル−３，３−ジクロロ−２
−オキソプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル、
（Ｒ）−（１−ベンジル−３，３−ジクロロ−２−オキ
ソプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル、（Ｓ）
−（１−フェニル−３，３−ジクロロ−２−オキソプロ
ピル）カルバミン酸エチルエステル、（Ｒ）−（１−フ
ェニル−３，３−ジクロロ−２−オキソプロピル）カル
バミン酸エチルエステル、（Ｓ）−（１−ベンジル−
３，３−ジブロモ−２−オキソプロピル）カルバミン酸
エチルエステル、（Ｒ）−（１−ベンジル−３，３−ジ
ブロモ−２−オキソプロピル）カルバミン酸エチルエス
テル、（Ｓ）−（１−ベンジル−３，３−ジブロモ−２
−オキソプロピル）カルバミン酸エチルエステル、
（Ｓ）−（１−フェニル−３，３−ジクロロ−２−オキ
ソプロピル）カルバミン酸エチルエステル、Ｎ−（３，
３−ジクロロ−１−メチルアセトニル）−フタルイミ
ド、３−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−１，１−ジク
ロロ−２−オキソ−４−フェニルブタン等を挙げること
ができる。これらのうち、Ｎ−（３，３−ジクロロ−１
−メチルアセトニル）−フタルイミド等の一部の化合物
は、既に知られているが（スピーシイ・プリロドーブド
・ファク・ユニバーシティー・ジェイ・イー・プルキネ
ブルネ（ＳｐｉｓｙＰｒｉｒｏｄｏｖｅｄ．Ｆａｋ．
Ｕｎｉｖ．Ｊ．Ｅ．ＰｕｒｋｙｎｅＢｒｎｅ）（１
９６８）、Ｎｏ．４８９、１−７）、下記一般式
（５）；

【００２５】

【化１７】

【００２６】（式中、Ｒ¹は、炭素数１〜２０の置換若
しくは無置換のアルキル基、炭素数７〜３０の置換若し
くは無置換のアラルキル基、又は、炭素数６〜３０の置
換若しくは無置換のアリール基を表す。Ｒ³は、炭素数
１〜１０の置換若しくは無置換のアルキル基、炭素数７
〜２０の置換若しくは無置換のアラルキル基、又は、炭
素数６〜２０の置換若しくは無置換のアリール基を表
す。）で表されるα−アミノ−α′，α′−ジクロロケ
トン誘導体、及び、特には下記一般式（６）；

【００２７】

【化１８】

【００２８】（式中、Ｒ³は、炭素数１〜１０の置換若
しくは無置換のアルキル基、炭素数７〜２０の置換若し
くは無置換のアラルキル基、又は、炭素数６〜２０の置
換若しくは無置換のアリール基を表す。）で表されるα
−アミノ−α′，α′−ジクロロケトン誘導体は、製
法、化合物ともに文献未記載の新規化合物である。

【００２９】上記一般式（５）のＲ³において、炭素数
１〜１０の置換若しくは無置換のアルキル基としては、
例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、イソブ
チル基、ｔ−ブチル基、アリル基等を挙げることがで
き、炭素数７〜２０の置換若しくは無置換のアラルキル
基としては、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ
−ニトロベンジル基等を挙げることができ、炭素数６〜
２０の置換若しくは無置換のアリール基としては、フェ
ニル基、ｍ−ニトロフェニル基等を挙げることができ
る。

【００３０】上記一般式（５）で表される化合物として
は、例えば、（Ｓ）−（１−ベンジル−３，３−ジクロ
ロ−２−オキソプロピル）カルバミン酸エチルエステ
ル、（Ｒ）−（１−ベンジル−３，３−ジクロロ−２−
オキソプロピル）カルバミン酸エチルエステル、（Ｓ）
−（１−ベンジル−３，３−ジクロロ−２−オキソプロ
ピル）カルバミン酸メチルエステル、（Ｒ）−（１−ベ
ンジル−３，３−ジクロロ−２−オキソプロピル）カル
バミン酸メチルエステル、（Ｓ）−（１−ベンジル−
３，３−ジクロロ−２−オキソプロピル）カルバミン酸
ベンジルエステル、（Ｒ）−（１−ベンジル−３，３−
ジクロロ−２−オキソプロピル）カルバミン酸ベンジル
エステル、（Ｓ）−（１−ベンジル−３，３−ジクロロ
−２−オキソプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステ
ル、（Ｒ）−（１−ベンジル−３，３−ジクロロ−２−
オキソプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル、
（Ｓ）−（１−フェニル−３，３−ジクロロ−２−オキ
ソプロピル）カルバミン酸エチルエステル、（Ｒ）−
（１−フェニル−３，３−ジクロロ−２−オキソプロピ
ル）カルバミン酸エチルエステル、（Ｓ）−（１−ベン
ジル−３，３−ジブロモ−２−オキソプロピル）カルバ
ミン酸エチルエステル、（Ｒ）−（１−ベンジル−３，
３−ジブロモ−２−オキソプロピル）カルバミン酸エチ
ルエステル、（Ｓ）−（１−メチル−３，３−ジクロロ
−２−オキソプロピル）カルバミン酸エチルエステル、
（Ｓ）−（１−イソブチル−３，３−ジクロロ−２−オ
キソプロピル）カルバミン酸エチルエステル、（Ｓ）−
（１−イソプロピル−３，３−ジクロロ−２−オキソプ
ロピル）カルバミン酸エチルエステル等を挙げることが
できる。

【００３１】上記一般式（６）で表される化合物として
は、例えば、（Ｓ）−（１−ベンジル−３，３−ジクロ
ロ−２−オキソプロピル）カルバミン酸エチルエステ
ル、（Ｒ）−（１−ベンジル−３，３−ジクロロ−２−
オキソプロピル）カルバミン酸エチルエステル、（Ｓ）
−（１−ベンジル−３，３−ジクロロ−２−オキソプロ
ピル）カルバミン酸メチルエステル、（Ｒ）−（１−ベ
ンジル−３，３−ジクロロ−２−オキソプロピル）カル
バミン酸メチルエステル、（Ｓ）−（１−ベンジル−
３，３−ジクロロ−２−オキソプロピル）カルバミン酸
ベンジルエステル、（Ｒ）−（１−ベンジル−３，３−
ジクロロ−２−オキソプロピル）カルバミン酸ベンジル
エステル、（Ｓ）−（１−ベンジル−３，３−ジクロロ
−２−オキソプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステ
ル、（Ｒ）−（１−ベンジル−３，３−ジクロロ−２−
オキソプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル等を
挙げることができる。

【００３２】上記α−アミノ−α′，α′−ジハロケト
ン誘導体の塩基存在下での加水分解反応は、水中、又
は、水−有機溶媒の混合溶媒系中で塩基の存在下に行う
ことが好ましい。上記有機溶媒としては特に限定され
ず、例えば、トルエン、クロロベンゼン、ベンゼン、塩
化メチレン、メタノール、エタノール、ｎ−ブタノー
ル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド等を挙げることができ、好ましくは、トルエン、クロ
ロベンゼン、ベンゼンであり、更に好ましくは、トルエ
ンである。上記塩基としては特に限定されず、例えば、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、
水酸化バリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化テトラ−ｎ
−ブチルアンモニウム、水酸化テトラメチルアンモニウ
ム、水酸化トリメチルベンジルアンモニウム、水酸化テ
トラ−ｎ−ブチルアンモニウム等を挙げることができ、
好ましくは、水酸化ナトリウムである。

【００３３】上記反応における反応温度は、基質、溶
媒、塩基の組み合わせ等によって異なるが、−３０〜１
００℃が好ましく、より好ましくは−１０〜６０℃であ
る。反応温度は、加水分解反応の立体選択性と反応速度
に影響し、例えば、（Ｓ）−（１−ベンジル−３，３−
ジクロロ−２−オキソプロピル）カルバミン酸エチルエ
ステルの場合、温度が低いと、反応速度が低下するもの
の、エリスロ選択性が上がる傾向がある。また、反応時
間は、基質、塩基の組み合わせ、及び、反応温度等によ
って異なるが、概ね１〜８０時間が好ましく、より好ま
しくは３〜２０時間である。

【００３４】上記一般式（２）で表される化合物におい
て、Ｑ¹、Ｑ²は、独立して水素原子若しくはアミノ基
の保護基を表すか、又は、Ｑ¹、Ｑ²が一緒になってフ
タロイル基を表す。一般式（１）で表される化合物を塩
基の存在下に加水分解するときに、アミノ基が保護され
ている場合は、反応条件と保護基の組み合わせにより、
脱保護される場合とそうでない場合があるが、例えば、
（Ｓ）−（１−ベンジル−３，３−ジクロロ−２−オキ
ソプロピル）カルバミン酸エチルエステルを水酸化ナト
リウム水溶液中で加水分解した場合、容易にアミノ基の
脱保護が起こる傾向がある。また、この場合反応中間体
として下記式（７）；

【００３５】

【化１９】

【００３６】で表されるオキサゾリドン誘導体が生成す
ることがあるが、これは反応条件下で更に加水分解する
ことにより、上記一般式（２）で表され、Ｒ¹が、ベン
ジル基、Ｑ¹、Ｑ²が共に水素原子であるβ−アミノ−
α−ヒドロキシ誘導体に変換することができる。反応系
中で脱保護される場合、保護基のないまま単離しても良
いし、新たに保護基を導入してもよい。従って、Ｑ¹、
Ｑ²は場合により、それぞれ共に水素原子を表すか、Ｐ
¹、Ｐ²と同じ保護基を表すか、若しくは新たに導入さ
れた保護基を表す。新たに導入される保護基は、Ｐ¹、
Ｐ²と同様、通常、アミノ基の保護基として用いられる
保護基であれば特に限定されず、好ましくはｔ−ブトキ
シカルボニル基である。

【００３７】保護基を新たに導入する場合、例えば、上
記一般式（１）で表される化合物を加水分解反応に供し
た後、通常、α−アミノ酸の単離に用いられる晶析、イ
オン交換樹脂による精製等の手法を用いて単離し、アミ
ノ基保護反応に供するか、単離せずに水層中のα−アミ
ノヒドロキシ酸をアミノ基保護反応に供することも可能
である。

【００３８】上記一般式（１）を該加水分解反応に供し
た場合、生成物の立体配置として、４種類が生成可能で
あるが、例えば、（Ｓ）−（１−ベンジル−３，３−ジ
クロロ−２−オキソプロピル）カルバミン酸エチルエス
テル等の光学活性なα−アミノ−α′，α′−ジハロケ
トン誘導体を用いた場合、驚くべきことに、ラセミ化が
殆ど進行せず、なおかつ生成しうる２種類のジアステレ
オマーのうち、エリスロ体が優先的に生成してくる傾向
がある。従来、α−ジハロケトンのアルカリ加水分解に
よるα−ヒドロキシ酸の製造方法としては、α−ジクロ
ロアセトフェノンを用いてマンデル酸を製造する方法等
が公知であるが（オーガニック・シンセシス・コレクテ
ィブボリューム（ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ
Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅｖｏｌｕｍｅ）３、５３８
頁）、カルボニル基のα位に光学活性点を有するα′，
α′−ジハロケトンから光学活性を維持したまま、且
つ、立体選択的にα−ヒドロキシ酸誘導体を製造する技
術は知られていない。

【００３９】上記一般式（１）で表される化合物は、種
々の方法で製造できるが、例えば、下記一般式（３）；

【００４０】

【化２０】

【００４１】（式中、Ｒ¹、Ｘ¹、Ｐ¹、Ｐ²は前記に
同じ。）で表されるα−アミノ−α′−モノハロケトン
誘導体をハロゲン化することにより製造することができ
る。上記ハロゲン化剤としては特に限定されず、例え
ば、塩化スルフリル、塩素／四塩化炭素等を用いること
ができ（シンセティック・コミュニケイション（Ｓｙｎ
ｔｈｅｔｉｃＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ）２１
巻、１号、１１１頁、１９９１年）、経済性、操作性等
の点から塩化スルフリルが好ましい。

【００４２】上記一般式（３）で表される化合物は、種
々の方法で製造できるが、例えば、一般式（４）；

【００４３】

【化２１】

【００４４】（式中、Ｒ²、Ｐ¹、Ｐ²は前記に同
じ。）で表されるα−アミノ酸誘導体を変換することに
より製造することができる。変換方法としては、例え
ば、エステル誘導体にα−クロロ酢酸のマグネシウムエ
ノラート等を反応させることにより製造することができ
る（特願平７−２７３５４７号公報）。本発明の方法に
より製造される（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシ
カルボニル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−４−フェニ
ル酪酸は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の中間体として有
用な化合物である（特開平５−１７０７２２号公報）。

【００４５】

【実施例】以下に実施例を掲げて本発明を更に詳しく説
明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるもの
ではない。

【００４６】実施例１（Ｓ）−（１−ベンジル−３−
クロロ−２−オキソプロピル）カルバミン酸エチルエス
テル（Ｉ）の製造

【００４７】

【化２２】

【００４８】窒素ガス雰囲気下、（Ｓ）−Ｎ−（エトキ
シカルボニル）フェニルアラニンメチルエステル（３
５．０ｇ、１３９ｍｍｏｌ）、モノクロロ酢酸ナトリウ
ム（２４．２ｇ、２０８ｍｍｏｌ）、塩化マグネシウム
（１９．９ｇ、２０８ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン
（１２５ｍｌ）からなる溶液を、４０℃で３時間攪拌し
た（Ａ液とする）。一方、窒素ガス雰囲気下、ｎ−ブチ
ルマグネシウムクロリド（２ＭＴＨＦ溶液２７８ｍ
ｌ、５５６ｍｍｏｌ）にジイソプロピルアミン（６５．
０ｇ、６４２ｍｍｏｌ）を４０℃で３０分かけて添加し
た後、４０℃で更に２時間攪拌した（Ｂ液とする）。Ａ
液に、Ｂ液を、内温１０℃前後で、約３０分かけて添加
し、添加終了後、内温４０℃に昇温して更に２時間攪拌
した。次に、反応液を氷冷した１０％ｗ／ｖ硫酸水溶液
９００ｍｌと酢酸エチル５５０ｍｌとからなる混合溶液
を充分攪拌した後、分液した。有機層を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液（３００ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水
溶液（３００ｍｌ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣にイソプロパノー
ル３０ｍｌを加え、６０℃で加熱溶解し、ヘキサン６０
０ｍｌを加え、５℃まで徐々に冷却し晶析を行った。析
出した結晶を濾別し、ヘキサンで洗浄後、減圧乾燥して
白色針状結晶２８．５ｇを得た。

【００４９】¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ₃）：δ ７．３５−７．１６（ｍ、５Ｈ）、５．１
７（ｄ、１Ｈ）、４．７５（ｑ、１Ｈ）、４．１７−
４．０８（ｍ、２Ｈ）、４．００−３．９６（ｄｓ、２
Ｈ）、３．０９−３．０７（ｍ、２Ｈ）、１．２３
（ｔ、３Ｈ）

【００５０】実施例２（ｓ）−（１−ベンジル−３，
３−ジクロロ−２−オキソプロピル）カルバミン酸エチ
ルエステル（ＩＩ）の製造

【００５１】

【化２３】

【００５２】実施例１により得られた化合物（Ｉ）（２
５．０ｇ、９２．７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２５０ｍ
ｌ）に溶解し、塩化スルフリル（３８．８ｇ、２８７ｍ
ｍｏｌ）、ｐ−塩化トルエンスルホニル１水和物（１．
８ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を加え、４５℃で４０時間攪拌
した。反応液を室温まで冷却した後、２Ｍ水酸化ナトリ
ウム水溶液でｐＨ３程度に調整しながら、水（１５０ｍ
ｌ）とトルエン（２００ｍｌ）とからなる溶液へ添加し
た。充分攪拌後、有機層を分離し、ボリュームが５０ｍ
ｌ程度になるまで濃縮した。そのトルエン溶液を６０℃
まで加温し、ヘキサン（３００ｍｌ）を加え、５℃まで
徐々に冷却し、晶析した。結晶を濾別後、ヘキサンで洗
浄し、減圧乾燥して、化合物（ＩＩ）（２２．８ｇ、７
５．０ｍｍｏｌ）を得た。

【００５３】¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ₃）：δ ７．３６−７．１８（ｍ、５Ｈ）、６．０
５（ｓ、１Ｈ）、５．０９（ｄ、１Ｈ）、４．９５
（ｑ、１Ｈ）、４．１２−４．０７（ｑ、２Ｈ）、３．
２４−３．１９（ｄｄ、１Ｈ）、３．０７−３．０２
（ｄｄ、１Ｈ）、１．２２（ｔ、３Ｈ）ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５０、１７４６、１６９０、１５
５１、１２６６、１０４８ｃｍ^-1

【００５４】実施例３（２ＲＳ，３Ｓ）−３−アミノ
−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸（ＩＩＩ）の製造

【００５５】

【化２４】

【００５６】実施例２により得られた化合物（ＩＩ）
（１５ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）にトルエン（１２０ｍ
ｌ）、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１２０ｍｌ）を加
え、４０℃で４８時間攪拌した。反応液を室温下まで放
冷後、水層を分離した。この水層をｐＨ７に調整後、合
成吸着剤（ダイヤイオンＳＰ２０７、三菱化学社製）の
６００ｃｍ³カラムに通過させ、水洗し、５０％メタノ
ールで溶出させる。溶出液を濃縮して化合物（ＩＩＩ）
（８．３ｇ、８６％）を得た。得られた化合物（ＩＩ
Ｉ）をＨＰＬＣにより分析した結果、（２Ｓ，３Ｓ）異
性体と（２Ｒ，３Ｓ）異性体の割合は８４：１６であっ
た。

【００５７】（２Ｓ，３Ｓ）異性体；¹ＨＮＭＲ（４
００ＭＨｚ、Ｄ₂Ｏ）：δ ７．２５−７．１３（ｍ、
５Ｈ）、４．１０（ｄ、１Ｈ）、３．６６（ｍ、１
Ｈ）、２．７９−２．７６（ｄｄｄ、１Ｈ）、２．７０
−２．６４（ｄｄｄ、１Ｈ）（２Ｒ，３Ｓ）異性体；¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、
Ｄ₂Ｏ）：δ ７．２５−７．１３（ｍ、５Ｈ）、３．
８７（ｄ、１Ｈ）、３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．００−
２．９５（ｄｄ、１Ｈ）、２．７９−２．７６（ｄｄ
ｄ、１Ｈ）

【００５８】実施例４（２ＲＳ，３Ｓ）−３−アミノ
−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸（ＩＩＩ）の製造氷冷下、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）に化
合物（ＩＩ）（５．０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を加え、
０℃で３時間攪拌した。その後、４０℃に昇温し、更に
６時間攪拌した。反応液を室温まで放冷後、２Ｍ塩酸水
溶液でｐＨ７に調整した。反応処理液を合成吸着剤（ダ
イヤイオンＳＰ２０７、三菱化学社製）の２００ｃｍ²
カラムに通過させ、水洗し、５０％メタノール水溶液で
溶出した。溶出液を濃縮し、化合物（ＩＩＩ）（２．６
ｇ、８２％）を得た。得られた化合物（ＩＩＩ）をＨＰ
ＬＣにより分析した結果、（２Ｓ，３Ｓ）異性体と（２
Ｒ，３Ｓ）異性体の割合は９０：１０であった。

【００５９】実施例５（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（ｔ−
ブトキシカルボニル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−４
−フェニル酪酸（ＩＶ）の製造

【００６０】

【化２５】

【００６１】実施例３と同様の反応を行い、合成吸着剤
処理をすることなく得た（２ＲＳ，３Ｓ）−３−アミノ
−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸（ＩＩＩ）（４．
６９ｇ、２４．０ｍｍｏｌ、エリスロ／スレオ＝８４／
１６）の水溶液に、１Ｎ−ＮａＯＨ水溶液を加えてｐＨ
９に調整し、ＴＨＦ１７．６ｍｌを加えた後、混合液の
内温が１０℃以下になるように冷却した。混合液に炭酸
ナトリウム（３．３５ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）を添加
後、ジｔ−ブチルジカーボネート（６．９４ｇ、３１．
８ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、反応液を室温下
で８時間攪拌した。反応液を酢酸エチル１２０ｍｌにて
希釈し、６Ｎ塩酸にてｐＨ２に調整して分液した。

【００６２】有機層を１０％クエン酸５０ｍｌで洗浄し
減圧濃縮すると、淡黄色の固体を得た。アセトニトリル
５０ｍｌを加えて加熱溶解し、冷却すると表記化合物
３．１５ｇ（１０．７ｍｍｏｌ、収率４４％）を白色結
晶として得た。¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ
７．２４−７．１６（ｍ、５Ｈ）、６．７１（ｄ、１
Ｈ）、３．９９（ｄ、１Ｈ）、３．９１（ｍ、１Ｈ）、
２．６７（ｄ、２Ｈ）、１．２６（ｓ、７Ｈ）、１．１
４（ｓ、２Ｈ）

【００６３】得られた表記化合物が（２Ｓ，３Ｓ）体で
あることは、対応するメチルエステル体として、光学分
割カラムにてＨＰＬＣ分析することにより確認した。分析ＨＰＬＣ保持時間：（２Ｓ，３Ｓ）体２０．１
分、（２Ｒ，３Ｒ）体２１．９分なお、ＨＰＬＣ分析は、以下の条件で測定した。

【００６４】カラム：ＤＡＩＣＥＬＣｈｉｒａｌｃｅ
ｌＯＤＨ４．６ｍｍＩＤ×２５０ｍｍ（ダイセル化
学工業社製）溶離液：ヘキサン／ｉ−プロパノール＝９８／２流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ温度：４０℃ 検出波長：２１０ｎｍ

【００６５】実施例６（２ＲＳ，３Ｓ）−３− [（ｐ
−トルエンスルフォニル）−アミノ]−２−ヒドロキシ
−４−フェニル酪酸（Ｖ）の製造

【００６６】

【化２６】

【００６７】３− [（ｐ−トルエンスルフォニル）−ア
ミノ] −１，１−ジクロロ−２−オキソ−４−フェニル
ブタン（５５．６ｍｇ、０．１４４４ｍｍｏｌ）をトル
エン３ｍｌに溶解し、水酸化ナトリウム（８９ｍｇ）を
水３ｍｌに溶解させた水溶液を内温が１０℃以下になる
ように冷却しながら添加した。添加終了後、反応液をゆ
っくりと室温まで昇温し１９時間攪拌した。反応液に水
５ｍｌ及びトルエン５ｍｌを加えて分液した。水層に酢
酸エチル１０ｍｌを加えて希釈し、６Ｎ塩酸にてｐＨ２
に調整して分液した。有機層を１０％クエン酸３ｍｌで
洗浄し、減圧濃縮して標記化合物（Ｖ）を淡黄色油状の
粗精製物（６９ｍｇ）として得た。得られた化合物
（Ｖ）をＨＰＬＣにより分析した結果、（２Ｓ，３Ｓ）
異性体と（２Ｒ，３Ｓ）異性体の割合は７０：３０であ
った。

【００６８】（２Ｓ，３Ｓ）異性体；¹ＨＮＭＲ（４
００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ７．４０−６．８６
（ｍ、９Ｈ）、５．９０（ｄ、１Ｈ）、４．５８（ｄ、
１Ｈ）、３．７９（ｍ、１Ｈ）、２．８６−２．５２
（ｍ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）（２Ｒ，３Ｓ）異性体；¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、
ＣＤＣｌ₃）：δ ７．４０−６．８６（ｍ、９Ｈ）、
５．９５（ｄ、１Ｈ）、４．１２（ｄ、１Ｈ）、３．９
０（ｍ、１Ｈ）、２．８６−２．５２（ｍ、２Ｈ）、
２．３８（ｓ、３Ｈ）

【００６９】

【発明の効果】本発明は上述の構成よりなるので、効率
的且つ工業的な利用が可能になるような工程で、β−ア
ミノ−α−ヒドロキシ酸誘導体を製造することができ
る。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（１）；【化１】（式中、Ｒ¹は、炭素数１〜２０の置換若しくは無置換
のアルキル基、炭素数７〜３０の置換若しくは無置換の
アラルキル基、又は、炭素数６〜３０の置換若しくは無
置換のアリール基を表す。Ｘ¹、Ｘ²は、独立して、ハ
ロゲン原子を表す。Ｐ¹、Ｐ²は、独立して、水素原子
若しくはアミノ基の保護基を表すか、又は、Ｐ¹及びＰ
²が一緒になってフタロイル基を表す。）で表されるα
−アミノ−α′，α′−ジハロケトン誘導体を塩基の存
在下に加水分解した後、アミノ基を保護するか又は保護
しないことを特徴とする下記一般式（２）；【化２】（式中、Ｒ¹は、前記と同じ。Ｑ¹、Ｑ²は、独立し
て、水素原子若しくはアミノ基の保護基を表すか、又
は、Ｑ¹及びＱ²が一緒になってフタロイル基を表
す。）で表されるβ−アミノ−α−ヒドロキシ酸誘導体
の製造方法。
【請求項２】下記一般式（３）；【化３】（式中、Ｒ¹は、炭素数１〜２０の置換若しくは無置換
のアルキル基、炭素数７〜３０の置換若しくは無置換の
アラルキル基、又は、炭素数６〜３０の置換若しくは無
置換のアリール基を表す。Ｘ¹は、ハロゲン原子を表
す。Ｐ¹、Ｐ²は、独立して、水素原子若しくはアミノ
基の保護基を表すか、又は、Ｐ¹及びＰ²が一緒になっ
てフタロイル基を表す。）で表されるα−アミノ−α′
−モノハロケトン誘導体をハロゲン化剤で処理すること
により、下記一般式（１）；【化４】（式中、Ｒ¹、Ｘ¹、Ｐ¹、Ｐ²は、前記と同じ。Ｘ²
は、ハロゲン原子を表す。）で表されるα−アミノ−
α′，α′−ジハロケトン誘導体を得、更にこれを塩基
の存在下に加水分解した後、アミノ基を保護するか又は
保護しないことを特徴とする下記一般式（２）；【化５】（式中、Ｒ¹は、前記と同じ。Ｑ¹、Ｑ²は、独立し
て、水素原子若しくはアミノ基の保護基を表すか、又
は、Ｑ¹及びＱ²が一緒になってフタロイル基を表
す。）で表されるβ−アミノ−α−ヒドロキシ酸誘導体
の製造方法。
【請求項３】下記一般式（４）；【化６】（式中、Ｒ¹は、炭素数１〜２０の置換若しくは無置換
のアルキル基、炭素数７〜３０の置換若しくは無置換の
アラルキル基、又は、炭素数６〜３０の置換若しくは無
置換のアリール基を表す。Ｒ²は、炭素数１〜１０の置
換若しくは無置換のアルキル基、炭素数６〜１５の置換
若しくは無置換のアラルキル基、炭素数７〜２１の置換
若しくは無置換のアリール基、又は、水素原子を表す。
Ｐ¹、Ｐ²は、独立して、水素原子若しくはアミノ基の
保護基を表すか、又は、Ｐ¹及びＰ²が一緒になってフ
タロイル基を表す。）で表されるα−アミノ酸誘導体
を、下記一般式（３）；【化７】（式中、Ｒ¹、Ｐ¹、Ｐ²は、前記と同じ。Ｘ¹は、ハ
ロゲン原子を表す。）で表されるα−アミノ−α′−モ
ノハロケトン誘導体に変換し、更にハロゲン化剤で処理
することにより、下記一般式（１）；【化８】（式中、Ｒ¹、Ｘ¹、Ｐ¹、Ｐ²は、前記と同じ。Ｘ²
は、ハロゲン原子を表す。）で表されるα−アミノ−
α′，α′−ジハロケトン誘導体を得、更にこれを塩基
の存在下に加水分解した後、アミノ基を保護するか又は
保護しないことを特徴とする下記一般式（２）；【化９】（式中、Ｒ¹は、前記と同じ。Ｑ¹、Ｑ²は、独立し
て、水素原子若しくはアミノ基の保護基を表すか、又
は、Ｑ¹及びＱ²が一緒になってフタロイル基を表
す。）で表されるβ−アミノ−α−ヒドロキシ酸誘導体
の製造方法。
【請求項４】一般式（１）で表されるα−アミノ−
α′，α′−ジハロケトン誘導体が、Ｘ¹、Ｘ²がとも
に塩素原子であり、Ｐ¹、Ｐ²の一方がＣＯＯＲ³（式
中、Ｒ³は、炭素数１〜１０の置換若しくは無置換のア
ルキル基、炭素数７〜２０の置換若しくは無置換のアラ
ルキル基、又は、炭素数６〜２０の置換若しくは無置換
のアリール基を表す。）であるものである請求項１、２
又は３記載のβ−アミノ−α−ヒドロキシ酸誘導体の製
造方法。
【請求項５】一般式（１）で表されるα−アミノ−
α′，α′−ジハロケトン誘導体が、光学活性な（Ｓ）
−（１−ベンジル−３，３−ジクロロ−２−オキソプロ
ピル）カルバミン酸エチルエステル、（Ｒ）−（１−ベ
ンジル−３，３−ジクロロ−２−オキソプロピル）カル
バミン酸エチルエステル、（Ｓ）−（１−ベンジル−
３，３−ジクロロ−２−オキソプロピル）カルバミン酸
メチルエステル、（Ｒ）−（１−ベンジル−３，３−ジ
クロロ−２−オキソプロピル）カルバミン酸メチルエス
テル、（Ｓ）−（１−ベンジル−３，３−ジクロロ−２
−オキソプロピル）カルバミン酸ベンジルエステル、
（Ｒ）−（１−ベンジル−３，３−ジクロロ−２−オキ
ソプロピル）カルバミン酸ベンジルエステル、（Ｓ）−
（１−ベンジル−３，３−ジクロロ−２−オキソプロピ
ル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル、（Ｒ）−（１−
ベンジル−３，３−ジクロロ−２−オキソプロピル）カ
ルバミン酸ｔ−ブチルエステル、（Ｓ）−（１−フェニ
ル−３，３−ジクロロ−２−オキソプロピル）カルバミ
ン酸エチルエステル、又は、（Ｒ）−（１−フェニル−
３，３−ジクロロ−２−オキソプロピル）カルバミン酸
エチルエステルである請求項１、２、３又は４記載のβ
−アミノ−α−ヒドロキシ酸誘導体の製造方法。
【請求項６】一般式（１）で表される化合物の加水分
解が、塩基として水酸化ナトリウムを用い、水溶液中、
又は、トルエン／水の２層系中で行うものである請求項
１、２、３、４又は５記載のβ−アミノ−α−ヒドロキ
シ酸誘導体の製造方法。
【請求項７】下記一般式（５）；【化１０】（式中、Ｒ¹は、炭素数１〜２０の置換若しくは無置換
のアルキル基、炭素数７〜３０の置換若しくは無置換の
アラルキル基、又は、炭素数６〜３０の置換若しくは無
置換のアリール基を表す。Ｒ³は、炭素数１〜１０の置
換若しくは無置換のアルキル基、炭素数７〜２０の置換
若しくは無置換のアラルキル基、炭素数６〜２０の置換
若しくは無置換のアリール基を表す。）で表されること
を特徴とするα−アミノ−α′，α′−ジクロロケトン
誘導体。
【請求項８】下記一般式（６）；【化１１】（式中、Ｒ³は、炭素数１〜１０の置換若しくは無置換
のアルキル基、炭素数７〜２０の置換若しくは無置換の
アラルキル基、炭素数６〜２０の置換若しくは無置換の
アリール基を表す。）で表されることを特徴とするα−
アミノ−α′，α′−ジクロロケトン誘導体。
【請求項９】一般式（６）で表されるα−アミノ−
α′，α′−ジクロロケトン誘導体が、光学活性な
（Ｓ）−α−アミノ−α′，α′−ジクロロケトン誘導
体若しくは（Ｒ）−α−アミノ−α′，α′−ジクロロ
ケトン誘導体、又は、ＤＬ−α−アミノ−α′ジクロロ
ケトン誘導体であって、Ｒ³がエチル基である請求項８
記載のα−アミノ−α′，α′−ジクロロケトン誘導
体。