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JPH11279158A - キナゾリン―４―オン誘導体の製造方法 - Google Patents

キナゾリン―４―オン誘導体の製造方法

Info

Publication number
JPH11279158A
JPH11279158A JP11024901A JP2490199A JPH11279158A JP H11279158 A JPH11279158 A JP H11279158A JP 11024901 A JP11024901 A JP 11024901A JP 2490199 A JP2490199 A JP 2490199A JP H11279158 A JPH11279158 A JP H11279158A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
amino
hydroxy
formula
halo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP11024901A
Other languages
English (en)
Inventor
Bertrand Leo Chenard
バートランド・レオ・チェナード
Kevin Dale Shenk
ケヴィン・デール・シェンク
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Products Inc
Original Assignee
Pfizer Products Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc filed Critical Pfizer Products Inc
Publication of JPH11279158A publication Critical patent/JPH11279158A/ja
Pending legal-status Critical Current

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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】パーキンソン病、てんかん、嘔吐、虚血、発
作、外傷性の脳及び脊髄損傷等を含めた、種々な神経障
害と状態の治療に有用な、強力なＡＭＰＡ（α−アミノ
−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾールブ
ロピオン酸）受容体アンタゴニストである、ある一定の
キナゾリン−４−オン誘導体とそれらの薬剤学的に受容
される塩の製造方法を提供する。 【解決手段】下記式Ｉ ［式中、Ｒ１はハロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキ
ル、ペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は−ＣＯＯ
（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；Ｒ２は水素又はヒドロ
キシであり；Ｘは水素、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオ
ロメチル、ニトロなどであり；Ｙは窒素又はＣＨであ
り；Ａｒは下記式の基などを示す］

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明が属する技術分野】本発明は、パーキンソン病、
てんかん、嘔吐、虚血、発作、外傷性の脳及び脊髄損傷
等を含めた、種々な神経障害と状態の治療に有用な、強
力なＡＭＰＡ（α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチ
ル−４−イソキサゾールプロピオン酸）受容体アンタゴ
ニストである、ある一定のキナゾリン−４−オン誘導体
とそれらの薬剤学的に受容される塩の製造方法に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】例えばグルタミン酸とアスパラギン酸の
ような、興奮性アミノ酸（ＥＡＡ）の、中枢神経系にお
ける興奮性シナプス伝達の主要なメディエーターとして
の役割は、良好に確立されている。例えば、Ｗａｌｋｉ
ｎｓとＥｖａｎｓ、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．２１、１６５（１９８１）；Ｍｏ
ｎａｇｈａｎ、Ｂｒｉｄｇｅｓ及びＣｏｌｍａｎ、Ａｎ
ｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．２
９、３６５（１９８９）；Ｗａｌｋｉｎｓ、Ｋｒｏｇｓ
ｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ及びＨｏｎｏｒｅ、Ｔｒａｎ
ｓ Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１１、２５（１９９０）を参
照のこと。これらのアミノ酸はシナプス伝達において主
として興奮性アミノ酸受容体を介して機能して、運動調
節(motorcontrol)、呼吸、心血管系調節、感覚的知覚及
び認識を含めた、多様な生理的プロセスに関与する。
【０００３】興奮性アミノ酸受容体２つの一般的なカテ
ゴリーに分類することができる。ニューロンの細胞膜の
カチオンチャンネルの開口に直接結合する受容体は“イ
オンチャンネル型(ionotropic)”と呼ばれる。イオンチ
ャンネル型受容体はさらに、選択的アゴニストのＮ−メ
チル−Ｄ−アスパラテート（ＮＭＤＡ）、α−アミノ−
３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾールプロ
ピオン酸（ＡＭＰＡ）及びカイニン酸（ＫＡ）の脱分極
作用によって定義される、少なくとも３つのサブタイプ
に分割されうる。興奮性アミノ酸受容体の第二の一般的
型はＧタンパク質又は第２メッセンジャー−連結性の
“代謝調節型(metabotropic)”興奮性アミノ酸受容体と
して知られる。この第２型は、アゴニストのキスカレー
ト、イボテネート又はトランス−１−アミノシクロペン
タン−１，３−ジカルボン酸によって活性化されたとき
に、シナプス後細胞におけるホスホイノシチド加水分解
の強化を生じる。両方の型の受容体は興奮性経路に沿っ
た正常なシナプス伝達を仲介するのみでなく、一生を通
してのシナプス伝達効率の発達と変化中のシナプス連結
の修飾にも関与するように思われる。Ｓｃｈｏｅｐｐ、
Ｂｏｃｋａｅｒｔ及びＳｌａｄｅｃｚｅｋ、Ｔｒｅｎｄ
ｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１１、５０８
（１９９０）；ＭｃＤｏｎａｌｄとＪｏｈｎｓｏｎ、Ｂ
ｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ、１５、
４１（１９９０）を参照のこと。
【０００４】興奮性アミノ酸受容体の過剰な又は不適当
な刺激は興奮毒性として知られる機構によってニューロ
ン細胞の変性又は死亡を生じ、細胞変性は一部は、ＮＭ
ＤＡ、ＡＭＰＡ及びカイニン酸受容体における興奮性ア
ミノ酸のグルタミン酸及びアスパラギン酸の興奮毒性作
用によって仲介される。このようなニューロン変性の医
学的結果が、これらの変性的ニューロンプロセスの減退
を重要な治療目的にしている。
【０００５】ＥＡＡ興奮毒性は、心臓バイパス手術及び
移植後の脳欠陥、発作、脳虚血、頭及び脊髄外傷、アル
ツハイマー病、ハンチングトン舞踏病、筋萎縮性側索硬
化症、てんかん、ＡＩＤＳ誘導性痴呆、周産期低酸素
症、心拍停止、低血糖性ニューロン損傷、眼損傷、網膜
障害、並びに特発性及び薬物誘導性パーキンソン病を含
めた、多くの急性及び慢性の神経障害及び神経変性状態
の病理生理学に関係づけられている。グルタミン酸機能
不全(glutamate dysfunction)に由来し、神経調節を必
要とする、他の神経状態は、筋痙攣、偏頭痛、尿失禁、
精神病、嗜癖禁断症（例えば、アルコール中毒及び、ア
ヘン剤、コカイン及びニコチン耽溺を含めた薬物耽
溺）、アヘン剤耐性、不安、嘔吐、脳浮腫、慢性疼痛、
痙攣、網膜性ニューロパシー、耳鳴り、並びに晩期口部
ジスキネジーを包含する。これらの障害の治療及び／又
はこれらの状態に関連した神経障害の程度の軽減には、
例えばＡＭＰＡ受容体アンタゴニストのような神経保護
剤(neuroprotective agent)の使用が有用であると考え
られる。ＥＡＡアンタゴニストは鎮痛薬としても有用で
ある。Ｘｕ、Ｈａｏ、Ｓｅｉｇｅｒ及びＷｉｓｅｎｆｅ
ｌｄ−Ｈａｌｌｉｎ、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘ
ｐ．Ｔｈｅｒ．２９７、１４０（１９９３）を参照のこ
と。
【０００６】ＡＭＰＡ受容体アンタゴニストが虚血の病
巣的(focal)モデルと全体的(global)モデルの両方にお
いて神経保護性であることを、幾つかの研究が示してい
る。競合的なＡＭＰＡ受容体アンタゴニストＮＢＱＸ
（２，３−ジヒドロキシ−６−ニトロ−７−スルファモ
イルベンゾキノキサリン）は、病巣的虚血と全体的虚血
の両方による損傷を防止するために有効であることが報
告されている。Ｓｈｅａｒｄｏｗｎ等、Ｓｃｉｅｎｃ
ｅ、２４７、５７１（１９９０）；Ｂｕｃｈａｎ等、Ｎ
ｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ、２、４７３（１９９１）；Ｌｅ
Ｐｅｉｌｌｅｔ等、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、５
７１、１１５（１９９２）を参照のこと。非競合的ＡＭ
ＰＡ受容体アンタゴニストＧＫＹＩ ５２４６６は、ラ
ットの全体的虚血モデルにおいて有効な神経保護剤であ
ることが判明している（ＬｅＰｅｉｌｌｅｔ等、Ｂｒａ
ｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、５７１、１１５（１９９
２））。これらの研究は、脳虚血におけるニューロン変
性の遅延が、少なくとも部分的にＡＭＰＡ受容体活性化
によって仲介されるグルタミン酸興奮毒性(glutamate
excitotoxity)に影響を与えることを強く示唆してい
る。したがって、ＡＭＰＡ受容体アンタゴニストは神経
保護剤として有用であると実証され、ヒトにおける脳虚
血の神経学的結果(neulogical outcome)を改良するこ
とができる。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、種々
な神経障害と状態の治療に有用な、強力なＡＭＰＡ受容
体アンタゴニストである、ある一定のキナゾリン−４−
オン誘導体とそれらの薬剤学的に受容される塩の製造方
法を提供することである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明は、式：
【０００９】
【化３３】
【００１０】［式中、Ｒ1はハロ、シアノ、（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル、ペルフルオロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又
は−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；Ｒ2は水素又
はヒドロキシであり；Ｘは水素、ヒドロキシ、ハロ、ト
リフルオロメチル、ニトロ；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、
ヒドロキシ、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ若しく
は（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノによって置換され
てもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ 3−Ｃ7）シクロア
ルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アシ
ル、（Ｃ 1−Ｃ6）アルキル−ＣＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アル
キル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＯＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＣＯ2−、ＮＣＯ、Ｒ3
ＯＣＯ−、Ｒ3ＮＨＣＯ−（Ｒ3は水素若しくは（Ｃ1−
Ｃ6）アルキルである）；ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル、シアノ若しくはトリフルオロメチルによって置換さ
れてもよい、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）アミノ−ＣＯ−
又はフェニルであり；Ｙは窒素又はＣＨであり；Ａｒは
式：
【００１１】
【化３４】
【００１２】（式中、Ｒ4とＲ7はそれぞれ、水素、ハ
ロ、トリフルオロメチル；１〜３個のハロゲン原子によ
って置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ；（Ｃ1
−Ｃ6）アルキルチオ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アシ
ル、シアノ；アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、
（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ、（Ｃ3−Ｃ7）シク
ロアルキルアミノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキ
シ、ＨＣＯ−、Ｈ2ＮＣＯ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルア
ミノ−ＣＯ−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ−Ｃ
Ｏ−、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルアミノ−ＣＯ−、Ｈ
ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、
ＨＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−、（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−、１〜
３個のハロゲン原子、Ｒ8Ｏ−又はＲ8Ｏ−ＣＯ−（式
中、Ｒ8は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）
アシル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−ＣＯ−、（Ｃ1−
Ｃ6）アルキルアミノ−ＣＯ−又は（（Ｃ1−Ｃ6）アル
キル）2アミノ−ＣＯ−である）によって置換されても
よい（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから独立的に選択される；Ｒ
5とＲ6はそれぞれ、水素、ハロ、ＣＦ3；１〜３個のハ
ロゲン原子によって置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アル
キル；１〜３個のハロゲン原子によって置換されてもよ
い（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ
ール、アミノ−（ＣＨ2）p−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−
ＮＨ−（ＣＨ2）p−、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｎ−
（ＣＨ2）p−、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−ＮＨ−
（ＣＨ2）p−、アミノ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−
（ＣＨ2）ｐ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（ＣＨ2）p−、ジ（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル−ＮＨ−（ＣＨ2）p−、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｎ−（ＣＨ2）p−、Ｈ
2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p−、ジ（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p、（Ｃ3−Ｃ7）
シクロアルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p−、Ｒ
13Ｏ−（ＣＨ2）p−、Ｒ13Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p
−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−Ｏ−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−Ｏ−（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−（ＣＨ2）
p−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−（Ｃ
Ｈ2）p−、−ＣＨＯ、Ｈ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p−、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p−、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｏ＝Ｃ）−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル）−（ＣＨ2）p−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−Ｎ（（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル）−（ＣＨ2）p−、ＨＯ−（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−（Ｃ
Ｈ2）p−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｎ
Ｈ−（ＣＨ2）p−、アミノ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−
（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）p−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ
Ｈ2）p−、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）p−、アミノ−
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）
p−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アル
キル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p−，ジ（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）
−（ＣＨ2）p−、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル−、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
−ＮＨ−（ＣＨ2）p−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＣＮ、ピペリジン−（Ｃ
Ｈ2）p−、ピロリジン−（ＣＨ2）p−、及び３−ピロリ
ン−（ＣＨ2）p−から独立的に選択され、前記ピペリジ
ン−（ＣＨ2）p−、ピロリジン−（ＣＨ2）p−、及び３
−ピロリン−（ＣＨ2）p−部分の前記ピペリジン、ピロ
リジン及び３−ピロリンは、付加的結合を支持すること
ができる環炭素原子のいずれかにおいて、ハロ、Ｃ
Ｆ 3；１〜３個のハロゲン原子によって置換されてもよ
い（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；１〜３個のハロゲン原子によ
って置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ；（Ｃ1
−Ｃ6）アルキルチオール、アミノ−（ＣＨ2）p−、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（ＣＨ2）p−、ジ（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル−Ｎ−（ＣＨ2）p−、（Ｃ3−Ｃ7）シ
クロアルキル−ＮＨ−（ＣＨ2）p−、アミノ−（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（ＣＨ2）p−，（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキル−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ
Ｈ2）p−、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル−ＮＨ−（ＣＨ2）p-、(C1−Ｃ6）アルキル−Ｏ
−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−
Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル）−（ＣＨ2）p−、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p
−，（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ
2）p−、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−
（ＣＨ2）p、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−ＮＨ−（Ｃ
＝Ｏ）−（ＣＨ2）p−、Ｒ13Ｏ−（ＣＨ2）p−、Ｒ13Ｏ
−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p−、Ｈ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｈ
（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、Ｈ（Ｃ＝
Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ2）p−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−
（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−（ＣＨ2）p−、−ＣＨＯ、Ｈ−（Ｃ
＝Ｏ）−（ＣＨ2）p−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝
Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｏ＝Ｃ）−Ｎ（（Ｃ
1−Ｃ6）アルキル）−（ＣＨ2）p−、Ｈ（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ
（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−（ＣＨ2）p−、ＨＯ−（Ｃ
1−Ｃ6）アルキル−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−（Ｃ
Ｈ2）p−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｎ
Ｈ−（ＣＨ2）p−、アミノ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−
（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）p−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ
Ｈ2）p−、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）p−、ヒドロキ
シ、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、ヒドロキシ
−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（ＣＨ2）p−、及び−
ＣＮから独立的に選択される置換基によって置換される
こともでき；ｐは０〜６である）で示される基である
か、又はＡｒは式：
【００１３】
【化３５】
【００１４】（式中、Ｋ、Ｌ及びＭはそれぞれ独立的に
炭素又は窒素から選択され；Ｒ5は上記で定義した通り
であり；Ｒ9とＲ10はそれぞれ、水素、シアノ、（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、ＨＣＯ−
又は（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシから独立的に選択され；Ｒ
11は水素、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1
−Ｃ6）アルコキシ、ＨＣＯ−；アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）
アルキルアミノ若しくは（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2ア
ミノによって置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで
ある）で示される基であるか、又はＡｒは式：
【００１５】
【化３６】
【００１６】（式中、ＴはＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ又はＳで
あり；ＰとＱはそれぞれ、炭素、窒素、酸素又は硫黄か
ら独立的に選択され；Ｒ5、Ｒ9及びＲ10は上記で定義し
た通りである）で示される基である；但し、Ｋ、Ｌ又は
Ｍの１つのみが窒素であることができ、Ｋ、Ｌ又はＭが
窒素であるときに、そのそれぞれのＲ9、Ｒ10又はＲ11
は存在しない；また、Ｐ、Ｑ又はＴの１つのみが酸素又
は硫黄であることができ、Ｐ、Ｑ又はＴの少なくとも１
つはヘテロ原子でなければならない］で示される化合物
及びその薬剤学的に受容される塩の製造方法であって、
（ａ）式：
【００１７】
【化３７】
【００１８】で示されるキナゾリン−４−オン誘導体を
脱水剤によって脱水して、Ｒ1、Ｘ、Ｙ及びＡｒが上記
で定義した通りであり、Ｒ2が水素である式Ｉ化合物を
形成する工程；又は（ｂ）式ＩＩ化合物を酸化剤によっ
て酸化して、Ｒ1、Ｘ、Ｙ及びＡｒが上記で定義した通
りであり、Ｒ2がヒドロキシである式Ｉ化合物を形成す
る工程のいずれかを含む上記方法に関する。
【００１９】本明細書で用いる“薬剤学的に受容される
塩（単数又は複数種類）”なるフレーズは、他に指示し
ないかぎり、本発明の化合物に存在しうる酸性基又は塩
基性基の塩を包含する。本質的に塩基性である本発明の
化合物は種々な無機酸又は有機酸によって非常に多様な
塩を形成することができる。このような塩基性化合物の
薬剤学的に受容される酸付加塩の製造に用いることがで
きる酸は、非毒性酸付加塩、即ち、例えば塩酸塩、臭化
水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素
塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸
塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸
塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコ
ルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸
塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩(gluca
ronate)、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸
塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパモ
エート(pamoate)［即ち、１，１’−メチレン−ビス−
（２−ヒドロキシ−ナフトエート）］塩のような、薬理
学的に受容されるアニオンを含有する塩を形成する酸で
ある。アミノ部分を包含する本発明の化合物は、上記酸
の他に、種々なアミノ酸によって薬剤学的に受容される
塩を形成することができる。
【００２０】本質的に酸性である本発明の化合物は、種
々な薬理学的に受容されるカチオンによって塩基性塩を
形成することができる。このような塩の例は、アルカリ
金属塩又はアルカリ土類金属塩、特に、本発明の化合物
のカルシウム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩及びカ
リウム塩を包含する。
【００２１】式Ｉａ、式ＩＩａ又は式ＩＩＩａ化合物、
それぞれのラセメート化合物(racemate compounds)が
アトロプ異性体の分離可能な対として存在することは理
解されるであろう。アトロプ異性体は、キラルである異
性体化合物である、即ち、各異性体はその鏡像の上に重
ね合わせ可能ではなく、異性体は、ひと度分離されたな
らば、偏光を同じに但し逆方向に回転させる。アトロプ
異性体が単一の不斉原子を有さない点で、アトロプ異性
体はエナンチオマーと区別される。このような化合物
は、分子内の単結合を中心とした回転が分子の他の部分
との相互作用の結果として阻止されるか又は非常に緩慢
であり、単結合の両端の置換基が非対称であるときに生
ずる配座異性体である。アトロプ異性体の詳細な説明
は、Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒ
ｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１０１〜１０２（第
４版、１９９２）とＯｋｉ、Ｔｏｐ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈ
ｅｍ．１４、１〜８１（１９８３）とに見いだすことが
できる。
【００２２】式Ｉａ：
【００２３】
【化３８】
【００２４】のラセミ化合物(racemic compound)は、
アトロプ異性体の分離可能な対として、式Ｉ及びＩｂ：
【００２５】
【化３９】
【００２６】の化合物として存在することができる。式
Ｉ及びＩｂにおけるボールド線は、ボールド原子(bolde
d atom)とそれに結合した基が、キナゾリン−４−オン
環の面上で直交して存在するように、立体的に制限され
ていることを意味する。この立体的制限は、キナゾリン
−４−オン環の“３”位置における窒素をＹ−含有アリ
ール基（即ち、フェニル又はピリジル）に結合させる単
結合を中心とした自由回転を妨害する回転エネルギーバ
リヤーによるものである。
【００２７】式Ｉ化合物の製造方法において、脱水剤は
無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸、塩化アセチル、塩化
メタンスルホニル、Ｂｕｒｇｅｓｓ塩、塩化チエニル、
三塩化リン又はオキシ塩化リンから選択される。
【００２８】式Ｉ化合物の製造方法において、酸化剤は
三酸化クロム、二クロム酸ピリジニウム、クロロクロム
酸ピリジニウム、ジシクロヘキシルカルボジイミド又は
エチル ２−ジメチルアミノエチルカルボジイミドから
選択される。
【００２９】本発明はまた、式：
【００３０】
【化４０】
【００３１】で示される化合物が、（ａ）式：
【００３２】
【化４１】
【００３３】［式中、Ｘ、Ｙ及びＲ1は上記で定義した
通りである］で示されるキナゾリン−４−オン化合物の
２−位置におけるメチル基を塩基によって脱プロトン化
して、対応するアニオンを形成する工程と、（ｂ）この
ようにして形成されたアニオン中間体を式：Ａｒ−ＣＨ
Ｏ（式中、Ａｒは上記で定義した通りである）の芳香族
アルデヒドと反応させて、式ＩＩ化合物を形成する工程
とによって生成される方法にも関する。
【００３４】式ＩＩ化合物の製造方法において、塩基は
リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチル
ジシリルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシリルアミ
ド、カリウムヘキサメチルジシリルアミド、又はリチウ
ム２，２，６，６−テトラメチルピペリジドから選択さ
れる。
【００３５】本発明はまた、式：
【００３６】
【化４２】
【００３７】［式中、Ｒ1はハロ、シアノ、（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル、ペルフルオロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又
は−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；Ｒ2は水素又
はヒドロキシであり；Ｘは水素、ヒドロキシ、ハロ、ト
リフルオロメチル、ニトロ；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、
ヒドロキシ、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ若しく
は（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノによって置換され
てもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ 3−Ｃ7）シクロア
ルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アシ
ル、（Ｃ 1−Ｃ6）アルキル−ＣＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アル
キル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＯＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＣＯ2−、ＮＣＯ、Ｒ3
ＯＣＯ−、Ｒ3ＮＨＣＯ−（Ｒ3は水素若しくは（Ｃ1−
Ｃ6）アルキルである）；ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル、シアノ若しくはトリフルオロメチルによって置換さ
れてもよい、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）アミノ−ＣＯ−
又はフェニルであり；Ｙは窒素又はＣＨであり；Ａｒは
式：
【００３８】
【化４３】
【００３９】（式中、Ｒ4とＲ7はそれぞれ、水素、ハ
ロ、トリフルオロメチル；１〜３個のハロゲン原子によ
って置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ；（Ｃ1
−Ｃ6）アルキルチオ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アシ
ル、シアノ；アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、
（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ、（Ｃ3−Ｃ7）シク
ロアルキルアミノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキ
シ、ＨＣＯ−、Ｈ2ＮＣＯ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルア
ミノ−ＣＯ−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ−Ｃ
Ｏ−、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルアミノ−ＣＯ−、Ｈ
ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、
ＨＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−、（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−、１〜
３個のハロゲン原子、Ｒ8Ｏ−又はＲ8Ｏ−ＣＯ−（Ｒ8
は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アシル、
（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−ＣＯ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ルアミノ−ＣＯ−又は（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミ
ノ−ＣＯ−である）によって置換されてもよい（Ｃ1−
Ｃ6）アルキルから独立的に選択され；Ｒ5とＲ6はそれ
ぞれ、水素、ハロ、ＣＦ3；１〜３個のハロゲン原子に
よって置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；１〜３
個のハロゲン原子によって置換されてもよい（Ｃ1−
Ｃ 6）アルコキシ；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオール、ア
ミノ−（ＣＨ2）p−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−
（ＣＨ2）p−、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｎ−（Ｃ
Ｈ2）p−、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−ＮＨ−（ＣＨ
2）p−、アミノー（Ｃ1−Ｃ 6）アルキル−ＮＨ−（ＣＨ
2）p−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキル−ＮＨ−（ＣＨ2）p−、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
−ＮＨ−（ＣＨ2）p−、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｎ−
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｎ−（ＣＨ2）p−、Ｈ2Ｎ−
（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｈ
Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p−、ジ（Ｃ 1−Ｃ6）アルキ
ル−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p、（Ｃ3−Ｃ7）シクロ
アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p−、Ｒ13Ｏ−
（ＣＨ2）p−、Ｒ13Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p−、Ｈ
（Ｏ＝Ｃ）−Ｏ−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキル−、Ｈ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ2）p−、（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル−（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−（ＣＨ2）p−、
−ＣＨＯ、Ｈ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p−、（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p−、（Ｃ1−Ｃ
6）アルキル−（Ｏ＝Ｃ）−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル）−（ＣＨ2）p−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル）−（ＣＨ2）p−、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ 6）アルキル）−（ＣＨ2）p−、（Ｃ
1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−ＮＨ−（ＣＨ2）p
−、アミノ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−
（ＣＨ2）p−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）p−、ジ
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−
（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）p−、アミノ−（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ 2）p−、（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−
（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p−，ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−
Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ
Ｈ2）p−、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アル
キル−、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−
（ＣＨ2）p−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル、−ＣＮ、ピペリジン−（ＣＨ2）p−、
ピロリジン−（ＣＨ2）p−及び３−ピロリン−（Ｃ
Ｈ2）p−から独立的に選択され、前記ピペリジン−（Ｃ
Ｈ2）p−、ピロリジン−（ＣＨ2）p−及び３−ピロリン
−（ＣＨ2）p−部分の前記ピペリジン、ピロリジン及び
３−ピロリンは、付加的結合を支持することができる環
炭素原子のいずれかにおいて、ハロ、ＣＦ3；１〜３個
のハロゲン原子によって置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル；１〜３個のハロゲン原子によって置換されて
もよい（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ；（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
チオール、アミノ−（ＣＨ2）p−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル−ＮＨ−（ＣＨ 2）p−、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｎ
−（ＣＨ2）p−、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−ＮＨ−
（ＣＨ2）p−、アミノ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−
（ＣＨ2）p−，（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（ＣＨ2）p−、ジ（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ
Ｈ2）p−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキル−、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−（ＣＨ2）
p−、Ｈ 2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p−，（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p−、ジ（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p、（Ｃ3
−Ｃ7）シクロアルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）
p−、Ｒ13Ｏ−（ＣＨ2） p−、Ｒ13Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−
（ＣＨ2）p−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−Ｏ−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−Ｏ
−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−（Ｃ
Ｈ2）p−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−
（ＣＨ2）p−、−ＣＨＯ、Ｈ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p
−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル−（Ｏ＝Ｃ）−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル）−（ＣＨ2）p−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル）−（ＣＨ2）p−、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−（ＣＨ2）p−、（Ｃ
1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−ＮＨ−（ＣＨ2）p
−、アミノ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−
（ＣＨ2）p−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）p−、ジ
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−
（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）p−、ヒドロキシ、ヒドロキ
シ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、ヒドロキシ−（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（ＣＨ2）p−及び−ＣＮから独
立的に選択される置換基によって置換されることもで
き；ｐは０〜６である）で示される基であるか、又はＡ
ｒは式：
【００４０】
【化４４】
【００４１】（式中、Ｋ、Ｌ及びＭはそれぞれ独立的に
炭素又は窒素から選択され；Ｒ5は上記で定義した通り
であり；Ｒ9とＲ10はそれぞれ、水素、シアノ、（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、ＨＣＯ−
又は（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシから独立的に選択され；Ｒ
11は水素、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1
−Ｃ6）アルコキシ、ＨＣＯ−；アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）
アルキルアミノ若しくは（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2ア
ミノによって置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで
ある）で示される基であるか、又はＡｒは式：
【００４２】
【化４５】
【００４３】（式中、ＴはＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ又はＳで
あり；ＰとＱはそれぞれ、炭素、窒素、酸素又は硫黄か
ら独立的に選択され；Ｒ5、Ｒ9及びＲ10は上記で定義し
た通りである）で示される基である；但し、Ｋ、Ｌ又は
Ｍの１つのみが窒素であることができ、Ｋ、Ｌ又はＭが
窒素であるときに、そのそれぞれのＲ9、Ｒ10又はＲ11
は存在しない；また、Ｐ、Ｑ又はＴの１つのみが酸素又
は硫黄であることができ、Ｐ、Ｑ又はＴの少なくとも１
つはヘテロ原子でなければならない］で示される化合物
及びその薬剤学的に受容される塩の製造方法であって、
（ａ）式：
【００４４】
【化４６】
【００４５】［式中、Ｘ、Ｙ及びＲ1は上記で定義した
通りである］で示されるキナゾリン−４−オン化合物の
２−位置におけるメチル基を塩基によって脱プロトン化
して、対応するアニオンを形成する工程と；（ｂ）この
ようにして形成された工程（ａ）のアニオン中間体を芳
香族アルデヒド、Ａｒ−ＣＨＯと反応させて、式：
【００４６】
【化４７】
【００４７】［式中、Ｒ1、Ｘ、Ｙ及びＡｒは上記で定
義した通りである］で示されるキナゾリン−４−オン誘
導体を形成する工程と；この後の（ｃ）このように形成
された工程（ｂ）の生成物を脱水剤によって脱水して、
式：
【００４８】
【化４８】
【００４９】［式中、Ｒ1、Ｘ、Ｙ及びＡｒは上記で定
義した通りであり、Ｒ2は水素である］で示されるキナ
ゾリン−４−オン誘導体を形成する工程；又は（ｄ）こ
のように形成された工程（ｂ）の生成物を酸化剤によっ
て酸化して、式：
【００５０】
【化４９】
【００５１】［式中、Ｒ1、Ｘ、Ｙ及びＡｒは上記で定
義した通りであり、Ｒ2はヒドロキシである］で示され
るキナゾリン−４−オン誘導体を形成する工程のいずれ
かとを含む上記方法にも関する。
【００５２】本発明はまた、式：
【００５３】
【化５０】
【００５４】［式中、Ｒ1はハロ、シアノ、（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル、ペルフルオロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又
は−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；Ｒ2は水素又
はヒドロキシであり；Ｘは水素、ヒドロキシ、ハロ、ト
リフルオロメチル、ニトロ；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、
ヒドロキシ、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ若しく
は（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノによって置換され
てもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ 3−Ｃ7）シクロア
ルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アシ
ル、（Ｃ 1−Ｃ6）アルキル−ＣＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アル
キル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＯＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＣＯ2−、ＮＣＯ、Ｒ3
ＯＣＯ−、Ｒ3ＮＨＣＯ−（Ｒ3は水素若しくは（Ｃ1−
Ｃ6）アルキルである）；ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル、シアノ若しくはトリフルオロメチルによって置換さ
れてもよい、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）アミノ−ＣＯ−
又はフェニルであり；Ｙは窒素又はＣＨであり；Ａｒは
式：
【００５５】
【化５１】
【００５６】（式中、Ｒ4とＲ7はそれぞれ、水素、ハ
ロ、トリフルオロメチル；１〜３個のハロゲン原子によ
って置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ；（Ｃ1
−Ｃ6）アルキルチオ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アシ
ル、シアノ；アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、
（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ、（Ｃ3−Ｃ7）シク
ロアルキルアミノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキ
シ、ＨＣＯ−、Ｈ2ＮＣＯ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルア
ミノ−ＣＯ−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ−Ｃ
Ｏ−、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルアミノ−ＣＯ−、Ｈ
ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、
ＨＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−、（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−、１〜
３個のハロゲン原子、Ｒ8Ｏ−又はＲ8Ｏ−ＣＯ−（Ｒ8
は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アシル、
（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−ＣＯ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ルアミノ−ＣＯ−又は（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミ
ノ−ＣＯ−である）によって置換されてもよい（Ｃ1−
Ｃ6）アルキルから独立的に選択され；Ｒ5とＲ6はそれ
ぞれ、水素、ハロ、ＣＦ3；１〜３個のハロゲン原子に
よって置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；１〜３
個のハロゲン原子によって置換されてもよい（Ｃ1−
Ｃ 6）アルコキシ；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオール、ア
ミノ−（ＣＨ2）p−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−
（ＣＨ2）p−、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｎ−（Ｃ
Ｈ2）p−、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−ＮＨ−（ＣＨ
2）p−、アミノー（Ｃ1−Ｃ 6）アルキル−ＮＨ−（ＣＨ
2）p−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキル−ＮＨ−（ＣＨ2）p−、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
−ＮＨ−（ＣＨ2）p−、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｎ−
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｎ−（ＣＨ2）p−、Ｈ2Ｎ−
（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｈ
Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p−、ジ（Ｃ 1−Ｃ6）アルキ
ル−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p、（Ｃ3−Ｃ7）シクロ
アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p−、Ｒ13Ｏ−
（ＣＨ2）p−、Ｒ13Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p−、Ｈ
（Ｏ＝Ｃ）−Ｏ−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキル−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−（ＣＨ2）p−、（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル−（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−（ＣＨ2）p−、
−ＣＨＯ、Ｈ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p−、（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p−、（Ｃ1−Ｃ
6）アルキル−（Ｏ＝Ｃ）−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル）−（ＣＨ2）p−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル）−（ＣＨ2）p−、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ 6）アルキル）−（ＣＨ2）p−、（Ｃ
1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−ＮＨ−（ＣＨ2）p
−、アミノ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−
（ＣＨ2）p−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）p−、ジ
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−
（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）p−、アミノ−（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ 2）p−、（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−
（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p−、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−
Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ
Ｈ2）p−、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アル
キル−、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−
（ＣＨ2）p−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル、−ＣＮ、ピペリジン−（ＣＨ2）p−、
ピロリジン−（ＣＨ2）p−及び３−ピロリン−（Ｃ
Ｈ2）p−から独立的に選択され、前記ピペリジン−（Ｃ
Ｈ2）p−、ピロリジン−（ＣＨ2）p−及び３−ピロリン
−（ＣＨ2）p−部分の前記ピペリジン、ピロリジン及び
３−ピロリンは、付加的結合を支持することができる環
炭素原子のいずれかにおいて、ハロ、ＣＦ3；１〜３個
のハロゲン原子によって置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル；１〜３個のハロゲン原子によって置換されて
もよい（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ；（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
チオール、アミノ−（ＣＨ2）p−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル−ＮＨ−（ＣＨ 2）p−、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｎ
−（ＣＨ2）p−、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−ＮＨ−
（ＣＨ2）p−、アミノ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−
（ＣＨ2）p−，（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（ＣＨ2）p−、ジ（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ
Ｈ2）p−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキル−、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−（ＣＨ2）
p−、Ｈ 2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p−、（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p−、ジ（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p、（Ｃ3
−Ｃ7）シクロアルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）
p−、Ｒ13Ｏ−（ＣＨ2） p−、Ｒ13Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−
（ＣＨ2）p−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−Ｏ−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−Ｏ
−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−（Ｃ
Ｈ2）p−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−
（ＣＨ2）p−、−ＣＨＯ、Ｈ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p
−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル−（Ｏ＝Ｃ）−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル）−（ＣＨ2）p−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル）−（ＣＨ2）p−、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−（ＣＨ2）p−、（Ｃ
1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−ＮＨ−（ＣＨ2）p
−、アミノ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−
（ＣＨ2）p−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）p−、ジ
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−
（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）p−、ヒドロキシ、ヒドロキ
シ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、ヒドロキシ−（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（ＣＨ2）p−及び−ＣＮから独
立的に選択される置換基によって置換されることもで
き；ｐは０〜６である）で示される基であるか、又はＡ
ｒは式：
【００５７】
【化５２】
【００５８】（式中、Ｋ、Ｌ及びＭはそれぞれ独立的に
炭素又は窒素から選択され；Ｒ5は上記で定義した通り
であり；Ｒ9とＲ10はそれぞれ、水素、シアノ、（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、ＨＣＯ−
又は（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシから独立的に選択され；Ｒ
11は水素、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1
−Ｃ6）アルコキシ、ＨＣＯ−；アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）
アルキルアミノ若しくは（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2ア
ミノによって置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで
ある）で示される基であるか、又はＡｒは式：
【００５９】
【化５３】
【００６０】（式中、ＴはＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ又はＳで
あり；ＰとＱはそれぞれ、炭素、窒素、酸素又は硫黄か
ら独立的に選択され；Ｒ5、Ｒ9及びＲ10は上記で定義し
た通りである）で示される基である；但し、Ｋ、Ｌ又は
Ｍの１つのみが窒素であることができ、Ｋ、Ｌ又はＭが
窒素であるときに、そのそれぞれのＲ9、Ｒ10又はＲ11
は存在しない；また、Ｐ、Ｑ又はＴの１つのみが酸素又
は硫黄であることができ、Ｐ、Ｑ又はＴの少なくとも１
つはヘテロ原子でなければならない］で示される化合物
及びその薬剤学的に受容される塩の製造方法であって、
（ａ）式：
【００６１】
【化５４】
【００６２】で示されるキナゾリン−４−オン誘導体を
脱水剤によって脱水して、Ｒ1、Ｘ、Ｙ及びＡｒが上記
で定義した通りであり、Ｒ2が水素である式Ｉａ化合物
を形成する工程；又は（ｂ）式ＩＩａ化合物を酸化剤に
よって酸化して、Ｒ1、Ｘ、Ｙ及びＡｒが上記で定義し
た通りであり、Ｒ2がヒドロキシである式Ｉａ化合物を
形成する工程のいずれかを含む上記方法にも関する。
【００６３】式Ｉａ化合物の製造方法において、脱水剤
は無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸、塩化アセチル、塩
化メタンスルホニル、Ｂｕｒｇｅｓｓ塩、塩化チエニ
ル、三塩化リン又はオキシ塩化リンから選択される。
【００６４】式Ｉａ化合物の製造方法において、酸化剤
は三酸化クロム、二クロム酸ピリジニウム、クロロクロ
ム酸ピリジニウム、ジシクロヘキシルカルボジイミド又
はエチル ２−ジメチルアミノエチルカルボジイミドか
ら選択される。
【００６５】本発明はまた、式：
【００６６】
【化５５】
【００６７】で示される化合物が、（ａ）式：
【００６８】
【化５６】
【００６９】［式中、Ｘ、Ｙ及びＲ1は上記で定義した
通りである］で示されるキナゾリン−４−オン化合物の
２−位置におけるメチル基を塩基によって脱プロトン化
して、対応するアニオンを形成する工程と、（ｂ）この
ようにして形成されたアニオン中間体を式：Ａｒ−ＣＨ
Ｏ（式中、Ａｒは上記で定義した通りである）の芳香族
アルデヒドと反応させて、式ＩＩａ化合物を形成する工
程とによって生成される上記方法にも関する。
【００７０】式ＩＩａの化合物の製造方法において、塩
基はリチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメ
チルジシリルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシリル
アミド、カリウムヘキサメチルジシリルアミド又はリチ
ウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジドから選択
される。
【００７１】本発明はまた、式：
【００７２】
【化５７】
【００７３】［式中、Ｒ1はハロ、シアノ、（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル、ペルフルオロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又
は−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；Ｒ2は水素又
はヒドロキシであり；Ｘは水素、ヒドロキシ、ハロ、ト
リフルオロメチル、ニトロ；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、
ヒドロキシ、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ若しく
は（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノによって置換され
てもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ 3−Ｃ7）シクロア
ルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アシ
ル、（Ｃ 1−Ｃ6）アルキル−ＣＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アル
キル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＯＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＣＯ2−、ＮＣＯ、Ｒ3
ＯＣＯ−、Ｒ3ＮＨＣＯ−（Ｒ3は水素若しくは（Ｃ1−
Ｃ6）アルキルである）；ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル、シアノ若しくはトリフルオロメチルによって置換さ
れてもよい、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）アミノ−ＣＯ−
又はフェニルであり；Ｙは窒素又はＣＨであり；Ａｒは
式：
【００７４】
【化５８】
【００７５】（式中、Ｒ4とＲ7はそれぞれ、水素、ハ
ロ、トリフルオロメチル；１〜３個のハロゲン原子によ
って置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ；（Ｃ1
−Ｃ6）アルキルチオ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アシ
ル、シアノ；アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、
（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ、（Ｃ3−Ｃ7）シク
ロアルキルアミノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキ
シ、ＨＣＯ−、Ｈ2ＮＣＯ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルア
ミノ−ＣＯ−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ−Ｃ
Ｏ−、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルアミノ−ＣＯ−、Ｈ
ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、
ＨＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−、（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−、１〜
３個のハロゲン原子、Ｒ8Ｏ−又はＲ8Ｏ−ＣＯ−（Ｒ8
は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アシル、
（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−ＣＯ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ルアミノ−ＣＯ−又は（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミ
ノ−ＣＯ−である）によって置換されてもよい（Ｃ1−
Ｃ6）アルキルから独立的に選択され；Ｒ5とＲ6はそれ
ぞれ、水素、ハロ、ＣＦ3；１〜３個のハロゲン原子に
よって置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；１〜３
個のハロゲン原子によって置換されてもよい（Ｃ1−
Ｃ 6）アルコキシ；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオール、ア
ミノ−（ＣＨ2）p−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−
（ＣＨ2）p−、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｎ−（Ｃ
Ｈ2）p−、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−ＮＨ−（ＣＨ
2）p−、アミノー（Ｃ1−Ｃ 6）アルキル−ＮＨ−（ＣＨ
2）p−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキル−ＮＨ−（ＣＨ2）p−、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
−ＮＨ−（ＣＨ2）p−、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｎ−
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｎ−（ＣＨ2）p−、Ｈ2Ｎ−
（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｈ
Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p−、ジ（Ｃ 1−Ｃ6）アルキ
ル−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p、（Ｃ3−Ｃ7）シクロ
アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p−、Ｒ13Ｏ−
（ＣＨ2）p−、Ｒ13Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p−、Ｈ
（Ｏ＝Ｃ）−Ｏ−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキル−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−（ＣＨ2）p−、（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル−（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−（ＣＨ2）p−、
−ＣＨＯ、Ｈ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p−、（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p−、（Ｃ1−Ｃ
6）アルキル−（Ｏ＝Ｃ）−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル）−（ＣＨ2）p−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル）−（ＣＨ2）p−、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ 6）アルキル）−（ＣＨ2）p−、（Ｃ
1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−ＮＨ−（ＣＨ2）p
−、アミノ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−
（ＣＨ2）p−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）p−、ジ
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−
（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）p−、アミノ−（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ 2）p−、（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−
（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p−，ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−
Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ
Ｈ2）p−、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アル
キル−、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−
（ＣＨ2）p−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル、−ＣＮ、ピペリジン−（ＣＨ2）p−、
ピロリジン−（ＣＨ2）p−、及び３−ピロリン−（ＣＨ
2）p−から独立的に選択され、前記ピペリジン−（ＣＨ
2）p−、ピロリジン−（ＣＨ2）p−及び３−ピロリン−
（ＣＨ2）p−部分の前記ピペリジン、ピロリジン及び３
−ピロリンは、付加的結合を支持することができる環炭
素原子のいずれかにおいて、ハロ、ＣＦ3；１〜３個の
ハロゲン原子によって置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキル；１〜３個のハロゲン原子によって置換されても
よい（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチ
オール、アミノ−（ＣＨ2）p−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
−ＮＨ−（ＣＨ2）p−、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｎ−
（ＣＨ2）p−、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−ＮＨ−
（ＣＨ2）p−、アミノ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−
（ＣＨ2）p−，（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（ＣＨ2） p−、ジ（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ
Ｈ2）p−、（Ｃ1-C6）アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アル
キル−、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキル−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−（ＣＨ2）p−、
Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p−，（Ｃ1−Ｃ6）アル
キル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p−、ジ（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p、（Ｃ 3−
Ｃ7）シクロアルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p
−、Ｒ13Ｏ−（ＣＨ2）p−、Ｒ13Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ
Ｈ2）p−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−Ｏ−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−Ｏ−
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−（ＣＨ
2）p−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−
（ＣＨ2）p−、−ＣＨＯ、Ｈ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p
−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル−（Ｏ＝Ｃ）−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル）−（ＣＨ2）p−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル）−（ＣＨ2）p−、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−（ＣＨ2）p−、（Ｃ
1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−ＮＨ−（ＣＨ2）p
−、アミノ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−
（ＣＨ2）p−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）p−、ジ
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−
（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）p−、ヒドロキシ、ヒドロキ
シ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、ヒドロキシ−（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（ＣＨ2）p−及び−ＣＮから独
立的に選択される置換基によって置換されることもで
き；ｐは０〜６である）で示される基であるか、又はＡ
ｒは、式：
【００７６】
【化５９】
【００７７】（式中、Ｋ、Ｌ及びＭはそれぞれ独立的に
炭素又は窒素から選択され；Ｒ5は上記で定義した通り
であり；Ｒ9とＲ10はそれぞれ、水素、シアノ、（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、ＨＣＯ−
又は（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシから独立的に選択され；Ｒ
11は水素、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1
−Ｃ6）アルコキシ、ＨＣＯ−；アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）
アルキルアミノ若しくは（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2ア
ミノによって置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで
ある）で示される基であるか、又はＡｒは式：
【００７８】
【化６０】
【００７９】（式中、ＴはＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ又はＳで
あり；ＰとＱはそれぞれ、炭素、窒素、酸素又は硫黄か
ら独立的に選択され；Ｒ5、Ｒ9及びＲ10は上記で定義し
た通りである）で示される基である；但し、Ｋ、Ｌ又は
Ｍの１つのみが窒素であることができ、Ｋ、Ｌ又はＭが
窒素であるときに、そのそれぞれのＲ9、Ｒ10又はＲ11
は存在しない；また、Ｐ、Ｑ又はＴの１つのみが酸素又
は硫黄であることができ、Ｐ、Ｑ又はＴの少なくとも１
つはヘテロ原子でなければならない］で示される化合物
及びその薬剤学的に受容される塩の製造方法であって、
（ａ）式：
【００８０】
【化６１】
【００８１】［式中、Ｘ、Ｙ及びＲ1は上記で定義した
通りである］で示されるキナゾリン−４−オン化合物の
２−位置におけるメチル基を塩基によって脱プロトン化
して、対応するアニオンを形成する工程と；（ｂ）この
ようにして形成された工程（ａ）のアニオン中間体を芳
香族アルデヒド、Ａｒ−ＣＨＯと反応させて、式：
【００８２】
【化６２】
【００８３】［式中、Ｒ1、Ｘ、Ｙ及びＡｒは上記で定
義した通りである］で示されるキナゾリン−４−オン誘
導体を形成する工程と；この後の（ｃ）このように形成
された工程（ｂ）の生成物を脱水剤によって脱水して、
式：
【００８４】
【化６３】
【００８５】［式中、Ｒ1、Ｘ、Ｙ及びＡｒは上記で定
義した通りであり、Ｒ2は水素である］で示されるキナ
ゾリン−４−オン誘導体を形成する工程；又は（ｄ）こ
のように形成された工程（ｂ）の生成物を酸化剤によっ
て酸化して、式：
【００８６】
【化６４】
【００８７】［式中、Ｒ1、Ｘ、Ｙ及びＡｒは上記で定
義した通りであり、Ｒ2はヒドロキシである］で示され
るキナゾリン−４−オン誘導体を形成する工程のいずれ
かとを含む上記方法にも関する。
【００８８】本発明は、式：
【００８９】
【化６５】
【００９０】［式中、Ｒ1はハロ、シアノ、（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル、ペルフルオロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又
は−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；Ｘは水素、ヒ
ドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ；（Ｃ1
−Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）
アルキルアミノ若しくは（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2ア
ミノによって置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ 3−Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキ
シ、（Ｃ1−Ｃ6）アシル、（Ｃ 1−Ｃ6）アルキル−ＣＯ
2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ
ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−
ＣＯ2−、ＮＣＯ、Ｒ3ＯＣＯ−、Ｒ3ＮＨＣＯ−（Ｒ3は
水素若しくは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである）；ハロ、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シアノ若しくはトリフルオロメ
チルによって置換されてもよい、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル）アミノ−ＣＯ−又はフェニルであり；Ｙは窒素又は
ＣＨである］で示される化合物にも関する。
【００９１】本発明はまた、式：
【００９２】
【化６６】
【００９３】［式中、Ｒ1はハロ、シアノ、（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル、ペルフルオロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又
は−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；Ｘは水素、ヒ
ドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ；（Ｃ1
−Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）
アルキルアミノ若しくは（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2ア
ミノによって置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ 3−Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキ
シ、（Ｃ1−Ｃ6）アシル、（Ｃ 1−Ｃ6）アルキル−ＣＯ
2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ
ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−
ＣＯ2−、ＮＣＯ、Ｒ3ＯＣＯ−、Ｒ3ＮＨＣＯ−（Ｒ3は
水素若しくは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである）；ハロ、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シアノ若しくはトリフルオロメ
チルによって置換されてもよい、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル）アミノ−ＣＯ−又はフェニルであり；Ｙは窒素又は
ＣＨである］で示される化合物にも関する。
【００９４】下記反応スキームは、本発明の化合物の製
造を説明する。他に指示しないかぎり、反応スキーム
と、以下の考察とにおけるＲ1、Ｒ2、Ｘ、Ｙ及びＡｒは
上記で定義したとおりである。
【００９５】スキーム１
【００９６】
【化６７】
【００９７】スキーム１で用いる出発物質である式ＩＩ
Ｉ化合物は、特許出願ＷＯ９７／４３２７６とＥＰ８０
７６３３とに述べられているように製造することがで
き、これらの特許出願は両方ともそれらの全体において
本明細書に援用される。式（ＩＩＩ）化合物は、Ｍｉｙ
ａｓｈｉｔａ等、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、４２
（２）、６９１〜６９９（１９９６）に述べられた方法
論に従って製造することができ、この文献はその全体に
おいて本明細書に援用される。
【００９８】単一アトロプ異性体は加熱によって平衡さ
せることができる。それ故、アトロプ異性体の平衡温度
未満で行われる合成反応条件は、式ＩＩＩのアトロプ異
性体的に純粋な化合物をアトロプ異性体的な純粋さを保
持する式Ｉ化合物に転化させることができる。本発明の
重大な利点は、式Ｉ化合物の製造に必要な温度が低温で
あることに関する。したがって、式Ｉの単一アトロプ異
性体は式ＩＩＩの単一アトロプ異性体から下記プロセス
を用いることによって得られる。
【００９９】式ＩＩＩのラセミ化合物は幾つかの方法の
いずれかによって、それらの成分アトロプ異性体に精製
することができる。例えば、キラル液体クロマトグラフ
ィーカラムを用いる高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰ
ＬＣ）によって、分離を達成することができる。化合物
ＩＩＩが塩基性又は酸性官能基を含有する場合には、ア
トロプ異性体をそれらのジアステレオマー塩をそれぞ
れ、キラル酸又は塩基による再結晶することによって分
離することができる。場合によっては、キラル酸（又は
塩基）の存在下での高温結晶化（平衡条件）が単一アト
ロプ異性体塩の選択的結晶化を生じる。
【０１００】スキーム１の反応１では、式ＩＩＩの２−
メチルキナゾリン−４−オン化合物を、例えばテトラヒ
ドロフラン、エーテル、ジオキサン又はジメチルオキシ
エタンのような極性非プロトン性溶媒中で、脱プロトン
化を行うために充分な強度であり、同時に、分子中に存
在しうる他の官能基と並びに、脱プロトン化工程が行わ
れる反応溶媒とに適合しうる、例えばリチウムジイソプ
ロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシリルアミド、
ナトリウムヘキサメチルジシリルアミド、カリウムヘキ
サメチルジシリルアミド又はリチウム２，２，６，６−
テトラメチルピペリジドのような塩基によって式ＩＩＩ
化合物を２−メチル位置で脱プロトン化することによっ
て、式ＩＩの対応化合物に転化させる。この反応混合物
を約−１００℃〜約−２５℃の温度、好ましくは約−７
８℃において撹拌する。このようにして形成されたアニ
オン中間体を式；Ａｒ−ＣＨＯ（Ａｒは上記で定義した
通りである）の芳香族アルデヒドと反応させる。芳香族
アルデヒドをアニオン溶液に加えることができる（通常
の添加）、又はアニオン溶液を芳香族アルデヒドに加え
ることができる（逆添加(inverse addition)）。両方の
方法を用いて、式ＩＩ化合物を製造することができる
が、逆添加が好ましい。得られた混合物を約０℃〜約−
１００℃の温度、好ましくは約−７８℃において約５分
間〜約５時間の時間、好ましくは約３０分間にわたって
撹拌する。
【０１０１】スキーム１の反応２では、式ＩＩの化合物
を例えば三酸化クロム、クロロクロム酸ピリジニウム、
ジメチルスルホキシド及び種々なジイミド（例えば、ジ
シクロヘキシルカルボジイミド又はエチル ２−ジメチ
ルアミノエチルカルボジイミド）のいずれかのような、
適当な酸化剤によって酸化することによって、式ＩＩ化
合物を式Ｉの対応２−［２−（アリール又はヘテロアリ
ール）−２−ヒドロキシ−ビニル］キナゾリン−４−オ
ン化合物に転化させる。これらの反応のための適当な溶
媒は特定のオキシダント(oxidant)に多少依存するが、
塩化メチレン、ピリジン、ＤＭＳＯ、ベンゼン、トルエ
ンを包含する。例えばトリフルオロ酢酸、ピリジン及び
／又はフェニルリン酸のような添加剤を加えて、酸化を
促進することができる。これらの反応は−２０℃〜約１
００℃の温度において、好ましくは周囲温度〜約５０℃
の温度において行うことができる。
【０１０２】式ＩＩ化合物を脱水することによって、式
ＩＩ化合物を対応する式Ｉの２−［２−（アリール又は
ヘテロアリール）−ビニル］キナゾリン−４−オン化合
物（Ｒ2が水素である）に転化させる。脱水はジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、エーテル、塩化メチレン又は
ジクロロエタン中で、好ましくはジオキサン中で、例え
ば無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸、塩化アセチル、塩
化メタンスルホニル、Ｂｕｒｇｅｓｓ塩（Ｂｕｒｇｅｓ
ｓ等、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７３、３８、２
６）、塩化チエニル、三塩化リン、オキシ塩化リンのよ
うな、適当な脱水剤によって、好ましくはトリフルオロ
酢酸によって行うことができる。この反応は一般に、約
−２０℃〜約１００℃の温度において、好ましくは周囲
温度〜約５０℃の温度において行うことができる。
【０１０３】式Ｉのラセミ化合物は式ＩＩＩのラセミ化
合物からも、スキーム１に上述したプロセスを用いるこ
とによって得ることができる。この場合には、スキーム
１の反応２において、異性化が問題でないので、温度範
囲をアトロプ異性体の平衡温度より高温にまで高めるこ
とができる。
【０１０４】本質的に塩基性である本発明の化合物は、
種々な無機酸及び有機酸によって非常に多様な種々な塩
を形成することができる。このような塩は動物に投与す
るためには薬剤学的に受容されるものでなければならな
いが、実際には、最初に本発明の化合物を反応混合物か
ら薬剤学的に受容されない塩として単離して、次に、こ
の塩をアルカリ性試薬による処理によって遊離塩基化合
物に簡単に戻し転化させ、その後に、この遊離塩基を薬
剤学的に受容される酸付加塩に転化させることが、しば
しば望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、塩基
化合物を水性溶媒媒質中で又は例えばメタノール若しく
はエタノールのような有機溶媒中で実質的に当量の選択
した鉱酸又は有機酸によって処理することによって容易
に製造される。溶媒を細心に蒸発させると、所望の固体
塩が容易に得られる。所望の酸塩(acid salt)も有機溶
媒中の遊離塩基の溶液から、この溶液に適当な鉱酸又は
有機酸を加えることによって沈殿させることができる。
【０１０５】本質的に酸性である本発明の化合物は、種
々な薬理学的に受容されるカチオンによって塩基塩(bas
e salt)を形成することができる。このような塩の例
は、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、特にナト
リウム塩とカリウム塩を包含する。これらの塩は全て、
慣用的な方法によって製造される。本発明の薬剤学的に
受容される塩基塩の製造に試薬として用いられる化学的
塩基は、本発明の酸性化合物と非毒性の塩基塩を形成す
るものである。このような非毒性な塩基塩は、ナトリウ
ム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等のような薬
理学的に受容されるカチオンに由来する塩を包含する。
これらの塩は、対応する酸性化合物を所望の薬理学的に
受容されるカチオンを含有する水溶液によって処理し、
次に得られた溶液を好ましくは減圧下で蒸発乾燥させる
ことによって、容易に製造することができる。或いは、
これらの塩は、酸性化合物の低級アルカノール溶液と所
望のアルカリ金属アルコキシドとを一緒に混合して、得
られた溶液を上記と同じ方法で蒸発乾燥させることによ
っても製造することができる。いずれの場合にも、反応
を確実に完成させ、所望の最終生成物の最大収率を保証
するためには、化学量論量の試薬を用いることが好まし
い。
【０１０６】本発明を下記実施例によってさらに説明す
るが、本発明はこれらの細部に限定される訳ではない。
【０１０７】
【実施例】実施例１ ３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−
［２−（２−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−
エチル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン テトラヒドロフラン（２７ｍｌ）中のジイソプロピルア
ミン（０．６０ｍｌ、４．５７ｍｍｏｌ）の溶液を−７
８℃に急冷して、ブチルリチウム（１．３ｍｌ、３．２
５ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｎ）を滴加した。この溶
液を２０分間撹拌してから、テトラヒドロフラン（７ｍ
ｌ）中の３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ
−２−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１．０４
ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。溶液は濃い赤
色になり、この溶液を３０分間撹拌した。別の容器に、
テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中のフルオロベンズア
ルデヒド（０．５７５ｍｌ、５．４６ｍｍｏｌ）の溶液
を製造し、−７８℃に急冷した。冷赤色アニオン溶液を
冷２−フルオロベンズアルデヒド溶液にカニューレを介
して約１分間にわたって加えた。得られた混合物を−７
８℃において３０分間撹拌してから、周囲温度に温度上
昇させた。反応を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液によ
ってクエンチし、酢酸エチルによって繰り返して抽出し
た。一緒にした有機層を濃縮し、残渣を水（５０ｍｌ）
と酢酸エチル（１０ｍｌ）と硫酸水素ナトリウムの飽和
水溶液（５０ｍｌ）との混合物中に入れた。混合物を１
時間撹拌してから、層を分離し、水性層を酢酸エチルに
よって繰り返して抽出した。一緒にした抽出物を水とブ
ラインとによって洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、濃縮した。残渣をシリカゲル（４５ｘ１５０ｍｍ）
上でフラッシュ・クロマトグラフィーした、溶離は次の
ように進行した：２０％酢酸エチル／ヘキサン（５００
ｍｌ）、皆無；３０％酢酸エチル／ヘキサン（５００ｍ
ｌ）と４０％酢酸エチル／ヘキサン（５００ｍｌ）、ジ
アステレオマーの粘稠な油状混合物としての０．５１４
ｇ（３８％）の３−（２−クロロ−フェニル）−６−フ
ルオロ−２−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２−
ヒドロキシ−エチル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、
これは次の分析値を有した：ＮＭＲδ７．９０（ｄｄ，
Ｊ＝３，８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝５，９
Ｈｚ，１Ｈ），７．６０〜７．４８（ｍ，３Ｈ），７．
４６〜７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２４〜７．１７
（ｍ，１Ｈ），７．１２〜７．０７（ｍ，２Ｈ），６．
９７〜６．８９（ｍ，１Ｈ），５．６０〜５．５４
（ｍ，２Ｈ），２．７３〜２．５５（ｍ，２Ｈ）；ＡＰ
ＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝４１３（Ｐ+1）．この生成物はさ
らに精製せずに用いるために適切であった。
【０１０８】実施例２ ３−（２−クロロ−フェニル）−２−［２−（６−ジエ
チルアミノメチル−ピリジン−２−イル）−２−ヒドロ
キシ−エチル］−６−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４
−オン テトラヒドロフラン（２７ｍｌ）中のジイソプロピルア
ミン（０．２９ｍｌ、２．２１ｍｍｏｌ）の溶液を−７
８℃に急冷して、ブチルリチウム（０．６２５ｍｌ、
１．５６ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｎ）を滴加した。
この溶液を２０分間撹拌してから、テトラヒドロフラン
（７ｍｌ）中の３−（２−クロロ−フェニル）−６−フ
ルオロ−２−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
（０．４８５ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し
た。溶液は濃い赤色になり、この溶液を３０分間撹拌し
た。別の容器に、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の
６−ジメチルアミノメチル−ピリジン−２−カルボキシ
アルデヒド（０．５０１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液を
製造し、−７８℃に急冷した。冷赤色アニオン溶液を冷
６−ジエチルアミノメチル−ピリジン−２−カルボキシ
アルデヒド溶液にカニューレを介して約１分間にわたっ
て加えた。得られた混合物を−７８℃において３０分間
撹拌してから、周囲温度に温度上昇させた。反応を炭酸
水素ナトリウムの飽和水溶液によってクエンチし、酢酸
エチルによって繰り返して抽出した。一緒にした有機層
を濃縮し、残渣を水（５０ｍｌ）と酢酸エチル（１０ｍ
ｌ）と硫酸水素ナトリウムの飽和水溶液（５０ｍｌ）と
の混合物中に入れた。混合物を１時間撹拌してから、層
を分離し、水性層を酢酸エチルによって繰り返して抽出
した。一緒にした抽出物を水とブラインとによって洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を
シリカゲル（４０ｘ１２５ｍｍ）上でフラッシュ・クロ
マトグラフィーした、溶離は次のように進行した：２％
メタノール／塩化メチレン（５００ｍｌ）、皆無；３％
メタノール／塩化メチレン（５００ｍｌ）、皆無；４％
メタノール／塩化メチレン（２５０ｍｌ）、３−（２−
クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−メチル−３Ｈ
−キナゾリン−４−オンが秤量されずに回収；５％メタ
ノール／塩化メチレン（２５０ｍｌ）、皆無；６％メタ
ノール／塩化メチレン（５００ｍｌ）と１０％メタノー
ル／塩化メチレン（１０００ｍｌ）と１０％メタノール
／１％水酸化アンモニウム／塩化メチレン（１０００ｍ
ｌ）、ジアステレオマーの粘稠な油状混合物としての
０．２９５ｇ（３９％）の３−（２−クロロ−フェニ
ル）−２−［２−（６−ジエチルアミノメチル−ピリジ
ン−２−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−６−フル
オロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、これは次の分析値
を有した：ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝４８１（Ｐ+1）．
この生成物はさらに精製せずに用いるために適切であっ
た。
【０１０９】実施例３ ３−（２−クロロ−フェニル）−２−［２−（６−ピロ
リジン−イルメチル−ピリジン−２−イル）−２−ヒド
ロキシ−エチル］−６−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−
４−オン テトラヒドロフラン（２７ｍｌ）中のジイソプロピルア
ミン（０．２９ｍｌ、２．２１ｍｍｏｌ）の溶液を−７
８℃に急冷して、ブチルリチウム（０．６２５ｍｌ、
１．５６ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｎ）を滴加した。
この溶液を２０分間撹拌してから、テトラヒドロフラン
（７ｍｌ）中の３−（２−クロロ−フェニル）−６−フ
ルオロ−２−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
（０．４８ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。
溶液は濃い赤色になり、この溶液を３０分間撹拌した。
別の容器に、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の６−
ピロリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−カルボキ
シアルデヒド（０．５０ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）の溶液
を製造し、−７８℃に急冷した。冷赤色アニオン溶液を
冷６−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−カ
ルボキシアルデヒド溶液にカニューレを介して約１分間
にわたって加えた。得られた混合物を−７８℃において
３０分間撹拌してから、周囲温度に温度上昇させた。反
応を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液によってクエンチ
し、酢酸エチルによって繰り返して抽出した。一緒にし
た有機層を濃縮し、残渣を水（５０ｍｌ）と酢酸エチル
（１０ｍｌ）と硫酸水素ナトリウムの飽和水溶液（５０
ｍｌ）との混合物中に入れた。混合物を１時間撹拌して
から、層を分離し、水性層を酢酸エチルによって繰り返
して抽出した。一緒にした抽出物を水とブラインとによ
って洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し
た。残渣をシリカゲル（４０ｘ１００ｍｍ）上でフラッ
シュ・クロマトグラフィーした、溶離は次のように進行
した：３％メタノール／０．３％水酸化アンモニウム／
塩化メチレン（２５０ｍｌ）、皆無；４％メタノール／
０．４％水酸化アンモニウム／塩化メチレン（２５０ｍ
ｌ）、３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−
２−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オンが秤量されず
に回収；５％メタノール／０．５％水酸化アンモニウム
／塩化メチレン（２５０ｍｌ）、皆無；６％メタノール
／０．６％水酸化アンモニウム／塩化メチレン（２５０
ｍｌ）と７％メタノール／０．７％水酸化アンモニウム
／塩化メチレン（２５０ｍｌ）、ジアステレオマーの粘
稠な油状混合物としての０．２６ｇ（３５％）の３−
（２−クロロ−フェニル）−２−［２−（６−ピロリジ
ン−１−イルメチル−ピリジン−２−イル）−２−ヒド
ロキシ−エチル］−６−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−
４−オン、これは次の分析値を有した：ＡＰＣＩＭＳ
ｍ／ｚ＝４７９（Ｐ+1）．この生成物はさらに精製せず
に用いるために適切であった。
【０１１０】実施例４ ３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−
［２−（２−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−
ビニル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン トリフルオロ酢酸（０．００５ｍｌ）とピリジン（０．
０１０ｍｌ）とベンゼン（１ｍｌ）とジメチルスルホキ
シド（１ｍｌ）との混合物に、３−（２−クロロ−フェ
ニル）−６−フルオロ−２−［２−（２−フルオロ−フ
ェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−３Ｈ−キナゾリ
ン−４−オン（０．４７ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、実施
例１の生成物）を加えた。２分間後に、エチル ２−ジ
メチルアミノエチルカルボジイミド（０．１３４ｇ、
０．７ｍｍｏｌ）を全て一度に加えた。この混合物を周
囲温度において一晩撹拌した。反応を水によって希釈
し、酢酸エチルによって繰り返して抽出した。一緒にし
た有機層を水とブラインとによって洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣にエーテルを加え
て磨砕して、０．０１９ｇ（４０％）の３−（２−クロ
ロ−フェニル）−６−フルオロ−２−［２−（２−フル
オロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−ビニル］−３Ｈ−
キナゾリン−４−オンを黄色固体として得た、これは次
の分析値を有した：ｍｐ ２１７〜２１９℃．ＮＭＲδ
７．８５（ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６
（ｄｔ，Ｊ＝２，８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ
＝２，７Ｈｚ，１Ｈ），７．５４〜７．４６（ｓｙｍ．
ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝３，７Ｈｚ，１
Ｈ），７．４２〜７．３０（ｍ，３Ｈ），７．１５
（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８，
１１Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ）．元素分析：
Ｃ22Ｈ13ＣｌＦＮ2Ｏ2としての計算値：Ｃ，６４．３
２；Ｈ，３．１９；Ｎ，６．８２．実測値：Ｃ，６３．
９７；Ｈ，３．０５；Ｎ，６．７５．実施例５ ３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−
［２−（２−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−
ビニル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン 塩化メチレン（２ｍｌ）とピリジン（０．１２ｍｌ、
１．４ｍｍｏｌ）中の三酸化クロム（０．０７２ｇ、
０．７０ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間撹拌した。３−
（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−［２−
（２−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチ
ル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０．５１ｇ、０．
１２ｍｍｏｌ、実施例１の生成物）を加え、混合物を周
囲温度において一晩撹拌した。反応を酢酸エチルによっ
て希釈し、１５分間撹拌した。混合物をセライトとシリ
カゲルとの混合物に通して濾過して、酢酸エチルによっ
て充分にすすぎ洗いした。濾液を硫酸マグネシウム上で
乾燥させ、濃縮して、０．０１０ｇ（２０％）の３−
（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−［２−
（２−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−ビニ
ル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オンを黄色固体として得
た、これは実施例４において報告したＮＭＲと同じＮＭ
Ｒを有した。
【０１１１】実施例６ ３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−
［２−（２−フルオロ−フェニル）−ビニル］−３Ｈ−
キナゾリン−４−オン ３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−
［２−（２−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−
エチル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０．１０ｇ、
０．２４ｍｍｏｌ、実施例１の生成物）とジオキサン
（４．５ｍｌ）と無水トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ、
３．５３ｍｍｏｌ）との混合物を周囲温度において一晩
撹拌した。反応を水によって希釈し、１Ｎ 水酸化ナト
リウムの添加によってｐＨ１２に調節した。混合物を酢
酸エチルによって繰り返して抽出し、一緒にした有機相
をブラインによって洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、濃縮した。残渣をシリカゲル（９ｇ）上でフラッ
シュ・クロマトグラフィーした、溶離は次のように進行
した：１０％酢酸エチル／ヘキサン（１００ｍｌ）、皆
無；２０％酢酸エチル／ヘキサン（５０ｍｌ）、黄色固
体としての０．０５４ｇ（５７％）の３−（２−クロロ
−フェニル）−６−フルオロ−２−［２−（２−フルオ
ロ−フェニル）−ビニル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オ
ン、これは次の分析値を有した：ｍｐ １９３〜１９５
℃；ＮＭＲδ８．０６（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１
Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．
８１（ｄｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｍ，
１Ｈ），７．５６〜７．４６（ｍ，３Ｈ），７．３８
（ｍ，１Ｈ），７．３０〜７．２２（ｍ，２Ｈ），７．
１０〜６．９５（ｍ，２Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝１
５．５Ｈｚ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ ＭＳｍ／ｚ＝３９５．
１（Ｐ+1）．実施例７ ３−（２−クロロ−フェニル）−２−［２−（２−ジエ
チルアミノメチル−ピリジン−２−イル）−ビニル］−
６−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン・マレエー
ト ３−（２−クロロ−フェニル）−２−［２−（６−ジエ
チルアミノメチル−ピリジン−２−イル）−２−ヒドロ
キシ−エチル］−６−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４
−オン（０．１０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、実施例２の生
成物）とジオキサン（９ｍｌ）と無水トリフルオロ酢酸
（１ｍｌ、７．０７ｍｍｏｌ）との混合物を周囲温度に
おいて一晩撹拌した。反応を水によって希釈し、１Ｎ
水酸化ナトリウムの添加によってｐＨ１２に調節した。
混合物を酢酸エチルによって繰り返して抽出し、一緒に
した有機相をブラインによって洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させ、濃縮して、油状褐色固体を得た。残渣
に塩化メチレンを加えて磨砕した。塩化メチレン溶液を
濃縮すると、油状物が残され、これを酢酸エチル（１ｍ
ｌ）中に溶解して、マレイン酸（０．０２３５ｇ，０．
２０ｍｍｏｌ，０．６ｍｌの酢酸エチル中に加温しなが
ら予め溶解）によって処理した。一晩撹拌した後に沈殿
した塩を回収して、窒素流下で乾燥させて、黄褐色固体
として０．０５０ｇ（４１％）の３−（２−クロロ−フ
ェニル）−２−［２−（２−ジエチルアミノメチル−ピ
リジン−２−イル）−ビニル］−６−フルオロ−３Ｈ−
キナゾリン−４−オン・マレエートを得た、これは次の
分析値を有した：ｍｐ １６９．５〜１７０．５℃；元
素分析：Ｃ26Ｈ24ＣｌＦＮ4Ｏ・０．２５Ｈ2Ｏとしての
計算値：Ｃ，６１．７５；Ｈ，４．９２；Ｎ，９．６
０．実測値；Ｃ，６１．７０；Ｈ，５．０３；Ｎ，９．
４５．実施例８ ３−（２−クロロ−フェニル）−２−［２−（６−ジエ
チルアミノメチル−ピリジン−２−イル）−２−ヒドロ
キシ−ビニル］−６−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４
−オン ベンゼン（１ｍｌ）とジメチルスルホキシド（１ｍｌ）
と３−（２−クロロ−フェニル）−２−［２−（６−ジ
エチルアミノメチル−ピリジン−２−イル）−２−ヒド
ロキシ−エチル］−６−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−
４−オン（０．０５０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ、実施例２
の生成物）との混合物に、エチル ２−ジメチルアミノ
エチルカルボジイミド（０．０５９ｇ、０．３１ｍｍｏ
ｌ）を加えた。２分間後に、フェニルホスホン酸（０．
００８ｇ）を全て一度に加えた。３時間撹拌した後に、
追加のエチル ２−ジメチルアミノエチルカルボジイミ
ド（０．０６０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、この混
合物を周囲温度において一晩撹拌した。さらに追加のエ
チル ２−ジメチルアミノエチルカルボジイミド（０．
０９０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物の撹拌を
周囲温度において７２時間以上続けた。反応を水によっ
て希釈し、酢酸エチルによって繰り返して抽出した。一
緒にした有機層を水とブラインとによって洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥させ、黄色油状物になるまで濃縮
した。残渣にエーテルを加えて磨砕して、０．００７ｇ
（１４％）の３−（２−クロロ−フェニル）−２−［２
−（６−ジエチルアミノメチル−ピリジン−２−イル）
−２−ヒドロキシ−ビニル］−６−フルオロ−３Ｈ−キ
ナゾリン−４−オンを非晶質淡黄色固体として得た、こ
れは次の分析値を有した：ＮＭＲδ７．８６〜７．８２
（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１
Ｈ），７．６４〜７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５４〜
７．４７（ｓｙｍ，ｍ，２Ｈ），７．４７〜７．３６
（ｍ，４Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），３．５６（ｓ，
２Ｈ），２．４３（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，４Ｈ），０．９６
（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ）；ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ４
７９．１（Ｐ+1）．実施例９ ３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−
［２−（６−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジン−
２−イル）−ビニル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン ３−（２−クロロ−フェニル）−２−［２−（６−ピロ
リジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イル）−２−
ヒドロキシ−エチル］−６−フルオロ−３Ｈ−キナゾリ
ン−４−オン（０．１３０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、実施
例３の生成物）とジオキサン（９ｍｌ）と無水トリフル
オロ酢酸（１ｍｌ、７．０７ｍｍｏｌ）との混合物を周
囲温度において７２時間撹拌した。反応を水によって希
釈し、１Ｎ 水酸化ナトリウムの添加によってｐＨ１１
に調節した。混合物を酢酸エチルによって繰り返して抽
出し、一緒にした有機相をブラインによって洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、油状物を得
た。この残渣にシリカゲル（２０ｘ１００ｍｍ）上でフ
ラッシュ・クロマトグラフィーして、５ｍｌ画分を回収
した。溶離は次のように進行した：４％メタノール／
０．４％水酸化アンモニウム／塩化メチレン（１１０ｍ
ｌ）、皆無；４％メタノール／０．４％水酸化アンモニ
ウム／塩化メチレン（５５ｍｌ）、最初に純粋な生成
物、次に生成物と出発物質との混合物。純粋な画分を一
緒にして、濃縮して、０．０１５ｇ（１１％）の３−
（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−［２−
（６−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イ
ル）−ビニル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オンを淡色油
状物として得た、これは放置すると凝固し、下記分析値
を有した：ｍｐ １９１〜１９４℃；ＮＭＲδ７．９４
（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝
３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝５．９Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．６２〜７．４４（ｍ，５Ｈ），７．４
０〜７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．
８５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｓ，２
Ｈ），２．４９（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．７４（ｂｒ
ｓ，４Ｈ）；元素分析：Ｃ26Ｈ22ＣｌＦＮ4Ｏ・０．５
Ｈ2Ｏとしての計算値：Ｃ，６６．４５；Ｈ，４．９
３；Ｎ，１１．９２．実測値：Ｃ，６６．２９；Ｈ，
４．９７；Ｎ，１１．６２．実施例１０ （＋）３−（２−クロロ−フェニル）−２−［２−（６
−ジエチルアミノメチル−ピリジン−２−イル）−ビニ
ル］−６−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン・メ
シレート ３−（２−クロロ−フェニル）−２−［２−（６−ジエ
チルアミノメチル−ピリジン−２−イル）−２−ヒドロ
キシ−エチル］−６−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４
−オンを実施例２の方法に従って（＋）３−（２−クロ
ロ−フェニル）−６−フルオロ−２−メチル−３Ｈ−キ
ナゾリン−４−オンで開始して、ジアステレオマー（そ
れぞれ単一エナンチオマーとして）の混合物として製造
した。
【０１１２】３−（２−クロロ−フェニル）−２−［２
−（６−ジエチルアミノメチル−ピリジン−２−イル）
−２−ヒドロキシ−エチル］−６−フルオロ−３Ｈ−キ
ナゾリン−４−オンのジアステレオマー混合物（０．０
９０１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン（９
ｍｌ）中に溶解して、無水トリフルオロ酢酸（１ｍｌ，
７．０７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応を周囲温度にお
いて３６時間撹拌した。混合物を氷上に注入し、１Ｎ
水酸化ナトリウムの添加によってｐＨ１２に調節した。
この混合物を酢酸エチルによって繰り返して抽出して、
一緒にした有機相をブラインによって洗滌し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させ、濃縮して、油状物を得た、これ
は徐々に凝固した（０．０８３２ｇ）。この固体を酢酸
エチル（１ｍｌ）中に溶解し、酢酸エチル中の１Ｎ メ
タンスルホン酸（０．１７９ｍｌ、０．１７９ｍｍｏ
ｌ）によって処理した。一晩撹拌した後に沈殿した塩を
回収し、窒素流下で乾燥させて、０．０４７ｇ（脱水と
塩形成工程に関して４４．９％）の（＋）３−（２−ク
ロロ−フェニル）−２−［２−（６−ジエチルアミノメ
チル−ピリジン−２−イル）−ビニル］−６−フルオロ
−３Ｈ−キナゾリン−４−オン・メシレートを白色固体
として得た、これは次の分析値を有した：ｍｐ１８５〜
１８６℃；［α］D＝＋３７．２゜ｃ＝０．４３６（メ
タノール）．元素分析：Ｃ26Ｈ24ＣｌＦＮ4Ｏ・１．５
ＣＨ4ＳＯ3としての計算値：Ｃ，５４．５０；Ｈ，４．
８２；Ｎ，９．２４．実測値：Ｃ，５４．８３；Ｈ，
４．９３；Ｎ，９．２５．ＨＰＬＣ保持時間＝１０．３
８４分間［４．６ｍｍｘ２５ｃｍキラルセル(chiralce
l)ＯＤカラム，流速度１ｍｌ／分，ＵＶ検出（２５０ｎ
Ｍ）］．実施例１１ （−）３−（２−クロロ−フェニル）−２−［２−（６
−ジエチルアミノメチル−ピリジン−２−イル）−ビニ
ル］−６−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン・メ
シレート ３−（２−クロロ−フェニル）−２−［２−（６−ジエ
チルアミノメチル−ピリジン−２−イル）−２−ヒドロ
キシ−エチル］−６−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４
−オンを実施例２の方法に従って（−）３−（２−クロ
ロ−フェニル）−６−フルオロ−２−メチル−３Ｈ−キ
ナゾリン−４−オンで開始して、ジアステレオマー（そ
れぞれ単一エナンチオマーとして）の混合物として製造
した。
【０１１３】３−（２−クロロ−フェニル）−２−［２
−（６−ジエチルアミノメチル−ピリジン−２−イル）
−２−ヒドロキシ−エチル］−６−フルオロ−３Ｈ−キ
ナゾリン−４−オンのジアステレオマー混合物を実施例
１０の方法に従って、（−）３−（２−クロロ−フェニ
ル）−２−［２−（６−ジエチルアミノメチル−ピリジ
ン−２−イル）−ビニル］−６−フルオロ−３Ｈ−キナ
ゾリン−４−オン・メシレートに転化させた（最終脱水
と塩形成工程に関して３６．４％）、これは次の分析値
を有した：ｍｐ １８５〜１８６℃；［α］D＝−３
６．３３゜ｃ＝０．４０（メタノール）．元素分析：Ｃ
26Ｈ24ＣｌＦＮ4Ｏ・１．５ＣＨ4ＳＯ3・０．５Ｈ2Ｏと
しての計算値：Ｃ，５２．０９；Ｈ，５．２６；Ｎ，
８．５２．実測値：Ｃ，５２．１０；Ｈ，５．２６；
Ｎ，８．５２．ＨＰＬＣ保持時間＝１２．７８５分間
［４．６ｍｍｘ２５ｃｍキラルセルＯＤカラム，流速度
１ｍｌ／分，ＵＶ検出（２５０ｎＭ）］．実施例１２ （＋）３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−
２−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オンと（−）３−
（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−メチル
−３Ｈ−キナゾリン−４−オンとの分取ＨＰＬＣ分離 ラセミ３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−
２−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１．０ｇ）
を５０ｍｌの０．１％ジエチルアミン／イソプロパノー
ル中に溶解して（最終濃度２０ｍｇ／ｍｌ）、分取ＨＰ
ＬＣカラム（５ｘ５０ｃｍキラルセルＡＤ）に供給し、
９０／１０／０．１のヘプタン／イソプロパノール／ジ
エチルアミンによって９５ｍｌ／分の流速度で溶離し
た。溶離剤(eluent)を２５０ｎＭにおいて紫外検出法(u
ltraviolet detection)によってモニターした。２つの
画分を回収した。第１成分は１３．５分間の溶出時間(e
lution time)を中心として集中し、第２成分は２２分間
の溶出時間を中心として集中した。１３．５分間の溶出
時間を有する３サイクルからの溶離剤を一緒にし、濃縮
して、淡黄色固体を得た。この固体にヘキサンを加えて
磨砕して、１．２１７ｇの（＋）３−（２−クロロ−フ
ェニル）−６−フルオロ−２−メチル−３Ｈ−キナゾリ
ン−４−オンを乳白色粉末として得た。この生成物を３
０〜４０％酢酸エチル／ヘキサンによって溶離させるシ
リカゲル上でのフラッシュ・クロマトグラフィーによっ
てさらに精製した。生成物含有画分［ｔｌｃ Ｒf＝
０．３７（５０％酢酸エチル／ヘキサンによって展開さ
せるシリカゲル上）］を一緒にして、濃縮して、乳白色
生成物を得た、これは次の分析値を有した：ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ3）δ７．８９（ｄｄ，Ｊ＝３，８．５Ｈｚ，１
Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝５，９Ｈｚ，１Ｈ），７．
６３〜７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５１〜７．４４
（ｍ，３Ｈ），７．３５〜７．３０（ｍ，１Ｈ），２．
２０（ｓ，３Ｈ）；［α］ D＝＋９０．１゜（ｃ＝０．
５５５，クロロホルム中）．２２分間の溶出時間を有す
る同じ３サイクルからの溶離剤を濃縮し、同じ方法でヘ
キサンを加えて磨砕して、１．２４ｇの（−）３−（２
−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−メチル−３
Ｈ−キナゾリン−４−オンを乳白色固体として得た、こ
れは次の分析値を有した：［α］D＝−９０．７゜（ｃ
＝０．８９，クロロホルム中）．他の全ての物理的特徴
はアトロプ異性体と同じであった。
【０１１４】実施例１３ （＋）３−（２−メチルピリド−３−イル）−６−フル
オロ−２−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オンと
（−）３−（２−メチルピリド−３−イル）−６−フル
オロ−２−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オンとの分
取ＨＰＬＣ分離 ラセミ３−（２−メチルピリド−３−イル）−６−フル
オロ−２−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（２．
０ｇ）を１００ｍｌの０．１％ジエチルアミン／イソプ
ロパノール中に溶解して（最終濃度２０ｍｇ／ｍｌ）、
分取ＨＰＬＣカラム（５ｘ５０ｃｍキラルセルＡＤ）に
供給し、９０／１０／０．１のヘプタン／イソプロパノ
ール／ジエチルアミンによって９５ｍｌ／分の流速度で
溶離した。溶離剤を２６５ｎＭにおいて紫外検出法によ
ってモニターした。２つの画分を回収した。第１成分は
１２．７分間の溶出時間を中心として集中し、第２成分
は１６．６分間の溶出時間を中心として集中した。１
２．７分間の溶出時間を有する４サイクルからの溶離剤
を一緒にし、濃縮して、淡黄色固体を得た。この固体に
５％エーテル／ヘキサンを加えて磨砕して、０．８１２
ｇの（＋）３−（２−メチルピリド−３−イル）−６−
フルオロ−２−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オンを
乳白色粉末として得た。これは次の分析値を有した：ｍ
ｐ １２８〜１２９℃；［α］D＝＋６０．４゜（ｃ＝
０．５０５，クロロホルム中）．１６．６分間の溶出時
間を有する同じ４サイクルからの溶離剤を濃縮し、同じ
方法で５％エーテル／ヘキサンを加えて磨砕して、０．
７４９ｇの（−）３−（２−メチルピリド−２−イル）
−６−フルオロ−２−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−
オンを乳白色固体として得た、これは次の分析値を有し
た：ｍｐ １２９〜１３０℃；［α］D＝−５７．４８
゜（ｃ＝０．５１５，クロロホルム中）．
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/00 ６２６ Ａ６１Ｋ 31/00 ６２６Ｂ ６４３ ６４３Ｄ 31/505 ６０５ 31/505 ６０５ Ｃ０７Ｄ 401/06 ２３９ Ｃ０７Ｄ 401/06 ２３９

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 ［式中、 Ｒ1はハロ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ペルフル
    オロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）ア
    ルキルであり；Ｒ2は水素又はヒドロキシであり；Ｘは
    水素、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、ニト
    ロ；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ（Ｃ
    1−Ｃ6）アルキルアミノ若しくは（（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
    ル）2アミノによって置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）ア
    ルキル；（Ｃ 3−Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）ア
    ルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アシル、（Ｃ 1−Ｃ6）アルキル
    −ＣＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
    ル−ＯＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アル
    キル−ＣＯ2−、ＮＣＯ、Ｒ3ＯＣＯ−、Ｒ3ＮＨＣＯ−
    （Ｒ3は水素若しくは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである）；
    ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シアノ若しくはトリフル
    オロメチルによって置換されてもよい、（（Ｃ1−Ｃ6）
    アルキル）アミノ−ＣＯ−又はフェニルであり；Ｙは窒
    素又はＣＨであり；Ａｒは式： 【化２】 （式中、Ｒ4とＲ7はそれぞれ、水素、ハロ、トリフルオ
    ロメチル；１〜３個のハロゲン原子によって置換されて
    もよい（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ；（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
    チオ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アシル、シアノ；アミ
    ノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、（（Ｃ1−Ｃ6）アル
    キル）2アミノ、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルアミノ、
    ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ＨＣＯ−、Ｈ2
    ＮＣＯ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−ＣＯ−、
    （（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ−ＣＯ−、（Ｃ3−Ｃ
    7）シクロアルキルアミノ−ＣＯ−、ＨＣＯ−ＮＨ−、
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、ＨＣＯ−Ｎ
    （（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−
    ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−、１〜３個のハロ
    ゲン原子、Ｒ8Ｏ−又はＲ8Ｏ−ＣＯ−（式中、Ｒ8は水
    素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アシル、（Ｃ
    1−Ｃ6）アルコキシ−ＣＯ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルア
    ミノ−ＣＯ−又は（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ−
    ＣＯ−である）によって置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）
    アルキルから独立的に選択される；Ｒ5とＲ6はそれぞ
    れ、水素、ハロ、ＣＦ3；１〜３個のハロゲン原子によ
    って置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；１〜３個
    のハロゲン原子によって置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）
    アルコキシ；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオール、アミノ−
    （ＣＨ2）p−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ
    Ｈ2）p−、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｎ−（ＣＨ2）
    p−、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−ＮＨ−（ＣＨ2）p
    −、アミノ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（ＣＨ2）
    ｐ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アル
    キル−ＮＨ−（ＣＨ2）p−、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−
    Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−
    ＮＨ−（ＣＨ2）p−、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｎ−
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｎ−（ＣＨ2）p−、Ｈ2Ｎ−
    （Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｈ
    Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p−、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
    ル−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p、（Ｃ3−Ｃ7）シクロ
    アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p−、Ｒ13Ｏ−
    （ＣＨ2）p−、Ｒ13Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p−、Ｈ
    （Ｏ＝Ｃ）−Ｏ−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）ア
    ルキル−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−（ＣＨ2）p−、（Ｃ1
    −Ｃ6）アルキル−（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−（ＣＨ2）p−、
    −ＣＨＯ、Ｈ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p−、（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p−、（Ｃ1−Ｃ
    6）アルキル−（Ｏ＝Ｃ）−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
    ル）−（ＣＨ2）p−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）
    アルキル）−（ＣＨ2）p−、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
    ル−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−（ＣＨ2）p−、（Ｃ
    1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−ＮＨ−（ＣＨ2）p
    −、アミノ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−
    （ＣＨ2）p−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）p−、ジ
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−
    （Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）p−、アミノ−（Ｃ1−Ｃ6）
    アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p−、（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−
    （Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p−，ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−
    Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ
    Ｈ2）p−、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アル
    キル−、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−
    （ＣＨ2）p−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキル、−ＣＮ、ピペリジン−（ＣＨ2）p−、
    ピロリジン−（ＣＨ2）p−、及び３−ピロリン−（ＣＨ
    2）p−から独立的に選択され、前記ピペリジン−（ＣＨ
    2）p−、ピロリジン−（ＣＨ2）p−、及び３−ピロリン
    −（ＣＨ2）p−部分の前記ピペリジン、ピロリジン及び
    ３−ピロリンは、付加的結合を支持することができる環
    炭素原子のいずれかにおいて、ハロ、ＣＦ 3；１〜３個
    のハロゲン原子によって置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）
    アルキル；１〜３個のハロゲン原子によって置換されて
    もよい（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ；（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
    チオール、アミノ−（ＣＨ2）p−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
    ル−ＮＨ−（ＣＨ2）p−、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｎ
    −（ＣＨ2）p−、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−ＮＨ−
    （ＣＨ2）p−、アミノ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−
    （ＣＨ2）p−，（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（ＣＨ2）p−、ジ（Ｃ1−Ｃ6）
    アルキル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ
    Ｈ2）p-、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アル
    キル−、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）ア
    ルキル−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−（ＣＨ 2）p−、
    Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p−，（Ｃ1−Ｃ6）アル
    キル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p−、ジ（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキル−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p、（Ｃ3−
    Ｃ7）シクロアルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p
    −、Ｒ13Ｏ−（ＣＨ2）p−、Ｒ13Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ
    Ｈ2）p−、Ｈ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｈ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、Ｈ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ
    2）p−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−
    （ＣＨ2）p−、−ＣＨＯ、Ｈ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p
    −、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキル−（Ｏ＝Ｃ）−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
    ル）−（ＣＨ2）p−、Ｈ（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）
    アルキル）−（ＣＨ2）p−、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
    ル−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−（ＣＨ2）p−、（Ｃ
    1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−ＮＨ−（ＣＨ2）p
    −、アミノ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−
    （ＣＨ2）p−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）p−、ジ
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−
    （Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）p−、ヒドロキシ、ヒドロキ
    シ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、ヒドロキシ−（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（ＣＨ2）p−、及び−ＣＮから
    独立的に選択される置換基によって置換されることもで
    き；ｐは０〜６である）で示される基であるか、又はＡ
    ｒは式： 【化３】 （式中、Ｋ、Ｌ及びＭはそれぞれ独立的に炭素又は窒素
    から選択され；Ｒ5は上記で定義した通りであり；Ｒ9と
    Ｒ10はそれぞれ、水素、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
    ル、ハロ、トリフルオロメチル、ＨＣＯ−又は（Ｃ1−
    Ｃ6）アルコキシから独立的に選択され；Ｒ11は水素、
    シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）アル
    コキシ、ＨＣＯ−；アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミ
    ノ若しくは（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノによって
    置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである）で示さ
    れる基であるか、又はＡｒは式： 【化４】 （式中、ＴはＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ又はＳであり；ＰとＱ
    はそれぞれ、炭素、窒素、酸素又は硫黄から独立的に選
    択され；Ｒ5、Ｒ9及びＲ10は上記で定義した通りであ
    る）で示される基である；但し、Ｋ、Ｌ又はＭの１つの
    みが窒素であることができ、Ｋ、Ｌ又はＭが窒素である
    ときに、そのそれぞれのＲ9、Ｒ10又はＲ11は存在しな
    い；また、Ｐ、Ｑ又はＴの１つのみが酸素又は硫黄であ
    ることができ、Ｐ、Ｑ又はＴの少なくとも１つはヘテロ
    原子でなければならない］で示される化合物及びその薬
    剤学的に受容される塩の製造方法であって、（ａ）式： 【化５】 で示されるキナゾリン−４−オン誘導体を脱水剤によっ
    て脱水して、Ｒ1、Ｘ、Ｙ及びＡｒが上記で定義した通
    りであり、Ｒ2が水素である式Ｉ化合物を形成する工
    程；又は（ｂ）式ＩＩ化合物を酸化剤によって酸化し
    て、Ｒ1、Ｘ、Ｙ及びＡｒが上記で定義した通りであ
    り、Ｒ2がヒドロキシである式Ｉ化合物を形成する工程
    のいずれかを含む上記方法。
  2. 【請求項２】 脱水剤が無水酢酸、無水トリフルオロ酢
    酸、塩化アセチル、塩化メタンスルホニル、Ｂｕｒｇｅ
    ｓｓ塩、塩化チエニル、三塩化リン又はオキシ塩化リン
    から選択される、請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 酸化剤が三酸化クロム、二クロム酸ピリ
    ジニウム、クロロクロム酸ピリジニウム、ジシクロヘキ
    シルカルボジイミド又はエチル ２−ジメチルアミノエ
    チルカルボジイミドから選択される、請求項１記載の方
    法。
  4. 【請求項４】 式： 【化６】 で示される化合物が、（ａ）式： 【化７】 ［式中、Ｘ、Ｙ及びＲ1は上記で定義した通りである］
    で示されるキナゾリン−４−オン化合物の２−位置にお
    けるメチル基を塩基によって脱プロトン化して、対応す
    るアニオンを形成する工程と、（ｂ）このようにして形
    成されたアニオン中間体を式：Ａｒ−ＣＨＯ（式中、Ａ
    ｒは上記で定義した通りである）の芳香族アルデヒドと
    反応させて、式ＩＩ化合物を形成する工程とによって生
    成される、請求項１記載の方法。
  5. 【請求項５】 塩基がリチウムジイソプロピルアミド、
    リチウムヘキサメチルジシリルアミド、ナトリウムヘキ
    サメチルジシリルアミド、カリウムヘキサメチルジシリ
    ルアミド又はリチウム２，２，６，６−テトラメチルピ
    ペリジドから選択される、請求項４記載の方法。
  6. 【請求項６】 式： 【化８】 ［式中、 Ｒ1はハロ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ペルフル
    オロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）ア
    ルキルであり；Ｒ2は水素又はヒドロキシであり；Ｘは
    水素、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、ニト
    ロ；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ（Ｃ
    1−Ｃ6）アルキルアミノ若しくは（（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
    ル）2アミノによって置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）ア
    ルキル；（Ｃ 3−Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）ア
    ルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アシル、（Ｃ 1−Ｃ6）アルキル
    −ＣＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
    ル−ＯＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アル
    キル−ＣＯ2−、ＮＣＯ、Ｒ3ＯＣＯ−、Ｒ3ＮＨＣＯ−
    （Ｒ3は水素若しくは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである）；
    ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シアノ若しくはトリフル
    オロメチルによって置換されてもよい、（（Ｃ1−Ｃ6）
    アルキル）アミノ−ＣＯ−又はフェニルであり；Ｙは窒
    素又はＣＨであり；Ａｒは式： 【化９】 （式中、Ｒ4とＲ7はそれぞれ、水素、ハロ、トリフルオ
    ロメチル；１〜３個のハロゲン原子によって置換されて
    もよい（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ；（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
    チオ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アシル、シアノ；アミ
    ノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、（（Ｃ1−Ｃ6）アル
    キル）2アミノ、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルアミノ、
    ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ＨＣＯ−、Ｈ2
    ＮＣＯ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−ＣＯ−、
    （（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ−ＣＯ−、（Ｃ3−Ｃ
    7）シクロアルキルアミノ−ＣＯ−、ＨＣＯ−ＮＨ−、
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、ＨＣＯ−Ｎ
    （（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−
    ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−、１〜３個のハロ
    ゲン原子、Ｒ8Ｏ−又はＲ8Ｏ−ＣＯ−（Ｒ8は水素、
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アシル、（Ｃ1−
    Ｃ6）アルコキシ−ＣＯ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミ
    ノ−ＣＯ−又は（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ−Ｃ
    Ｏ−である）によって置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）ア
    ルキルから独立的に選択され；Ｒ5とＲ6はそれぞれ、水
    素、ハロ、ＣＦ3；１〜３個のハロゲン原子によって置
    換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；１〜３個のハロ
    ゲン原子によって置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ 6）アルコ
    キシ；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオール、アミノ−（ＣＨ
    2）p−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（ＣＨ2）p−、
    ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｎ−（ＣＨ2）p−、（Ｃ3−
    Ｃ7）シクロアルキル−ＮＨ−（ＣＨ2）p−、アミノー
    （Ｃ1−Ｃ 6）アルキル−ＮＨ−（ＣＨ2）p−、（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−
    （ＣＨ2）p−、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｎ（（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキル）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ
    Ｈ2）p−、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）
    アルキル−Ｎ−（ＣＨ2）p−、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−
    （ＣＨ2）p−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝
    Ｏ）−（ＣＨ2）p−、ジ（Ｃ 1−Ｃ6）アルキル−Ｎ−
    （Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル
    −ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p−、Ｒ13Ｏ−（Ｃ
    Ｈ2）p−、Ｒ13Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p−、Ｈ（Ｏ
    ＝Ｃ）−Ｏ−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
    ル−、Ｈ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ2）p−、（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキル−（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−（ＣＨ2）p−、−
    ＣＨＯ、Ｈ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p−、（Ｃ1−Ｃ6）
    アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p−、（Ｃ1−Ｃ6）ア
    ルキル−（Ｏ＝Ｃ）−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−
    （ＣＨ2）p−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
    ル）−（ＣＨ2）p−、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｎ
    （（Ｃ1−Ｃ 6）アルキル）−（ＣＨ2）p−、（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−ＮＨ−（ＣＨ2）
    p−、アミノ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ
    −（ＣＨ2）p−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ1
    −Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）p−、ジ
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−
    （Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）p−、アミノ−（Ｃ1−Ｃ6）
    アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ 2）p−、（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−
    （Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p−，ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−
    Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ
    Ｈ2）p−、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アル
    キル−、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−
    （ＣＨ2）p−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキル、−ＣＮ、ピペリジン−（ＣＨ2）p−、
    ピロリジン−（ＣＨ2）p−及び３−ピロリン−（Ｃ
    Ｈ2）p−から独立的に選択され、前記ピペリジン−（Ｃ
    Ｈ2）p−、ピロリジン−（ＣＨ2）p−及び３−ピロリン
    −（ＣＨ2）p−部分の前記ピペリジン、ピロリジン及び
    ３−ピロリンは、付加的結合を支持することができる環
    炭素原子のいずれかにおいて、ハロ、ＣＦ3；１〜３個
    のハロゲン原子によって置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）
    アルキル；１〜３個のハロゲン原子によって置換されて
    もよい（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ；（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
    チオール、アミノ−（ＣＨ2）p−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
    ル−ＮＨ−（ＣＨ 2）p−、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｎ
    −（ＣＨ2）p−、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−ＮＨ−
    （ＣＨ2）p−、アミノ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−
    （ＣＨ2）p−，（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（ＣＨ2）p−、ジ（Ｃ1−Ｃ6）
    アルキル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ
    Ｈ2）p−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）ア
    ルキル−、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）
    アルキル−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−（ＣＨ2）
    p−、Ｈ 2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p−，（Ｃ1−Ｃ6）
    アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p−、ジ（Ｃ1
    −Ｃ6）アルキル−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p、（Ｃ3
    −Ｃ7）シクロアルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）
    p−、Ｒ13Ｏ−（ＣＨ2） p−、Ｒ13Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−
    （ＣＨ2）p−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−Ｏ−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−Ｏ
    −（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−（Ｃ
    Ｈ2）p−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−
    （ＣＨ2）p−、−ＣＨＯ、Ｈ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p
    −、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキル−（Ｏ＝Ｃ）−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
    ル）−（ＣＨ2）p−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）
    アルキル）−（ＣＨ2）p−、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
    ル−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−（ＣＨ2）p−、（Ｃ
    1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−ＮＨ−（ＣＨ2）p
    −、アミノ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−
    （ＣＨ2）p−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）p−、ジ
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−
    （Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）p−、ヒドロキシ、ヒドロキ
    シ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、ヒドロキシ−（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（ＣＨ2）p−及び−ＣＮから独
    立的に選択される置換基によって置換されることもで
    き；ｐは０〜６である）で示される基であるか、又はＡ
    ｒは式： 【化１０】 （式中、Ｋ、Ｌ及びＭはそれぞれ独立的に炭素又は窒素
    から選択され；Ｒ5は上記で定義した通りであり；Ｒ9と
    Ｒ10はそれぞれ、水素、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
    ル、ハロ、トリフルオロメチル、ＨＣＯ−又は（Ｃ1−
    Ｃ6）アルコキシから独立的に選択され；Ｒ11は水素、
    シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）アル
    コキシ、ＨＣＯ−；アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミ
    ノ若しくは（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノによって
    置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである）で示さ
    れる基であるか、又はＡｒは式： 【化１１】 （式中、ＴはＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ又はＳであり；ＰとＱ
    はそれぞれ、炭素、窒素、酸素又は硫黄から独立的に選
    択され；Ｒ5、Ｒ9及びＲ10は上記で定義した通りであ
    る）で示される基である；但し、Ｋ、Ｌ又はＭの１つの
    みが窒素であることができ、Ｋ、Ｌ又はＭが窒素である
    ときに、そのそれぞれのＲ9、Ｒ10又はＲ11は存在しな
    い；また、Ｐ、Ｑ又はＴの１つのみが酸素又は硫黄であ
    ることができ、Ｐ、Ｑ又はＴの少なくとも１つはヘテロ
    原子でなければならない］で示される化合物及びその薬
    剤学的に受容される塩の製造方法であって、 （ａ）式： 【化１２】 ［式中、Ｘ、Ｙ及びＲ1は上記で定義した通りである］
    で示されるキナゾリン−４−オン化合物の２−位置にお
    けるメチル基を塩基によって脱プロトン化して、対応す
    るアニオンを形成する工程と； （ｂ）このようにして形成された工程（ａ）のアニオン
    中間体を芳香族アルデヒド、Ａｒ−ＣＨＯと反応させ
    て、式： 【化１３】 ［式中、Ｒ1、Ｘ、Ｙ及びＡｒは上記で定義した通りで
    ある］で示されるキナゾリン−４−オン誘導体を形成す
    る工程と；この後の （ｃ）このように形成された工程（ｂ）の生成物を脱水
    剤によって脱水して、式： 【化１４】 ［式中、Ｒ1、Ｘ、Ｙ及びＡｒは上記で定義した通りで
    あり、Ｒ2は水素である］で示されるキナゾリン−４−
    オン誘導体を形成する工程；又は （ｄ）このように形成された工程（ｂ）の生成物を酸化
    剤によって酸化して、式： 【化１５】 ［式中、Ｒ1、Ｘ、Ｙ及びＡｒは上記で定義した通りで
    あり、Ｒ2はヒドロキシである］で示されるキナゾリン
    −４−オン誘導体を形成する工程のいずれかとを含む上
    記方法。
  7. 【請求項７】 式： 【化１６】 ［式中、 Ｒ1はハロ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ペルフル
    オロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）ア
    ルキルであり；Ｒ2は水素又はヒドロキシであり；Ｘは
    水素、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、ニト
    ロ；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ（Ｃ
    1−Ｃ6）アルキルアミノ若しくは（（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
    ル）2アミノによって置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）ア
    ルキル；（Ｃ 3−Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）ア
    ルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アシル、（Ｃ 1−Ｃ6）アルキル
    −ＣＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
    ル−ＯＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アル
    キル−ＣＯ2−、ＮＣＯ、Ｒ3ＯＣＯ−、Ｒ3ＮＨＣＯ−
    （Ｒ3は水素若しくは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである）；
    ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シアノ若しくはトリフル
    オロメチルによって置換されてもよい、（（Ｃ1−Ｃ6）
    アルキル）アミノ−ＣＯ−又はフェニルであり；Ｙは窒
    素又はＣＨであり；Ａｒは式： 【化１７】 （式中、Ｒ4とＲ7はそれぞれ、水素、ハロ、トリフルオ
    ロメチル；１〜３個のハロゲン原子によって置換されて
    もよい（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ；（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
    チオ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アシル、シアノ；アミ
    ノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、（（Ｃ1−Ｃ6）アル
    キル）2アミノ、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルアミノ、
    ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ＨＣＯ−、Ｈ2
    ＮＣＯ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−ＣＯ−、
    （（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ−ＣＯ−、（Ｃ3−Ｃ
    7）シクロアルキルアミノ−ＣＯ−、ＨＣＯ−ＮＨ−、
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、ＨＣＯ−Ｎ
    （（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−
    ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−、１〜３個のハロ
    ゲン原子、Ｒ8Ｏ−又はＲ8Ｏ−ＣＯ−（Ｒ8は水素、
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アシル、（Ｃ1−
    Ｃ6）アルコキシ−ＣＯ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミ
    ノ−ＣＯ−又は（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ−Ｃ
    Ｏ−である）によって置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）ア
    ルキルから独立的に選択され；Ｒ5とＲ6はそれぞれ、水
    素、ハロ、ＣＦ3；１〜３個のハロゲン原子によって置
    換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；１〜３個のハロ
    ゲン原子によって置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ 6）アルコ
    キシ；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオール、アミノ−（ＣＨ
    2）p−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（ＣＨ2）p−、
    ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｎ−（ＣＨ2）p−、（Ｃ3−
    Ｃ7）シクロアルキル−ＮＨ−（ＣＨ2）p−、アミノー
    （Ｃ1−Ｃ 6）アルキル−ＮＨ−（ＣＨ2）p−、（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−
    （ＣＨ2）p−、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｎ（（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキル）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ
    Ｈ2）p−、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）
    アルキル−Ｎ−（ＣＨ2）p−、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−
    （ＣＨ2）p−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝
    Ｏ）−（ＣＨ2）p−、ジ（Ｃ 1−Ｃ6）アルキル−Ｎ−
    （Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル
    −ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p−、Ｒ13Ｏ−（Ｃ
    Ｈ2）p−、Ｒ13Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p−、Ｈ（Ｏ
    ＝Ｃ）−Ｏ−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
    ル−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−（ＣＨ2）p−、（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキル−（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−（ＣＨ2）p−、−
    ＣＨＯ、Ｈ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p−、（Ｃ1−Ｃ6）
    アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p−、（Ｃ1−Ｃ6）ア
    ルキル−（Ｏ＝Ｃ）−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−
    （ＣＨ2）p−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
    ル）−（ＣＨ2）p−、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｎ
    （（Ｃ1−Ｃ 6）アルキル）−（ＣＨ2）p−、（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−ＮＨ−（ＣＨ2）
    p−、アミノ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ
    −（ＣＨ2）p−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ1
    −Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）p−、ジ
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−
    （Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）p−、アミノ−（Ｃ1−Ｃ6）
    アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ 2）p−、（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−
    （Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p−、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−
    Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ
    Ｈ2）p−、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アル
    キル−、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−
    （ＣＨ2）p−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキル、−ＣＮ、ピペリジン−（ＣＨ2）p−、
    ピロリジン−（ＣＨ2）p−及び３−ピロリン−（Ｃ
    Ｈ2）p−から独立的に選択され、前記ピペリジン−（Ｃ
    Ｈ2）p−、ピロリジン−（ＣＨ2）p−及び３−ピロリン
    −（ＣＨ2）p−部分の前記ピペリジン、ピロリジン及び
    ３−ピロリンは、付加的結合を支持することができる環
    炭素原子のいずれかにおいて、ハロ、ＣＦ3；１〜３個
    のハロゲン原子によって置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）
    アルキル；１〜３個のハロゲン原子によって置換されて
    もよい（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ；（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
    チオール、アミノ−（ＣＨ2）p−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
    ル−ＮＨ−（ＣＨ 2）p−、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｎ
    −（ＣＨ2）p−、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−ＮＨ−
    （ＣＨ2）p−、アミノ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−
    （ＣＨ2）p−，（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（ＣＨ2）p−、ジ（Ｃ1−Ｃ6）
    アルキル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ
    Ｈ2）p−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）ア
    ルキル−、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）
    アルキル−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−（ＣＨ2）
    p−、Ｈ 2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p−、（Ｃ1−Ｃ6）
    アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p−、ジ（Ｃ1
    −Ｃ6）アルキル−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p、（Ｃ3
    −Ｃ7）シクロアルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）
    p−、Ｒ13Ｏ−（ＣＨ2） p−、Ｒ13Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−
    （ＣＨ2）p−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−Ｏ−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−Ｏ
    −（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−（Ｃ
    Ｈ2）p−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−
    （ＣＨ2）p−、−ＣＨＯ、Ｈ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p
    −、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキル−（Ｏ＝Ｃ）−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
    ル）−（ＣＨ2）p−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）
    アルキル）−（ＣＨ2）p−、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
    ル−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−（ＣＨ2）p−、（Ｃ
    1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−ＮＨ−（ＣＨ2）p
    −、アミノ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−
    （ＣＨ2）p−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）p−、ジ
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−
    （Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）p−、ヒドロキシ、ヒドロキ
    シ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、ヒドロキシ−（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（ＣＨ2）p−及び−ＣＮから独
    立的に選択される置換基によって置換されることもで
    き；ｐは０〜６である）で示される基であるか、又はＡ
    ｒは式： 【化１８】 （式中、Ｋ、Ｌ及びＭはそれぞれ独立的に炭素又は窒素
    から選択され；Ｒ5は上記で定義した通りであり；Ｒ9と
    Ｒ10はそれぞれ、水素、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
    ル、ハロ、トリフルオロメチル、ＨＣＯ−又は（Ｃ1−
    Ｃ6）アルコキシから独立的に選択され；Ｒ11は水素、
    シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）アル
    コキシ、ＨＣＯ−；アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミ
    ノ若しくは（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノによって
    置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである）で示さ
    れる基であるか、又はＡｒは式： 【化１９】 （式中、ＴはＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ又はＳであり；ＰとＱ
    はそれぞれ、炭素、窒素、酸素又は硫黄から独立的に選
    択され；Ｒ5、Ｒ9及びＲ10は上記で定義した通りであ
    る）で示される基である；但し、Ｋ、Ｌ又はＭの１つの
    みが窒素であることができ、Ｋ、Ｌ又はＭが窒素である
    ときに、そのそれぞれのＲ9、Ｒ10又はＲ11は存在しな
    い；また、Ｐ、Ｑ又はＴの１つのみが酸素又は硫黄であ
    ることができ、Ｐ、Ｑ又はＴの少なくとも１つはヘテロ
    原子でなければならない］で示される化合物及びその薬
    剤学的に受容される塩の製造方法であって、 （ａ）式： 【化２０】 で示されるキナゾリン−４−オン誘導体を脱水剤によっ
    て脱水して、Ｒ1、Ｘ、Ｙ及びＡｒが上記で定義した通
    りであり、Ｒ2が水素である式Ｉａ化合物を形成する工
    程；又は（ｂ）式ＩＩａ化合物を酸化剤によって酸化し
    て、Ｒ1、Ｘ、Ｙ及びＡｒが上記で定義した通りであ
    り、Ｒ2がヒドロキシである式Ｉａ化合物を形成する工
    程のいずれかを含む上記方法。
  8. 【請求項８】 脱水剤が無水酢酸、無水トリフルオロ酢
    酸、塩化アセチル、塩化メタンスルホニル、Ｂｕｒｇｅ
    ｓｓ塩、塩化チエニル、三塩化リン又はオキシ塩化リン
    から選択される、請求項７記載の方法。
  9. 【請求項９】 酸化剤が三酸化クロム、二クロム酸ピリ
    ジニウム、クロロクロム酸ピリジニウム、ジシクロヘキ
    シルカルボジイミド又はエチル ２−ジメチルアミノエ
    チルカルボジイミドから選択される、請求項７記載の方
    法。
  10. 【請求項１０】 式： 【化２１】 で示される化合物が、（ａ）式： 【化２２】 ［式中、Ｘ、Ｙ及びＲ1は上記で定義した通りである］
    で示されるキナゾリン−４−オン化合物の２−位置にお
    けるメチル基を塩基によって脱プロトン化して、対応す
    るアニオンを形成する工程と、（ｂ）このようにして形
    成されたアニオン中間体を式：Ａｒ−ＣＨＯ（式中、Ａ
    ｒは上記で定義した通りである）の芳香族アルデヒドと
    反応させて、式ＩＩａ化合物を形成する工程とによって
    生成される、請求項７記載の方法。
  11. 【請求項１１】 塩基がリチウムジイソプロピルアミ
    ド、リチウムヘキサメチルジシリルアミド、ナトリウム
    ヘキサメチルジシリルアミド、カリウムヘキサメチルジ
    シリルアミド又はリチウム２，２，６，６−テトラメチ
    ルピペリジドから選択される、請求項１０記載の方法。
  12. 【請求項１２】 式：式： 【化２３】 ［式中、 Ｒ1はハロ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ペルフル
    オロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）ア
    ルキルであり；Ｒ2は水素又はヒドロキシであり；Ｘは
    水素、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、ニト
    ロ；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ（Ｃ
    1−Ｃ6）アルキルアミノ若しくは（（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
    ル）2アミノによって置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）ア
    ルキル；（Ｃ 3−Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）ア
    ルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アシル、（Ｃ 1−Ｃ6）アルキル
    −ＣＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
    ル−ＯＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アル
    キル−ＣＯ2−、ＮＣＯ、Ｒ3ＯＣＯ−、Ｒ3ＮＨＣＯ−
    （Ｒ3は水素若しくは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである）；
    ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シアノ若しくはトリフル
    オロメチルによって置換されてもよい、（（Ｃ1−Ｃ6）
    アルキル）アミノ−ＣＯ−又はフェニルであり；Ｙは窒
    素又はＣＨであり；Ａｒは式： 【化２４】 （式中、Ｒ4とＲ7はそれぞれ、水素、ハロ、トリフルオ
    ロメチル；１〜３個のハロゲン原子によって置換されて
    もよい（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ；（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
    チオ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アシル、シアノ；アミ
    ノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、（（Ｃ1−Ｃ6）アル
    キル）2アミノ、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルアミノ、
    ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ＨＣＯ−、Ｈ2
    ＮＣＯ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−ＣＯ−、
    （（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ−ＣＯ−、（Ｃ3−Ｃ
    7）シクロアルキルアミノ−ＣＯ−、ＨＣＯ−ＮＨ−、
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、ＨＣＯ−Ｎ
    （（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−
    ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−、１〜３個のハロ
    ゲン原子、Ｒ8Ｏ−又はＲ8Ｏ−ＣＯ−（Ｒ8は水素、
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アシル、（Ｃ1−
    Ｃ6）アルコキシ−ＣＯ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミ
    ノ−ＣＯ−又は（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ−Ｃ
    Ｏ−である）によって置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）ア
    ルキルから独立的に選択され；Ｒ5とＲ6はそれぞれ、水
    素、ハロ、ＣＦ3；１〜３個のハロゲン原子によって置
    換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；１〜３個のハロ
    ゲン原子によって置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ 6）アルコ
    キシ；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオール、アミノ−（ＣＨ
    2）p−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（ＣＨ2）p−、
    ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｎ−（ＣＨ2）p−、（Ｃ3−
    Ｃ7）シクロアルキル−ＮＨ−（ＣＨ2）p−、アミノー
    （Ｃ1−Ｃ 6）アルキル−ＮＨ−（ＣＨ2）p−、（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−
    （ＣＨ2）p−、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｎ（（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキル）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ
    Ｈ2）p−、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）
    アルキル−Ｎ−（ＣＨ2）p−、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−
    （ＣＨ2）p−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝
    Ｏ）−（ＣＨ2）p−、ジ（Ｃ 1−Ｃ6）アルキル−Ｎ−
    （Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル
    −ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p−、Ｒ13Ｏ−（Ｃ
    Ｈ2）p−、Ｒ13Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p−、Ｈ（Ｏ
    ＝Ｃ）−Ｏ−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
    ル−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−（ＣＨ2）p−、（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキル−（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−（ＣＨ2）p−、−
    ＣＨＯ、Ｈ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p−、（Ｃ1−Ｃ6）
    アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p−、（Ｃ1−Ｃ6）ア
    ルキル−（Ｏ＝Ｃ）−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−
    （ＣＨ2）p−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
    ル）−（ＣＨ2）p−、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｎ
    （（Ｃ1−Ｃ 6）アルキル）−（ＣＨ2）p−、（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−ＮＨ−（ＣＨ2）
    p−、アミノ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ
    −（ＣＨ2）p−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ1
    −Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）p−、ジ
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−
    （Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）p−、アミノ−（Ｃ1−Ｃ6）
    アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ 2）p−、（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−
    （Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p−，ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−
    Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ
    Ｈ2）p−、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アル
    キル−、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−
    （ＣＨ2）p−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキル、−ＣＮ、ピペリジン−（ＣＨ2）p−、
    ピロリジン−（ＣＨ2）p−、及び３−ピロリン−（ＣＨ
    2）p−から独立的に選択され、前記ピペリジン−（ＣＨ
    2）p−、ピロリジン−（ＣＨ2）p−及び３−ピロリン−
    （ＣＨ2）p−部分の前記ピペリジン、ピロリジン及び３
    −ピロリンは、付加的結合を支持することができる環炭
    素原子のいずれかにおいて、ハロ、ＣＦ3；１〜３個の
    ハロゲン原子によって置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）ア
    ルキル；１〜３個のハロゲン原子によって置換されても
    よい（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチ
    オール、アミノ−（ＣＨ2）p−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
    −ＮＨ−（ＣＨ2）p−、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｎ−
    （ＣＨ2）p−、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−ＮＨ−
    （ＣＨ2）p−、アミノ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−
    （ＣＨ2）p−，（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（ＣＨ2） p−、ジ（Ｃ1−Ｃ6）
    アルキル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ
    Ｈ2）p−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）ア
    ルキル−、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）
    アルキル−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−（ＣＨ2）
    p−、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p−，（Ｃ1−Ｃ6）
    アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p−、ジ（Ｃ1
    −Ｃ6）アルキル−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p、（Ｃ3
    −Ｃ7）シクロアルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）
    p−、Ｒ13Ｏ−（ＣＨ 2）p−、Ｒ13Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−
    （ＣＨ2）p−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−Ｏ−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−Ｏ
    −（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−（Ｃ
    Ｈ2）p−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−
    （ＣＨ2）p−、−ＣＨＯ、Ｈ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p
    −、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキル−（Ｏ＝Ｃ）−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
    ル）−（ＣＨ2）p−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）
    アルキル）−（ＣＨ2）p−、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
    ル−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）−（ＣＨ2）p−、（Ｃ
    1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−ＮＨ−（ＣＨ2）p
    −、アミノ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−
    （ＣＨ2）p−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）p−、ジ
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−
    （Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）p−、ヒドロキシ、ヒドロキ
    シ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、ヒドロキシ−（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（ＣＨ2）p−及び−ＣＮから独
    立的に選択される置換基によって置換されることもで
    き；ｐは０〜６である）で示される基であるか、又はＡ
    ｒは式： 【化２５】 （式中、Ｋ、Ｌ及びＭはそれぞれ独立的に炭素又は窒素
    から選択され；Ｒ5は上記で定義した通りであり；Ｒ9と
    Ｒ10はそれぞれ、水素、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
    ル、ハロ、トリフルオロメチル、ＨＣＯ−又は（Ｃ1−
    Ｃ6）アルコキシから独立的に選択され；Ｒ11は水素、
    シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）アル
    コキシ、ＨＣＯ−；アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミ
    ノ若しくは（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノによって
    置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである）で示さ
    れる基であるか、又はＡｒは式： 【化２６】 （式中、ＴはＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ又はＳであり；ＰとＱ
    はそれぞれ、炭素、窒素、酸素又は硫黄から独立的に選
    択され；Ｒ5、Ｒ9及びＲ10は上記で定義した通りであ
    る）で示される基である；但し、Ｋ、Ｌ又はＭの１つの
    みが窒素であることができ、Ｋ、Ｌ又はＭが窒素である
    ときに、そのそれぞれのＲ9、Ｒ10又はＲ11は存在しな
    い；また、Ｐ、Ｑ又はＴの１つのみが酸素又は硫黄であ
    ることができ、Ｐ、Ｑ又はＴの少なくとも１つはヘテロ
    原子でなければならない］で示される化合物及びその薬
    剤学的に受容される塩の製造方法であって、 （ａ）式： 【化２７】 ［式中、Ｘ、Ｙ及びＲ1は上記で定義した通りである］
    で示されるキナゾリン−４−オン化合物の２−位置にお
    けるメチル基を塩基によって脱プロトン化して、対応す
    るアニオンを形成する工程と； （ｂ）このようにして形成された工程（ａ）のアニオン
    中間体を芳香族アルデヒド、Ａｒ−ＣＨＯと反応させ
    て、式： 【化２８】 ［式中、Ｒ1、Ｘ、Ｙ及びＡｒは上記で定義した通りで
    ある］で示されるキナゾリン−４−オン誘導体を形成す
    る工程と；この後の （ｃ）このように形成された工程（ｂ）の生成物を脱水
    剤によって脱水して、式： 【化２９】 ［式中、Ｒ1、Ｘ、Ｙ及びＡｒは上記で定義した通りで
    あり、Ｒ2は水素である］で示されるキナゾリン−４−
    オン誘導体を形成する工程；又は（ｄ）このように形成
    された工程（ｂ）の生成物を酸化剤によって酸化して、
    式： 【化３０】 ［式中、Ｒ1、Ｘ、Ｙ及びＡｒは上記で定義した通りで
    あり、Ｒ2はヒドロキシである］で示されるキナゾリン
    −４−オン誘導体を形成する工程のいずれかとを含む上
    記方法。
  13. 【請求項１３】 式： 【化３１】 ［式中、 Ｒ1はハロ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ペルフル
    オロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）ア
    ルキルであり；Ｘは水素、ヒドロキシ、ハロ、トリフル
    オロメチル、ニトロ；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ヒドロ
    キシ、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ若しくは
    （（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノによって置換されて
    もよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ 3−Ｃ7）シクロアル
    キル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アシル、
    （Ｃ 1−Ｃ6）アルキル−ＣＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
    ル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＯＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アル
    キル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＣＯ2−、ＮＣＯ、Ｒ3Ｏ
    ＣＯ−、Ｒ3ＮＨＣＯ−（Ｒ3は水素若しくは（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキルである）；ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
    ル、シアノ若しくはトリフルオロメチルによって置換さ
    れてもよい、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）アミノ−ＣＯ−
    又はフェニルであり；Ｙは窒素又はＣＨである］で示さ
    れる化合物。
  14. 【請求項１４】 式： 【化３２】 ［式中、 Ｒ1はハロ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ペルフル
    オロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）ア
    ルキルであり；Ｘは水素、ヒドロキシ、ハロ、トリフル
    オロメチル、ニトロ；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ヒドロ
    キシ、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ若しくは
    （（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノによって置換されて
    もよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ 3−Ｃ7）シクロアル
    キル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アシル、
    （Ｃ 1−Ｃ6）アルキル−ＣＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
    ル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＯＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アル
    キル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＣＯ2−、ＮＣＯ、Ｒ3Ｏ
    ＣＯ−、Ｒ3ＮＨＣＯ−（Ｒ3は水素若しくは（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキルである）；ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
    ル、シアノ若しくはトリフルオロメチルによって置換さ
    れてもよい、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）アミノ−ＣＯ−
    又はフェニルであり；Ｙは窒素又はＣＨである］で示さ
    れる化合物。
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