JPH11506108A - ソマトスタチンペプチド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式(Ｉ) 式中、Ｘ₁は置換されたＴhr、Ｓer、Ｔyr、Ｇlu、またはＣys残基であり、Ｘ₂は、Ｃ_α側鎖上に芳香族残基を有するα−アミノ酸、またはＤab、Ｄpr、Ｄpm、Ｈis(Ｂzl)ＨyＰro、チエニル−Ａla、シクロヘキシル−Ａlaおよびｔ−ブチル−Ａlaから選択されるアミノ酸単位であるアミノ酸配列を含んでなり、該配列のＬys残基が天然ソマトスタチン−１４のＬys⁹残基に相当する、遊離形態、または塩または検出可能な元素との錯体形態のソマトスタチン類似体は、興味深い薬理学的特性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】 ソマトスタチンペプチド 本発明は、ソマトスタチンペプチド、その製法、およびそれらを含有する医薬 品に関する。 ソマトスタチンは、構造： を有するテトラデカペプチドである。 ソマトスタチンの単離および特性化がなされて以来、より強力かつより安定な 類似体に対する広範囲の研究が続けられてきた。 より具体的には、本発明は、式(Ｉ) −(Ｄ／Ｌ)Ｔrp−Ｌys−Ｘ₁−Ｘ₂− （Ｉ） 式中、Ｘ₁は式（ａ）または（ｂ） または の基、 式中、Ｒ₁は、所望により置換されたフェニルであり、 Ｒ₂は、−Ｚ₁−ＣＨ₂−Ｒ₁、−ＣＨ₂−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ₂−Ｒ₁、 式中、Ｚ₁はＯまたはＳである、 である、 であり、および、 Ｘ₂は、Ｃ_α側鎖上に芳香族残基を有するα−アミノ酸、またはＤab、Ｄpr、Ｄp m、Ｈis、(Ｂzl)ＨyＰro、チエニル−Ａla、シクロヘキシル−Ａlaおよびｔ−ブ チル−Ａlaから選択されるアミノ酸単位である、 アミノ酸配列を含んでなり、該配列のＬys残基が天然ソマトスタチン−１４のＬ ys⁹残基に相当する、ソマトスタチン類似体を提供するものである。 これらの化合物類は、以後、本発明の化合物類と称する。 ここに使用したソマトスタチン類似体とは、式Ｉの配列を含んでなる、天然起 源のソマトスタチン−１４のそれに由来する直鎖状または環状ペプチドを意味し 、式中、更に、１またはそれ以上のアミノ酸単位が、省略されているか、および ／または、１またはそれ以上の他のアミノ酸基で置換されており、および／また は式中、１またはそれ以上の官能基が１またはそれ以上の他の官能基により置換 されているか、および／または１またはそれ以上の基が１または数個の他の等配 電子基により置換されている。一般に、この用語は、これ以降定義される少なく とも１のソマトスタチン受容体サブタイプに対してnＭ範囲で結合親和性を有す る、上記式Ｉの配列を含んでなる天然ソマトスタチン−１４の全ての修飾誘導体 類を包含している。 本発明の好ましい実施態様によれば、ソマトスタチン−１４の８位から１１位 の残基が上記定義の式Ｉの配列により表される、ソマトスタチン類似体が提供さ れる。 より好ましくは、ヘキサペプチド単位を含んでなり、該ヘキサペプチド単位の ３位から６位の残基が式Ｉの配列を含んでなる、ソマトスタチン類似体が提供さ れる。特に好ましくは、ヘキサペプチド単位の１位および２位の残基が当分野で 知られたもの、例えば、A.S.DuttaによりSmall Peptides,Vol.19,292-354,Elsev ier,1993に開示のもの、またはソマトスタチン−１４のＰhe⁶および／またはＰh e⁷の置換物のようなものであり得るソマトスタチンヘキサペプチドである。 より好ましくは、ヘキサペプチド単位が環状である、例えば、６位の残基のα −カルボニル基と１位の残基のα−アミノ基との間に直接ペプチド結合を有する ソマトスタチン類似体が提供される。 式Ｉの配列中、Ｌys、Ｘ₁およびＸ₂はＬ−配置を有するが、Ｔrpは、Ｄ−また はＬ−配置を有することもある。好ましくはＴrpはＤ−配置を有する。 Ｘ₁は、好ましくは、式(ａ)または(ｂ)の残基であり、Ｒ₂は、好ましくは、 である。 Ｘ₂がＣ_α側鎖上に芳香族残基を含んでなるとき、それは、適切には、天然ま たは非天然α−アミノ酸、例えば、Ｐhe、Ｔyr、Ｔrp、Ｎal、Ｐal、ベンゾチエ ニル−Ａla、Ｔicおよびチロニンであることができ、好ましくはＰheまたはＮal 、より好ましくはＰheである。 Ｒ₁が置換フェニルであるとき、それは、適切には、例えば、オルソおよび／ またはパラ位においてハロゲン、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシで置 換されたものであり得る。より好ましくはＲ₁は非置換フェニルである。 Ｚ₁は好ましくはＯである。 代表的な本発明の化合物類は、例えば、式（II） 式中、 Ｘ₁およびＸ₂は、上記定義の通りであり、 Ａは、Ｐro、 から選択される二価の残基、 式中、Ｒ₃は、ＮＲ₈Ｒ₉−Ｃ_2-6アルキレン、グアニジノ−Ｃ_2-6アルキレン、 またはＣ_2-6アルキレン−ＣＯＯＨであり、Ｒ_3aは、Ｈ、Ｃ_1-4アルキルであるか 、または独立してＲ₃で与えた意味の１つを有し、Ｒ_3bは、ＨまたはＣ_1-4アルキ ルであり、Ｒ_aはＯＨまたはＮＲ₅Ｒ₆であり、Ｒ_bは、−(ＣＨ₂)_1-3−または−Ｃ Ｈ(ＣＨ₃)−であり、Ｒ₄は、ＨまたはＣＨ₃であり、Ｒ_4aは、所望により環置換 ベンジルであり、Ｒ₅およびＲ₆は、それぞれ独立してＨ、Ｃ_1-4アルキル、ω− アミノ−Ｃ_1-4アルキレン、ω−ヒドロキシ−Ｃ_1-4アルキレンまたはアシルであ り、Ｒ₇は、直接結合またはＣ_1-6アルキレンであり、Ｒ₈およびＲ₉は、それぞれ 独立してＨ、Ｃ_1-4アルキル、ω−ヒドロキシ−Ｃ_2-4アルキレン、アシルまたは ＣＨ₂ＯＨ−(ＣＨＯＨ)_c−ＣＨ₂−、ここでｃは０、１、２、３または４である 、であるか、またはＲ₈およびＲ₉はそれらが結合している窒素原子と一緒になっ て、他のヘテロ原子を含み得る複素環基を形成し、そしてＲ₁₁は、所望により環 置換されたベンジル、−(ＣＨ₂)_1-3−ＯＨ、ＣＨ₃−ＣＨ(ＯＨ)−または−(ＣＨ₂ )_1-5−ＮＲ₅Ｒ₆である、 であり、そして ＺＺ_aは、天然または非天然α−アミノ酸単位である、 で示される化合物である。 ＺＺ_aは、Ｄ−またはＬ−配置を持つことができる。ＺＺ_aが天然または非天然 α−アミノ酸単位であるとき、それは、適切には、例えば、Ｔhr、Ｓer、Ａla、 Ｖal、Ｉle、Ｌeu、Ｎle、Ｈis、Ａrg、Ｌys、Ｎal、Ｐal、Ｔyr、Ｔrp、所望に より環置換されたＰheまたはＮ^α−ベンジル−Ｇlyであり得る。ＺＺ_aがＰheで あるとき、そのベンゼン環は、例えば、ＮＨ₂、ＮＯ₂、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃またはハ ロゲンにより、好ましくはパラ位で置換されていてもよい。ＺＺ_aがＰheである とき、そのベンゼン環は、好ましくは非置換である。 ＡがＰroアミノ酸残基を含んでなるとき、プロリン環上にある置換基、例えば Ｒ₃−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−等は、好ましくは４位にある。このような置換プロリン 残基は、シス形態、例えば、 並びにトランス形態で存在できる。本発明は、それぞれの幾何異性体を個別に包 含し、更にそれらの混合物を包含する。 は複素環基を形成する、であるとき、かかる基は、芳香族基または飽和基であっ てよく、さらに、窒素１つ、または窒素１つと窒素および酸素から選択される第 ２のヘテロ原子を含むことができる。好ましくは、複素環基は、例えば、ピリジ ルまたはモルホリノである。この残基中のＣ_2-6アルキレンは、好ましくは−Ｃ Ｈ₂−ＣＨ₂−である。 Ａ中のＲ₅、Ｒ₆、Ｒ₈およびＲ₉ようなアシルは、例えば、Ｒ₁₂ＣＯ−、式中、 Ｒ₁₂はＨ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_2-4アルケニル、Ｃ_3-6シクロアルキルまたはベン ジル、好ましくはメチルまたはエチルである、であることができる。Ａ中のＲ_4a またはＲ₁₁が環置換ベンジルであるとき、ベンゼン環は、上記ＺＺ_aのところで 示したように、置換されていてもよい。 本発明の化合物類の好ましいグループは、例えば、Ａが遊離の側部−ＮＨ−Ｃ Ｏ−Ｏ−部分である、式IIの化合物類である。好ましい本発明の化合物の更なる グループは、例えば、Ａが基本的な側部基、例えば、Ｒ₃−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−ま また、好ましい本発明の化合物類の更なるグループは、Ｎ−末端アミノ酸が置 換Ｐro、特に４−置換Ｐroを含んでなる化合物類、例えば、Ａが４−置換Ｐroで ある式IIの化合物類のグループである。 好ましくは、Ａは、４−(Ｒ₃−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ)Ｐroである。 更に、代表的な本発明の化合物類は、キレート基を持つアミノ基を含んでなる ような化合物類、特に、Ａがキレート基を持つ側鎖アミノ基を、遊離形態、塩形 態または検出可能な元素との錯体形態で含んでなる式IIの化合物である。これら の化合物類は、以後、キレート化した本発明の化合物類と称する。 適切なキレート基は、検出可能な元素と錯体形成する能力のある生理学的に許 容し得るキレート基である。好ましくは、キレート基は、実質的に親水性特性を 有する。キレート基の例には、例えば、ポリアミノポリカルボン酸または無水物 から誘導されるもの、例えば、非環状配位子、例えば、エチレンジアミンテトラ 酢酸（ＥＤＴＡ）、ジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）、エチレング リコール−０,０'−ビス(２−アミノエチル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラ酢酸（Ｅ ＧＴＡ）、Ｎ,Ｎ'−ビス(ヒドロキシベンジル)エチレンジアミン−Ｎ,Ｎ'−ジ酢 酸（ＨＢＥＤ）およびトリエチレンテトラアミンヘキサ酢酸（ＴＴＨＡ）から誘 導されるもの、置換ＥＤＴＡまたはＤＴＰＡ、例えば、ｐ−イソチオシアナト− ベンジル−ＥＤＴＡまたは−ＤＴＰＡから誘導されるもの、大環状配位子、例え ば、１,４,７,１０−テトラ−アザシクロドデカン−Ｎ,Ｎ',Ｎ",Ｎ"'−テトラ酢 酸（ＤＯＴＡ）および１,４,８,１１−テトラアザシクロテトラデカン−Ｎ,Ｎ', Ｎ",Ｎ"'−テトラ酢酸(ＴＥＴＡ)、または１,４,７,１０−テトラアザシクロト リデカン−Ｎ,Ｎ',Ｎ",Ｎ"'−テトラ酢酸（ＴＩＴＲＡ）から誘導されるものが ある。 キレート基は、直接的、またはスペーサーを介するかのいずれかで、本発明の 化合物のアミノ基に結合させることができる。適切なスペーサーには、当分野で 知られているもの、例えば、GB-A-2,225,579に開示されているもの、例えば、ア ミノカルボン酸の二価残基、例えば、β−Ａla、または６−アミノカプロン酸か ら誘導される二価残基がある。 好ましいキレート基は、ＤＴＰＡ、ＤＯＴＡ、ＴＥＴＡまたは置換ＥＤＴＡま たはＤＴＰＡから誘導されるものである。ＤＴＰＡまたはＤＯＴＡから誘導され るキレート基が最も好ましい。 検出可能な元素とは、治療技術またはインビボ診断技術において検出可能な特 性を表すあらゆる元素、好ましくは金属イオンを意味し、例えば、検出可能な放 射能を放出する金属イオン、またはＮＭＲ緩和特性に影響を及ぼす能力のある金 属イオンである。 適切な検出可能な金属イオンには、例えば、ＣＡＴスキャン（コンピューター Ｘ線体軸断層撮影法）に使用されるような重金属または稀土類イオン類、常磁性 イオン類、例えば、Ｇd3⁺、Ｆe³⁺、Ｍn²⁺およびＣr²⁺、蛍光金属イオン、例えば 、Ｅu³⁺、および放射性核種、例えば、放射性ランタニド、特に、γ−放出放射 性核種、β−放出放射性核種、α−放出放射性核種、オージェ−ｅ^-−放出放射 性核種、陽電子−放出放射性核種、例えば、⁶⁸Ｇaがある。 適切なγ−放出放射性核種には、診断技術に有用なものがある。γ−放出放射 性核種は、１時間から４０日の半減期を有し、好ましくは５時間から４日間、よ り好ましくは１２時間から３日間の半減期を有することが都合よい。例は、ガリ ウム、インジウム、テクネチウム、イッテルビウム、レニウム、テルビウム、タ リウム、およびサマリウムから得られる放射性核種、例えば、⁶⁷Ｇa、¹¹¹Ｉn、^{9 9m} Ｔc、¹⁶¹Ｔb、¹⁶⁹Ｙb、および¹⁸⁶Ｒeである。 適切なβ−放出放射性核種には、治療的施用に有用なものがあり、例えば、⁹⁰ Ｙ、⁶⁷Ｃu、¹⁸⁶Ｒe、¹⁸⁸Ｒe、¹⁶⁹Ｅr、¹²¹Ｓn、¹²⁷Ｔe、¹⁴³Ｐr、¹⁹⁸Ａu、¹⁰⁹Ｐ d、¹⁶⁵Ｄy、³²Ｐ、¹⁴²Ｐr、および¹⁵⁶Ｓmがある。 適切なα−放出放射性核種には、治療的処置に使用されるものがあり、例えば 、²¹¹Ａt、²¹²Ｂiまたは²⁰¹Ｔlがある。 本発明の化合物類は、遊離形態または塩形態で存在できる。塩類には、例えば 、有機酸、重合酸、または無機酸による酸付加塩、例えば、塩酸塩および酢酸塩 、およびカルボン酸基が例えば、キレート基中に存在する時に得ることができる 塩形態、例えば、ナトリウムまたはカリウムのようなアルカリ金属塩類または置 換または非置換アンモニウ塩類がある。 本発明は、また、本発明の化合物類の製法を包含する。これらは、既知の方法 に類似して製造できる。 本発明の化合物類は、例えば、下記のようにして製造できる： ａ）式Ｉの残基を含んでなり、保護形態であるソマトスタチンペプチド中に存在 する少なくとも１つの保護基をはずすか、または、 ｂ）それぞれが保護または非保護形態で少なくとも１つのアミノ酸を含有してい る２つのペプチド単位を、所望のアミノ酸配列が得られるようなアミド結合によ り互いに結合させ、必要ならば、工程ａ）を行うか、または、 ｃ）非保護または保護ソマトスタチンペプチドの官能基をはずすか、またはそれ をもう一つの非保護または保護ペプチドが得られるように他の官能基に変換し、 後者の場合、工程ａ）を行うか、または ｄ）保護または非保護形態でかつキレート基が本発明の化合物の所望のアミノ基 上に固定化されるような方法で遊離アミノ基を含んでなる、キレート剤と互いに 結合しているキレート化した本発明の化合物およびキレート化していない本発明 の化合物を製造し、次いで、所望により工程ａ）を行い、 そして、こうして得られた遊離形態または塩形態の、または所望により検出可能 な元素と錯体形成した、本発明の化合物類を回収する。 工程ｂ）は、直鎖状ペプチドの製造を導くものであるが、直鎖状ペプチドのア ミド結合により環化して、所望のアミノ酸配列を有する環状ペプチドを得ること も包含する。所望ならば、Ａ中にある側部鎖をペプチドカップリング工程ｂ）の 前にアミノ酸上に、また、工程ｃ）に従い最終の直鎖状または環状ペプチド上に 導入することもできる。そのため、後者の場合、Ａがヒドロキシ−Ｐroである式 IIの化合物を変換して、ＡがＲ₃−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｐroである式IIの化合物を 提供することができる。 環化は、ヒドラジドを介しても適宜実施できる。直鎖状ペプチドを樹脂上で製 造する場合、直鎖状ペプチドのアミノ酸配列が所望のソマトスタチン類似体の配 列に対応することを除けば、そのＣ末端に与えるアミノ酸の選択は、全体的には 重大でない。一旦、直鎖状ペプチドを環化してしまえば、どのアミノ酸が直鎖状 ペプチドのＣ末端にあったかは、もはや測定できない。鎖を開始する最初のアミ ノ酸の選択は、全体的には重大ではないが、直鎖状ペプチドを環化するのであれ ば、ある開始アミノ酸がその他のアミノ酸よりも好まれるというその他の要因が 存在することもある。好ましくは、直鎖状ペプチドは、３位のＴrpから２位のＺ Ｚ_aまで、または６位のＸ₂から５位のＸ₁までの結合を作るような方法で環化す る。 キレート基により置換されたアミノ基を含んでなる本発明の化合物の錯体形成 は、キレート化した本発明の化合物を、対応する検出可能元素産生化合物、例え ば、金属塩、好ましくは水溶性塩と反応させることにより実施できる。反応は、 既知の方法、例えば、Perrin,Organic Ligand，Chemical Data Series 22．NY P ergamon Press(1982)；KrejcaritおよびTucker，Biophys.Biochem.Res.Com.77:5 81(1977)およびWagnerおよびWelch，J.Nucl.Med.20:428(1979)に開示のような方 法に類似して実施できる。 出発物質の製造に関しては、特に記載されていない限り、その化合物類は既知 であるか、または当分野で知られた慣用の方法と同様にして製造できる。 下記の実施例は、本発明を例示説明するものである。温度は全て℃である。 下記の略号を使用する： Ｂｚｌ ＝ ベンジル (Ｂｚｌ)＝（ａ）または（ｂ）に従い、酸素ま たは硫黄に結合した−ＣＨ₂−フェニル ＤＭＦ ＝ ジメチルホルムアミド ＢＯＣ ＝ t−ブチルオキシカルボニル Ｆmoc ＝ ９−フルオレニルメトキシカルボニル ＴＦＡ ＝ トリフルオロ酢酸 ＤＩＰＣＩ＝ ジイソプロピルカルボジイミド ＤＣＣＩ ＝ ジシクロヘキシルカルボジイミド ＨＯＢt ＝ ヒドロキシベンゾトリアゾール Ｄab ＝ ２,４−ジアミノブチル酸 Ｄpr ＝ ２,３−ジアミノプロパン酸 Ｄpm ＝ ２,６−ジアミノヘプタンジオン酸 Ｄde ＝ ４,４−ジメチル−２,６−ジオキソシクロヘキシ−１−イリデン エチル ＲＴ ＝ 室温 ＨyＰro ＝ ４−ヒドロキシ−Ｐro（特記しない限りトランス） Ｔic ＝ テトラヒドロイソキノリン−カルボン酸実施例１ ：シクロ[ＨyＰro−Ｐhe−ＤＴrp−Ｌys−Ｔyr(Ｂzl)−Ｐhe] Ｆmoc−Ｐhe−SASRIN（登録商標）樹脂（１.００g、０.６５mmol）を所望のＦ moc−(Ｄ)Ｔrp−Ｌys(Ｂoc)−Ｔyr(Ｂzl)−Ｐhe−Ｐro(y−t−ＯＨ)−Ｐhe SASR IN（登録商標）ペプチド樹脂ができるまで、Ｆmoc固相合成の操作にかける。ピ ペリジンを用いてＦmocを脱保護する。ペプチド樹脂の切断は、ヒドラジン分解 を用いて行う。ペプチド樹脂１.００gに、ＤＭＦ８.３mlおよびヒドラジン水和 物１.２４ml（ＤＭＦ中ヒドラジン水和物約１５％）を加える。混合物をＲＴで １５時間撹拌する。反応後、樹脂を濾過し、ＤＭＦで十分に洗浄する。濾液を集 め、高真空にて蒸発濃縮し、油状のヒドラジド生成物残渣を得る。この残渣を水 に溶解し、凍結乾燥して、直鎖状Ｈ−(Ｄ)Ｔrp−Ｌys(Ｂoc)−Ｔyr(Ｂzl)−Ｐhe −ＨyＰro−Ｐhe−ＮＨ−ＮＨ₂ヒドラジド生成物４８０mgを得る。このヒドラジ ドをＤＭＦ１６mlに溶解し、−２０℃まで冷却し、エーテル中４Ｎ ＨＣl（２. ４ml、１１.６mmol）、続いて亜硝酸t−ブチル（４１.３μl、０.３４８mmol） で処理する。反応物を２０分間撹拌する。ジイソプロピルエチルアミン（１１. ６mmol、２ml）を加え、反応物を室温で７２時間撹拌する。反応が完了したら、 ＤＭＦを高真空下で除去する。水を油状残渣に加え、沈澱を誘導する。酢酸エチ ルと水の間で抽出を行う。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、生成物を単離す る。ＴＦＡ／水９５：５を用いて脱保護を行い、逆相ＨＰＬＣを用いて生成物を 単離する。生成物含有フラクションのイオン交換を行い、凍結乾燥して、標題生 成物を白色粉末として得る。ＭＨ⁺(ＦＡＢ)９７５、Ｆ＝１.２４ ［α］^D ₂₂＝ −３９.０°(９５％ ＡcＯＨ；ｃ＝０.１)実施例２ ：シクロ[{４−(ＮＨ₂−Ｃ₂Ｈ₄−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−)Ｐro}−Ｐhe− ＤＴrp−Ｌys−Ｔyr(Ｂzl)−Ｐhe] Ｆmoc−ＨyＰro−ＯＭeをＴＨＦ中トリスホスゲン（０.６当量）の溶液に滴下 添加する。１時間後、ジメチルアミノピリジン（１.０当量）およびＮ−ＢＯＣ −ジアミノエタン（６.０当量）を加え、反応物をＲＴで撹拌する。ＴＬＣ研究 後、溶媒を真空で除去し、Ｆmoc−４−(Ｎ−ＢＯＣ−アミノエチルアミノカルボ ニルオキシ)Ｐro−ＯＭｅを酢酸エチル／０.１ＭＨＣlの２相系から抽出して、 粗生成物（ＭＨ⁺＝５５４）を得る。次いで、上記の単離した粗メチルエステル をジオキサン／水中１Ｎ ＮaＯＨでの処理により切断して遊離酸とし、生成物Ｆ moc−４−(アミノエチルアミノカルボニルオキシ)−Ｐro−ＯＨをシリカゲルに て精製する。(ＭＮa)⁺＝５６２。 Ｆmoc−Ｐhe−SASRIN（登録商標）樹脂（１.０g、０.６５mmol）を所望のＦmo c−(Ｄ)Ｔrp(ＢＯＣ)−Ｌys(Ｂoc)−Ｔyr(Ｂzl)−Ｐhe−Ｐro(y−t−Ｎ−ＢＯＣ −ジアミノエタンカルバモイル)−Ｐhe−SASRINペプチド樹脂ができるまで、Ｆm oc固相合成の操作にかける。ピペリジンを用いてＦmocを脱保護する。ペプチド 樹脂の切断は、ペプチド樹脂をガラスカラムにてＣＨ₂Ｃl₂中２％ＴＦＡで処理 することにより実施する。１Ｍ ＮaＨＣＯ₃溶液を用いて中和する。溶媒を真空 にて蒸発濃縮し、保護直鎖状ペプチドを凍結乾燥する（ＭＨ⁺＝１３７９.８）。 保護直鎖状ペプチドを５日間にわたりＤＣＣＩ（６.０当量）およびＨＯＢt（６ .０当量）で処理して環化する。次いで、９５：５ ＴＦＡ：Ｈ₂Ｏを用いて脱保 護を達成し、環状ペプチドを分取ＨＰＬＣにより精製し、ＡＧ４−Ｘ４イオン交 換樹脂を用いて酢酸塩形態へとイオン交換して、標題化合物を得る。（ＦＡＢ− ＭＨ⁺＝１０６１.７）実施例３ ：シクロ[{４−(モルホリノ−エチル−アミノカルボニルオキシ)−Ｐro }−Ｐhe−ＤＴrp−Ｌys−Ｔyr(Ｂzl)−Ｐhe] ヒドロキシプロリン伸長物の合成は、下記の通りである： Ｆmoc−ＨyＰro−ＯＭeをＴＨＦ中トリスホスゲン（０.６当量）の溶液に滴下添 加する。１時間後、ジメチルアミノピリジン（１.０当量）およびＮ−エチルア ミノモルホリン（６.０当量）を加え、反応物をＲＴで撹拌する。ＴＬＣ研究後 、溶媒を真空にて除去し、Ｆmoc−４−(モルホリノエチルアミノカルボニルオキ シ)Ｐro−ＯＭeをシリカゲルにて精製する(ＭＨ⁺５２４)。次いで、メチルエス テルをジオキサン／水中１Ｎ ＮaＯＨでの処理により切断し、生成物Ｆmoc−４ −(モ ルホリノエチルアミノカルボニルオキシ)Ｐro−ＯＨをシリカゲルにて精製する( ＭＨ⁺５１０)。 Ｆmoc−Ｐhe−SASRINを所望のＦmoc−(Ｄ)Ｔrp(Ｂoc)−Ｌys(Ｂoc)−Ｔyr(Ｂz l)−Ｐhe−(モルホリノエチルアミノカルバメート)ＨyＰro−Ｐhe−SASRIN樹脂 ができるまで、前記実施例と類似の方法でＦmoc固相合成の操作にかける。ピペ リジンを用いてＦmocを脱保護する。ペプチド樹脂の切断は、ペプチド樹脂をガ ラスカラムにてＣＨ₂Ｃl₂中２％ＴＦＡで処理することにより実施する。１Ｍ Ｎ aＨＣＯ₃溶液を用いて中和する。溶媒を真空にて減らし、保護直鎖状ペプチドを 凍結乾燥する。保護直鎖状ペプチドを５日間にわたりＤＣＣＩ（６.０当量）お よびＨＯＢt（６.０当量）で処理して環化する。次いで、９５：５ ＴＦＡ：Ｈ₂ Ｏを用いて脱保護を達成し、環状ペプチドを分取ＨＰＬＣにより精製し、ＡＧ４ −Ｘ４イオン交換樹脂を用いて酢酸塩形態へとイオン交換して、標題化合物を得 る。 ＭＨ⁺(ＦＡＢ)：１１３１ ［α］^D ₂₂＝−５５.０°(９５％ＡcＯＨ；ｃ＝０.１) 対応する出発物質を用いること以外は、上記に開示の方法を繰り返すことによ り、式、 シクロ[Ｘ−Ｙ−ＤＴrp−Ｌys−Ｚ−Ｐhe] 式中、Ｘ、ＹおよびＺは、下記表１に定義のとおりである、 の化合物類を得ることができる。 * 実施例２９のペプチドは、下記のようにして製造できる： 保護ペプチド、シクロ[(ＮＨ₂−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨ−Ｃ₂Ｈ₄−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−) ]−Ｐro−Ｔyr−ＤＴrp−Ｌys(Ｄde)−Ｔyr(Ｂzl)−Ｐheを実施例２に記載のＦm oc固相合成法を用いて樹脂上に作る。ＨyＰro樹脂の基本側鎖上にグアニジニル 機能を優先して導入するために、Ｎ^ε−Ｂoc−Ｌysの代わりにＮ^ε−Ｄde−Ｌys を用いる。ペプチド作成後、末端Ｆmoc基をはずし、ペプチドを環化し、最終的 に実施例２のようにして脱保護する。このペプチドをＤＭＦに溶解し、ジイソプ ロピ ルエチルアミン（３当量）およびＨＯＢt（４当量）を加え、次いで、３,５−ジ メチル−ピラゾリルホルムアミジニウムニトレート（４当量）を加え、その溶液 を７２時間ＲＴで撹拌する。反応混合物を真空で蒸発濃縮し、次いで、３０分間 無水ヒドラジン（ＤＭＦ中２％）で処理して、Ｌys上のＤde基をはずす。それか ら、粗標題ペプチド（実施例２９）をアセトニトリルおよび水性トリエチルアン モニウムホスフェート系におけるＨＰＬＣにより精製する。実施例４１ ：シクロ[４−(ＮＨ₂−Ｃ₂Ｈ₄−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−)−Ｐro−Ａla− ＤＴrp−Ｌys−Ｔyr(３−Ｂzl)−Ｐhe] ＭＨ⁺(Ｅ.Ｓ.)：９８４.５実施例４２ ：シクロ[{４−(ＮＨ₂−Ｃ₂Ｈ₄−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−)−Ｐro}−(ｐ− ＮＨ₂)−Ｐhe−ＤＴrp−Ｌys−Ｔyr(３−Ｂzl)−Ｐhe] ＭＨ⁺(Ｅ.Ｓ.)：１０７６.６実施例４３ ：シクロ[４−ＨyＰro−Ｐhe−ＤＴrp−Ｌys−Ｔyr(Ｂzl)−βＮal] ＭＨ⁺(Ｅ.Ｓ.)：１０２５.５実施例４４ ：シクロ[４−ＨyＰro−Ｐhe−ＤＴrp−Ｌys−Ｔyr(Ｂzl)−Ｔyr] ＭＨ⁺(Ｅ.Ｓ.)：９９１.６実施例４５ ：シクロ[ＭeＰhe−Ｈis−ＤＴrp−Ｌys−Ｔyr(Ｂzl)−Ｄab] ＭＨ⁺(ＦＡＢ)：１００５実施例４６ ： ａ）シクロ[４−(ＮＨ₂−Ｃ₂Ｈ₄−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−)Ｐro−Ｐhe−ＤＴrp−Ｌys (ε−Ｂoc)−Ｔyr(Ｂzl)−Ｐhe] シクロ[４−(ＮＨ₂−Ｃ₂Ｈ₄−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−)Ｐro−Ｐhe−ＤＴrp−Ｌys −Ｔyr(Ｂzl)−Ｐhe] ６０mg、ＮaＨＣＯ₃ １２mg、および(ＢＯＣ)₂Ｏ １２mg をＤＭＦ／水 ７／３ １０mlに溶解し、一晩撹拌しながら室温で維持する。溶媒 を蒸発後、塩化メチレン／メタノール／酢酸５０％ ８／２／０.２５を移動相 として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより標題生成物を単離する。 ｂ）シクロ[４−(ＤＴＰＡ−ＮＨ−Ｃ₂Ｈ₄−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−)Ｐro−Ｐhe−Ｄ Ｔrp−Ｌys(ε−Ｂoc)−Ｔyr(Ｂzl)−Ｐhe] ＤＴＰＡ−ヒドラジド１２０mgをＤＭＦ ５mlに溶解し、ジエチルエーテル ／３Ｎ ＨＣlを滴下してｐＨ３に調整する。−１５℃まで冷却後、亜硝酸tert 中、上記ａ）で得られた化合物１５mgの溶液を加える。４時間後、溶媒を蒸発さ せて除去し、残った残渣を更に精製することなく、脱保護する。 ｃ）シクロ[４−(ＤＴＰＡ−ＮＨ−Ｃ₂Ｈ₄−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−)Ｐro−Ｐhe−Ｄ Ｔrp−Ｌys−Ｔyr(Ｂzl)−Ｐhe] 工程ｂ）の粗生成物を０℃で１０分間ＴＦＡ／水 ９５／５ ５mlで処理する 。水５０mlで希釈後、溶液を直接ＲＰ１８−ＨＰＬＣカラムに移し、水／アセト ニトリル／ＴＦＡ０.１％勾配で溶出した。純粋なフラクションを集め、凍結乾 燥した。ＦＡＢ−ＭＳ：１４３６.６実施例４７ ：実施例４６ｃ）の¹¹¹Ｉn標識化合物 実施例４６ｃ）の化合物１mgを０.０１Ｍ酢酸５mlに溶解する。得られた溶液 を０.２２μMillex−GVフィルター（登録商標）に通し、０.１ml部に分散させ、 −２０℃で貯蔵した。¹¹¹ＩnＣl₃（Amersham、１mＣi／１００μl）を等容量の ０.５Ｍ酢酸ナトリウムに予め希釈し、配位子とＩnＣl₃溶液とを混合し、室温で 穏やかに均質化することにより、標識化を実施する。 次いで、ＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７.４を加えて、溶液１０^-6Ｍを作る。実施例４８ ：シクロ[４−(ＤＯＴＡ−ＮＨ−Ｃ₂Ｈ₄−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−)Ｐro− Ｐhe−ＤＴrp−Ｌys−Ｓer(Ｂzl)−Ｐhe] Ｍ.Ｓ.：１３７１.５７ この化合物を下記の通り⁹⁰Ｙで標識する：⁹⁰Ｙ（１.２mＣi、０.０４Ｍ ＨＣl ）２０μlを５０μＭの上記化合物（０.１５Ｍ ＮＨ₄＝Ａc、０.３％ＢＳＡ、ｐ Ｈ４.５）２０μlに加える。この溶液を１００℃で１５分間インキュベーション する。１アリコートを除去し、４mＭ ＤＴＰＡ（ｐＨ４.５）で希釈し、その後 、Ｃ１８逆相ＨＰＬＣにより分析して、反応混合物中の遊離のキレート化してい ない⁹⁰Ｙの量を確かめる（［⁹⁰ＹＤＴＰＡ］^2-の存在により示される）。実施例４９： 実施例４６ａ）の化合物１１６mg、ＮaＣＮＢＨ₃ １２mgおよびそれぞれのア ルデヒド２当量をＤＭＦ／ＨＯＡＣ１％ ２５mlに溶解し、出発物質がＴＬＣに より検出されなくなるまで、６０℃で維持する。溶媒除去後、残りの残渣をシリ カゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール／ＨＯＡＣ５０％ ９／ １／０.１２５−−→８／２／０.２５）により精製して、一アルキル化最終生成 物と二アルキル化最終生成物とを分離する。 ｉ）アルデヒド：(Ｄ)−グルコース Ｘ₁＝ＨＯＣＨ₂−(ＣＨＯＨ)₄−ＣＨ₂− Ｘ₂＝Ｈ Ｅ.Ｓ.−ＭＨ⁺＝１２２５.４ ii）アルデヒド：(Ｄ)−グルコース Ｘ₁＝Ｘ₂＝ＨＯＣＨ₂−(ＣＨＯＨ)₄−ＣＨ₂− Ｅ.Ｓ.−ＭＨ⁺＝１３８９.６ iii）アルデヒド：２,３−Ｏ−イソプロピリデン−(Ｄ)−グリセルアルデヒド Ｘ₁＝ＨＯＣＨ₂−ＣＨＯＨ−ＣＨ₂− Ｘ₂＝Ｈ iv）アルデヒド：２,３−Ｏ−イソプロピリデン−(Ｄ)−グリセルアルデヒド Ｘ₁＝Ｘ₂＝ＨＯＣＨ₂−ＣＨＯＨ−ＣＨ₂− Ｅ.Ｓ.−ＭＨ⁺＝１２０９.４ ｖ）アルデヒド：ヒドロキシアセトアルデヒド Ｘ₁＝Ｘ₂＝ＨＯＣＨ₂−ＣＨ₂− Ｅ.Ｓ.−ＭＨ⁺＝１１４９.４ 遊離形態、または医薬的に許容し得る塩類の形態および錯体の形態の本発明の 化合物類は、インビトロおよびインビボ試験で示したように価値ある生理学的特 性を示し、故に、治療に必要とされる。 特に、本発明の化合物類は、少なくとも１つのソマトスタチン受容体サブタイ プに結合する。５種のソマトスタチン受容体サブタイプ、ＳＳＴ−１、ＳＳＴ− ２、ＳＳＴ−３、ＳＳＴ−４およびＳＳＴ−５がクローン化され、特性化されて いる。 ｈＳＳＴ−１、ｈＳＳＴ−２およびｈＳＳＴ−３およびその配列は、Y.Yamada 等により、Proc.Nat.Acad.Sci.,89,251-255(1992)により開示されている。ｈＳ ＳＴ−４およびその配列は、L.Rohrer等により、Proc.Acad.Sci.,90,4196-4200( 1993)に開示されている。ｈＳＳＴ−５およびその配列は、R.Panetta等により、 Mol.Pharmacol.45,417-427,1993に記載されている。 その結合アッセイは、ｈＳＳＴ−１、ｈＳＳＴ−２、ｈＳＳＴ−３、ｈＳＳＴ −４またはｈＳＳＴ−５選択細胞系列、例えば、ｈＳＳＴ−１、ｈＳＳＴ−２、 ｈＳＳＴ−３、ｈＳＳＴ−４またはｈＳＳＴ−５を安定に発現するＣＨＯ細胞、 から調製した膜を用いて、後に開示するようにして実施できる。 脳または下垂体組織は、例えば、インシツゥ(in situ)ハイブリダイゼーショ ンおよび／または受容体オートラジオグラフィーによりｈＳＳＴを可視化するの に使用する。膜は、例えば、JC.Reubi等によりJ.Clin.Endocrinol.Metab.1987,6 5,1127-1137に開示されたような既知の方法に従い調製する。ｈＳＳＴ選択細胞 系列、例えば、ｈＳＳＴ−１またはｈＳＳＴ−２またはｈＳＳＴ−３またはｈＳ ＳＴ−４またはｈＳＳＴ−５を安定に発現するＣＨＯ細胞、から調製した膜を、 総容量３００μl中、２２℃で３０分間３回、０.５％ＢＳＡを含有する１０mmol ／l Ｈepes緩衝液（ｐＨ７.６）中の[¹²⁵Ｉ−Ｔyr³]−オクトレオチドの濃度を 上げながら、インキュベーションする。素早くWhatman ＧＦ／Ｂガラスファイバ ーフィルターで濾過してインキュベーションを終了し、次いで、氷冷１０mmol／ lトリス／１５０mmol／l ＮaＣl ５mlでそれぞれ４回洗浄する。フィルターを７ ８％カウンティング係数でＬＫＢカウンターでカウントする。特異的結合は、１ μmol／lソマトスタチン−１４の存在下での総結合から非特異的結合を差し引い た値である。この実験は３回実施する。親和性定数（Ｋ_D）および結合部位数は 、データのスキャッチードプロットから算出する。 例えば、上に示した本発明の化合物類は、それぞれ、ｈＳＳＴ−１、ｈＳＳＴ −２、ｈＳＳＴ−３、ｈＳＳＴ−４および／またはｈＳＳＴ−５に対する上記結 合アッセイにおいて、ｎモル範囲のＩＣ₅₀を有し、好ましくは０.１から１０nＭ のＩＣ₅₀を有する(ＩＣ₅₀＝上記と同じ放射性配位子である[¹²⁵Ｉ−Ｔyr³]−オ クトレオチドを用いる競合的結合アッセイにおける最大阻害の半分の濃度)。 更に、本発明の化合物類は、培養下垂体細胞からのインビトロＧＨ放出の阻害に より示されるＧＨ−放出阻害活性を示す。成体雄ラット由来の前頭下垂体を小片 に切断し、２０mＭＨＥＰＥＳ緩衝液中０.１％トリプシンを用いて分散させる。 分散細胞を、５％ウシ胎児血清、５％ウマ血清、１mＭＮaＨＣＯ₃、２.５nＭデ キサメタゾン、２.５mg／mlインシュリン、および２０Ｕ／ml Pen／Strepを補足 したＭＥＭ（Gibco）中で４日間培養する。実験１日目に、２０mＭ ＨＥＰＥＳ で緩衝化し、５mＭグルコースおよび０.２％ＢＳＡを補足したKrebs-Ringer培地 で結合した細胞を２回洗浄する。続いて、３×１０^-10Ｍ成長ホルモン放出因子 の存在下、試験化合物と共にこの細胞を２ないし４時間インキュベーションする 。培地へと放出された成長ホルモンの量をＲＩＡにより計測する。本発明の化合 物類は、１０^-11から１０^-6Ｍの濃度依存性ＧＨ放出を阻害する。実施例２の化 合物は、０.４nＭのＩＣ₅₀を有する。 本発明の化合物類はまた、雄ラットを用いる標準試験で示されるように、イン シュリンおよび／またはグルカゴンの放出を阻害する。試験物質を、一用量当た り少なくとも５匹のラットを用いて、対数的に差異のある用量で投与する。試験 物質の皮下投与後１時間で採血する。血清インシュリンおよびグルカゴンレベル の測定は、ラジオイムノアッセイにより行う。本発明の化合物類は、この試験で は、０.０２から１０００、例えば、１０μg／kg皮下の範囲の用量で投与した場 合、活性である。実施例９の化合物は、インシュリン分泌に関して、１.８μg／ kg皮下のＥＣ₅₀を有する。 従って、本発明の化合物は、過剰のＧＨ−分泌を含むか、またはそれを伴う病 因による異常の処置、例えば、先端巨大症の処置において、並びに、真性糖尿病 、特に、その合併症、例えば、インシュリンまたはグルカゴン放出に関連する血 管障害、増殖性網膜障害、ダウン症候群、ネフロパシー、およびその他の代謝異 常、の処置において有用である。 本発明の化合物類は、例えば、胃フィステルまたは膵臓フィステルを有するラ ットを用いる標準試験で示されるように、胃酸分泌、外分泌性および内分泌性膵 臓分泌および胃腸管のさまざまなペプチドの分泌もまた阻害し、これらの化合物 類は、０.０１から１０mg／kgの用量で活性である。 そのため、本発明の化合物類は、更に、胃腸管異常の処置、例えば、消化性潰 瘍、腸皮フィステルおよび膵臓皮フィステル、炎症性腸症候群および疾患、ダン ピング症候群、漿液性下痢症候群、ＡＩＤＳ関連下痢、化学療法が誘因する下痢 、急性または慢性膵炎、および胃腸管ホルモン分泌性腫瘍(例えば、ビポーマ、 グルカゴノーマ、インシュリノーマ、カルチノイド等)、並びに、胃腸管出血の 処置に有用である。 本発明の化合物類は、ソマトスタチン受容体陽性の腫瘍、特に、ｈＳＳＴ−１ 、ｈＳＳＴ−２、ｈＳＳＴ−３、ｈＳＳＴ−４および／またはｈＳＳＴ−５を持 つ腫瘍の処置にも有効であり、かかるソマトスタチン受容体をもつ様々な癌細胞 系列での増殖試験において指示されている。 ＡＲ４２Ｊラット膵臓腫瘍細胞系列は、アザセリン誘導化外分泌膵臓腫瘍から 得られる（JessopおよびHay，1980）。マイコプラズマの不在は、ビスベンズイ ミド染色およびジーンプローブ（ＧenＰrobe）ハイブリダイゼーションアッセイ (San Diego,CA)を用いて、定期的に調べる。培養物は、１０％ウシ胎児血清（Ｆ ＣＳ）を補足したＤＭＥＭ中、５％ＣＯ₂で増殖させる。細胞は、抗生物質また は抗菌剤なしでも増殖する。副集密的（subconfluent）なＡＲ４２Ｊ細胞をトリ プシン処理し、ＤＭＥＭ＋２.５％ＦＣＳで希釈し、コーティングしていない９ ６フェルプレートに接種する。４８時間のインキュベーション（０日）後、別個 の対照プレート中の細胞数を、コウルター・カウンターでの細胞カウントおよび ＳＲＢ比色定量アッセイの両方により測定する。次いで、細胞を２ないし５日間 、様々な濃度で試験化合物にさらし、次いでカウントする。これらの条件下、本 発明の化合物類は、１０^-12から１０^-6Ｍの濃度で腫瘍細胞の増殖を阻害する。 実施例２の化合物は、０.７±０.３（ＳＥ）nＭのＩＣ₅₀を有する。 インビボでの腫瘍増殖研究 体重１９−２２gの雌ヌードマウス（フランス、リヨンのIFFA Credo社のnu／n u Ｂalbc−Ａ）をマクロロンケージ（III型、１６×２２×１１cm）中５匹のグ ループで飼育する。ケージを２４±１℃に維持されている換気棚（Iffa Credo） に置く。各動物には自由に飲料水および病原体なしの齧歯類用規定食（規定食Ａ 、スイス、バーゼルのKliba）を取らせる。培養細胞由来の腫瘍を始動させるた めに、ＡＲ４２Ｊ細胞をトリプシン処理し、５−１０×１０⁶腫瘍細胞（０.２ml 中）をヌードマウスの両方の側腹へ皮下（s.c.）注射する。処置は、腫瘍細胞接 種後２−４日で開始し、試験化合物は、好ましくは、連続注入として、例えば、 １０ないし５０μg／kg／時間の速度で投与する。腫瘍のサイズは、測径器で測 る。腫瘍体積を算出するために、方程式“体積（楕円体）＝長さ×深さ×高さ× ０.５２”を用いる。統計的算出のための、ステューデントｔ−検定を適用する 。このアッセイにおいて、実施例２の化合物は、１１日目に食塩水対照に対して ５１％まで腫瘍増殖を阻害する。 従って、本発明の化合物類は、悪性細胞増殖疾患、例えば、癌腫瘍、特に、本 発明の化合物類の標的となるソマトスタチン受容体型を持つ腫瘍、の処置に有用 であり、これは、例えば、キレート化した本発明の化合物について後に開示した とおりである。 本発明の化合物類は、また、例えば、後に開示のヌードマウスにおける標準試 験で示されるように、脈管形成における阻害効果を有する。 マウスを、４００mg／kg抱水クロラール（Sigma）により腹膜内麻酔する。腫 瘍細胞（０.１ml中０.１ないし１０×１０⁶）（スイスのR.Steiner,P.B.Weiszお よびR.Langer,1992によりAngiogenesisに開示されたようにして調製したＳiＨa 細胞およびＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞）を皮膚内接種する。バックグラウンド血 管カウントが低いように、通常、主腹部皮膚血管から離れて位置する２ケ所の中 腹部位／マウスに注射する。対照グループには、ＰＢＳ中０.０２％トリパンブ ル−０.１mlを与える。注射後１０日目に、麻酔したマウスをＣＯ₂吸入により屠 殺する。皮膚を、１２.５倍および２５倍の倒立顕微鏡（Zeiss IM）により評価 するためにプラスチックリング（直径４０mm）上に乗せる。脈管形成の測定には 、血管を写真撮影し、腫瘍と直接関連してそれらをカウントする。対照動物では 、注射部位周辺の一定面積に関してその管をカウントする。この面積は、皮膚腫 瘍の平均面積に相当する。後者は、方程式３.１４×ｒ²に従い、測径器を用いて 測定する。試験化合物は、腫瘍接種日またはその３日後のいずれかに皮下投与す る。対照動物にはベヒクル処理する。このアッセイにおいて、本発明の化合物類 は、例えば、０.０１ないし１００μg／kgの用量で皮下投与した場合、血管形成 を阻害する。 よって、本発明の化合物類は、更に、脈管形成、炎症性異常、および網膜障害 の防止または処置に有用である。 本発明の化合物類は、下記試験で示したように、平滑筋細胞の増殖および移動 に対しても阻害効果を有する。 慢性同種移植片拒絶 本発明の化合物類は、慢性的なラット腎臓同種移植片拒絶を阻害する。雄ＤＡ （ＲＴ１^α）ラットの腎臓を雄ルイス（ＲＴ１^l）レシピエントに正常位移植す る。全部で２４匹の動物を移植する。全ての動物を、急性細胞拒絶反応を避ける ため、移植日から１４日間、シクロスポリンＡ７.５mg／kg／日で経口的に処理 する。 対側部の腎摘出は実施しない。異なる用量の本発明の化合物またはプラシーボで 処理した各実験グループは、６匹の動物からなる。移植後５３〜６４日から始め て、レシピエント動物に更に６９〜７２日間本発明の化合物を注入処理するか、 またはプラシーボを与える。移植後１４日目に、器官環流をＭＲＩで測定する。 これを移植後５３〜６４日と実験の最後に繰り返す。次いで、動物を解剖する。 本発明の化合物、例えば、実施例３１の化合物の投与は、このラット腎臓同種移 植片モデルにおいて１ないし１０μg／kg／ｈの用量で、器官環流を改善する。 ＩＧＦ−１レベルの激しい低下もまた測定された。血管形成 血管形成の研究は、バルーンカテーテル損傷モデルにて行う。バルーンカテー テル処理は、実質的に、Powell等(1989)により記載されたようにして、０日に実 施する。イソフルオラン麻酔下、Fogarty 2Fカテーテルを外部頸動脈を介して左 総頸動脈に差し込み、膨らませる（膨張＝１０μlＨ₂Ｏ）。膨張したバルーンを 総頸動脈の全長に沿って３回引っ張り、後の２回は、ゆっくりとねじりながら、 均一の脱内皮化を起こす。次いで、カテーテルをはずし、外部頸動脈周辺を結紮 して、出血を防止し、動物を回復させる。 ＲoＲoラット１２匹の２グループ（４００g、およそ２４週齢）を研究に用い る：１つは対象グループであり、もう１つには、本発明の化合物を与える。処理 、実験操作および分析の最中は全て、ラットを十分に無作為に扱う。試験化合物 は、バルーン損傷の３日前（−３日）から研究終了のバルーン損傷後１４日（＋ １４日）まで、ミニポンプを用いる連続注入により、１０〜５０μg／kg／ｈの 速度で投与する。各ラットは個々のケージで飼育し、餌および水は無制限に与え る。 その後、ラットをイソフルオランで麻酔し、環流カテーテルを左心室から挿入 して、大動脈弓に固定し、吸引カニューレを右心室に挿入する。環流圧１５０mm Ｈg下で、まず１分間、０.１Ｍホスフェート緩衝化食塩水溶液（ＰＢＳ、ｐＨ７ .４）を動物内に環流させ、次いで１５分間、ホスフェート緩衝液（ｐＨ７.４） 中２.５％グルタルアルデヒドを環流させる。次いで、頸動脈を摘出し、周囲の 組織から分離し、７％サッカロースを含有する０.１Ｍカコジレート緩衝液（ｐ Ｈ７.４）に浸し、４℃で一晩インキュベーションする。次の日、頸動脈を０.１ Ｍカコジレート中０.０５％ＫＭnＯ₄に浸し、室温で１ｈ振盪する。次いで、組 織を一連のエタノール勾配；７５％エタノールで２×１０分、８５％エタノール で２×１０分、９５％エタノールで３×１０分、および１００％エタノールで３ ×１０分、にて脱水する。次いで、脱水した頸動脈を製造元推奨法に従い、Tech novit 7100に包埋する。包埋培地をアルゴン下、乾燥器中で一晩、重合化させる 。厚さ４μmの切片を回転ミクロトーム上で硬金属ナイフを用いて各頸動脈の中 央部分から切り取り、２分間ギームザ染色液で染色する。こうして、各頸動脈か ら約５個の切片を調製し、中膜、ネオ内膜（neointima）、および管腔の横断面 をイメージ分析システム（カナダ、トロントのＭＣＩＤ）により、形態学的に評 価する。 このアッセイにおいて、本発明の化合物類は、０.２から１０mg／kg、好まし くは０.０５から５mg／kgの毎日用量で連続注入により投与した場合、筋肉内膜 （myointimal）増殖を阻害する。 従って、本発明の化合物類は、また、例えば、器官移植物、例えば、心臓、肺 、心臓−肺結合物、肝臓、腎臓、または膵臓移植物の移植片血管疾患、例えば、 同種または異種移植片血管障害、例えば移植片血管アテローム性動脈硬化症を防 止または対抗するのに、または、血管損傷、例えば血管形成術後の再狭窄および ／または血管閉塞を防止または処置するのに有用である。 上記全ての場合で、必要な投与量は、例えば、採用した本発明の化合物、宿主 、投与様式、処置する症状の深刻さによって、もちろん変わる。しかしながら、 一般に、１μgから０.５mg／kg／日のオーダーで投与すると満足の行く結果が得 られる。患者への指定の毎日投与量は、約２μgから約２０mg、好ましくは約０. ０１から約２０mgの範囲であり、例えば、約１０ないし約５０００μgの化合物 を皮下的に、１日３回までに分割した用量で、例えば、約０.５μgから約１０mg 、例えば、約２μgから１０mgの化合物を含有する用量ユニット形態で、または 遅延放出形態で、適宜、投与する。 本発明の化合物類は、遊離形態で、または医薬的に許容し得る塩または錯体の 形態で投与できる。このような塩類および錯体類は、常法で調製でき、かつ遊離 化合物と同程度の活性を示す。本発明は、また、本発明の化合物、例えば、式II の化合物を、医薬的に許容し得る希釈剤または担体と共に、遊離塩基形態、また は医薬的に許容し得る塩形態、または錯体形態で含んでなる、医薬組成物を提供 する。このような組成物は、常法で製剤化できる。本発明の化合物類またはそれ らの医薬的に許容し得る塩または錯体は、常用経路で、例えば、非経口的に、例 えば、注射溶液または懸濁液の形態で、または経鼻形態または坐剤形態で投与で きる。 上記に従い、本発明は更に： ａ）医薬品として使用するための、本発明の化合物、例えば、式IIの化合物、ま たはそれらの医薬的に許容し得る塩または錯体； ｂ）処置を必要とする対象において上記の異常を防止または処置する方法であっ て、本発明の化合物、例えば、式IIの化合物、またはそれらの医薬的に許容し得 る塩または錯体の有効量を該対象に投与する方法； ｃ）上記ｂ）に定義の方法に使用する場合に医薬組成物の製造に使用するための 本発明の化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩または錯体 を提供する。 キレート化した本発明の化合物類またはそれらの医薬的に許容し得る塩は、γ −または陽電子放出核種、例えば¹¹¹Ｉn、¹⁶¹Ｔbまたは⁸⁶Ｙと錯体形成した場合 、例えば、ソマトスタチン受容体陽性組織および細胞、例えば、ソマトスタチン 受容体陽性腫瘍および転移物の可視化、ソマトスタチン受容体を現す炎症または 自己免疫異常、結核、または移植後の器官拒絶反応のイメージング剤として、ま たは、標準試験により示したように、α−またはβ−放出核種、またはオージェ −ｅ^-−カスケードを持つ核種、例えば、⁹⁰Ｙ、⁶¹Ｔb、²¹¹Ａt、²¹³Ｂiまたは^{20 1} Ｔl、と錯体形成した場合、ソマトスタチン受容体陽性腫瘍および転移物、慢性 関節リウマチ、および深刻な炎症状態のインビボ処置用の放射性医薬品としての いずれかで有用である。 特に、キレート化した本発明の化合物類、例えば、¹¹¹Ｉn、⁸⁸Ｙ、⁹⁰Ｙ、¹⁵³ Ｓm、¹⁸⁶Ｒeまたは¹⁶¹Ｔbキレート化した本発明の化合物類が良好な親和性で約 ８から１０のpＫi値でソマトスタチン受容体に結合することが観測される。実施 例４７の化合物は、ｈＳＳＴ−２に対して１.２nＭの、ｈＳＳＴ−３に対して０ .６５nＭの、およびｈＳＳＴ−５に対して０.３０nＭのＩＣ₅₀値を有する。 キレート化した本発明の化合物類およびその錯体類のソマトスタチン受容体に 対する親和性は、例えば、GB-A-2,225,579に開示されているような標準試験法に 従い、インビボ試験によっても示すことができる。例えば、実施例４７の化合物 を与えると、ＳＳＴ−２受容体を有する外分泌性膵臓腫瘍を持つマウスまたはラ ットへ注入後４時間で顕著に腫瘍を蓄積する。 錯体形成形態のキレート化した本発明の化合物、例えば、０.１ないし５mＣi 放射性核種で標識した¹¹¹Ｉn、⁸⁶Ｙまたは¹⁶¹Ｔbキレート化化合物を１から５μ g／kgの投与量で投与すると、腫瘍部位は、排出が実際に起こる器官と共に検出 可能となる。 キレート化した本発明の化合物類は、α−またはβ−放出放射性核種またはオ ージェ−ｅ^-−カスケードを持つ核種で放射性標識した場合、例えば、ヌードマ ウス試験で示されるように、ソマトスタチン受容体を持つ腫瘍細胞に対して抗増 殖作用および／または細胞毒性作用を有する。 上記開示のようにして、ヌードマウスにＡＲ４２Ｊラット膵臓腫瘍細胞または ＮＣＩ−Ｈ６９ヒト小細胞肺癌を接種する。腫瘍体積が１ないし２cm³に達した ら、動物を対照と処置グループとに無作為に分ける。対照動物には、非標識化合 物または錯体形成形態のキレート化化合物のいずれかを腹膜内または静脈内注射 により、処置グループの最高用量に相当する用量で与える。各マウスに４０mＣi ／kgまでの用量を与える。上記開示のように、測径器を用いて腫瘍サイズを計測 する。統計的算出のため、ステューデントｔ−検定を適用する。この試験では、 １週間後、一時的に最初の５０％まで腫瘍収縮が観察され、実施例４８の化合物 を単独適用すると２週間、腫瘍増殖が遅延する。反対に、対照グループは、約７ 日の体積倍増時間で連続的な腫瘍増殖を示した。 従って、一連の具体的なまたは代替的な実施態様において、本発明は、また下 記のものを提供する： １．錯体形成形態のキレート化した本発明の化合物、例えば、式IIのキレート 化化合物の、対象におけるソマトスタチン受容体陽性細胞および組織のインビボ 検出および該キレートにより標的化される受容体の局在性記録のための使用。 イメージング剤として使用するための放射性標識した本発明の化合物類は、例 えば、注射溶液または懸濁液の形態で、好ましくは単回注射にて腹膜内、好まし くは静脈内投与できる。放射性標識は、好ましくは、対象に投与する前に短時間 で実施できる。 キレート化した本発明の化合物は、安定に錯体形成した核種０.２ないし２０m Ｃi、好ましくは１ないし１０mＣiを含んでなる用量で投与できるのが都合よい 。 動物の場合、指定の投与量範囲は、０.０２ないし０.５mＣiγ−放出放射性核 種と錯体形成したキレート化した本発明の化合物０.０１から１μg／kgであり得 る。より大きい哺乳動物、例えばヒトでは、指定の投与量範囲は、例えば、１な いし１０mＣiの¹¹¹Ｉnまたは⁸⁶Ｙと錯体形成したキレート化した本発明の化合物 １から２０μgであり得る。 ２．錯体形成形態のキレート化した本発明の化合物、例えば、式IIのキレート 化化合物の、ソマトスタチン受容体陽性腫瘍および転移物のインビボ処置のため の使用。 本発明の放射能療法的使用を実施するのに採用される投与量は、もちろん、処 置する特定の条件、例えば、ＳＳＴ−２受容体を発現する正常な器官に対して知 られている放射能毒性、腫瘍の体積、および望まれる治療によって変わる。一般 に、用量は、薬物動態学および健常器官に対する放射能分布、および観測された 標的摂取に基づき算出する。キレート化した本発明の化合物のβ−放出錯体は、 例えば、１ないし３カ月の期間にわたって、繰り返し投与できる。 動物の場合、指定の投与量範囲は、１５ないし７０mＣiの⁹⁰Ｙまたは¹⁶¹Ｔbと 錯体形成したキレート化した本発明の化合物２０から１００μg／kgであり得る 。 錯体形成形態のキレート化した本発明の化合物類は、あらゆる常用経路で投与 でき、例えば、注射溶液または懸濁液の形態で特に腹膜内または静脈内投与でき る。これらは、また、注入、例えば、３０ないし６０分の注入により投与できる のが都合よい。腫瘍の部位によって変わるが、これらは、例えば、カテーテルに より、腫瘍部位にできるだけ接近して投与できる。 錯体形成形態のキレート化した本発明の化合物類は、下垂体、胃腸膵臓、カル チノイド、中枢神経系、胸部、前立腺、卵巣、または結腸腫瘍などの腫瘍、小細 胞肺癌、パラガングリオーマ、腎臓癌、皮膚癌、神経芽腫、褐色細胞腫、髄様甲 状腺癌、骨髄腫、リンパ腫、ホジキン病および非ホジキン病、骨腫瘍、およびそ の転移、および慢性関節リウマチをイメージングまたは処置するのに適し得る。 本発明の更なる態様によれば、遊離または錯体形成形態のキレート化した本発 明の化合物を１またはそれ以上の医薬的に許容し得る担体またはそれ用の希釈剤 と共に含んでなる、医薬組成物が提供される。このような組成物は、常法で製造 でき、例えば、イメージング用に、１つは放射性核種であり、もう１つは、錯体 形成キレートである２つの別個の投与物を、それらを混合するための指示書と共 に含むキットの形態で与えることができる。放射能療法の場合、遊離のまたは錯 体形成した形態のキレート化した本発明の化合物類は、好ましくは、熱液体製剤 として与えることができる。

【手続補正書】 【提出日】１９９８年７月２７日 【補正内容】 請求の範囲 １．式(Ｉ) −(Ｄ／Ｌ)Ｔrp−Ｌys−Ｘ₁−Ｘ₂− （Ｉ） 〔式中、Ｘ₁は式（ａ） または（ｂ） の基(式中、Ｒ₁は所望により置換されたフェニルであり、Ｒ₂は−Ｚ₁−ＣＨ₂− Ｒ₁、−ＣＨ₂−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ₂−Ｒ₁、 （式中、Ｚ₁はＯまたはＳ）である。)であり、 Ｘ₂はＣα側鎖上に芳香族残基を有するα−アミノ酸、またはＤab、Ｄpr、Ｄpm 、Ｈis、(Ｂzl)ＨyＰro、チエニル−Ａla、シクロヘキシル−Ａlaおよびｔ−ブ チル−Ａlaから選択されるアミノ酸単位である。〕 で示されるアミノ酸配列を含んでなり、該配列のＬys残基が天然ソマトスタチン −１４のＬys⁹残基に相当する、遊離形態または塩または錯体形態の、ソマトス タチン類似体。 ２．ソマトスタチン−１４の８位から１１位の残基が請求項１に定義した式Ｉ の配列により表される、遊離形態または塩または錯体形態の、請求項１に記載の ソマトスタチン類似体。 ３．１から６と番号付けしたヘキサペプチド単位を含んでなり、該ヘキサペプ チド単位の３位から６位の残基が請求項１に定義した式Ｉの配列を含んでなる、 遊離形態または塩または錯体形態の、請求項１または２に記載のソマトスタチン 類似体。 ４．ヘキサペプチド単位が、６位の残基のα−カルボニル基と１位の残基のα −アミノ基との間に直接ペプチド結合を持つ環状のものである、遊離形態または 塩または錯体形態の、請求の範囲第３項に記載のソマトスタチン類似体。 ５．式（II） 〔式中、Ｘ₁およびＸ₂は請求項１に定義の通りであり、 ＡはＰro、 から選択される二価の残基(式中、Ｒ₃はＮＲ₈Ｒ₉−Ｃ_2-6アルキレン、グアニジ ノ−Ｃ_2-6アルキレンまたはＣ_2-6アルキレン−ＣＯＯＨであり、Ｒ_3aはＨ、Ｃ_{1- 4} アルキルまたは独立してＲ₃で与えた意味の１つであり、Ｒ_3bはＨまたはＣ_1-4 アルキルであり、Ｒ_aはＯＨまたはＮＲ₅Ｒ₆であり、Ｒ_bは−(ＣＨ₂)_1-3−または −ＣＨ(ＣＨ₃)−であり、Ｒ₄はＨまたはＣＨ₃であり、Ｒ_4aは所望により環置換 されているベンジルであり、Ｒ₅およびＲ₆はそれぞれ独立してＨ、Ｃ_1-4アルキ ル、ω−アミノ−Ｃ_1-4アルキレン、ω−ヒドロキシ−Ｃ_1-4アルキレンまたはア シルであり、Ｒ₇は直接結合またはＣ_1-6アルキレンであり、Ｒ₈およびＲ₉はそれ ぞれ独立してＨ、Ｃ_1-4アルキル、ω−ヒドロキシ−Ｃ_2-4アルキレン、アシルま たはＣＨ₂ＯＨ−(ＣＨＯＨ)_c−ＣＨ₂−（ｃは０、１、２、３または４）である かまたはＲ₈およびＲ₉はそれらが結合している窒素原子と一緒になって他のヘテ ロ原子を含み得る複素環基を形成し、Ｒ₁₁は所望により環置換されたベンジル、 −(ＣＨ₂)_1-3−ＯＨ、ＣＨ₃−ＣＨ(ＯＨ)−または−(ＣＨ₂)_1-5−ＮＲ₅Ｒ₆であ る。)であり、 ＺＺ_aは天然または非天然α−アミノ酸単位である。〕 で示される化合物である、遊離形態または塩または錯体形態の、請求項１ないし ４のいずれか１項に記載のソマトスタチン類似体。 ６．Ａがキレート基を持つ側鎖アミノ基を含んでなる、遊離形態または塩また は検出可能な元素との錯体形態の、請求項５に記載のソマトスタチン類似体。 ７．請求項１ないし６のいずれか１項に記載のソマトスタチン類似体と１また はそれ以上の医薬的に許容し得る担体または希釈剤と共に含んでなる、医薬組成 物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｌ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 チャンドラモーリ，ナガラジャン アメリカ合衆国07960ニュージャージー州 モーリスタウン、コンティネンタル・ア ベニュー 33番 (72)発明者 ルイス，イアン スイス、ツェーハー−4125リーエン、シュ ーツェンガッセ34番 (72)発明者 ベックベッカー，ジスベルト スイス、ツェーハー−4105ビール−ベンケ ン、レーリリング31番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式(Ｉ) −(Ｄ／Ｌ)Ｔrp−Ｌys−Ｘ₁−Ｘ₂− （Ｉ） 式中、Ｘ₁は式（ａ）または（ｂ） または の基、 式中、Ｒ₁は、所望により置換されたフェニルであり、 Ｒ₂は、−Ｚ₁−ＣＨ₂−Ｒ₁、−ＣＨ₂−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ₂−Ｒ₁、 式中、Ｚ₁はＯまたはＳである、 である、 であり、および、 Ｘ₂は、Ｃ_α側鎖上に芳香族残基を有するα−アミノ酸、またはＤab、Ｄpr、Ｄp m、Ｈis、(Ｂzl)ＨyＰro、チエニル−Ａla、シクロヘキシル−Ａlaおよびｔ−ブ チル−Ａlaから選択されるアミノ酸単位である、 アミノ酸配列を含んでなり、該配列のＬys残基が天然ソマトスタチン−１４のＬ ys⁹残基に相当する、遊離形態、または塩または錯体形態の、ソマトスタチン類 似体。 ２．ソマトスタチン−１４の８位から１１位の残基が請求の範囲第１項に定義 した式Ｉの配列により表される、遊離形態または塩または錯体形態の、請求の範 囲第１項に記載のソマトスタチン類似体。 ３．１から６と番号付けしたヘキサペプチド単位を含んでなり、該ヘキサペプ チド単位の３位から６位の残基が請求の範囲第１項に定義した式Ｉの配列を含ん でなる、遊離形態または塩または錯体形態の、請求の範囲第１または２項に記載 のソマトスタチン類似体。 ４．ヘキサペプチド単位が、６位の残基のα−カルボニル基と１位の残基のα −アミノ基との間に直接ペプチド結合を持つ環状のものである、遊離形態または 塩または錯体形態の、請求の範囲第３項に記載のソマトスタチン類似体。 ５．式（II） 式中、 Ｘ₁およびＸ₂は、請求の範囲第１項に定義の通りであり、 Ａは、Ｐro、 から選択される二価の残基、 式中、Ｒ₃は、ＮＲ₈Ｒ₉−Ｃ_2-6アルキレン、グアニジノ−Ｃ_2-6アルキレン、 またはＣ_2-6アルキレン−ＣＯＯＨであり、Ｒ_3aは、Ｈ、Ｃ_1-4アルキルであるか 、または独立してＲ₃で与えた意味の１つを有し、Ｒ_3bは、ＨまたはＣ_1-4アルキ ルであり、Ｒ_aはＯＨまたはＮＲ₅Ｒ₆であり、Ｒ_bは、−(ＣＨ₂)_1-3−または−Ｃ Ｈ(ＣＨ₃)−であり、Ｒ₄は、ＨまたはＣＨ₃であり、Ｒ_4aは、所望によ り環置換ベンジルであり、Ｒ₅およびＲ₆は、それぞれ独立してＨ、Ｃ_1-4アルキ ル、ω−アミノ−Ｃ_1-4アルキレン、ω−ヒドロキシ−Ｃ_1-4アルキレンまたはア シルであり、Ｒ₇は、直接結合またはＣ_1-6アルキレンであり、Ｒ₈およびＲ₉は、 それぞれ独立してＨ、Ｃ_1-4アルキル、ω−ヒドロキシ−Ｃ_2-4アルキレン、アシ ルまたはＣＨ₂ＯＨ−(ＣＨＯＨ)_c−ＣＨ₂−、ここでｃは０、１、２、３または ４である、であるか、またはＲ₈およびＲ₉はそれらが結合している窒素原子と一 緒になって、他のヘテロ原子を含み得る複素環基を形成し、そしてＲ₁₁は、所望 により環置換されたベンジル、−(ＣＨ₂)_1-3−ＯＨ、ＣＨ₃−ＣＨ(ＯＨ)−また は−(ＣＨ₂)_1-5−ＮＲ₅Ｒ₆である、 であり、そして ＺＺ_aは、天然または非天然α−アミノ酸単位である、 で示される化合物である、遊離形態または塩または錯体形態の、請求の範囲第１ 項ないし４項のいずれか１項に記載のソマトスタチン類似体。 ６．Ａがキレート基を持つ側鎖アミノ基を含んでなる、遊離形態または塩形態 の、または検出可能な元素と錯体形成した、請求の範囲第５項に記載のソマトス タチン類似体。 ７．ａ）式Ｉの残基を含んでなり、保護形態であるソマトスタチンペプチド中 に存在する少なくとも１つの保護基をはずすか、または、 ｂ）それぞれが保護または非保護形態で少なくとも１つのアミノ酸を含有 している２つのペプチド単位を、所望のアミノ酸配列が得られるようなアミド結 合により互いに結合させ、必要ならば、工程ａ）を行うか、または、 ｃ）非保護または保護ソマトスタチンペプチドの官能基をはずすか、また はそれをもう一つの非保護または保護ペプチドが得られるように他の官能基に変 換し、後者の場合、工程ａ）を行うか、または ｄ）保護または非保護形態でかつキレート基が本発明の化合物の所望のア ミノ基上に固定化されるような方法で遊離アミノ基を含んでなる、キレート剤と 互いに結合しているキレート化した本発明の化合物および キレート化していない本発明の化合物を製造し、次いで、所望により工程ａ）を 行い、 そして、こうして得られた遊離形態または塩形態の、または所望により検出可能 な元素と錯体形成した、ソマトスタチン類似体を回収すること、 を含んでなる、請求の範囲第１項に記載のソマトスタチン類似体の製法。 ８．医薬品として使用するための、請求の範囲第１項ないし６項のいずれか１ 項に記載のソマトスタチン類似体、または医薬的に許容し得る塩、または検出可 能な元素との錯体。 ９．請求の範囲第１項ないし６項のいずれか１項に記載のソマトスタチン類似 体、または医薬的に許容し得る塩、または検出可能な元素との錯体を、１または それ以上の医薬的に許容し得る担体またはそれ用の希釈剤と共に含んでなる、医 薬組成物。 10．過剰のＧＨ−分泌を含むか、またはそれを伴う病因による異常、胃腸管異 常、悪性細胞増殖疾患、脈管形成を処置する方法、または移植片血管疾患、再狭 窄、および血管損傷後の血管閉塞を防止または対抗する方法であって、該対象に 、請求の範囲第１項ないし６項のいずれか１項に記載のソマトスタチン類似体ま たは医薬的に許容し得る塩または検出可能な元素との錯体の有効量を投与するこ とを含んでなる、方法。